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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
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- B01J2531/82—Metals of the platinum group
- B01J2531/824—Palladium
Abstract
Un complejo de paladio (II) de fórmula (1): en donde: Pd⊕ es un átomo de paladio catiónico; el o cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo de cadena lineal sustituido y no sustituido, alquilo de cadena ramificada sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido en donde los heteroátomos se seleccionan independientemente de azufre, nitrógeno y oxígeno; m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; E es P; XΘ es un ligando aniónico no coordinado; y el ligando de fosfina terciaria monodentado se selecciona del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)**
Description
DESCRIPCIÓN
Complejos
La presente invención se refiere a complejos catiónicos de n-alilpaladio opcionalmente sustituidos y su uso en reacciones de acoplamiento.
El documento WO2011/161451 (de Johnson Matthey PLC) describe complejos n-alil, tales como complejos n-alil paladio y complejos n-alil níquel. El documento WO2011/161451, sin embargo, no describe ni sugiere complejos catiónicos de n-alil paladio. El uso de [(alil)PdCl]2 o [(cinamil)PdCl]2 en combinación con ligandos de biaril/heteroarilfosfina, tales como ligandos de Buchwald en reacciones de acoplamiento, ha demostrado tener un éxito limitado e impredecible. En un intento por superar las limitaciones de la generación de catalizadores a partir de fuentes de paladio como [(alil)PdCl]2 , Pd(dba) * (x = 1, 1.5 o 2), o Pd(OAc)2 con combinaciones de ligandos de Buchwald, el grupo de Buchwald en el MIT ha introducido una biblioteca de tres generaciones de precatalizadores de paladaciclo que utilizan biarilfosfinas voluminosas como se muestra a continuación.
Precatalizadores de paladaciclo
Los paladaciclos, sin embargo, presentan una serie de limitaciones. En primer lugar, la síntesis de los paladaciclos de 1a generación requiere varios pasos, incluida la generación de un intermedio inestable [(TMEDA)PdMe2]. El alcance de los precatalizadores de segunda generación es limitado ya que no se pueden incorporar ligandos extremadamente voluminosos como tBuXPhos. Las síntesis de los paladaciclos de 2a y 3 a generación requieren el uso de 2-aminobifenilo potencialmente tóxico, que puede estar contaminado con el isómero 4 altamente tóxico, lo que requiere la necesidad de una materia prima de alta pureza. Además, la activación de los paladaciclos de 2a y 3 a generación genera un equivalente de carbazol genotóxico. El material de partida aminobifenilo y el subproducto carbazol pueden contaminar las mezclas de reacción. Por lo tanto, la purificación puede ser complicada, además de tener en cuenta las preocupaciones de salud y seguridad involucradas en la manipulación de estos materiales. Además, el carbazol eliminado por reducción (como se ilustra en la siguiente figura) puede consumir material de partida aril-electrófilo y también retardar significativamente la velocidad de algunas reacciones de acoplamiento cruzado.
Activación de un paladaciclo
La activación de los paladaciclos muy recientes de tercera generación sustituidos en N genera un equivalente de N-metilcarbazol o N-fenilcarbazol y se sabe poco acerca de su toxicidad. La versión N-sustituida de los paladaciclos de tercera generación también requiere una etapa sintética adicional para prepararse en relación con los análogos no sustituidos, y la incorporación de ligandos extremadamente voluminosos (es decir, tBuBrettPhos, RockPhos, etc.) no tuvo éxito con estos complejos N-sustituidos.
Sigue existiendo la necesidad de proporcionar precatalizadores de paladio con relaciones ligando/paladio bien definidas que puedan incorporar ligandos extremadamente voluminosos y que superen las limitaciones de la técnica anterior.
Resumen de la invención
En muchos casos, los dímeros de alilo tales como [(alil)PdCl]2 no funcionan bien como fuentes de paladio con biarilfosfinas y existen dificultades para formar catalizadores activos con la combinación de dímero de alilo/ligando de Buchwald. Los presentes inventores han descubierto una clase de complejos catiónicos de n-alilpaladio, que pueden emplearse para efectuar una variedad de reacciones, tales como reacciones de formación de enlaces C-N y C-C. En ciertas realizaciones, los complejos catiónicos n-alilo son catalizadores muy activos. En ciertas realizaciones, los complejos catiónicos n-alilo son estables al aire y la humedad a temperatura ambiente.
En un aspecto, la invención proporciona un complejo de paladio (II) de fórmula (1):
en donde:
Pd® es un átomo de paladio catiónico;
el o cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo de cadena lineal sustituido y no sustituido, alquilo de cadena ramificada sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido en donde los heteroátomos se seleccionan independientemente de azufre, nitrógeno y oxígeno;
m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
E es P;
X® es un ligando aniónico no coordinado; y
el ligando de fosfina terciaria monodentado se selecciona del grupo que consiste en:
En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para la preparación de un complejo de fórmula (1), comprendiendo el proceso las etapas de:
(a) hacer reaccionar un complejo de fórmula (4) con un ligando biarilo monodentado de fórmula (5) para formar un complejo de fórmula
y;
(b) hacer reaccionar el complejo de fórmula (6) con una sal de plata de fórmula (7) para formar el complejo de fórmula (1),
AgX (7)
en donde:
R1 a R12, E, m y X© son como se definieron anteriormente; y
Y es un ligando aniónico coordinador.
En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para la preparación de un complejo de fórmula (1), comprendiendo el proceso las etapas de:
(a) hacer reaccionar un complejo de fórmula (4) con una sal de plata de fórmula (7),
AgX (7)
y;
(b) hacer reaccionar el producto del paso (a) con un ligando biarilo monodentado de fórmula (5) para formar el complejo de fórmula (1).
en donde:
R1 a R12, E, m y X© son como se definieron anteriormente; y
Y es un ligando aniónico coordinador.
En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para llevar a cabo una reacción de acoplamiento carbonocarbono en presencia de un catalizador, comprendiendo el proceso el uso de un complejo de fórmula (1) como se define aquí.
En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para llevar a cabo una reacción de acoplamiento carbonoheteroátomo en presencia de un catalizador, comprendiendo el proceso el uso de un complejo de fórmula (1) como se define aquí.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un complejo de fórmula (1) como se define en el presente documento como catalizador en reacciones de acoplamiento carbono-carbono.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un complejo de fórmula (1) como se define en el presente documento como catalizador en reacciones de acoplamiento de carbono-heteroátomo.
Definiciones
El punto de unión de un resto o sustituyente está representado por "-". Por ejemplo, -OH está unido a través del átomo de oxígeno.
"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada. En determinadas formas de realización, el grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, en determinadas formas de realización de 1 a 15 átomos de carbono, en determinadas formas de realización, de 1 a 8 átomos de carbono. El grupo alquilo puede ser no sustituido. Alternativamente, el grupo alquilo puede estar sustituido. A menos que se especifique lo contrario, el grupo alquilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono adecuado y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo adecuado. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares.
El término "cicloalquilo" se utiliza para indicar un radical hidrocarburo carbocíclico saturado. El grupo cicloalquilo puede tener un solo anillo o múltiples anillos condensados. En determinadas formas de realización, el grupo cicloalquilo puede tener de 3 a 15 átomos de carbono, en determinadas formas de realización, de 3 a 10 átomos de carbono, en determinadas formas de realización, de 3 a 8 átomos de carbono. El grupo cicloalquilo puede estar sin sustituir. Alternativamente, el grupo cicloalquilo puede estar sustituido. A menos que se especifique otra cosa, el grupo
cicloalquilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono adecuado y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo adecuado. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo y similares.
"Alcoxi" se refiere a un grupo opcionalmente sustituido de fórmula alquil-O- o cicloalquil-O-, en donde alquilo y cicloalquilo son como se definieron anteriormente.
"Alcoxialquilo" se refiere a un grupo opcionalmente sustituido de fórmula alcoxi-alquilo-, en la que alcoxi y alquilo son como se definieron anteriormente.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático. El grupo arilo puede tener un solo anillo o múltiples anillos condensados. En determinadas formas de realización, el grupo arilo puede tener de 6 a 20 átomos de carbono, en determinadas formas de realización de 6 a 15 átomos de carbono, en determinadas formas de realización, de 6 a 12 átomos de carbono. El grupo arilo puede ser no sustituido. Alternativamente, el grupo arilo puede estar sustituido. A menos que se especifique lo contrario, el grupo arilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono adecuado y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo adecuado. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, antracenilo y similares.
“Arilalquilo” se refiere a un grupo opcionalmente sustituido de fórmula aril-alquilo-, en donde arilo y alquilo son como se definieron anteriormente.
"Acoplamiento" se refiere a una reacción química en la que dos moléculas o partes de una molécula se unen entre sí (Oxford Dictionary of Chemistry, Sixth Edition, 2008).
"Halo" o "hal" se refiere a -F, -Cl, -Br y -I.
"Heteroalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada en donde uno o más átomos de carbono se reemplazan independientemente con uno o más heteroátomos (por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, fósforo y/o átomos de azufre). El grupo heteroalquilo puede ser no sustituido. Alternativamente, el grupo heteroalquilo puede estar sustituido. A menos que se especifique lo contrario, el grupo heteroalquilo puede estar unido en cualquier átomo adecuado y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo adecuado. Ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen, pero no se limitan a éteres, tioéteres, aminas primarias, aminas secundarias, aminas terciarias y similares.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado en donde uno o más átomos de carbono se reemplazan independientemente con uno o más heteroátomos (por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, fósforo y/o átomos de azufre). El grupo heterocicloalquilo puede estar sin sustituir. Alternativamente, el grupo heterocicloalquilo puede estar sustituido. A menos que se especifique lo contrario, el grupo heterocicloalquilo puede estar unido en cualquier átomo adecuado y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo adecuado. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, epóxido, morfolinilo, piperadinilo, piperazinilo, tirranilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo y similares.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático en donde uno o más átomos de carbono se reemplazan independientemente con uno o más heteroátomos (por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, fósforo y/o átomos de azufre). El grupo heteroarilo puede ser no sustituido. Alternativamente, el grupo heteroarilo puede estar sustituido. A menos que se especifique lo contrario, el grupo heteroarilo puede estar unido en cualquier átomo adecuado y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo adecuado. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indolilo, quinolinilo y similares.
"Sustituido" se refiere a un grupo en donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno independientemente con sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 o más) que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, -halo, -C(halo)3, -Ra, =O, =S, -O-R3, -S-Ra, -NRaRb, -CN, -NO2 , -C(O)-Ra, -COORa, -C(S)-Ra, -C(S)ORa, -S(O)2OH, -S(O)2-Ra, -S(O)2NRaRb, -O-S(O)-Ra y -CONRaRb, tales como -halo, -C(halo)3 (por ejemplo, -CF3), -Ra, -O-R3, -NRaRb, -CN o -NO2. Ra y Rb se seleccionan independientemente de los grupos que consisten en H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o Ra y Rb junto con el átomo al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo. Ra y Rb pueden estar sin sustituir o sustituidos adicionalmente como se define en el presente documento.
"Tioalquilo" se refiere a un grupo opcionalmente sustituido de fórmula alquil-S- o cicloalquil-S-, en la que alquilo y cicloalquilo son como se definieron anteriormente.
Descripción detallada
En un aspecto, la presente invención proporciona un complejo de paladio (II) de fórmula (1):
en donde:
Pd® es un átomo de paladio catiónico;
el o cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo de cadena lineal sustituido y no sustituido, alquilo de cadena ramificada sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido en donde
los heteroátomos se seleccionan independientemente de azufre, nitrógeno y oxígeno;
m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
E es P;
X® es un ligando aniónico no coordinado; y
el ligando de fosfina terciaria monodentado se selecciona del grupo que consiste en:
El átomo de paladio del complejo de fórmula (1) es formalmente catiónico cuando el anión ha sido forzado a la esfera exterior del centro metálico.
E es un átomo de fósforo (es decir, P) y, por tanto, el complejo de fórmula (1) es un complejo de paladio catiónico (II) que comprende un ligando de biaril-fosfina terciaria, un ligando aniónico no coordinado y un grupo n-alilo opcionalmente sustituido.
Sin desear estar ligado a ninguna teoría, se cree que el complejo catiónico de Pd(ll) tiene una estructura plana cuadrada distorsionada de fórmula (2) que comprende cuatro ligandos derivados del (R i2)m-alilo, el fósforo del ligando y una interacción de Pd-C con el ipso-carbono del anillo de arilo que no contiene fosfina (ilustrado en el dibujo a continuación por una línea de puntos). Los complejos catiónicos de la presente invención se diferencian de los complejos de n-alilo que comprenden ligandos coordinados (tales como iones cloruro) en que la capacidad de los aniones no coordinados para alejarse del centro de Pd permite la incorporación de ligandos de biarilo extremadamente voluminosos, que estabilizan el centro catiónico de Pd mediante la coordinación del anillo de arilo que no contiene fosfina. Esto contrasta con los complejos neutros con aniones coordinados que están demasiado impedidos para acomodar estos ligandos extremadamente voluminosos.
En los complejos de la presente invención, R1 y R2 son iguales.
En una realización preferida, el complejo catiónico de la presente invención comprende un ligando extremadamente voluminoso, tal como un ligando de fosfina terciaria monodentado seleccionado del grupo que consiste en:
En esta realización, se ha encontrado que los complejos de n-alilo que comprenden aniones coordinadores y uno de tBuXPhos, Me4tBuXPhos, tBuBrettPhos, RockPhos o AdBrettPhos no se pueden preparar típicamente. Los complejos de n-alilo catiónicos opcionalmente sustituidos de la presente invención, por lo tanto, son generalmente más accesibles que aquellos con aniones coordinados ya que el anión no coordinado reduce la congestión estérica alrededor del catión Pd permitiendo que el catión Pd se una al ligando.
El catión Pd en el complejo de fórmula (1) está coordinado con un grupo alilo opcionalmente sustituido. R12 es un grupo orgánico que tiene 1-20 átomos de carbono, preferiblemente 1-10 átomos de carbono y más preferiblemente 1 8 átomos de carbono. R12 se selecciona hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia. El número de grupos R12 varía de 0 a 5, es decir, m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5. Cuando m es 2, 3, 4 o 5, cada uno de R12 puede ser igual o diferente. En ciertas realizaciones, cuando m es 2, 3, 4 o 5, cada R12 es el mismo. En determinadas realizaciones, m es 0, es decir, el grupo alilo no está sustituido. En ciertas realizaciones, m es 1. En ciertas realizaciones, m es 2, en donde cada R12 es igual o diferente.
R12 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de cadena lineal sustituido y no sustituido, alquilo de cadena ramificada sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido en donde los heteroátomos se seleccionan independientemente de azufre, nitrógeno y oxígeno. En una realización, R12 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de cadena lineal sustituido y no sustituido, alquilo de cadena ramificada sustituido y no sustituido y cicloalquilo sustituido y no sustituido. En otra realización, R12 se selecciona del grupo que consiste en arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido en donde los heteroátomos se seleccionan independientemente de azufre, nitrógeno y oxígeno. R12 puede ser grupos alquilo de cadena lineal o ramificada sustituidos o no sustituidos, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo o estearilo, grupos cicloalquilo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o adamantilo o grupos arilo tales como fenilo, naftilo o antracilo. En una realización, los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) sustituyentes, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, como haluro (F, Cl, Br o l), grupos alcoxi, por ejemplo, metoxi, etoxi o propoxi. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) sustituyentes, cada uno de los cuales puede ser igual o diferente, como haluro (F, Cl, Br o l), lineal o alquilo de cadena ramificada (por ejemplo, C1-C10), alcoxi (por ejemplo, alcoxi C1-C10), (dialquil)amino de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, dialquil C1-C10) amino), heterocicloalquilo (por ejemplo, grupos heterocicloalquilo C3-10, tales como morfolinilo y piperadinil) ortri(halo)metilo (por ejemplo, F3C-). Los grupos arilo sustituidos adecuados incluyen, entre otros, 2-, 3- o 4-dimetilaminofenilo, 2-, 3- o 4-metilfenilo, 2,3- o 3,5-dimetilfenilo, 2-, 3- o 4-metoxifenilo y 4-metoxi-3,5-dimetilfenilo. También se pueden usar grupos heteroarilo sustituidos o no
sustituidos tales como piridilo. En una realización, cada R12 es independientemente un grupo metilo, fenilo o fenilo sustituido.
Los grupos alilo opcionalmente sustituidos adecuados, coordinados con el átomo de Pd, se muestran a continuación:
tales
En el complejo de fórmula (1), X es un ligando aniónico no coordinado. Por "ligando aniónico no coordinado", queremos decir que el ligando aniónico es forzado a la esfera exterior del centro metálico. El ligando aniónico, por tanto, se disocia del centro metálico. Esto contrasta con los complejos neutros en los que el ligando aniónico está unido al metal dentro de la esfera de coordinación. El ligando aniónico puede identificarse generalmente como no coordinado analizando la estructura cristalina de rayos X del complejo catiónico. En una realización, X© se selecciona del grupo que consiste en triflato (es decir, TfO- o CF3SO3-), tetrafluoroborato (es decir, -BF4), hexafluoroantimoniato (es decir, -SbF6), hexafluorofosfato (PF6-), [B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-([BarF4]-) y mesilato (MsO- o MeSO3-).
El complejo de fórmula (1) puede seleccionarse del grupo que consiste en:
[ÍJi-alil)Pd(SPhos)]X [(ir-crotil)Pd(SPhos)]X [(n-cinafnil)Pd(SPhos)]X X - 'OTf: [(*-alil )Pd(SPbos)]OTf, X - ’OTf: '| ji-crotil)Pd(SPhos)]OTf, X - "C_f [(ji-cinamil)Pd(SPhos)]OTf: X = 'PF9: [(it-al¡l)Pd(SPhos)]PFe; x -p f 9; [O -croti I) Pd (SPhos)] PFe; x -p f 9 [(*-cinam¡l)Pd(SPhos)]PFa; X - "BF4: [(j[-alN)Pd(SPhos)]BF4l X - ‘BF4: [i a-crotiI)Pd(SPhos)] BF4, X = ’BF4 [(a-cinamil)Pd(SPhos)]BF4l X = 'Sbl e [Oi-aíl)Pd(SPhos)]Sb( e X = "Sbl s [(n-c rotil| Pd(S Phos)]S bi 6 x = Sbl 6 [(n-c¡nami)Pd(SPhos)]Sbl s X - |3Arr/ - : [(a-alM)Pd(SPhos)][BArF4] X -[BArF4f : [i>-i;rul¡l)Pd(SFhus)][6AiF4] X = fBÁr1".,'": [(a-cinamil)Pd(SPhcrs)][BAiF4], X - ’OVte [íi-alil)Pd(SPhos)]OMs X = 'OMs [i>crot¡l)Pd(SPhos)]OMs X = "OMs [(ir-c¡nafrll)Pd(SPhos)]OMs
K*-al¡l)Pd(RuPhos)]X Ra-c rotil) Pd (Ru Phos)]X [(ir-cmamil l)Pd(RuPhos)]X x - OTf; [C*-alil)Pa(RuPh0s)]OTf; x - c i t [<i-crotil)Pd(RuPdos)]OTf; x - OTf [(*-cinami)Pd(RuPhos)]OTf X - PF¡¡; [Ot-al¡DPd(RuPhos)]PF6; X = 'PFS: [(*-crot¡l)Pd(RuPhos)]PF6 X - pfs: [(jt-c¡nami)Pd(RuPhos)]PFB; X - 'BF4: [i a-alÍI)Pd(RuPhos)]BF4l X --B F4: [0t-crotÍI)Pd(RuPhos)]BF4 X - BF4: [(a-cinami)Pd(RuPhDs)]BF4, X - “Sb—e [(jr-alN)Pd(RuPhos)]SbF6 X - "SbFs: [i ji-crot¡l)Pd(RuPhos)|SbF6; X - "SbFs: [pr-cinarril¡Pd(Ri Phos)]SbFB; X - [ir alil)Pd(RuPhos)][BArF4]; X - [SEAr%r. C* crotil)Pd(RuPhos)][BArF4] X - [BArF4|": [(a c¡namil)Pd(RuPhos)][BAr % 1. X = "OMs: [(ji-al¡l)Pd(RuPhos)]OMs X = "OMs;; a-crotiI)Pd(RuPhos)]0 Ms x - "OMs: [(ji-cinamil)Pd(RuPhos)]OMs
En una realización preferida, el complejo de fórmula (1) puede seleccionarse del grupo que consiste en:
En una realización particularmente preferida, el complejo de fórmula (1) puede seleccionarse del grupo que consiste en:
[( jt-a li l IP d í fB u X P h o s O Tf |[7E-crot¡l Pd fBuXPhos) OTf [(ti- cinami Pd(fBuXPhos OTf
[(Jt-alil )Pd(Me4 fBuXPhos)]OTf [(it-alil )Pd(BrettPhos)]OTf [(st-crotil )Pd(BrettPhos)]OTf
itt- cinamillPdfBrettPhos OTf [(rc-alll )Pd(íBuBrettPhos)]OTf (7:-crotil )Pd(fBuBrettPhos)]OTf
[(jt- cinamil )Pd( fBuBrettPhos)]OTf [ tt- allí )Pd(AdBrettPhos)]OTf [ ( ti- alil )Pd(RockPhos)]OTf
El complejo de fórmula (1) se puede preparar en un proceso que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un complejo de fórmula (4) con un ligando biarilo monodentado de fórmula (5) para formar un complejo de fórmula (6)
y;
(b) hacer reaccionar el complejo de fórmula (6) con una sal de plata de fórmula (7) para formar el complejo de fórmula (1),
AgX
(7)
en donde:
Y es un ligando aniónico coordinador; y
Ri, R2 , R3 , R4 , R5 , Ra, R7 , R8, Rg, R10, R11, R12, m, E y X© son como se describieron anteriormente.
Este proceso para la preparación del complejo de fórmula (1) es adecuado cuando el ligando biarilo monodentado (5) es menos voluminoso estéricamente. Sin pretender imponer ninguna teoría, se cree que los complejos de fórmula (6) se pueden preparar como resultado de equilibrar el volumen estérico de los grupos Ri y R2 con el volumen estérico de los grupos R7 , R8, Rg, R10 y/o R11. Por ejemplo, en el complejo de fórmula (6), cuando E es P, Ri y R2 pueden seleccionarse para que sean más voluminosos estéricamente que un grupo ciclohexilo (por ejemplo, un grupo tertbutilo) cuando los sustituyentes R7 , R8, Rg, R10 y/o R11 se seleccionan para que sean menos voluminosos estéricamente (por ejemplo, H). De manera similar, R1 y R2 se seleccionan típicamente para que sean menos voluminosos estéricamente (por ejemplo, un grupo ciclohexilo o más pequeño) cuando los sustituyentes R7 , R8, Rg, R10 y/o R11 se seleccionan para que sean más voluminosos estéricamente (por ejemplo, metoxi, iso-propilo). Este proceso no puede usarse típicamente cuando el ligando biarilo monodentado (5) es extremadamente voluminoso estéricamente, por ejemplo, tBuXPhos, Me4tBuXPhos, tBuBrettPhos, RockPhos o AdBrettPhos. En este último caso, el proceso que se describe a continuación es más adecuado.
El complejo de fórmula (4) puede prepararse de acuerdo con métodos conocidos (véase, por ejemplo, a) Marion, N.: Navarro, O.; Mei, J.; Stevens, E. D.; Scott, N. M.; Nolan, S. P. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 4101. b) Auburn, P. R.; Mackenzie, P. B.; Bosnich, B. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 2033. c) Dent, W. I.; Long, R.; Wilkinson, G. J. Chem. Soc. 1964, 1585. d) Nicholson, J. K.; Powell, J.; Shaw, B. L. J. Chem. Soc.; Chem. Comun. 1966, 174). Los complejos adecuados de fórmula (4) incluyen:
El complejo de fórmula (4) y el ligando biarilo monodentado se pueden combinar en un disolvente. En este caso, el disolvente es cualquier disolvente aprótico adecuado o una combinación de disolventes apróticos. Ejemplos de disolventes apróticos son tolueno, benceno, tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF), diclorometano (DCM), dioxano, acetona, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidina (NMP), dimetilacetamida (DMAc), metil tertbutiléter (MTBE), dietiléter, hexano, heptano, pentano o acetato de etilo. Los disolventes preferidos son THF, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, DCM o una combinación de los mismos. El solvente puede ser anhidro. La concentración del complejo de fórmula (4) en el disolvente es preferiblemente de aproximadamente 0.001 mol/l a aproximadamente 3.00 mol/l y más preferiblemente de aproximadamente 0.01 mol/l a aproximadamente 2.50 mol/l, tal como de aproximadamente 0.03 mol/l a aproximadamente 2.50 mol/l.
Puede usarse cualquier cantidad adecuada de ligando (5), aunque se prefiere que la relación molar del complejo de fórmula (4): ligando biarilo monodentado (5) sea de aproximadamente 1:1.90 a aproximadamente 1:2.30, como aproximadamente 1:2.0.
Y puede ser un grupo halo, preferiblemente Cl, Br o I, y más preferiblemente Cl.
La mezcla de reacción obtenida después del paso (a) puede hacerse reaccionar directamente con la sal de plata de fórmula (7). Alternativamente, el complejo de fórmula (6) puede aislarse y, si se desea, purificarse antes de que reaccione con la sal de plata de fórmula (7).
La sal de plata de fórmula (7) (AgX) sufre un intercambio aniónico con el ligando aniónico coordinador (Y) presente en el complejo (6) para formar una sal de plata AgY sustancialmente insoluble que precipita fuera del medio de reacción. Puede usarse cualquier cantidad adecuada de AgX (7), aunque se prefiere que la relación molar del complejo de fórmula (4): AgX (7) sea de aproximadamente 1:1.90 a aproximadamente 1:2.2, tal como aproximadamente 1:2.0.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente bajo una atmósfera inerte, como nitrógeno o argón.
El proceso se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -10°C a aproximadamente 60°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 35°C y más preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente (ta) (es decir, aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C). Se prefiere que la temperatura se mantenga por debajo de la temperatura de descomposición y, por lo tanto, cuando se sepa que los complejos de fórmula (1), (4) o (6) se descomponen dentro de los rangos de temperatura dados anteriormente, la temperatura debe mantenerse por debajo de la temperatura de descomposición.
La reacción se puede llevar a cabo durante un período de aproximadamente varios minutos a aproximadamente 24 horas. Por lo general, la reacción se completa en aproximadamente 6 horas para una reacción a escala de laboratorio. Una vez completado, se puede evaporar una proporción del disolvente si se desea antes de la recuperación del complejo. Además, si se desea, se puede usar un antidisolvente (por ejemplo, un alcano, como pentano o hexano) para precipitar el complejo del disolvente. El producto complejo puede recuperarse directamente mediante filtración, decantación o centrifugación.
Independientemente de cómo se recupere el complejo, el complejo separado puede lavarse y luego secarse. El secado se puede realizar usando métodos conocidos, por ejemplo, a temperaturas en el intervalo de 10-60°C y preferiblemente 20-40°C bajo un vacío de 1-30 mbar durante 1 hora a 5 días. Si se desea, el complejo se puede recristalizar.
El complejo de fórmula (1) también se puede preparar en un proceso que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un complejo de fórmula (4) con una sal de plata de fórmula (7),
AgX (7)
y;
(b) hacer reaccionar el producto del paso (a) con un ligando biarilo monodentado de fórmula (5) para formar el complejo de fórmula (1).
en donde:
Y es un ligando aniónico de coordinación, preferiblemente como se describió anteriormente; y
Ri, R2 , R3 , R4 , R5 , Ra, R7 , R8, Rg, R10, R11, R12, m, E y X© son como se describieron anteriormente. El complejo de fórmula (4) y la sal de plata de fórmula (7) también son como se describieron anteriormente.
Este proceso para la preparación del complejo de fórmulas (1) es adecuado cuando el ligando biarilo monodentado (6) está extremadamente impedido estéricamente, como los seleccionados del grupo que consiste en tBuXPhos, Me4tBuXPhos, tBuBrettPhos, RockPhos y AdBrettPhos, aunque este método también puede usarse para ligandos menos impedidos estéricamente.
Sin desear estar ligado a ninguna teoría, se postula que un "[(Ri2)m-alilPd]OTf" intermedio, un complejo de alilpaladio funcionalizado con un contraión fácilmente disociable, tal como un triflato, puede formarse por reacción del complejo de fórmula (4) con la sal de plata de fórmula (7). A continuación, el intermedio se hace reaccionar in situ con el ligando de fórmula (5).
El complejo de fórmula (4) y la sal de plata (7) se pueden combinar en un disolvente. En este caso, el disolvente es cualquier disolvente aprótico adecuado o una combinación de disolventes apróticos. Ejemplos de disolventes apróticos son tolueno, benceno, tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF), diclorometano (DCM), dioxano, acetona, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidina (NMP), dimetilacetamida (DMAc), metil tertbutiléter (MTBE), dietiléter, hexano, heptano, pentano o acetato de etilo. Los disolventes preferidos son THF, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, DCM o una combinación de los mismos. El solvente puede ser anhidro. La concentración del complejo de fórmula (4) en el disolvente es preferiblemente de aproximadamente 0.001 mol/l a aproximadamente 5.00 mol/l, por ejemplo, de aproximadamente 0.01 mol/l a aproximadamente 2.50 mol/l, tal como de aproximadamente 0.001 mol/l a alrededor de 0.25 mol/l, por ejemplo aproximadamente 0.01 mol/l a aproximadamente 0.25 mol/l, tal como aproximadamente 0.01 mol/l a aproximadamente 0.22 mol/l, por ejemplo, aproximadamente 0.03 mol/l a aproximadamente 0.22 mol/l, tal como aproximadamente 0.05 mol/l.
La sal de plata de fórmula (6) (AgX) sufre un intercambio aniónico con el ligando aniónico coordinador (Y) presente en el complejo (4) para formar una sal de plata AgY sustancialmente insoluble que precipita fuera del medio de reacción. Puede usarse cualquier cantidad adecuada de AgX (7), aunque se prefiere que la relación molar del complejo de fórmula (4): AgX (7) sea de aproximadamente 1:1.90 a aproximadamente 1:2.2, tal como aproximadamente 1:2.0.
La mezcla de reacción del paso (a) se protege típicamente de la luz y se puede agitar a temperatura ambiente durante un período de tiempo (tal como aproximadamente 30-60 minutos).
El producto de la etapa (a) se puede hacer reaccionar luego con el ligando biarilo monodentado de fórmula (5) para formar un complejo de fórmula (1). En una realización, la mezcla de reacción que comprende el producto de la etapa (a) se puede transferir (por ejemplo, mediante una cánula) de un matraz a otro matraz que contiene el ligando (5). En otra realización, el producto de la etapa (a) puede filtrarse in situ (por ejemplo, usando una frita de Schlenk) o en condiciones inertes. Puede usarse disolvente adicional para transferir el contenido de un matraz a otro, por ejemplo, para enjuagar el matraz o frita. Independientemente de la realización que se utilice, la sal de plata insoluble AgY permanece en el primer matraz y no se transfiere al segundo.
Alternativamente, el ligando (ya sea como un sólido o en solución) se puede agregar a la mezcla de reacción del paso (a).
Puede usarse cualquier cantidad adecuada de ligando, aunque se prefiere que la relación molar del complejo de fórmula (4): ligando sea de aproximadamente 1:1.90 a aproximadamente 1:2.5, tal como aproximadamente 1:2.0 a aproximadamente 1:2.2 por ejemplo aproximadamente 1:2.0. Si se desea, el ligando se puede usar en forma de sal, por ejemplo, una sal de tetrafluoroborato. El ligando es el de fórmula (5).
La reacción se lleva a cabo preferentemente en atmósfera inerte, como nitrógeno o argón.
El proceso se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -10°C a aproximadamente 60°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 35°C y más preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente (ta) (es decir, aproximadamente 15°C a aproximadamente 30°C). Se prefiere que la temperatura se mantenga por debajo de la temperatura de descomposición y, por lo tanto, cuando se sepa que los complejos de fórmula (1) o el producto del paso (a) se descomponen dentro de los rangos de temperatura dados anteriormente, la temperatura debe mantenerse por debajo de la temperatura de descomposición.
La reacción se puede llevar a cabo durante un período de aproximadamente varios minutos a aproximadamente 24 horas. Por lo general, la reacción se completa en aproximadamente 2.5 horas para una reacción a escala de laboratorio. Una vez completado, se puede evaporar una proporción del disolvente si se desea antes de la recuperación del complejo. Además, si se desea, se puede usar un antidisolvente (por ejemplo, un alcano, como pentano o hexano) para precipitar el complejo del disolvente. El producto complejo puede recuperarse directamente mediante filtración, decantación o centrifugación.
Independientemente de cómo se recupere el complejo, el complejo separado puede lavarse y luego secarse. El secado se puede realizar usando métodos conocidos, por ejemplo, a temperaturas en el intervalo de 10-60°C y preferiblemente 20-40°C bajo un vacío de 1-30 mbar durante 1 hora a 5 días. Si se desea, el complejo puede recristalizarse, aunque en algunas realizaciones esto puede no ser necesario ya que se puede obtener un producto analíticamente puro sin purificación adicional.
En determinadas realizaciones, los complejos se pueden preparar con alto rendimiento. En determinadas formas de realización, los complejos pueden prepararse con una pureza elevada. En determinadas formas de realización, los complejos son catalizadores muy activos. En determinadas realizaciones, los complejos son estables al aire y la humedad a temperatura ambiente.
Los estudios de aplicación de los complejos indican que pueden activarse fácilmente en condiciones suaves. Por ejemplo, los complejos de alilo pueden activarse típicamente a >60°C, y los complejos de crotilo y cinamilo pueden activarse fácilmente a temperatura ambiente. Sin embargo, si se desea, los complejos de la presente invención pueden usarse en reacciones a temperaturas más altas (por ejemplo, > aproximadamente 60°C a < aproximadamente 150°C.
Sin desear estar ligado a ninguna teoría, se cree que los complejos se activan para formar una especie LPd(0) (L = ligando de fosfina). También pueden producirse subproductos de olefinas sustituidas relativamente benignos tras la activación de los complejos. Se propone que la reactividad mejorada de los complejos catiónicos de la invención (por ejemplo, cuando X- es OTf) frente a los complejos neutros (Cl) podría ser una consecuencia de la electrofilicidad aumentada de los complejos catiónicos y/o la desestabilización de una especie no productiva con puentes de |j-alilo con un contraión más lábil. A este respecto, la especie "LPd(0)" activa (L = ligando) se puede consumir mediante cambio de proporción con el complejo aún sin reaccionar de fórmula (1) para formar complejos dímeros. La supresión del proceso de cambio de proporción puede ser causada por los complejos dímeros que se desestabilizan cada vez más con el aumento del tamaño del ligando, la sustitución del grupo alilo debido a la tensión estérica y/o el uso de un contraión más lábil retardando así su propensión a formarse. Además, la rápida tasa de adición oxidativa que exhiben los complejos de L-Pd(0) (por ejemplo, cuando L = biarilfosfina) debería atraer rápidamente el L-Pd (0) activo al ciclo catalítico, desfavoreciendo así el proceso de conmutación no productivo. Estos mecanismos se ilustran a continuación para un complejo n-alilo particular en donde L es un ligando de fórmula (5), X es OTf- y m es 1.
Los catalizadores de la presente invención se pueden usar para reacciones de acoplamiento carbono-carbono. Ejemplos de reacciones de acoplamiento carbono-carbono incluyen reacciones de Heck, Suzuki, Sonogashira o Negishi, reacciones de a-arilación de cetonas, reacciones de a-arilación de aldehídos y reacciones de sustitución alílica. Los catalizadores de la presente invención también pueden usarse para reacciones de acoplamiento carbonoheteroátomo, tales como reacciones de acoplamiento carbono-nitrógeno (es decir, reacción de Buchwald-Hartwig), o reacciones de acoplamiento carbono-oxígeno o carbono-azufre. También se prevé que los complejos de fórmulas (1) puedan ser adecuados para reacciones de polimerización.
En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para llevar a cabo una reacción de acoplamiento carbonocarbono en presencia de un catalizador, comprendiendo el proceso el uso de un complejo de fórmula (1) como se define anteriormente.
En una realización, el proceso comprende el uso de un complejo de fórmula (1) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para llevar a cabo una reacción de acoplamiento carbonoheteroátomo en presencia de un catalizador, comprendiendo el proceso el uso de un complejo de fórmula (1) como se define anteriormente.
En una realización, el proceso comprende el uso de un complejo de fórmula (1) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un complejo de fórmula (1) como se define anteriormente como catalizador en reacciones de acoplamiento carbono-carbono.
En una realización, el complejo de fórmula (1) es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un complejo de fórmula (1) como se define anteriormente como catalizador en reacciones de acoplamiento de carbono-heteroátomo.
En una realización, el complejo de fórmula (1) es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
Se han descrito anteriormente realizaciones y/o características opcionales de la invención. Cualquier aspecto de la invención puede combinarse con cualquier otro aspecto de la invención, a menos que el contexto exija lo contrario. Cualquiera de las realizaciones o características opcionales de cualquier aspecto se puede combinar, individualmente o en combinación, con cualquier aspecto de la invención, a menos que el contexto exija lo contrario.
La invención se describirá ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes y con referencia a las siguientes figuras en las que:
La Figura 1 es un espectro de 1H RMN de [(n-crotilo)Pd(tBuXPhos)]OTf.
La Figura 2 es un espectro de 1H RMN de [(n-cinamil)Pd(tBuXPhos)]OTf.
La Figura 3 es un espectro de 1H RMN de [(n-crotilo)Pd(BrettPhos)]OTf.
La Figura 4 es un espectro de RMN de 13C de [(n-crotilo)Pd(BrettPhos)]OTf.
La Figura 5 es un espectro de 1H RMN de [(n-cinamil)Pd(BrettPhos)]OTf.
La Figura 6 es un espectro de RMN de 13C de [(n-cinamil)Pd(BreftPhos)]OTf.
La Figura 7 es un espectro de 1H RMN de [(n-crotilo)Pd(tBuBreftPhos)]OTf.
La Figura 8 es un espectro de RMN de 13C de [(n-crotilo)Pd(tBuBreftPhos)]OTf.
La Figura 9 es un espectro de 1H RMN de [(n-cinamil)Pd(tBuBrettPhos)]OTf.
La Figura 10 es un espectro de RMN de 13C de [(n-cinamil)Pd(tBuBreftPhos)]OTf.
La Figura 11 ilustra la conversión por cromatografía de gases (GC) de la aminación de 4-cloroanisol con n-BuNH2 con complejos BrettPhos.
Ejemplos
Todos los disolventes y reactivos se adquirieron de fuentes comerciales y se utilizaron tal como se recibieron. Todos los catalizadores, ligandos o precursores de metales preciosos se obtuvieron de Johnson Matthey Catalysis o Alfa Aesar. La cromatografía ultrarrápida se realizó en un Teledyne ISCO CombiFlashRf usando cartuchos de sílice RediSepRf de 12 g. Los espectros de 31P, 1H, 19F y 13C RMN se registraron en un espectrómetro de 400 MHz, con cambios químicos reportados en relación al solvente residual como referencias internas (CDCb: 7.26 ppm para 1H RMN y 77.26 ppm para 13C RMN, C6D6: 7.16 ppm para 1H RMN y 128.06 ppm 13C RMN, DMSO-d6: 2.50 ppm para 1H RMN y 39.52 ppm para 13C RMN, tolueno-d8: 2.08 ppm para 1H RMN y 20.43 ppm para 13C RMN), a menos que se indique lo contrario, mientras que los espectros de 31P{1H} RMN fueron referenciados externamente a 85% de H3 PO4 , y los espectros de RMN de 19F se referenciaron externamente a CFCb. Se utilizaron las siguientes abreviaturas para explicar las multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, quint = quinteto, sept = septeto, m = multiplete, b = ancho, app t = triplete aparente, app d = doblete aparente, br = ancho. Los análisis elementales se enviaron a Robertson Microlit Laboratories, Inc. Todas las reacciones se llevaron a cabo en matraces Schlenk individuales bajo una atmósfera de nitrógeno. La pureza de los productos aislados fue >95 % de acuerdo con se determinó mediante 1H RMN, GC/MS o análisis elemental, a menos que se indique lo contrario.
Se obtuvieron datos cristalográficos a 120 K en un difractómetro de rayos X APEX Bruker-AXS CCD equipado con un colimador Monocap. Las estructuras se resolvieron con el software SHELXTL. Estos datos se obtuvieron del University of Delaware X-ray Crystallography Laboratory of the Department of Chemistry and Biochemistry.
Procedimiento general para la preparación de complejos [Pd((R12)n-alilo opcionalmente sustituido) (X)]2 :
Se purga H2O destilada en un matraz de fondo redondo de tres bocas con nitrógeno durante 30 minutos. Posteriormente se añaden al matraz PdCl2 y KCl y la solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, se añade cloruro de (R4)n-alilo opcionalmente sustituido y la mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche (18-20 h). La reacción se extrae con cloroformo y la capa acuosa se lava con cloroformo tres veces. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran al vacío. El producto crudo se recristaliza en cloroformo y metil tert-butil éter, y el sólido resultante se aísla por filtración y se seca al vacío.
[Pd(n-c¡nam¡l)Cl]2
PdCl2 (590 mg, 3.33 mmol); KCl (473 mg, 6.67 mmol); cloruro de cinamilo (1.39 ml, 9.99 mmol); H2O (83 ml). El dímero se obtiene como un sólido amarillo.
[Pd(n-1 -crotil)Cl]2
PdCl2 (590 mg, 3.33 mmol); KCl (473 mg, 6.67 mmol); cloruro de crotilo (0.97 ml, 9.99 mmol); H2O (83 ml). El dímero se obtiene como un sólido amarillo.
[Pd(n-prenil)Cl]2
PdCl2 (590 mg, 3.33 mmol); KCl (473 mg, 6.67 mmol); 1-cloruro-3-metil-2-buteno (1.13 ml, 9.99 mmol); H2O (83 ml). El dímero se obtiene como un sólido amarillo.
[Pd(n-metalil)Cl]2
PdCl2 (590 mg, 3.33 mmol); KCl (473 mg, 6.67 mmol); 3-cloruro-2-metil-1-propeno (0.98 ml, 9.99 mmol); H2O (83 ml). El dímero se obtiene como un sólido amarillo (269 mg, 41%).
Ejemplo 1 (de acuerdo con la invención)
[(n-alil)Pd(tBuBrettPhos)]Otf
Se carga un matraz Schlenk seco con 183 mg (0.50 mmol) de [(alil)PdCl]2 y 257 mg (1.0 mmol) de trifluorometanosulfonato de plata. Un segundo matraz Schlenk seco se equipa con una frita Schlenk y se carga con 485 mg (1.0 mmol) de tBuBrettPhos. Los matraces se evacuan y se rellenan con nitrógeno. Este ciclo de evacuación/relleno se repitió un total de tres veces. Se añaden 10 ml de THF anhidro al primer matraz y la mezcla se agita durante 30 min a temperatura ambiente (ta) mientras se protege de la luz. La mezcla del matraz uno se transfiere luego mediante una cánula a través de la frita de Schlenk al segundo matraz para eliminar el AgCl. La frita se enjuaga con 10 ml adicionales de THF anhidro. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, seguido de la adición lenta de 30 mL de hexanos para obtener un precipitado amarillo pálido. Se filtra, se lava (2 x 10 ml de hexanos) y se seca al vacío para dar 653 mg (0.84 mmol, 84%) de (n-alil)Pd(tBuBrettPhos)OTf analíticamente puro como un sólido ligeramente amarillo; 1
1H RMN (400 MHz, CDCla, 5):7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.9 Hz, 9.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.9 Hz, 8.9 Hz, 1H), 5.52 (sept, J = 7.1 Hz, 1H), 4.39 (app d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 9.2 Hz, 13.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.97 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.78 (app d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.54 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.30 - 1.12 (m, 2H), 1.45 - 1.27 (m, 24H), 1.24 (dd, J = 6.9 Hz, 11.8 Hz, 6 H), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 6.9 Hz, 3H);
13C RMN (100 MHz, CDCla, 5): 156.3, 154.6 (2 picos), 154.5, 152.2, 151.5, 136.5, 136.2, 125.8, 125.7, 125.6, 125.4, 125.2, 122.6, 119.7, 119.6, 119.4, 116.2, 115.5 (2 picos), 112.8 (2 picos), 112.0 (2 picos), 99.8, 99.5, 58.4 (2 picos), 54.7, 54.6, 39.9, 39.8, 39.3, 39.1, 34.0, 32.1, 32.0, 31.9, 31.7, 31.6 (2 picos), 25.7, 25.5, 24.6, 24.5, 24.2 [Complejidad observada debido al acoplamiento de C-F y C-P]; 19F RMN (372 MHz, CDCla, 5): -77.9 (s, 3F); 31P RMN (162 MHz, CDCI3 , 5): 86.2; Análisis calculado para C35H54O5F3PSPd: C, 53.81; H, 6.97. Encontrado C, 53.81; H, 7.10.
Ejemplo 2
Los siguientes complejos se preparan usando sustancialmente el mismo procedimiento del Ejemplo 1.
[(n-alil)Pd(tBuXPhos)]Otf
[(Alil)PdCl]2 (183 mg, 0.50 mmol); AgOTf (257 mg, 1.00 mmol); tBuXPhos (425 mg, 1.00 mmol); THF (10.0 mL); 2h. Producto obtenido como un sólido ligeramente amarillo (708 mg, 98 %); 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 5): 7.92 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 3H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 3.2 Hz, 7.5 Hz, 1H), 5.72 (sept, J = 7.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 9.0 Hz, 14.0 Hz, 1H), 3.03 (quint, J = 7.1 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 1H), 2.50 (quint, J = 7.1 Hz, 1H), 2.26 (quint, J = 6.9 Hz, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 9H), 1.40 - 1.28 (m, 21H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C RMN (100 MHz, CDCb, 5): 153.6, 152.7, 149.2, 146.0, 145.8, 135.1 (2 picos), 134.9, 133.7, 133.6, 131.7, 131.6, 128.3, 128.2, 126.6, 126.2, 125.8, 122.6, 120.3 (2 picos), 120.1 (2 picos), 119.4, 116.2, 101.3, 101.1, 55.5, 38.3 (2 picos), 38.2, 38.1, 33.9, 32.0, 31.7, 31.2, 31.1, 30.9, 30.8, 25.9, 25.4, 24.9, 24.5 (2 picos), 24.1 [Complejidad observada debido al acoplamiento CF y CP]; 19F RMN (372 MHz, CDCb, 5): -78.1 (s, 3F); 31P RMN (162 MHz, CDCb, 5): 70.1; Análisis calculado para C33H50O3F3PSPd: C, 54.96; H, 6.99. Encontrado C, 54.84; H, 7.13.
[(n-crotilo)Pd(fBuXPhos)]OTf
[(crotil)PdCl]2 (197 mg, 0.50 mmol); AgOTf (257 mg, 1.00 mmol); tBuXPhos (425 mg, 1.00 mmol); 2-MeTHF (10.0 mL); 2h. Producto obtenido como un sólido ligeramente amarillo (722 mg, 98%); Las propiedades espectrales se complican debido a la presencia de isómeros. 1H RMN (400 MHz, CDCb, 5): espectro complejo, véase Figura 1; 13C RMN (100 MHz, CDCl3, 5): 153.4, 152.3, 152.0, 146.4, 146.2, 146.0, 145.8, 144.1, 135.0, 134.9, 134.7, 134.4, 134.1, 133.7, 133.6, 133.3, 133.2, 131.5 (2 picos), 131.4 (2 picos), 128.1 (2 picos), 128.0, 127.1, 126.1, 125.7, 124.6, 124.1, 122.9, 122.8, 122.5, 121.7, 121.4, 119.3, 112.9 (2 picos), 48.3, 38.9, 38.8, 38.3, 38.1, 37.5, 37.3, 33.8, 33.5, 32.0, 31.9, 31.7, 31.6, 31.3, 31.1 (2 picos), 31.0 (2 picos), 30.7 (2 picos), 26.2, 25.6, 25.5, 25.4, 25.1, 24.9, 24.3, 24.2, 24.0 (2 picos), 23.7, 23.4, 22.8, 16.4 (2 picos) [Complejidad observada debido al acoplamiento de C-F y C-P]; 19F RMN (372 Mh z , CDCb, 5): -77.9 (s, 3F); 31P RMN (162 MHz, CDCb, 5): 72.2, 71.7, 66.7; Análisis calculado para C34H52O3F3PSPd: C, 55.54; H, 7.13. Encontrado C, 55.66; H, 6.99.
[(n-cinamil)Pd(tBuXPhos)]OTf
[(cinamil)PdCl]2 (259 mg, 0.50 mmol); AgOTf (257 mg, 1.00 mmol); tBuXPhos (425 mg, 1.00 mmol); 2-MeTHF (10.0 mL); 2h. Producto obtenido como un sólido amarillo (725 mg, 91 %); 1H RMN (400 MHz, CDCI3 , 5): espectro complejo, véase Figura 2; 13C RMN (100 MHz, CDCb, 5): 153.1, 151.5, 146.8, 146.6, 135.4, 135.1, 135.0, 134.1, 133.6, 133.5, 131.5, 130.3 (2 picos), 129.6 (2 picos), 128.1, 128.0, 125.2, 123.3, 122.6, 119.4, 118.9, 116.2, 110.2, 39.3, 39.1, 32.1, 31.5, 31.3 (2 picos), 31.0, 25.7, 25.5, 24.9, 24.8, 24.4, 22.6, 22.5, 14.1 [Complejidad observada debido a C-F y acoplamiento C-P]; 19F RMN (372 MHz, CDCb, 5): -78.6 (s, 3F); 31P RMN (162 MHz, CDCla, 5): 76.0; Análisis calculado para Cas^OaFaPSPd: C, 58.75; H, 6.83. Encontrado C, 58.81; H, 6.76.
[(n-al¡l)Pd(Me4fBuXPhos)1OTf
[(alil)PdCl]2 (183 mg, 0.50 mmol); AgOTf (257 mg, 1.00 mmol); Me4tBuXPhos (481 mg, 1.00 mmol); THF (10.0 mL);
2h. Producto obtenido como un sólido amarillo pálido (727 mg, 94%), el producto contiene una cantidad traza de THF residual (~ 5% en moles de acuerdo con se juzga por 1H RMN); 1H RMN (400 MHz, CDCb, 5): 7.42 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.58 (sept, J = 7.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 9.5, 13.4 Hz, 1H), 3.00 (sept, J = 7.3 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.61 (sept, J = 6 .8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.31 (sept, J = 6 . 6 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 4H), 1.52 - 1.37 (m, 18H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 6 H), 0.88 (d, J = 6 . 8 Hz, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.74 (d, J = 6 . 6 Hz, 3H), picos atribuibles a THF se observaron a 3,76 y 1,85 ppm; 13C RMN (100 MHz, CDCla, 5):
155.1, 154.6, 151.4, 143.3, 143.0, 141.5 (2 picos), 139.2, 138.5, 138.4, 137.1, 137.0, 133.6, 133.4, 125.8, 125.6, 125.5, 122.6, 120.0, 119.9, 119.4, 116.2, 116.1, 98.3, 98.0, 62.7 (2 picos), 40.9, 40.8, 40.1,40.0, 34.0, 33.4 (2 picos), 32.9 (2 picos), 32.2, 32.0, 26.9, 26.3, 26.2, 24.8, 24.6, 24.3 (2 picos), 18.7, 17.5, 17.3 [Complejidad observada debido al acoplamiento de C-F y C-P], se observaron picos atribuibles al THF a 67,9 y 25,6 ppm; 19F RMN (372 MHz, CDCb, 5):
-78.1 (s, 3F); 31P RMN (162 MHz, CDCb, 5): 93.5; Análisis calculado para C37H58O3F3PSPd: C, 57.17; H, 7.52.
Encontrado C, 57.19; H, 7.64.
[(n-alil)Pd(RockPhos)]OTf
[(alil)PdCl]2 (183 mg, 0.50 mmol); AgOTf (257 mg, 1.00 mmol); RockPhos (469 mg, 1.00 mmol); THF (10.0 mL); 2h. Producto obtenido como un sólido amarillo (744 mg, 97%), el producto contiene una cantidad traza de THF residual (~ 8 % en moles de acuerdo con se juzga por 1H RMN); 1H RMN (400 MHz, CDCb, 5): 7.44 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 5.57 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6 .6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 9.4, 13.7 Hz, 1H), 3.01 (sept, J = 7.1 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.63 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.31 (sept, J = 6 . 8 Hz, 1H), 2.23 (dt, J = 2.3, 7.5 Hz, 1H), 1.45 - 1.20 (m, 30H) 1.08 (s, 3H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6 .8 Hz, 3H), se observaron picos atribuibles al THF a 3,76 y 1,85 ppm; 13C RMN (100 MHz, CDCl3, 5): [Complejidad observada debido al acoplamiento C-F y C-P], se observaron picos atribuibles al THF a 67,9 y 25,6 ppm; 19F RMN (372 MHz, CDCb, 5): -78.2 (s, 3F); 31P RMN (162 MHz, CDCls, 5): 84.8; Análisis calculado para C35H54O4F3PSPd: C, 54.93; H, 7.11. Encontrado C, 54.92; H, 7.25.
[(n-alil)Pd(BippyPhos)]OTf (comparativo)
[(alil)PdCl]2 (183 mg, 0.50 mmol); AgOTf (257 mg, 1.00 mmol); BippyPhos (507 mg, 1.00 mmol); THF (10.0 mL); 2h. Producto obtenido como un sólido amarillo pálido (786 mg, 91%), y es un solvato de MTBE 2/3 (MTBE/hexanos usado en la precipitación); 1H RMN (400 MHz, CDCla, 5): (2 isómeros presentes en una relación -6:4) 8.15 - 8.05 (m, 1H), 7.49 - 7.08 (m, 15H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 6.10 - 5.79 (m, 1H), 4.52 - 4.29 (m, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 0.4H), 3.85 - 3.75 (m, 0.6H), 3.37 - 3.30 (m, 0.4H), 3.02 - 2.92 (m, 0.6H), 0.91 - 0.50 (m, 18H), se observaron picos atribuibles a MTBE a 3.10 y 1.05 ppm; 13C RMN (100 MHz, CDCb, 5): 156.4, 154.8, 150.5, 148.0, 146.3 (2 picos), 146.1, 146.0, 141.9, 141.5, 137.7, 137.6, 131.2, 130.5, 130.3, 129.8, 129.7, 129.4 (2 picos), 129.2, 129.1, 129.0, 128.9, 127.9, 127.7, 125.6, 125.2, 124.6, 122.6 (2 picos), 122.4, 121.8 (2 picos), 119.2, 116.0, 114.9, 104.0, 103.9, 93.4, 93.2, 90.1, 89.9, 57.8, 56.9, 36.4. 36.2, 36.1 (2 picos), 36.0, 35.9, 35.8, 29.0 (2 picos), 28.9 (2 picos), 28.5 (2 picos) [Complejidad observada debido al acoplamiento de CF y CP], los picos atribuibles a MTBE se observaron a 72.5, 49.2 y 26.8 ppm; 19F RMN (372 MHz, CDCb, 5): -80.0 (s, 3F); 31P RMN (162 MHz, CDCb, 5): 50.4, 49.5; Análisis calculado para C36H4ciN4O3F3PSPd-(2 / 3 C5H12O): C, 54.81; H, 5.61. Encontrado C, 54.97; H, 5.70.
Ejemplo 3 (de acuerdo con la invención)
Procedimiento general
Se carga un matraz Schlenk seco equipado con una barra de agitación magnética recubierta de teflón con [(R-alil)PdCl]2 (0.50 mmol, 0.50 equiv) seguido de AgOTf (257 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv). El matraz está equipado con un tabique de goma al que se hace el vacío y se rellena con nitrógeno. Este ciclo de evacuación/relleno de nitrógeno se repite dos veces más. Se añade disolvente (10 ml de THF o 2-MeTHF) y la mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 30 min mientras se protege de la luz. Un segundo matraz Schlenk seco está equipado con una barra de agitación magnética, equipado con una frita Schlenk y cargado con el ligando apropiado (1.00 mmol, 1.00 equiv). El matraz está provisto de un tapón de goma y se vacía y se rellena con nitrógeno. Este ciclo de evacuación/relleno de nitrógeno se repite dos veces más. La solución del primer matraz Schlenk se transfiere mediante una cánula a través de la frita Schlenk (para eliminar AgCI) y al segundo matraz Schlenk que contiene el ligando, enjuagando con 5 ml de disolvente adicional (THF o 2-MeTHF). Esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se añaden 30 ml de hexanos para precipitar completamente el producto. A continuación, los materiales sólidos se recogen mediante filtración por succión, se lavan con pentano (o hexanos) adicional y se secan al vacío.
[(n-alil)Pd(BrettPhos)]OTf
Se sigue el procedimiento general usando 183 mg (0.50 mmol) de [(alil)PdCl]2 , 257 mg (1.00 mmol) de AgOTf, 537 mg (1.00 mmol) de BrettPhos en THF anhidro para dar 803 mg (0.94 mmol, 94%) del compuesto del título como un sólido amarillo. El material contiene ~3% en peso de THF.
1H RMN (400 MHz, CDCls, 5): 7.34 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 5.45 (sept, J = 7.52 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 8.2, 13.1 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.90 (sept, J = 8.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 1H), 2.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.55 - 2.41 (m, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.14 (sept, J = 7.8 Hz, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 0.93 (m, 29H), 0.92 - 0.66 (m, 7H).
13C RMN (100 MHz, CDCla, 5): 154.8 (2 picos), 153.3, 151.4, 150.5, 135.0, 134.8, 125.6, 124.9, 124.8, 124.2, 123.9, 122.4, 119.5, 119.4, 119.3, 115.2, 113.7, 112.7 (2 picos), 100.7, 100.5, 55.8, 54.7, 52.0, 38.5, 38.4, 38.3, 38.1, 33.7, 32.5, 31.5, 30.0, 27.2, 26.7, 26.6, 24.3, 24.0, 23.9, 23.8 [Complejidad observada debido a C-P y acoplamiento C-F]; Los picos atribuibles al THF se observan a 67.7 y 25.4.
31P RMN (162 MHz, CDCla, 5): 51.4.
19F RMN (376 MHz, CDCb, 5): -78.4 (s, 3F).
Análisis calculado para Ca9H58FaO5PPdS: C, 56.21; H, 7.02. Encontrado: C, 56.46; H, 7.05.
[(n-crotil)Pd(BrettPhos)]OTf
' BrettPhos
Se sigue el procedimiento general usando 197 mg (0.50 mmol) de [(crotil)PdCl]2 , 257 mg (1.00 mmol) de AgOTf, 537 mg (1.00 mmol) de BrettPhos en THF anhidro para dar 816 mg (0.96 mmol, 96%) del compuesto del título como un sólido amarillo. El material contiene ~2% en peso de THF.
1H RMN (400 MHz, CDCb, 5): espectro complejo - véase Figura 3.
13C RMN (100 MHz, CDCb, 5): espectro complejo - véase Figura 4.
31P RMN (162 MHz, CDCb, 5): 54.0, 52.2, 45.7, 43.3.
19F RMN (376 MHz, CDCb, 5): -78.2 (s, 3F).
HRMS (ESI) m/z [M-OTf]+ Calc. para C39H60)2PPd: 697.3366; Encontrado: 697.3384.
[(n-cinamil)Pd(BrettPhos)]OTf
Se sigue el procedimiento general usando 259 mg (0.50 mmol) de [(cinamil)PdCl]2 , 257 mg (1.00 mmol) de AgOTf, 537 mg (1.00 mmol) de BrettPhos en 2-MeTHF anhidro para dar 884 mg (0.97 mmol, 97%) del compuesto del título como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCb, 5): espectro complejo - véase Figura 5.
13C RMN (100 MHz, CDCb, 5): espectro complejo - véase Figura 6.
31P RMN (162 MHz, CDCla, 5): 57.6, 39.5
19F RMN (376 MHz, CDCla, 5): -78.1 (s, 3F).
Análisis Calculado para C45H62F3O5PPdS: C, 59.43; H, 6.87. Encontrado: C, 59.26; H, 6.68.
[(n-crotil)Pd(tBuBrettPhos)]OTf
Me
L ^ oTf
N tBuBrettPhos
Se sigue el procedimiento general usando 197 mg (0.50 mmol) de [(crotil)PdCl]2 , 257 mg (1.00 mmol) de AgOTf, 485 mg (1.00 mmol) de tBuBrettPhos en 2-MeTHF anhidro para dar 7 8 4 mg (0.99 mmol, 99%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, CDCb, 5): espectro complejo; consulte la Figura 7.
13C RMN (100 MHz, CDCb, 5): espectro complejo; consulte la Figura 8.
31P RMN (162 MHz, CDCla, 5): 90.1, 88.4, 83.9.
19F RMN (376 MHz, CDCla, 5): -78.0 (s, 3F).
Análisis Calculado para C36H56F3O5PPdS: C, 54.37; H, 7.10. Encontrado: C, 54.58; H, 7.01.
[(n-cinamil)Pd(tBuBrettPhos)]OTf
Se sigue el procedimiento general usando 259 mg (0.50 mmol) de [(cinamil)PdCl]2 , 257 mg (1.00 mmol) de AgOTf, 485 mg (1.00 mmol) de tBuBrettPhos en 2-MeTHF anhidro para dar 812 mg (0.95 mmol, 95%) del compuesto del título como un sólido amarillo oscuro.
1H RMN (400 MHz, CDCb, 5): espectro complejo; consulte la Figura 9.
13C RMN (100 MHz, CDCb, 5): espectro complejo; consulte la Figura 10.
31P RMN (162 MHz, CDCla, 5): 94.5
19F RMN (376 MHz, CDCla, 5): -77.9 (s, 3F).
Análisis Calculado para C41H5sF3O5PPdS: C, 57.44; H, 6.82. Encontrado: C, 57.04; H, 6.77.
[(n-alil)Pd(AdBrettPhos)]OTf
' AdBrettPhos
Se sigue el procedimiento general usando 57.1 mg (0.156 mmol) de [(alil)PdCl]2 , 80.2 mg (0.312 mmol) de AgOTf, 200 mg (0.312 mmol) de AdBrettPhos en THF anhidro para dar 265 mg (0.281 mmol, 90%) del compuesto del título como un sólido de color tostado. El producto contenía ~2% en peso de THF.
1H RMN (400 MHz, CDCI3 , 5): 7.40 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 2.3 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.04 (app d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.60 (sept, J = 6 .8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 4H), 3.04 (quint, J = 7.0 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.63 (quint, J = 6.3 Hz, 1H), 2.39 - 1.91 (m, 18H), 1.81 - 1.60 (m, 12H), 1.42 - 1.19 (m, 13H), 0.99 - 0.82 (m, 4H), 0 .7 8 (d, J = 6.7 Hz, 3H). Las resonancias atribuibles al THF se observan a 3.76 y 1.83 ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCI3 , 5): 157.1, 154.8, 154.6, 152.6, 151.7, 151.5, 137.1, 136.8, 125.9, 125.3, 124.6, 124.4, 119.3 (2 picos), 115.4, 112.9, 112.8, 112.0 (2 picos), 100.2, 99.9, 58.1, 54.7, 45.6, 44.8, 44.7, 42.0, 36.3, 36.2, 34.4, 31.7, 29.2, 26.0, 25.6, 25.5, 24.9, 24.6, 24.3 (2 picos).
31P RMN (162 MHz, CDCI3 , 5): 88.9
19F RMN (376 MHz, CDCI3 , 5): -77.9 (s, 3F).
Ejemplo 4 (de acuerdo con la invención)
Aminación con complejos BrettPhos
R = H: [(alil)Pd(BrettPhos)]OTf;
R = Me: [(crotil)Pd(BrettPhos)]OTf;
R = Ph: [(cinamil)Pd(BrettPhos)]OTf
Un tubo de Schlenk seco, equipado con una barra de agitación magnética recubierta de teflón y equipado con un tabique de goma, se carga con 5.1 mg (0.003 mmol, 0.3% en mol) de [(alil)Pd(BrettPhos)]OTf y 231 mg (2.41 mmol, 1.2 equiv.) de NaOtBu. El tubo se vacía y se rellena con nitrógeno. Este ciclo de evacuación/relleno se repite dos veces más. Se añaden n-butilamina (238 pl, 2.41 mmol, 1.2 equiv.), n-dodecano (estándar de GC; 91 pl, 0.40 mmol, 0.2 equiv.) y 4-cloroanisol (250 pl, 2.04 mmol, 1.0 equiv.) seguido de 2 ml de THF anhidro. El tubo se coloca en un baño de aceite precalentado (80°C) y se agita vigorosamente. Luego se sella el tubo. Se extraen alícuotas a determinados intervalos de tiempo y se analizan mediante cromatografía de gases para controlar la conversión. El experimento se repitió intercambiando [(alil)Pd(BrettPhos)]OTf por [(crotil)Pd(BrettPhos)]OTf, [(cinamil)Pd(BrettPhos)]OTf y un paladaciclo de Buchwald de tercera generación de BrettPhos (ilustrado a continuación).
La Figura 11 muestra el efecto inhibidor del carbazol sobre la velocidad de reacción. La reacción en la que se libera carbazol (paladaciclo de tercera generación) avanza significativamente más lentamente (conversión completa en 2 horas) que las reacciones en las que no se genera carbazol (es decir, usando [(alil)Pd(BrettPhos)]OTf, [(crotil)pd(BrettPhos)]OTf y [(cinamil)Pd(BrettPhos)]OTf). La reacción catalizada por [(crotil)pd(BrettPhos)]OTf con un 0.3% molar de carbazol añadido muestra una velocidad de reacción significativamente reducida en la cual el perfil de conversión coincide estrechamente con el de la reacción que utiliza el paladaciclo de tercera generación. El uso de [(cinamil)Pd(BrettPhos)]OTf da como resultado una conversión completa en solo 5 minutos.
Ejemplo 5 (de acuerdo con la invención)
Arilación de acetato de tert-butilo con 4-cloroanisol
Se carga un tubo Schlenk seco, equipado con una barra de agitación magnética revestida de teflón y provisto de un tabique de caucho, con el precatalizador (0.01 mmol, 1% en mol) y el tubo se evacua y se rellena con nitrógeno. Este ciclo de evacuación/relleno se repite dos veces más. Se añaden 4-cloroanisol (1.00 mmol, 1.0 equiv.) y acetato de tert-butilo (1.5 mmol, 1.5 equiv.) Seguido de una solución de LiHMDS, 1.0 M en tolueno (3.0 mmol, 3.0 equiv.). El contenido se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se inactiva mediante la adición de 5 ml de solución saturada de NH4Cl y luego se diluye con 5 ml de EtOAc. Se extrae una alícuota y se analiza mediante cromatografía de gases.
El más activo de los precatalizadores de [(R-alil)Pd(tBuXPhos)]OTf (R = cinamil) se compara muy bien con el precatalizador de paladaciclo de tercera generación en la arilación de enolato ésteres (ambos >90% de conversión después de 30 min a temperatura ambiente).
Ejemplo 6 (de acuerdo con la invención)
Arilación de benzamida con 1-cloro-2,5-dimetoxibenceno
98 % aislado
aFors, B. P; Dooleweerdt, K; Zeng, Q.; Buchwald, S. L. Tetrahedron 2009, 65, 6576 (Lit: 92 %a’ 97 %*) [Pd(OAc)2 (1 mol %), tBuBrettPhos (2.2 mol %), H ,0 (4 mol %)]
^Bruno, N. C.; Buchwald, S. L. Org. Lett. 2013, 15, 2876.
[tBuBrettPhos G3 paladaciclo]
Se carga un tubo Schlenk seco con 7.8 mg (0.015 mmol, 1.5% en mol) de [(alil)Pd(tBuBrettPhos)]OTf, 145 mg (1.20 mmol, 1.20 equiv) de benzamida y 297 mg (1.40 mmol), 1.40 equiv.) de K3PO4 en polvo. El tubo se vacía y se rellena con nitrógeno. Este ciclo de evacuación/relleno se repite dos veces más. Se añade 1-cloro-2,5-dimetoxibenceno (143 pl, 1.00 mmol, 1.00 equiv.) seguido de 2 ml de t-BuOH anhidro. El tubo se coloca en un baño de aceite precalentado (110°C) y el contenido se agita vigorosamente. Luego, el tubo se sella y se envejece en el baño de aceite durante 90 min. A continuación, se retira el tubo del baño de aceite y se deja enfriar el contenido a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con 5 ml de EtOAc y 5 ml de H2O. La fase orgánica se elimina y la acuosa se extrae dos veces más con porciones de 5 ml de EtOAc. Los extractos orgánicos se combinan, se secan (MgSO4), se filtran y se
concentran al vacío. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice con EtOAc al 10%/hexanos como eluyente para dar 252 mg (0.98 mmol, 98%) de N-benzoil-2,5-dimetoxianilina como un aceite viscoso de color naranja claro.
En la amidación catalizada por Pd, el precatalizador [(alil)Pd(tBuBrettPhos)]OTf da un rendimiento más alto que el método de generación de catalizador de "preactivación de agua" reportado originalmente, y se compara bien con el precatalizador de paladaciclo de tercera generación, dando un rendimiento casi cuantitativo del producto de arilamida. A temperaturas más altas, el precatalizador [(alil)Pd(tBuBrettPhos)]OTf forma rápida y eficientemente el catalizador activo. Además, la reacción se puede ejecutar con una carga de catalizador significativamente reducida de 0.1% molar de [(alil)Pd(tBuBrettPhos)]OTf, y todavía se obtiene 100% de conversión/98% de rendimiento aislado con un tiempo de reacción de 16 horas.
Ejemplo 7 (de acuerdo con la invención)
Arilación de aminas primarias catalizada por [(n-crotil)Pd(BrettPhos)]OTfa
a Condiciones generales: Se usan aril/heteroarilcloruro (1.00 mmol), amina (1.20 mmol) NaOt-Bu (1.2 mmol), [(ncrotil)Pd(BrettPhos)]OTf (0.3% mol), BrettPhos (0.3% mol), THF (2 ml), 80°C. . b [(n-cinamil)Pd(BrettPhos)]OTf (0.3% mol). C La base es K2CO3 , el solvente es 2-metil-2-butanol (2 ml) 110°C. d La base es LiHMDS (2.4 mmol), [(ncrotil)Pd(BrettPhos)]OTf (1.0% mol), BrettPhos (0% mol), 65°C. e [(n-crotil)Pd(BrettPhos)]OTf (1.2 % mol), BrettPhos (1.2% mol).
N-butil-4-metoxianilina, N-([1,1'-bifenil]-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-amina y (R)-6-metoxi-N-(1-feniletil)piridin-2-amina se forman con tiempos de reacción rápidos (5-10 min) utilizando alifáticos primarios (para N-butil-4-metoxianilina), aromáticos (para N-([1,1'-bifenil]-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-amina) y a-quirales ópticamente activas (para (R)-6-metoxi-N-(1-feniletil)piridin-2-amina)aminas con una carga de catalizador de 0.3% en mol. En particular, la (R)-6-metoxi-N-(1-feniletil)piridin-2-amina se forma con alta fidelidad estereoquímica (99% de estereorretención), ya que la erosión de la enantiopureza de las aminas a-quirales en las reacciones de aminación de Buchwald-Hartwig puede ser problemática. Los sustratos heterocíclicos que contienen más de un átomo de nitrógeno también se pueden acoplar eficientemente con rendimientos buenos-altos utilizando [(n-crotil)Pd(BrettPhos)]OTf (es decir, N-(piridin-3-il)pirazin-2-amina, N-(2,5-dimetilfenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina y N-(2-(tiofen-2-il)etil)pirimidin-5-amina) usando condiciones ligeramente modificadas. Los rendimientos similares de N-butil-4-metoxianilina observados usando [(n-crotil)Pd(BrettPhos)]OTf y [(n-cinamil)Pd(BrettPhos)]OTf (96%) demuestran la intercambiabilidad de estos complejos.
Procedimiento general para las reacciones de aminación primaria
Un tubo Schlenk secado al horno equipado con una barra de agitación magnética recubierta de teflón se carga con [(n-crotil)Pd(BrettPhos)]OTf (0.3-1.2% molar como se indica), BrettPhos (0.3-1.2% molar indicado), cloruro de arilo (1.00 mmol, si es sólido) y NaOt-Bu (1.20 mmol). El tubo se vacía y se rellena con nitrógeno. Este ciclo de
evacuación/relleno se repite dos veces más. El dodecano (estándar GC, 0.20 mmol), la amina (1.20 mmol), el cloruro de arilo (1.00 mmol, si es líquido) y el THF anhidro (2 ml) se añaden secuencialmente mediante una jeringa. El tubo se coloca en un baño de aceite precalentado y se agita durante el tiempo indicado. A continuación, se saca el tubo del baño de aceite y se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con 10 ml de EtOAc y se filtra a través de un lecho de Celite. La solución se concentra al vacío y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un Teledyne ISCO CombiFlashRf.
N-butil-4-metoxianilina
De acuerdo con el procedimiento general, una mezcla de 4-cloroanisol (123 pl, 1.00 mmol), n-butialmina (119 pl, 1.20 mmol), NaOtBu (115 mg, 1.20 mmol), [(n-crotil)Pd(BrettPhos)]OTf (2.5 mg, 0.003 mmol), BrettPhos (1.6 mg, 0.003 mmol) y 2 ml de THF se agitan a 80°C durante 10 minutos. El material crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc/hexanos al 0-5% como eluyente para dar 171 mg (0.96 mmol, 96%) de N-butil-4-metoxianilina como un aceite incoloro. Las propiedades espectrales coinciden con las informadas anteriormente (Shankaraiaha, N.; Markandeya, N.; Srinivasulu, V.; Sreekanth, K.; Reddy, C. S.; Santos, L. S.; Kamal, A. J. Org. Chem. 2011, 76, 7017).
N-([1, 1 '-bifenil]-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-amina
De acuerdo con el procedimiento general, una mezcla de 5-cloro-1,3-benzodioxol (117 pL, 1.00 mmol), 2-aminobifenilo (203 mg, 1.20 mmol), NaOtBu (115 mg, 1.20 mmol), [(n-crotil)Pd(BrettPhos)]OTf (2.5 mg, 0.003 mmol), BrettPhos (1.6 mg, 0.003 mmol) y 2 ml de THF se agitan a 80°C durante 10 minutos. El material crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc/hexanos al 0-5% como eluyente para dar 272 mg (0.94 mmol, 94%) de N-([1,1'-bifenil]-2-ilo) benzo[d][1,3]dioxol-5-amina como aceite incoloro.
1H RMN (400 MHz, CDCb, 5): 7.53 - 7.43 (m, 4H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 3H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.3 Hz, 8.3 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.51 (s, 1H).
13C RMN (100 MHz, CDCla, 5): 148.3, 143.1, 141.9, 139.2, 137.7, 130.9, 130.3, 129.5, 129.1, 128.5, 127.6, 120.1, 115.8, 113.6, 108.7, 103.2, 101.2.
Análisis calculado para C19H15NO2 : C, 78.87; H, 5.23; N, 4.84. Encontrado: C, 78.91; H, 5.29; N, 4.79.
(R)-6-metoxi-N-(1-feniletil)piridin-2-amina
De acuerdo con el procedimiento general, se agita una mezcla de 2-cloro-6-metoxipiridina (119 pL, 1.00 mmol), (R)-(+)- a-metilbencilamina (98% ee, 153 pl, 1.20 mmol), NaOtBu (115 mg, 1.20 mmol), [(n-cinamil)Pd(BrettPhos)]OTf (2.7 mg, 0.003 mmol), BrettPhos (1.6 mg, 0.003 mmol) y 1 ml de THF a 80°C durante 5 minutos. El material crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc/hexanos al 0-5% como eluyente para dar 223 mg (0.98 mmol, 98%) de (R)-6-metoxi-N-(1-feniletil)piridina-2-amina como aceite incoloro. [a]D25 = -38.2° (c. 1,03 CHCb). Se mide un exceso enantiomérico del 97% mediante análisis de HPLC quiral (columna Chiracel OD-H, IPA al 5%/hexanos, 1 ml/min, 254 nm). El material racémico se prepara en un experimento idéntico usando ametilbencilamina racémica.1
1H RMN (400 MHz, CDCla, 5): 7.41 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.89 - 4.63 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
13C RMN (100 MHz, CDCb, 5): 163.6, 157.0, 145.2, 140.1, 128.7, 127.0, 126.0, 98.2, 97.9, 53.2, 52.1, 24.4.
Análisis calculado para C14H16N2O: C, 73.66; H, 7.06 Encontrado: C, 73.96; H, 6.97.
N-(piridin-3-il)pi razi n-2-amina
Se sigue el procedimiento general con las siguientes modificaciones: Una mezcla de 3-doropiridina (95 pl, 1.00 mmol), 2-aminopirazina (114 mg, 1.20 mmol), K2CO3 (194 mg, 1.40 mmol), [(n-crotil)Pd(BrettPhos)]OTf (2.5 mg, 0.003 mmol), BrettPhos (1.6 mg, 0.003 mmol), y 2 ml t-AmOH se agitan a 110° durante 2 horas. El material crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de 0-5% MeOH/CH2Cl2 como eluyente para dar 170 mg (0.99 mmol, 99%) de N-(piridin-3-il)pirazin-2-amina como un sólido blanco. Las propiedades espectrales coinciden con las informadas anteriormente Fors, B. P.; Davis, N. R.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 5766).
N-(2,5-dimetilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
Se carga un tubo Schlenk secado al horno equipado con una barra de agitación magnética recubierta de teflón con [(n-crotil)Pd(BrettPhos)]OTf (8.5 mg, 1.2 mol) y 4-cloro-7-azaindol (153 mg, 1.00 mmol). El tubo se vacía y se rellena con nitrógeno. Este ciclo de evacuación/relleno se repite dos veces más. Se añaden secuencialmente con una jeringa 2,5-dimetilanilina (150 pl, 1.20 mmol) y 2.4 ml de solución LiHMDS en THF (2.4 mmol). El tubo se coloca en un baño de aceite precalentado (65°C) y se agita durante 4 horas. A continuación, se retira el tubo del baño de aceite y se deja enfriar a temperatura ambiente y se añaden 2 ml de HCl 1 M (ac.) seguido de 15 ml de EtOAc. A continuación, se vierte el contenido del tubo en un embudo de decantación que contiene 20 ml de solución saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrae con EtOAc (3 x 15 ml), y los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se concentran al vacío y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice usando un Teledyne ISCO CombiFlashRf usando un gradiente de 0-10% MeOH/CH2Cl2 como eluyente para dar 223 mg (0.94 mmol, 94%) de N-(2,5-dimetilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina como un sólido marrón claro.
1H RMN (400 MHz, CDCl3, 5): 12.2 (br, s, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 3H), 6.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
13C RMN (100 MHz, CDCb, 5): 150.2, 145.7, 143.9, 138.3, 136.7, 131.0, 129.6, 126.1, 125.3, 122.4, 108.8, 99.3, 96.9, 21.1, 17.6.
HRMS (ESI) m/z [M H]+ Calculado para C15H16N3 : 238.1344. Encontrado: 238.1341.
N-(2-(tiofen-2-il)etil)pirimidin-5-amina
Se siguió el procedimiento general con las siguientes modificaciones: una mezcla de 5-bromopirimidina (159 mg, 1.00 mmol), 2-tiofenetilamina (140 pl, 1.20 mmol), K2CO3 (194 mg, 1.40 mmol), [(n-crotil)Pd(BrettPhos)]OTf (10.2 mg, 0.012 mmol), BrettPhos (6.4 mg, 0.012 mmol) y 2 ml de t-AmOH se agitan a 110°C durante 19 horas. El material crudo se somete a cromatografía en gel de sílice con un gradiente de EtOAc/hexanos al 25-75% como eluyente para dar 152 mg (0.74 mmol, 74%) de N-(2-(tiofen-2-il)etil)pirimidin-5-amina como un sólido blanquecino.1
1H RMN (400 MHz, CDCb, 5): 8.60 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.19 (dd, J = 1.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.4 Hz, 5.3 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 3.89 (br s, 1H), 3.47 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.16 (app t, J = 6.5 Hz, 2H).
13C RMN (100 MHz, CDCb, 5): 148.9, 141.5, 141.2, 140.7, 127.3, 125.8, 124.5, 44.4, 29.5.
Análisis calculado para C10H11N3S: C, 58.51; H, 5.40; N, 20.47 Encontrado: C, 58.28; H, 5.43; N, 20.42.
Ejemplo 8 (de acuerdo con la invención)
Reacciones de acoplamiento cruzado C-N usando [(n-alil)Pd(tBuBrettPhos)]OTfa
[(7i-alil)Pd(íBuBrettPhos)]OTf (1 mol %) (H e te ro jA rv^-R ' k 3p o 4
(Hetero)ArCI i
t-BuOH, 110 °C, 1.5 - 3 h
El catalizador basado en tBuBrettPhos [(n-alil)Pd(tBuBrettPhos)]OTf muestra una reactividad excelente en reacciones desafiantes de acoplamiento cruzado de C-N. Los resultados se resumen en la tabla anterior. La arilación de amidas primarias es muy eficaz dando productos de arilamida generalmente con altos rendimientos usando 1.0% molar de [(n-alil)Pd(tBuBrettPhos)]OTf. La excepción es la síntesis de N-(6-metoxipiridazin-3-il)ciclopropanocarboxamida, que todavía da el producto con un rendimiento del 68%. En particular, en la reacción para formar N-(2,5-dimetoxifenil)benzamida, la carga de catalizador podría reducirse a 0.1% molar con un tiempo de reacción más largo sin un efecto perjudicial sobre el rendimiento. Además, las amidas secundarias cíclicas, así como una oxazolidinona cíclica, resultan ser sustratos excelentes si la carga de catalizador se incrementa a 1.5% en moles, puesto que 1-(4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona, 3-(4-(trifluorometoxi)fenil)oxazolidin-2-ona y (S)-4-(4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)benzonitrilo se forman todos con rendimientos >95%. Con [(n-alil)Pd(tBuBrettPhos)]OTf, el 2-aminotiazol se acopla eficientemente con 4-bromoanisol para producir N-(4-metoxifenil)tiazol-2-amina con un rendimiento del 85% en ausencia de acetato.
Procedimiento general para las reacciones de arilación de amidas primarias
Un tubo Schlenk secado al horno equipado con una barra de agitación magnética recubierta de teflón se carga con [(n-alil)Pd(tBuBrettPhos)]OTf (7.8 mg, 0.01 mmol, 1% en mol), cloruro de arilo (1.00 mmol, si es sólido), amida (1.20 mmol) y K3PO4 (297 mg, 1.40 mmol). El tubo se tapa con un tapón de goma, se vacía y se rellena con nitrógeno. Este ciclo de evacuación/relleno se repite dos veces más. El cloruro de arilo (1.00 mmol, si es líquido) y el tBuOH anhidro (2 ml) se añaden secuencialmente mediante una jeringa. El tubo se coloca en un baño de aceite precalentado (110°C), se sella y se agita durante 1.5 horas a menos que se indique lo contrario. A continuación, se saca el tubo del baño de
aceite y se deja enfriar a temperatura ambiente. Se añadió H2O (5 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un Teledyne ISCO CombiFlashRf.
N-(2,5-dimetoxifenil)benzamida
De acuerdo con el procedimiento general, una mezcla de 2-cloro-1,4-dimetoxibenceno (143 ml, 1.00 mmol), benzamida (145 mg, 1.20 mmol), K3PO4 (297 mg, 1.40 mmol), [(n-alil)Pd(tBuBrettPhos)]OTf (7.8 mg, 0.01 mmol) y 2 ml de tBuOH anhidro se agitan a 110°C durante 1.5 horas. El material crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc al 10%/hexanos como eluyente para dar 252 mg (0.98 mmol, 96%) de N-(2,5-dimetoxifenil)benzamida como un aceite casi incoloro. Las propiedades espectroscópicas coinciden con las informadas anteriormente (Fors, B. P. Dooleweerdt, K.; Zeng, Q.; Buchwald, S. L. Tetrahedron 2009, 65, 6576).
Un experimento similar usando 0.8 mg de [(p-alil)Pd(tBuBrettPhos)]OTf (0.001 mmol, 0.1% en mol) y un tiempo de agitación de 16 horas da 251 mg (0.98 mmol, 98%) de N-( 2,5-dimetoxifenil)benzamida como aceite incoloro.
N-(6-metoxipiridazin-3-il)ciclopropanocarboxamida
De acuerdo con el procedimiento general, una mezcla de 3-cloro-6-metoxipiridazina (145 mg, 1.00 mmol), ciclopropanocarboxamida (102 mg, 1.20 mmol), K3PO4 (297 mg, 1.40 mmol), [(n-alil)Pd(tBuBrettPhos)]OTf (7.8 mg, 0.01 mmol) y 2 ml de tBuOH anhidro se agitan a 110°C durante 2 horas. El material crudo se somete a cromatografía en gel de sílice con un gradiente de 0-2.5% MeOH/CH2Cl2 como eluyente para dar 132 mg (0.68 mmol, 68%) de N-(6-metoxipiridazin-3-il) ciclopropanocarboxamida como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCla, 5): 11.2 (br s, 1H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.57 -2.46 (m, 1H), 1.14 - 1.06 (m, 2H), 0.93 - 0.84 (m, 2H).
13C RMN (100 MHz, CDCla, 5): 174.0, 162.4, 152.9, 123.8, 119.8, 54.4, 15.5, 8.79.
Análisis calculado para C9H11N3O2 : C, 55.95; H, 5.74; N, 21.75. Encontrado C, 56.18; H, 5.76; N, 21.70.
N-(quinolin-6-il)acetamida
De acuerdo con el procedimiento general, una mezcla de 6-cloroquinolina (164 mg, 1.00 mmol), acetamida (71 mg, 1.20 mmol), K3PO4 (297 mg, 1.40 mmol), [(n-alil)Pd(tBuBrettPhos)]OTf (7.8 mg, 0.01 mmol) y 2 ml de tBuOH anhidro se agitan a 110°C durante 1.5 horas. El material crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de 0-4% de MeOH/CH2Cl2 como eluyente para dar 132 mg (0.95 mmol, 95%) de N-(quinolin-6-il)acetamida como un sólido amarillo pálido.1
1H RMN (400 MHz, CDCla, 5): 8.86 - 8.64 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.5 Hz, 9.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 3.9 Hz, 8.6 Hz, 1H), 0.88 (s, 3H).
13C RMN (100 MHz, CDCb, 5): 169.3, 149.2, 145.4, 136.4, 136.2, 129.8, 129.0, 123.5, 121.7, 116.3, 24.7.
Análisis calculado para C11H10N2O: C, 70.95; H, 5.41; N, 15.04. Encontrado: C, 70.66; H, 5.51; N, 14.94.
N-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)-2-(piridin-2-il)acetamida
De acuerdo con el procedimiento general, una mezcla de 5-cloro-2-metilbenzotiazol (184 mg, 1.00 mmol), 2-(piridin-2-il)acetamida (143 mg, 1.20 mmol), K3PO4 (297 mg, 1.40 mmol), n-alil)Pd(tBuBrettphos)]OTf (7.8 mg, 0.01 mmol) y 2 ml de tBuOH anhidro se agitan a 110°C durante 1.5 horas. El material crudo se somete a cromatografía en gel de sílice con un gradiente de 0-2% MeOH/CH2Cl2 como eluyente para dar 279 mg (0.99 mmol, 99%) de N-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)-2-(piridin-2-il) acetamida como un sólido amarillo verdoso pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da, 5): 10.4 (br s, 1H), 8.51 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (td, J = 1.5 Hz, 7.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 4.9 Hz, 7.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.76 (s, 3H).
13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, 5): 168.3, 167.9, 156.0, 153.5, 149.0, 137.6, 136.5, 129.5, 124.0, 121.9, 121.8, 117.0, 111.9, 45.9, 19.8.
HRMS (ESI) m/z [M H]+ Calculado para C15H14N3OS: 284.0858. Encontrado: 284.0861.
N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)nicotinamida
De acuerdo con el procedimiento general, una mezcla de 6-cloroquinolina (164 mg, 1.00 mmol), acetamida (71 mg, 1.20 mmol), K3PO4 (297 mg, 1.40 mmol), [(n-alil)Pd(tBuBrettPhos)]OTf (7.8 mg, 0.01 mmol) y 2 ml de tBuOH anhidro se agitan a 110°C durante 1.5 horas. El material crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de 0-4% MeOH/CH2Cl2 como eluyente para dar 132 mg (0.95 mmol, 95%) de N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)nicotinamida como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5):10.3 (br s, 1H), 9.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 1.6 Hz, 4.9 Hz, 1H), 8.26 (td, J = 1.9 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 4.7 Hz, 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H).
13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, 5): 163.7, 152.0, 148.6, 147.0, 143.5, 135.3, 133.1, 130.6, 123.5, 113.4, 108.0, 102.5, 101.1.
Análisis calculado para C13H10N2O3 : C, 64.46; H, 4.16; N, 11.56. Encontrado: C, 64.60; H, 4.37; N, 11.16.
Procedimiento general para las reacciones de arilación de amidas cíclicas/oxazolidinonas
Se carga un tubo Schlenk secado al horno equipado con una barra de agitación magnética recubierta de teflón con [(n-alil)Pd(tBuBrettPhos)]OTf (11.7 mg, 0.015 mmol, 1.5% en mol), cloruro de arilo (1.00 mmol, si es sólido), amida/oxazolidinona (1.20 mmol, si es sólido) y K3PO4 (297 mg, 1.40 mmol). El tubo se tapa con un tapón de goma, se vacía y se rellena con nitrógeno. Este ciclo de evacuación/relleno se repite dos veces más. La amida (1.20 mmol, si es líquido), cloruro de arilo (1.00 mmol, si es líquido) y tBuOH anhidro (2 ml) se añaden secuencialmente mediante una jeringa. El tubo se coloca en un baño de aceite precalentado (110°C), se sella y se agita durante 3 horas. A continuación, se saca el tubo del baño de aceite y se deja enfriar a temperatura ambiente. Se añadió H2O (5 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un Teledyne ISCO CombiFlashRf.
1-(4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
De acuerdo con el procedimiento general, una mezcla de 4-cloroanisol (123 ml, 1.00 mmol), 2-pirolidinona (91 ml, 1.20 mmol), K3 PO4 (297 mg, 1.40 mmol), [(n-alil)Pd(tBuBrettPhos)]OTf (11.7 mg, 0.015 mmol) y 2 ml de tBuOH anhidro se agitan a 110°C durante 3 horas. El material crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de 40-100% de EtOAc/hexanos como eluyente para dar 183 mg (0.96 mmol, 96%) de 1-(4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona como un sólido blanco. Las propiedades espectroscópicas coinciden con las descritas anteriormente (Easton, C. J.; Pitt, M. J.; Ward, C. M. Tetrahedron 1995, 51, 12781).
3-(4-(trifluorometoxi)fenil)oxazolidin-2-ona
De acuerdo con el procedimiento general, una mezcla de 1-cloro-4-trifluorometoxibenceno (144 ml, 1.00 mmol), 2 oxazolidinona (105 mg, 1.20 mmol), K3 PO4 (297 mg, 1.40 mmol), [(n-alil)Pd(tBuBrettPhos)]OTf (11.7 mg, 0.015 mmol) y 2 ml de tBuOH anhidro se agitan a 110°C durante 3 horas. El material crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc/hexanos al 0-40% como eluyente para dar 247 mg (1.00 mmol, 100%) de 3-(4-(trifluorometoxi)fenil)oxazolidin-2 -ona como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCla, 5):7.55 (app d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.20 (app d, J = 8 .8 Hz, 2H), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 4.07 -3.98 (m, 2H).
13C RMN (100 MHz, CDCla, 5): 155.3, 145.2, 137.1, 121.8, 120.6 (q, Jc-f = 256 Hz), 119.4, 61.4, 45.2. HRMS (ESI) m/z [M H]+ Calculado para C10H9F3NO3 : 248.0535. Encontrado: 248.0537.
(S)-4-(4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)benzonitrilo
De acuerdo con el procedimiento general, una mezcla de 4-clorobenzonitrilo (138 mg, 1.00 mmol), (S)-(-)-4-bencil-2-oxazolidinona (186 mg, 1.20 mmol), K3 PO4 (297 mg, 1.40 mmol), [(n-alil)Pd(tBuBrettPhos)]OTf (11.7 mg, 0.015 mmol) y 2 ml de tBuOH anhidro se agitan a 110°C durante 3 horas. El material crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc/hexanos al 0-40% como eluyente para dar 265 mg (0.95 mmol, 95%) de (S)-4-(4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)benzonitrilo como un sólido marrón. Las propiedades espectroscópicas coinciden con las descritas anteriormente (Ghosh, A.; Sieser, J. E.; Riou, M.; Cai, W.; Rivera-Ruiz, L. Org. Lett. 2003, 5, 2207).
N-(4-metoxifenil)tiazol-2-amina
Se carga un tubo Schlenk secado al horno equipado con una barra de agitación magnética recubierta de teflón con [(n-alil)Pd(tBuBrettPhos)]OTf (11.7 mg, 0.015 mmol, 1.5 mol%), 2-aminotiazol (100 mg, 1.00 mmol) y K2CO3 (194 mg, 1.40 mmol). El tubo se tapa con un tapón de goma, se vacía y se rellena con nitrógeno. Este ciclo de evacuación/relleno se repite dos veces más. Se añaden secuencialmente 4-bromoanisol (125 ml, 1.00 mmol) y tBuOH anhidro (4 ml) mediante una jeringa. El tubo se coloca en un baño de aceite precalentado (110°C), se sella y se agita durante 3 horas. A continuación, se retira el tubo del baño de aceite y se diluye con 10 ml de EtOAc y H2O (5 ml). La fase acuosa se extrae (3 x 5 ml de EtOAc). Los extractos combinados se lavan con salmuera (5 ml), se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice usando un Teledyne ISCO CombiFlashRf con un gradiente de 0-3% MeOH/CH2Cl2 como eluyente para dar 176 mg (0.85 mmol, 85%) de N-(4-metoxifenil)tiazol-2-amina como un sólido color bronce. Las propiedades espectroscópicas coinciden con las informadas anteriormente (McGowan, M. A.; Henderson, J. L.; Buchwald, S. L. Org. Lett. 2012, 14, 1432).
Ejemplo 9 (de acuerdo con la invención)
Reacciones de acoplamiento utilizando precatalizadores de alilpaladio
Se evalúan varios complejos catiónicos de la presente invención para evaluar su eficacia en un ámbito más amplio de reacciones de acoplamiento cruzado. Estos incluyen reacciones de acoplamiento cruzado que involucran sulfonamidas, alcoholes e indoles.
(Hetero)ArCI Nu—H 
(Hetera )Ar— Nu
Procedimiento general para las reacciones de sulfonamidación
Un vial de reacción de 2 adarmes, 17 x 60 mm, secado en horno, equipado con una barra de agitación magnética recubierta de teflón, se carga con [(n-alil)Pd(tBuXPhos)]OTf (7.2 mg, 0.01 mmol, 1% en mol), haluro de arilo (1.20 mmol, si es sólido), sulfonamida (1.00 mmol) y K3PO4 (318 mg, 1.50 mmol). El vial se tapa con una tapa de polipropileno con un septum de silicona con faz de PTFE y se evacua y se rellena con nitrógeno a través de una aguja. Este ciclo de evacuación/relleno se repite dos veces más. Se añaden secuencialmente mediante una jeringa 2-metil-2-butanol anhidro (4 ml) y el haluro de arilo (1.20 mmol, si es líquido). Se retira la aguja de nitrógeno y el vial se coloca en un bloque de aluminio precalentado (110°C) y se agita durante 3 horas. A continuación, se retira el vial del bloque calefactor y se deja enfriar a temperatura ambiente. Se agrega cloruro de amonio saturado (10 ml) y la fase acuosa se extrae con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un Teledyne ISCO CombiFlashRf.
4-metil-N-(pirazin-2-il)bencenosulfonamida
De acuerdo con el procedimiento general, una mezcla de 2-cloropirazina (107 pl, 1.20 mmol), p-toluenosulfonamida (171 mg, 1.00 mmol), K3PO4 (318 mg, 1.50 mmol), [(n-alil)Pd(tBuXPhos)]OTf (7.2 mg, 0.01 mmol) y 4 ml de 2-metil-2-butanol anhidro se agitan a 110°C durante 3 horas. El material crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc/hexanos al 0-100% como eluyente para dar 152 mg (0.61 mmol, 61%) de 4-metil-N-(pirazin-2-il) bencenosulfonamida como un sólido blanco. Las propiedades espectroscópicas coinciden con las descritas anteriormente (Baffoe, J.; Hoe, M. Y.; Touré, B. B. Org. Lett. 2010, 12, 1532).
N-(isoquinolin-5-il)metanosulfonamida
De acuerdo con el procedimiento general, una mezcla de 5-bromoisoquinolina (250 mg, 1.20 mmol), metanosulfonamida (95 mg, 1.00 mmol), K3PO4 (318 mg, 1.50 mmol), [(n-alil)Pd(tBuXPhos)]OTf (7.2 mg, 0.01 mmol) y 4 ml de 2-metil-2-butanol anhidro se agita a 110°C durante 3 horas. El material crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de 0-5% MeOH/CH2Cl2 como eluyente para dar 194 mg (0.87 mmol, 87%) de N-(isoquinolin-5-il)metanosulfonamida como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da, 5): 9.92 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.58 (app d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.12 (app d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.03 (app d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (app d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.69 (app t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H).
13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, 5): 152.4, 143.1, 132.3, 131.7, 129.0, 127.4, 126.6, 125.9, 116.0, 39.92.
Análisis calculado para C10H10N2O2S: C, 54.04; H, 4.54; N, 12.60. Encontrado: C, 54.05; H, 4.26; N, 12.38.
N-(6-metoxipiridin-2-il)ciclopropanosulfonamida
De acuerdo con el procedimiento general, una mezcla de 2-cloro-6-metoxipiridina (143 |jL, 1.20 mmol), ciclopropanosulfonamida (121 mg, 1.00 mmol), K3PO4 (318 mg, 1.50 mmol), [(n-alil)Pd(tBuXphos)]OTf (7.2 mg, 0.01 mmol) y 4 ml de 2-metil-2-butanol anhidro se agitan a 110°C durante 3 horas. El material crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc/hexanos al 0-40% como eluyente para dar 207 mg (0.90 mmol, 90%) de N-(6-metoxipiridin-2-il) ciclopropanosulfonamida como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCls, 5): 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (bs, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.79 - 2.73 (m, 1H), 1.30 - 1.26 (m, 2H), 1.03 - 0.98 (m, 2H).
13C RMN (100 MHz, CDCla, 5): 163.7, 149.1, 141.0, 105.8, 103.6, 53.9, 31.3, 6.1.
Análisis calculado para C9H12N2O3S: C, 47.36; H, 5.30; N, 12.27. Encontrado: C, 47.42; H, 5.27; N, 12.19.
Procedimiento general para las reacciones de acoplamiento C-O
Un vial de reacción de 17 x 60 mm, roscado en horno, de 2 adarmes, 17 x 60 mm, equipado con una barra de agitación magnética recubierta de teflón, se carga con [(n-alil)Pd(RockPhos)]OTf (7.7 mg, 0.01 mmol, 1% en mol), haluro de arilo (1.00 mmol, si es sólido) y K3PO4 (318 mg, 1.50 mmol). El vial se tapa con una tapa de polipropileno con un septum de silicona con faz de PTFE y se evacua y se rellena con nitrógeno a través de una aguja. Este ciclo de evacuación/relleno se repite dos veces más. Se añaden secuencialmente con una jeringa tolueno anhidro (1 ml), el haluro de arilo (1.00 mmol, si es líquido) y alcohol (1.50 mmol). Se retira la aguja de nitrógeno y el vial se coloca en un bloque de aluminio precalentado (100°C) y se agita durante 16 horas. A continuación, se retira el vial del bloque calefactor y se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con 10 ml de EtOAc, se filtra a través de un lecho corto de Celite y se concentra al vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un Teledyne ISCO CombiFlashRf.
5-(furan-2-ilmetoxi)pirimidina
De acuerdo con el procedimiento general, una mezcla de 5-bromopirimidina (159 mg, 1.00 mmol), alcohol furfurílico (130 jl, 1.50 mmol), K3PO4 (318 mg, 1.50 mmol), [(n-alil)Pd(RockPhos)]OTf (7.7 mg, 0.01 mmol) y 1 ml de tolueno anhidro se agitan a 100°C durante 16 horas. El material crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc/hexanos al 0-50% como eluyente para dar 141 mg (0.80 mmol, 80%) de 5-(furan-2-ilmetoxi)pirimidina como un aceite amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCla, 5): 8.83 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.45 (app d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.37 - 6.36 (m, 1H), 5.08 (s, 2H).
13C RMN (100 MHz, CDCla, 5): 152.6, 152.1, 148.8, 144.4, 143.9, 111.4, 110.9, 63.0.
HRMS (ESI) m/z: [M H]+ Calculado para C9H9N2O2 : 177.0664. Encontrado: 177.0661.
3-(2-(tiofen-2-il)etoxi) piridina
De acuerdo con el procedimiento general, una mezcla de 3-doropiridina (94 pl, 1.00 mmol), 2-tiofenoetanol (167 pl, 1.50 mmol), K3PO4 (318 mg, 1.50 mmol), [(n-alil)Pd(RockPhos)]OTf (7.7 mg, 0.01 mmol) y 1 ml de tolueno anhidro se agita a 100°C durante 16 horas. El material crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc/hexanos al 0-100% como eluyente para dar 170 mg (0.83 mmol, 83%) de 3-(2-(tiofen-2-il)etoxi)piridina como un aceite incoloro.
1H RMN (400 MHz, CDCls, 5): 8.31 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 3H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 4.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
13C RMN (100 MHz, CDCls, 5): 155.0, 142.6, 140.0, 138.3, 127.1, 125.9, 124.3, 124.0, 121.4, 68.9, 30.1.
Análisis Calculado para C11H11NOS: C, 64.36; H, 5.40; N, 6.82. Encontrado: C, 64.31; H, 5.64; N, 6.91.
Reacciones de indol arilación (comparativas)
1-(naftalen-1-il)-1 H-indol
Un vial de reacción de 2 adarmes, 17 x 60 mm, secado en horno, equipado con una barra de agitación magnética recubierta de teflón, se carga con [(n-alil)Pd(Bippyphos)]OTf (8.0 mg, 0.01 mmol, 2% en mol), BippyPhos (5.1 mg, 0.01 mmol, 2% en mol), indol (58.6 mg, 0.50 mmol) y NaOt-Bu (67.3 mg, 0.70 mmol). El vial se tapa con una tapa de polipropileno con septums de silicona con faz de PTFE y se evacúa y se rellena con nitrógeno a través de una aguja. Este ciclo de evacuación/relleno se repite dos veces más. Se añaden secuencialmente tolueno anhidro (2 ml) y 1-bromonaftaleno (70.0 pl, 0.50 mmol) mediante una jeringa. Se retira la aguja de nitrógeno y el vial se coloca en un bloque de aluminio precalentado (110°C) y se agita durante 16 horas. A continuación, se retira el tubo del bloque calefactor y se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con 5 ml de EtOAc, se filtra a través de una almohadilla de Celite y se concentra al vacío. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice usando un Teledyne ISCO CombiFlashRf con un gradiente de EtOAc/hexanos al 0-5% como eluyente para dar 109 mg (0.45 mmol, 89%) de 1 -(naftalen-1-il)-1 H-indol como un sólido blanco. Las propiedades espectroscópicas coinciden con las informadas anteriormente (Diness, F.; Fairlie, D. P. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 8012).
1 -(6-metoxipiridin-2-il)-2-fenil-1 H-indol
Un vial de reacción de 2 adarmes, 17 X 60 mm, secado en horno, equipado con una barra de agitación magnética recubierta de teflón, se carga con [(n-alil)Pd(Bippyphos)]OTf (16 mg, 0.02 mmol, 2% en mol), BippyPhos (10 mg, 0.02 mmol, 2% en mol), 2-fenilindol (193 mg, 1.00 mmol) y NaOt-Bu (135 mg, 1.40 mmol). El vial se tapa con una tapa de
polipropileno con un septum de silicona con faz de PTFE y se vacía y se rellena con nitrógeno. Este ciclo de evacuación/relleno se repite dos veces más. Se añaden secuencialmente tolueno anhidro (4 ml) y 2-cloro-6-metoxipiridina (119 pl, 1.00 mmol) mediante una jeringa. Se retira la aguja de nitrógeno y el vial se coloca en un bloque de aluminio precalentado (110°C) y se agita durante 16 horas. A continuación, se retira el tubo del bloque calefactor y se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con 10 ml de EtOAc, se filtra a través de un lecho corto de Celite y se concentra al vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un Teledyne ISCO CombiFlashRf con un gradiente de EtOAc/hexanos al 0-5% como eluyente para dar 293 mg (0.98 mmol, 98%) de 1 -(6-metoxipiridin-2-il)-2-fenil-1 H-indol como aceite incoloro.
1H RMN (400 MHz, CDCla, 5): 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 7H), 6.80 (s, 1H), 6.67 - 6.62 (m, 2H), 3.76 (s, 3H).
13C RMN (100 MHz, CDCla, 5): 163.7, 149.6, 140.6, 140.1, 138.4, 133.5, 129.0, 128.9, 128.3, 127.5, 123.0, 121.5, 120.8, 113.6, 111.7, 108.6, 105.6, 53.8.
Claims (11)
1. Un complejo de paladio (II) de fórmula (1):
en donde:
Pd® es un átomo de paladio catiónico;
el o cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo de cadena lineal sustituido y no sustituido, alquilo de cadena ramificada sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido en donde los heteroátomos se seleccionan independientemente de azufre, nitrógeno y oxígeno;
m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
E es P;
X® es un ligando aniónico no coordinado; y
el ligando de fosfina terciaria monodentado se selecciona del grupo que consiste en:
2. Un complejo de paladio (II) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ligando de fosfina terciaria monodentado se selecciona del grupo que consiste en:
3. Un complejo de paladio (II) de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el o cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en metilo, fenilo y fenilo sustituido.
4. Un complejo de paladio (II) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X© se selecciona del grupo que consiste en triflato, tetrafluoroborato, hexafluoroantimoniato, hexafluorofosfato, [B[3,5-(CF3)2C6H3]4]- y mesilato.
5. Un complejo de paladio (II) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el complejo de fórmula (1) se selecciona del grupo que consiste en:
:31 -alil )Pd(AdBreltPhos)]X [ín-crotil)Pd(AdBrettPhos)]X [(ir-clnam¡l)Pd(AdBreHPhos)JX
X = 'OTf [(n-alil )Pd(AdBretlPhos)]OTI X = "OTf [(4-crot¡l)Pd(AdBreltPhos)]OTf; X = "OTf [(3t-c¡nani)Pd(AdBrettPhos))OTf; X - P: ü |(ir-alil)Pd(AdBrettPhos)]PI , X = Ff 8 [<jt- crotll)Pd(AdBrettPhos)]PF el X = Pl , [(i-cirrami)Pd(AdBret1Phos)]Pl«; X - BFí [(ir-a lil)Pd(AdBrettPhos)]BF4 X - BF4: ['ircrof¡l)Pd(AdBrettPhos)]BF4 X - BF4: ['■ cinami}Pd(AdBrettPhos)]BF4; x - SbF6:[(3t-al¡|)Pd(AdBretlPhos)lSbF6 X = SbFe [(n-cratil)Pd(AdBfettPhos)]SbFe; X - SbF5 [:n cinamil)Pd(AdBrettPhos)lSbFe X - [ B A V K*- alil )Pd(AdBrettPhos)][BArF4]; X - [3Ar%l": [(i-crol¡l)Pd(AdBrettPhos)|[BArF4]; X - [3ArF4[" K4-c¡namÍI)Pd(AdBrettPhos)][BArF4]; X - OMs: [(ir- alil )Pd(AdBrettPhos)PMs X - OMs: [I«-craftÍI)Pd(AdBrettPhos)]OMs X - OMs: [i>CÍnam¡l)Pd(AdBrettPhos)PMs
6. Un proceso para la preparación de un complejo de fórmula (1), comprendiendo el proceso las etapas de:
(a) hacer reaccionar un complejo de fórmula (4) con un ligando biarilo monodentado de fórmula (5) para formar un complejo de fórmula (6)
y;
(b) hacer reaccionar el complejo de fórmula (6) con una sal de plata de fórmula (7) para formar el complejo de fórmula (1),
AgX
(7)
en donde:
R1 a R12, E, m y X© son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; y
Y es un ligando aniónico coordinador.
7. Un proceso para la preparación de un complejo de fórmula (1), el proceso comprende los pasos de:
(a) hacer reaccionar un complejo de fórmula (4) con una sal de plata de fórmula (7),
AgX (7)
y;
(b) hacer reaccionar el producto del paso (a) con un ligando biarilo monodentado de fórmula (5) para formar el complejo de fórmula (1).
en donde:
R1 a R12, E, m y Xe son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; y
Y es un ligando aniónico coordinador.
8. Un proceso para llevar a cabo una reacción de acoplamiento carbono-carbono en presencia de un catalizador, comprendiendo el proceso el uso de un complejo de fórmula (1) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
9. Un proceso para llevar a cabo una reacción de acoplamiento carbono-heteroátomo en presencia de un catalizador, comprendiendo el proceso el uso de un complejo de fórmula (1) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
10. El uso de un complejo de fórmula (1) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como catalizador en reacciones de acoplamiento carbono-carbono.1
11. El uso de un complejo de fórmula (1) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como catalizador en reacciones de acoplamiento de carbono-heteroátomo.
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