ES2829638T3 - Nuevo compuesto que se une específicamente al receptor AMPA - Google Patents

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Abstract

Compuesto representado mediante la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la fórmula, cada uno de A y Z representa independientemente CO o SO2, cada uno de X y Y representa independientemente S o O, cada uno de R1, R3 y R4 representa independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o halo, R2 representa alquilo, cada R5 representa independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo o halo, y n representa un número entero entre 0 y 4.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevo compuesto que se une específicamente al receptor AMPA
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto que se une específicamente a un receptor ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico (AMPA), a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un solvato del mismo, y a una composición que contiene dichos compuestos, a un método para producir dichos compuestos y a un intermediario utilizado para producir dichos compuestos.
Antecedentes de la técnica
Es conocido que los receptores AMPA se encuentran ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central y que participan en el aprendizaje, memoria, degeneración neurológica, muerte celular y similares. En los últimos años, se ha realizado investigación relacionada con el tratamiento de enfermedades psiquiátricas y neurológicas que ha utilizado los receptores AMPA como dianas (documentos de patente n° 1 a n° 3). Con el fin de examinar la relación entre los receptores AMPA y dichas enfermedades, se requiere evaluar el nivel de expresión y la distribución de los receptores AMPA en el cerebro. Sin embargo, existen diversos problemas en que actualmente no existe otra opción aparte de utilizar cerebros post mortem para examinar el nivel de expresión o similar de dichos receptores AMPA y no puede llevarse a cabo la comparación con una persona sana. El documento de patente n° 5 da a conocer un compuesto que se utiliza en la obtención de imágenes de PET de receptores AMPA. La enseñanza se refiere a una sonda de PET que presenta una elevada afinidad para el receptor AMPA. El documento de patente n° 4 da a conocer un agonista de receptor del ácido glutámico que comprende como ingrediente activo derivados amidas de sulfona.
Un método de obtención de imágenes moleculares, por ejemplo la tomografía de emisión de positrones (PET), es un método capaz de visualizar in vivo els comportamiento de moléculas en sujetos vivos. Con el fin de visualizar los comportamientos de los receptores AMPA en sujetos vivos in vivo, hasta hoy se han sintetizado algunas sondas moleculares (documentos no de patente n° 1 a n° 3). Sin embargo, por el motivo de que las sondas moleculares convencionales presentan una unión específica insuficiente a los receptores AMPA y una baja incorporación cerebral de las sondas, dichas sondas moleculares resultan difíciles de utilizar para la obtención de imágenes in vivo de los receptor AMPA. Por lo tanto, existe una demanda de desarrollo de un nuevo compuesto que se una específicamente a un receptor AMPA y muestre una acumulación elevada en el cerebro.
Documento de patente n° 1: solicitud no examinada de patente japonesa n° de publicación 2012-207021.
Documento de patente n° 2: solicitud no examinada de patente japonesa n° de publicación 2010-202525.
Documento de patente n° 3: solicitud no examinada de patente japonesa (traducción de solicitud de patente PCT) n° de publicación 2006-525292.
Documento de patente n° 4: EP0811375 A1
Documento de patente n° 5: WO2014163210,
Documento no de patente n° 1: Gao M et al., Synthesis of carbon-11 and fluorine-18 labeled N-acetyl-1-aryl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoline derivatives as new potential PET AMPA receptor ligands., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16(8):2229-33, 15 de abril, 2006. Documento no de patente n° 2: Langstrom B et al., Endogenous compounds labeled with radionuclides of short half-life-some perspectives., J. Labelled Comp. Radiopharm. 56(3-4): 251-62, marzo-abril, 2013.
Documento no de patente n° 3: Arstad E. et al., Closing in on the AMPA receptor: synthesis and evaluation of 2-acetyl-1-(4'-clorofenil)-6-methoxy-7-[11C]methoxy-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoline as a potential PET tracer., Bioorg. Med. Chem. 14(14):4712-7, 15 de julio de 2006.
Exposición de la invención
Problemas que debe resolver la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto que se una específicamente a un receptor AMPA y presente una elevada incorporación cerebral. En particular, un objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto utilizado para la obtención de imágenes in vivo de un receptor AMPA.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han llevado a cabo estudios intensivos y, como resultado, han tenido éxito en la síntesis de un nuevo compuesto capaz de unirse específicamente a un receptor AMPA. Además, los presentes inventores han encontrado, basándose en un resultado relacionado con un sitio de interacción entre 2-[2,6-difluoro-4-({2-[(fenilsulfonil)amino]etil}tio)fenoxi]acetamida y un receptor AMPA mediante análisis de la estructura cristalina (Biochemistry, vol. 49, páginas 2843 a 2850, 2010), que un compuesto presenta un sitio de sulfonamida (-SO2 N-) y un grupo amida (-CON-) en ambos extremos del mismo, y puede añadirse un sustituyente a un átomo de nitrógeno del grupo sulfonamida sin perjudicar la actividad de unión al receptor AMPA de manera que se mejora la propiedad de acumulación del compuesto en el cerebro. Por lo tanto, según la presente invención, se proporciona un compuesto representado mediante la fórmula (I) a continuación, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000003_0001
(en la fórmula,
cada uno de A y Z representa, independientemente, CO o SO2,
cada uno de X y Y representa, independientemente, S o O,
cada uno de R1, R3 y R4 representa, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o halo, R2 representa alquilo,
cada R5 representa, independientemente, alquilo, alquenilo, alquinilo o halo, y
n representa un número entero entre 0 y 4).
En una realización, en el compuesto representado mediante la fórmula (I), uno o más átomos son un isótopo radiactivo del átomo o átomos.
Efectos de la invención
El compuesto de la presente invención puede unirse específicamente a un receptor AMPA y presenta una incorporación cerebral extremadamente elevada. En particular, el compuesto de la presente invención puede utilizarse como una sonda molecular, por ejemplo una sonda de PET, y puede proporcionar imágenes in vivo del receptor AMPA en sujetos vivos. Además, el compuesto de la presente invención se sintetiza fácilmente y puede obtenerse con un rendimiento elevado.
Breve descripción de los dibujos
La fig. 1 es un gráfico que muestra las proporciones de acumulación de diversos compuestos en tejidos hipocámpicos.
La fig. 2 es un gráfico que muestra una proporción entre un valor actual de AMPA y un valor de referencia tras la administración de PEPA o K-2.
La fig. 3 es un gráfico que muestra el cambio en la cantidad de un receptor AMPA al administrar K-2 o un vehículo en un organismo vivo. Diagrama izquierdo: cantidad del receptor AMPA presentado sobre la superficie de la membrana celular; diagrama derecho: cantidad total del receptor AMPA.
La fig. 4 es una imagen de PET in vivo de una rata utilizando K-2 marcado radioactivamente. Diagrama izquierdo: rata en la que se ha administrado un vehículo; diagrama derecho: rata que ha sido sometida a bloqueo con 0,5 mg/kg de K-2 no marcado radioactivamente.
La fig. 5 muestra las curvas de tiempo-actividad (TAC) de K-2 en el hipocampo y en el tronco cerebral de una rata. (a) Hipocampo tras la administración de vehículo; (b) hipocampo después del bloqueo; (c) tronco cerebral después de la administración del vehículo, y (d) tronco cerebral después del bloqueo. En el gráfico, la línea de (c) y la línea de (d) se solapan.
La fig. 6 es una imagen de PET in vivo de una rata que ha sido sometida a bloqueo con una concentración baja (0,05 mg/kg) de K-2 no marcado radioactivamente.
La fig. 7 muestra el TAC de la unión específica utilizando el tronco cerebral como control.
La fig. 8 es un gráfico en el que se determina cuantitativamente la especificidad de K-2 marcado radioactivamente in vivo. Izquierda: cuerpo estriado; Derecha: hipocampo. Negro: rata en la que se ha administrado un vehículo; Gris: rata que se ha sometida a bloqueo.
La fig. 9 es un gráfico que muestra una comparación del nivel total de expresión de un receptor AMPA en cada región cerebral.
La fig. 10 es un gráfico que muestra la correlación entre el nivel de expresión bioquímica de un receptor AMPA en cada región cerebral y un valor de imagen de PET (SUV en %).
La fig. 11 es una imagen de PET in vivo de una rata en la que se ha administrado ARNhc en ambos lados del cuerpo estriado. Se expresa ARNhc con respecto a GluA1 a 3 (ARN que causa que la proteína del receptor AMPA no se exprese) en el cuerpo estriado izquierdo del mismo individuo y el ARN aleatorizado (ARN que no presenta particularmente ningún efecto) se expresa en el cuerpo estriado derecho del mismo.
La fig. 12 es un gráfico que muestra una comparación de los valores de imagen de PET en el lado de ARNhc y en el lado de la secuencia aleatorizada de la rata en la que se administra ARNhc en ambos lados del cuerpo estriado.
Modo preferente de llevar a cabo la invención
(1. Definiciones)
El término “alquilo” se refiere a un grupo monovalente que se produce en el caso de que al hidrocarburo alifático saturado le falte un átomo de hidrógeno. Un alquilo presenta, por ejemplo, 1 a 15 átomos de carbono (C1-C15 ), y típicamente presenta 1 a 10 (C1-C10 ), 1 a 8 (C1 -C8), 1 a 6 (C1-C6), 1 a 5 (C1 -C5), 1 a 4 (C1-C4), 1 a 3 (C1 -C3), 1 a 2 (C1-C2 ), o 2 a 6 (C2-C6) átomos de carbono. Un alquilo puede ser una cadena lineal o puede ser ramificado. Entre los ejemplos de alquilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1-propilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1-butilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo. Un alquilo puede sustituirse adicionalmente con un sustituyente adecuado. El término “alquilo” puede incluir un alquilo que contiene un isótopo radiactivo, por ejemplo, [11C]alquilo.
El término “alquenilo” se refiere a un grupo hidrocarburo alifático insaturado con por lo menos un doble enlace. Un alquenilo presenta, por ejemplo, 2 a 15 átomos de carbono (C2-C15 ) y típicamente presenta 2 a 10 (C2-C 10 ), 2 a 8 (C2-C8 ), 2 a 6 (C2-C6), 2 a 5 (C2-C5 ), 2 a 4 (C2-C4), 2 a 3 (C2-C3 ), 3 a 6 (C3-C6), 3 a 8 (C3-C8), 4 a 6 (C4-C6), 4 a 7 (C4-C7), o 4 a 8 (C4-C8) átomos de carbono. Un alquenilo puede ser una cadena lineal o puede ser ramificado. Entre los ejemplos de alquenilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, específicamente, vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2 ), -CH=CH(CHa ), -CH=C(CHa )2 , -C(CH3 )=CH2 , -C(CH3 )=CH(CH3 ), -C(CH2CH3 )=CH2 , 1,3-butadienilo (-CH=CH-CH=CH2 ) y hepta-1,6-dieno-4-ilo (-CH2-(CH2CH=CH2 )2 ). Un alquenilo puede sustituirse adicionalmente con un sustituyente adecuado. El término “alquenilo” puede incluir un alquenilo que contiene un isótopo radiactivo, por ejemplo, alquenilo [11C].
El término “alquinilo” se refiere a un grupo hidrocarburo alifático insaturado con por lo menos un triple enlace. Un alquinilo presenta, por ejemplo, 2 a 15 átomos de carbono (C2-C15 ) y típicamente presenta 2 a 10 (C2-C 10 ), 2 a 8 (C2-C8 ), 2 a 6 (C2-C6), 2 a 5 (C2-C5 ), 2 a 4 (C2-C4), 2 a 3 (C2-C3 ), 3 a 6 (C3-C6), 3 a 8 (C3-Cs ), 4 a 6 (C4-C6), 4 a 7 (C4-C7), o 4 a 8 (C4-C8) átomos de carbono. Un alquinilo puede ser una cadena lineal o puede ser ramificado. Entre los ejemplos de alquinilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, etinilo (-C=CH), -CeCh (CH3 ), -CeC(CH2CH3 ), -CH2CECH, -CH2CeC(CH3 ) y - CH2CeC(CH2CH3 ). Un alquinilo puede sustituirse adicionalmente con un sustituyente adecuado. El término “alquinilo” puede incluir un alquinilo que contiene un isótopo radiactivo, por ejemplo, alquinilo [11C].
El término "alquilo [11C]" se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de carbono en los átomos de carbono que constituyen el alquilo son 11C. De manera similar, “alquenilo [11C]” y el término “alquinilo [11C]” se refieren a un alquenilo en el que uno o más átomos de carbono en los átomos de carbono que constituyen el alquenilo son 11C y un alquinilo en el que uno o más átomos de carbono en los átomos de carbono que constituyen el alquinilo son 11C, respectivamente.
El término “halógeno” o “halo” se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I).
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” indica una sal que no resulta perjudicial para los mamíferos, particularmente los seres humanos. Pueden formarse sales farmacéuticamente aceptables utilizando ácidos o bases no tóxicos, incluyendo ácidos inorgánicos o bases inorgánicas, o ácidos orgánicos o bases orgánicas. Entre los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se incluyen sales metálicas formadas con aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y similares, y sales orgánicas formadas con lisina, N,N'-dibenciletilén-diamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), procaína y similares. Además, entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen sales de adición de ácido y sales de adición de base.
El término “solvato” se refiere a un compuesto que contiene solvente que se forma mediante asociación de una o una pluralidad de moléculas de solvente a los compuestos de la presente invención. Entre los solvatos se incluyen, por ejemplo, monosolvatos, disolvatos, trisolvatos y tetrasolvatos. Además, entre los solvatos se incluyen hidratos.
(2. Compuesto y compuesto marcado radioactivamente)
La presente invención proporciona un compuesto representado mediante la fórmula (I) a continuación, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000005_0001
En la fórmula, cada uno de A y Z representa independientemente CO o SO2 , más preferentemente, A representa SO2 y Z representa CO. Cada uno de X e Y representa independientemente S o O, preferentemente X representa S e Y representa O. Cada uno de R1 , R3 y R4 representa independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o halo. R2 representa alquilo. En otra realización, R1 representa alquilo o halo. R1 puede estar situado en cualquier posición de entre posición orto, posición meta y posición para. Preferentemente, R1 está situado en la posición para. En todavía otra realización, uno de R3 y R4 representa hidrógeno y el otro es alquilo. Cada R5 representa independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo o halo. Preferentemente, R5 representa halo, particularmente preferentemente flúor. Más preferentemente, R5 se sitúa en ambas posiciones orto con respecto al grupo Y (es decir, ambas posiciones meta con respecto al grupo n). n representa un número entero entre 0 y 4. Preferentemente, n es 2.
En todavía otra realización, como combinación de sustituyentes respectivos en el compuesto representado mediante la fórmula (I), resulta preferente una combinación en la que A representa SO2 , Z representa CO, X representa S, Y representa O, R2 representa alquilo, R1 representa hidrógeno, alquilo o halo, y en el caso de que R1 represente alquilo o halo, R1 está situado en la posición para, uno de R3 y R4 representa hidrógeno y el otro es alquilo, cada R5 representa independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo o halo, y n representa un número entero entre 0 y 4.
En todavía otra realización, como combinación de sustituyentes respectivos en el compuesto representado mediante la fórmula (I), resulta preferente una combinación en la que A representa SO2 , Z representa CO, X representa S, Y representa O, R2 representa alquilo, R1 representa hidrógeno, alquilo o halo, y en el caso de que R1 represente alquilo o halo, R1 está situado en la posición para, uno de R3y R4 representa hidrógeno y el otro es alquilo, R5 representa halo, particularmente flúor, R5 está situado en ambas posiciones orto con respecto al grupo Y (es decir, ambas posiciones meta con respecto al grupo X), y n es 2.
En todavía otra realización, como combinación de sustituyentes respectivos en el compuesto representado mediante la fórmula (I), resulta preferente una combinación en la que A representa SO2 , Z representa CO, X representa S, Y representa O, R2 representa alquilo, R1 representa hidrógeno, alquilo o halo, y en el caso de que R1 represente alquilo o halo, R1 está situado en la posición para, ambos R3 y R4 representan hidrógeno, cada R5 representa independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo o halo, y n representa un número entero entre 0 y 4.
En una realización, del compuesto representado mediante la fórmula (I) están excluidos 2-[2,6-difluoro-4-({2-[(fenilsulfonil)amino]etil}tio)fenoxi]-acetamida (PEPA), 4-[2-(4-clorofenilsulfonilamino)etiltio]-2,6-difluorofenoxiacetamida, N,N-dimetil-4-[2-(4-clorofenilsulfonilamino)etiltio]-2,6-difluorofenoxi-acetamida, 4-[2-(4-clorofenilsulfonilamino)etiltio]-2-fluorofenoxi-acetamida, N,N-dimetil-4-[2-(4-clorofenilsulfonilamino)etiltio]-2-fluorofenoxi-acetamida, N,N-dimetil-4-[2-(fenilsulfonilamino)etiltio]-2,6-difluorofenoxi-acetamida, 4-[2-(fenilsulfonilamino)etiltio]-2-fluorofenoxi-acetamida y N,N-dimetil-4-[2-(fenilsulfonilamino)etiltio]-2-fluorofenoxiacetamida, que no contienen un isótopo radioactivo. Además, el objeto reivindicado se define mediante las reivindicaciones.
Se muestran en la Tabla 1 posibles ejemplos del compuesto representado mediante la fórmula (I):
[Tabla 1]
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000006_0002
En una realización, en el compuesto representado mediante la fórmula (I), o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más átomos que constituyen el compuesto son un isótopo radiactivo del átomo o átomos, es decir, el compuesto representado mediante la fórmula (I), o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto representado mediante la fórmula (I) a continuación, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable:
Figure imgf000006_0001
(en la fórmula,
cada uno de A y Z representa independientemente CO o SO2,
cada uno de X y Y representa independientemente S o O,
cada uno de R1, R3 y R4 representa independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o halo,
R2 representa alquilo,
cada R5 representa independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo o halo,
n representa un número entero entre 0 y 4, y
uno o más átomos son un isótopo radiactivo del átomo o átomos).
En el compuesto representado por la fórmula (I), el isótopo radiactivo se selecciona del grupo que consiste en 15O, 13N, 11C, 18F y similares, aunque no se encuentra particularmente limitado. Desde el punto de vista de la semivida, el isótopo radiactivo es preferentemente 11C o 18F.
Preferentemente, uno, dos, tres o cuatro, preferentemente uno de R1, R3 y R4 es un grupo que contiene un isótopo radiactivo (por ejemplo, alquilo [11C] (preferentemente, 11CH3), alquenilo [11C] o alquinilo [11C], o 18F).
Respecto al compuesto representado mediante la fórmula (I), preferentemente A representa SO2, Z representa CO, X representa S, Y representa O, R2 representa alquilo, R1 representa hidrógeno, alquilo o halo, y en un caso en que R1 representa alquilo o halo, R1 se localiza en la posición para, uno de R3 y R4 representa hidrógeno y el otro es alquilo, R5 representa halo, particularmente flúor, R5 se localiza en ambas posiciones orto con respecto al grupo Y (es decir, ambas posiciones meta con respecto al grupo X), n es 2, uno de R1, R3 y R4 es un grupo que contiene un isótopo radiactivo (por ejemplo, alquilo [11C] (preferentemente, 11CH3), alquenilo [11C] o alquinilo [11C], o 18F). En todavía otra realización, respecto al compuesto representado mediante la fórmula (I), más preferentemente A representa SO2, Z representa CO, X representa S, Y representa O, R2 representa alquilo, R1 representa hidrógeno, alquilo o halo, y en un caso en que R1 representa alquilo o halo, R1 se localiza en la posición para, uno de R3 y R4 representa hidrógeno y el otro es alquilo, R5 representa halo, particularmente flúor, R5 se localiza en ambas posiciones orto con respecto al grupo Y (es decir, ambas posiciones meta con respecto al grupo X), n es 2, uno de R1a R4 es un grupo que contiene un isótopo radiactivo (por ejemplo, alquilo [11C] (preferentemente, 11CH3), alquenilo [11C] o alquinilo [11C], o 18F). Se muestran en la Tabla 2 posibles ejemplos del compuesto que contiene un isótopo radiactivo:
[Tabla 2]
Figure imgf000007_0001
(3. Método de producción e intermediario)
(Ejemplo de síntesis 1)
Puede producirse el compuesto representado mediante la fórmula (I), o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 representa alquilo, por ejemplo mediante la reacción de un compuesto representado mediante la fórmula (II) siguiente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (en la fórmula, A, X, Y, Z, R1, R3, R4, R5 y n son iguales a los definidos en el compuesto representado mediante la fórmula (I)) con X1-R2 (en la fórmula, R2 representa alquilo y X1 representa halógeno):
Figure imgf000008_0001
En una realización, tanto R3 como R4 en las fórmulas (I) y (II) representan hidrógeno. En una realización, R2 representa alquilo [11C] y R2 preferentemente representa 11CH3. En una realización, X1 representa I. A título de ejemplos específicos del compuesto representado mediante la fórmula (II), se ejemplifica 2-[2,6-difluoro-4-({2-[(fenilsulfonil)amino]etil}tio)fenoxi]acetamida (PEPA).
La reacción puede llevarse a cabo en un solvente aprótico polar, tal como dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetona o dimetilsulfóxido. Además, la reacción preferentemente se lleva a cabo utilizando una base, tal como NaOH, bajo condiciones básicas. La temperatura de reacción es una temperatura de entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, y particularmente, es preferentemente de entre 60°C y 100°C, y más preferentemente de 80°C. El tiempo de reacción es de entre 1 y 10 minutos, y particularmente de 5 minutos.
La sonda de PET debe producirse en un tiempo corto y con un rendimiento elevado, ya que el isótopo radiactivo habitualmente presenta una semivida corta. La reacción resulta adecuada para la producción de la sonda de PET, ya que la reacción avanza cuantitativamente en un tiempo corto.
Los presentes inventores han encontrado que la reacción del compuesto representado mediante la fórmula (II) con X1-R2 se produce cuantitativamente en un grupo NH contiguo al grupo A del compuesto representado mediante la fórmula (II). Por lo tanto, incluso en el caso de que R3 y R4 representen hidrógeno, sólo el grupo NH puede sustituirse con un grupo N-R2 sin utilizar un grupo protector.
El compuesto representado mediante la fórmula (II), o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede utilizarse como intermediario utilizado para producir el compuesto representado mediante la fórmula (I), o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 representa alquilo. Además, el compuesto representado mediante la fórmula (II), o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede utilizarse como intermediario utilizado para producir el compuesto marcado radioactivamente representado mediante la fórmula (I), o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 representa alquilo [11C].
(Ejemplo de síntesis 2)
El compuesto representado mediante la fórmula (I), o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 representa alquilo, alquenilo o alquinilo puede producirse mediante, por ejemplo, la reacción de un compuesto representado mediante la fórmula (III) a continuación, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000008_0002
(en la fórmula, A, X, Y, Z, R2, R3, R4, R5 y n son iguales a los definidos anteriormente y cada Ra representa independientemente alquilo, alquenilo o alquinilo) con X1-R1 (en la fórmula, R1 es igual al definido anteriormente y X1 representa halógeno), excepto R2 En una realización, todos los Ra' son n-butilo. En una realización, R1 representa alquilo [11C], alquenilo [11C] o alquinilo [11C], y R1 preferentemente representa alquilo [11C], particularmente 11CH3. En una realización, X1 representa I.
Entre los ejemplos específicos del compuesto representado mediante la fórmula (III) se incluyen los siguientes: [Tabla 3]
Figure imgf000009_0001
La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador de paladio, un ligando de fosfina, un carbonato y un haluro de cobre. El catalizador de paladio es, por ejemplo, tris(dibencilidén-acetona)dipaladio o similar. Además, el ligando de fosfina es, por ejemplo, tri(o-tolil)fosfina, (di-terc-butil)metilfosfina o similares. El carbonato es K2CO3 o similar. El haluro de cobre es CuCl o similar. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente aprótico polar, tal como dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetona o dimetilsulfóxido. La temperatura de reacción es una temperatura de entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, y particularmente, es preferentemente de entre 60°C y 100°C, y más preferentemente de 80°C. El tiempo de reacción es de entre 1 y 10 minutos, y particularmente de 5 minutos.
La sonda de PET debe producirse en un tiempo corto y con un rendimiento elevado, ya que el isótopo radiactivo habitualmente presenta una semivida corta. La reacción resulta adecuada para la producción de la sonda de PET, ya que la reacción avanza cuantitativamente en un tiempo corto.
El compuesto representado mediante la fórmula (III), o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede utilizarse como intermediario utilizado para producir el compuesto representado mediante la fórmula (I), o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 representa alquilo, alquenilo o alquinilo. Además, el compuesto representado mediante la fórmula (III), o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede utilizarse como intermediario utilizado para producir el compuesto marcado radioactivamente representado mediante la fórmula (I), o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 representa alquilo [11C], alquenilo [11C] o alquinilo [11C].
El compuesto representado mediante la fórmula (I), o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede producirse mediante el método descrito en los Ejemplos siguientes.
(4. Utilización)
El compuesto representado mediante la fórmula (I), o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede unirse específicamente a un receptor AMPA. Por lo tanto, el compuesto representado mediante la fórmula (I), o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede utilizarse para la obtención de imágenes de un receptor AMPA. En particular, el compuesto puede utilizarse como sonda molecular, por ejemplo una sonda de PET.
La obtención de imágenes incluye la obtención de imágenes moleculares, por ejemplo, la tomografía de emisión de positrones (PET), un método de obtención de imágenes multifotónico, un método de obtención de imágenes de dos fotones, un método de obtención de imágenes de fluorescencia de infrarrojo cercano, autorradiografía, tomografía computerizada de emisión monofotónica (SPECT) y similares. La obtención de imágenes es preferentemente obtención de imágenes de PET.
La presente invención proporciona una composición de obtención de imágenes de receptores AMPA, en la que la composición contiene un compuesto representado mediante la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición puede contener un portador farmacéuticamente aceptable. El portador farmacéuticamente aceptable no se encuentra particularmente limitado y entre los ejemplos del mismo se incluyen agua esterilizada, solución salina, solución salina fisiológica o solución salina tamponada con fosfato (PBS), solución para inyección de cloruro sódico, solución de Ringer para inyección, solución para inyección de dextrosa isotónica, solución para inyección de agua estéril, dextrosa, y solución de Ringer lactato para inyección.
El contenido del compuesto representado mediante la fórmula (I), o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y el portador farmacéuticamente aceptable en la composición no se encuentran particularmente limitados y estos se determinan basándose en diversos factores, tales como: el tipo del compuesto que se utiliza, la edad, el peso, las condiciones de salud, el sexo y el contenido de la dieta de los mamíferos que reciben la administración, el número de administraciones y la vía de administración, el periodo de tratamiento y los demás medicamentos que se utilicen simultáneamente. El contenido del compuesto representado mediante la fórmula (I), o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo no se encuentra particularmente limitado con la condición de que dicha cantidad resulte suficiente para poder obtener imágenes del receptor AMPA. La composición se produce preferentemente de manera que el compuesto representado mediante la fórmula (I), o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, pueda administrarse. El contenido del portador farmacéuticamente aceptable puede fijarse en, por ejemplo, una cantidad de entre 1% y 99% en peso de la composición.
Además, la presente invención proporciona un compuesto representado mediante la fórmula (I) que se utiliza para la obtención de imágenes de un receptor AMPA, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, la presente invención proporciona la utilización de un compuesto representado mediante la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la producción de un agente farmacológico utilizado para la obtención de imágenes de un receptor AMPA.
Además, la presente exposición proporciona un método para la obtención de imágenes de un receptor AMPA, en el que el método incluye la administración de una dosis eficaz de un compuesto representado mediante la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en un mamífero. El mamífero incluye, por ejemplo, una rata, un ratón, un cobaya, un hámster y similar. El método de administración no se encuentra particularmente limitado y, por ejemplo, puede utilizarse la administración parenteral, la administración intravenosa o la administración intraperitoneal. Preferentemente, puede utilizarse la administración intravenosa. La cantidad de administración no se encuentra particularmente limitada, con la condición de que dicha cantidad resulte suficiente para la obtención de imágenes del receptor AMPA.
Además, la presente exposición proporciona un kit que se utiliza para la obtención de imágenes de un receptor AMPA, en el que el kit contiene un compuesto representado mediante la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, la presente invención proporciona un intermediario utilizado para producir un compuesto representado mediante la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, un kit utilizado para la obtención de imágenes de un receptor AMPA, en el que el kit contiene un compuesto representado mediante la fórmula (II), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o un compuesto representado mediante la fórmula (III), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. El kit puede contener además instrucciones señalando la cantidad de administración, método de administración, método de utilización y método de almacenamiento para el compuesto, y/o un método para la obtención de imágenes de un receptor AMPA. El kit puede contener además un reactivo para el marcaje radioactivo, por ejemplo alquilo [11C] halogenado, alquenilo [11C] halogenado, alquinilo [11C] halogenado o similar. Además, la presente invención proporciona un método para la obtención de imágenes de un receptor AMPA, en el que el método incluye una etapa de detección de la radiación emitida por el cerebro de un sujeto en el que se ha administrado un compuesto representado mediante la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ejemplos
(5 Ejemplos)
Se describen ejemplos a continuación. Los Ejemplos siguientes se describen únicamente para profundizar la comprensión de las reivindicaciones de la presente invención y no pretenden en modo alguno limitar las reivindicaciones de la presente invención.
(Ejemplo 1).
(Síntesis de ejemplo comparativo K-1 y ejemplo K-2)
Se sintetizó 2-[2,6-difluoro-4-({2-[(fenilsulfonil)amino]etil}tio)fenoxi]Acetamida (K-1, PEPA) y {4-[2-(bencenosulfonilmetil-amino)-etilsulfanil]-2,6-difluoro-fenoxi}-Acetamida (K-2) mediante el esquema siguiente. Se registró el espectro de RMN 1H de cada compuesto con un Bruker Avance III 400 MHz o un Varian Mercury plus-300 MHz mediante la utilización de TMS como referencia interna.
[Comp. quím. 6]
Figure imgf000011_0002
Etapa (i): síntesis de metil-éster de ácido (2,6-difluoro-fenoxi)-acético (2)
[Comp. quím. 7]
Figure imgf000011_0001
A una solución de acetona (75 ml) de 2,6-difluoro-fenol (1) (5,00 g, 38,5 mmoles), se añadió K2CO3 (8,40 g, 60,7 mmoles) y, tras 10 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (5,80 g, 38,5 mmoles) a la solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Tras completarse la reacción, la solución de la mezcla de reacción se vertió en una solución de mezcla de ácido clorhídrico concentrado (20 ml) y hielo-agua (200 ml); la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (100 ml x 3); la capa orgánica se lavó con agua (50 ml x 3) y solución hipersalina (100 ml x 3), se secó con Na2SO4 y se filtró. Después, el producto resultante se condensó al vacío, obteniendo de esta manera un compuesto (2) en forma de aceite amarillo (7,50 g, 97%).
RMN 1H (300 MHz, CDCh): 63.78 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 6.86-6.99 (m, 3H).
Etapa (ii): síntesis de metil-éster de ácido (4-clorosulfonil-2,6-difluoro-fenoxi)-acético (3)
[Comp. quím. 8]
Figure imgf000012_0001
A una solución en DCM de metil-éster de ácido (2,6-difluoro-fenoxi)-acético (2) (5,00 g, 24,7 mmoles), se añadió ácido clorosulfónico (17,2 g, 24,7 mmoles) gota a gota (17,2 g, 24,7 mmoles) en un baño de hielo y la solución de reacción se calentó a 45°C y se agitó durante 1,5 horas. Tras completar la reacción, la solución de la mezcla de reacción se desactivó con 50 ml de hielo-agua; se separó la capa orgánica y se lavó con agua (300 ml x 3). El producto resultante se secó con Na2SO4 y se filtró, y despues se condensó al vacío, obteniendo de esta manera un compuesto (3) en forma de aceite amarillo (5,50 g, 74%).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) : 63,81 (s, 3H), 4,96 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,64 (s, 1H).
Etapa (iii): síntesis de metil-éster de ácido (2,6-difluoro-4-mercaptofenoxi)-acético (4)
Figure imgf000012_0002
A una solución de mezcla de metil-éster de ácido (4-clorosulfonil-2,6-difluorofenoxi)-acético (3) (5,50 g, 18,3 mmoles), SnCl2 (14,5 g, 64,2 mmoles) y metanol (50 ml), se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (25 ml). La solución de mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo y se agitó durante 2 horas. Tras el enfriamiento, la solución de mezcla de reacción se vertió en hielo-agua (100 ml) y la mezcla resultante se extrajo con DCM (100 ml x 3). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml x 3) y solución hipersalina (100 ml x 2), se secó con Na2SO4, se filtró y después se condensó al vacío, obteniendo de esta manera un compuesto (4) en forma de aceite amarillo (3,30 g, 77%). RMN 1H (300 MHz, CDCh): 63,52 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,86 (s, 1H).
Etapa (iv): síntesis de metil-éster de ácido [4-(2-bencenosulfonilaminoetilsulfanil)-2,6-difluoro-fenoxi]-acético (5)
Figure imgf000012_0003
Una solución de mezcla de metil-éster de ácido (2,6-difluoro-4-mercapto-fenoxi)-acético (4) (1,10 g, 4,7 mmoles), carbonato potásico (778 mg, 5,6 mmoles) y acetona (15 ml) se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la solución de reacción se añadió N-(2-bromo-etil)-bencenosulfonamida (9) (1,30 g, 4,90 mmoles) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Tras completar la reacción, la solución de reacción se vertió en 30 ml de HCl 2 N y el producto resultante se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml x 3) y solución hipersalina (100 ml x 2), se secó con Na2SO4, se filtró y después se condensó al vacío, obteniendo de esta manera un residuo. El residuo se refinó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA=10/1 a 3/1 v/v), obteniendo de esta manera un compuesto (5) en forma de aceite amarillo (1,60 g, 84%).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 52,95 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,12 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 5,20 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,76-6,83 (m, 2H), 7,47-7,60 (m, 3H), 7,82-7,84 (m, 2H).
Etapa (v): síntesis de metil-éster de ácido {4-[2-(bencenosulfonil-metil-amino)-etilsulfanil]-2,6-difluoro-fenoxi}-acético (6)
Figure imgf000013_0001
A 10 ml de una solución de mezcla en DMF de metil-éster de ácido [4-(2-bencenosulfonilamino-etilsulfanil)-2,6-difluorofenoxi]-acético (5) (300 mg, 0,72 mmoles) y K2CO3 (397 mg, 2,88 mmoles), se añadió MeI (255 mg, 1,80 mmoles) a 0°C. Después, la solución de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras completar la reacción, la solución de reacción se diluyó con 20 ml de agua y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). La capa orgánica se lavó con agua (30 ml x 3) y solución hipersalina (20 ml x 2), se secó con Na2SO4, se filtró y después se condensó al vacío, obteniendo de esta manera un compuesto (6) en forma de aceite amarillo (285 mg, 92%).
RMN 1H (300 MHz, CDCh): 52,81 (s, 3H), 3,04-3,09 (m, 2H), 3,19-3,24 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,74 (s, 2H), 6,90-6,94 (m, 2H), 7,50-7,60 (m, 3H), 7,74-7,77 (m, 2H).
Etapa (vi): síntesis de {4-[2-(bencenosulfonil-metilamino)-etilsulfanil]-2,6-difluoro-fenoxi}-acetamida (K-2)
Figure imgf000013_0002
Una solución de mezcla de metil-éster de ácido {4-[2-(bencenosulfonil-metil-amino)-etilsulfanil]-2,6-difluoro-fenoxi}-acético (6) (40,0 mg, 0,09 mmoles) y 13 ml de MeOH/NH34 N se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Tras completar la reacción, la solución de mezcla de reacción se condensó al vacío, obteniendo de esta manera un residuo. El residuo se refinó mediante HPLC preparativa, obteniendo de esta manera el compuesto (K-2) en forma de un sólido blanco (22,0 mg, 57%).
RMN 1H (300 MHz, CDCh): 52,82 (s, 3H), 3,08-3,13 (m, 2H), 3,20-3,26 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,93-6,99 (m, 2H), 7,50­ 7,63 (m, 3H), 7,75-7,78 (m, 2H).
Etapa (vii): síntesis de 2-[2,6-difluoro-4-({2-[(fenilsulfonil)amino]etil}tio)fenoxi]-acetamida (K-1)
Figure imgf000013_0003
Una solución de mezcla de metil-éster de ácido [4-(2-bencenosulfonilamino-etilsulfanil)-2,6-difluoro-fenoxi]-acético (5) (200 mg, 0,48 mmoles) y 10 ml de MeOH/NH34 N se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Tras completar la reacción, la solución de mezcla de reacción se condensó al vacío, obteniendo de esta manera un residuo. El residuo se refinó mediante HPLC preparativa, obteniendo de esta manera el compuesto K-1 en forma de un sólido blanco (110 mg, 57%).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3 D2O): 52,97-3,02 (m, 2H), 3,11-3,16 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 6,82-6,90 (m, 2H), 7,48-7,61 (m, 3H), 7,82-7,87 (m, 2H).
Etapa (viii): síntesis de N-(2-bromo-etil)-bencenosulfonamida (9)
Figure imgf000014_0001
A una solución en DCM (30 ml) de cloruro de bencenosulfonilo (3,00 g, 17,0 mmoles) e hidrobromuro de 2-bromoetilamina (8) (3,80 g, 18,7 mmoles), se añadió DIPEA (4,80 g, 37,4 mmoles) en un baño de hielo. Después, la solución de reacción se sometió a agitación a la misma temperatura durante 1,5 horas. Tras completar la reacción, la solución de reacción se diluyó con 20 ml de agua y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). La capa orgánica se lavó con agua (30 ml x 3) y solución hipersalina (20 ml x 2 ), se secó con Na2SO4, se filtró y después se condensó al vacío, obteniendo de esta manera un compuesto (9) en forma de un sólido blanco (4,40 g, 98%).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 53,36-3,39 (m, 4H), 5,09 (s, 1H), 7,50-7,63 (s, 3H), 7,87-7,89 (s, 2H).
(Ejemplo 2).
(Síntesis de los ejemplos comparativos M-1, M-2 y M-3)
Según el esquema siguiente, se sintetizó 2-[4-(2-bencenosulfonilamino-etilsulfanil)-2,6-difluoro-fenoxi]-N-metilacetamida (M-1), 2-{2,6-difluoro-4-[2-(4-fluoro-bencenosulfonilamino)-etilsulfanil]-fenoxi}-acetamida (M-2) y 2-{2,6-difluoro-4-[2-(4-metil-bencenosulfonilamino)-etilsulfanil]-fenoxi}-acetamida (M-3). Se registró el espectro de RMN 1H de cada compuesto con un Varian Mercury plus-400 MHz mediante la utilización de TMS como referencia interna. Se utilizó el equipo siguiente para la CL-EM: Agilent 1200A, columna: C18; tamaño de la columna: 4,6 * 50 minutos; fase móvil: B (ACN), A (agua con NH3 al 0,05); gradiente (% de B): tal como se indica en el Ejemplo).
[Comp. quím. 15]
Etapa (i): síntesis de cloruro de 3,5-difluoro-4-hidroxibencenosulfonilo (10)
Figure imgf000015_0001
A una solución en DCM (50 ml) del compuesto (1) (5,0 g), se anadio gota a gota acido clorosulfomco (15 ml). La solución de mezcla de reacción se sometió a agitación a 25°C durante 1 hora. La CCF (éter de petróleo/EtOAc: 20/1) indicó que se había completado la reacción. Después, la solución se vertió en hielo triturado. Se separó la capa orgánica y se filtró a través de Celite. Se secó el filtrado y se destiló al vacío, obteniendo de esta manera un compuesto (10) en forma de aceite amarillo: 5 g (57%). RMN 1H (400 MHz, CDCh): ó 6,30 (s, 1H), 7,66-7,68 (m, 2H).
Etapa (ii): síntesis de 2,6-difluoro-4-mercapto-phenol (11)
Figure imgf000015_0002
A una solución en DCM (3 ml) de trifenilfosfina (3,4 g, 13,1 mmoles) y DMF (0,1 ml), se anadió gota a gota una solución en DCM (4 ml) del compuesto (10) (1,0 g, 4,3 mmoles) a 0°C bajo nitrógeno. La solución de mezcla de reacción se sometió a agitación a 25°C durante 2 horas. Después, se anadió Hcl 1 N a la solución de mezcla para ajustar el pH a 3 y la solución de mezcla se extrajo con EA. La capa orgánica se secó con sulfato sódico para eliminar el solvente, obteniendo de esta manera un compuesto en bruto (11 ) en forma de aceite amarillo.
Etapa (iii): síntesis de 2-[2-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilsulfanil)-etil]-isoindol-1,3-diona (12)
[Comp. quím. 18]
Figure imgf000015_0003
A una solución en DMF (100 ml) del compuesto en bruto (11) (14 g, 86 mmoles), se anadió 2-(2-bromo-etil)-isoindol-1,3-diona (13,2 g, 51,8 mmoles) y K2CO3 (23,8 g, 172,4 mmoles). La solución de mezcla se sometió a agitación a 25°C durante la noche. Después, se anadió HCl 1 N a la solución de mezcla para ajustar el pH a 3 y la solución de mezcla se extrajo con EA. La capa orgánica se secó con sulfato sódico para eliminar el solvente, obteniendo de esta manera un compuesto (12) en forma de un sólido amarillo (8 g, 27%). RMN 1H (400 MHz, DMSO_d6): ó 3,20-3,23 (t, 2H), 3,75­ 3,79 (t, 2H), 7,08-7,10 (d, 2H), 7,84 (s, 4H).
Etapa (iv): síntesis de éster de ácido {4-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-etilsulfanil]-2,6-difluoro-fenoxi}-etil acético (13)
Figure imgf000015_0004
Figure imgf000015_0005
A una solución obtenida mediante disolución del compuesto (12) (5,0 g, 15 mmoles) en DMF (30 ml), se anadió etiléster de ácido 3-bromo-propiónico (2,5 g, 15 mmoles) y K2CO3 (3,0 g, 22,5 mmoles). La solución de mezcla se sometió a agitación a 25°C durante la noche. Después, la solución de mezcla se extrajo con EA. La capa orgánica se secó con sulfato sódico para eliminar el solvente, obteniendo de esta manera un compuesto (13) en forma de un sólido blanco (6 g, 97%). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 81,21-1,24 (t, 3H), 3,11-3,14 (t, 2H), 3,84-3,88 (t, 2H), 4,18-4,20 (d, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,91-6,94 (d, 2H), 7,66-7,68 (m, 2H), 7,77-7,79 (m, 2H).
Etapa (v): síntesis de 2-{4-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-etilsulfanil]-2,6-difluoro-fenoxi}-N-metil-acetamida (14)
Figure imgf000016_0001
Una solución de metilamina alcohol (10 ml) del compuesto (13) (0,5 g, 1,2 mmoles) se sometió a agitación a 100°C durante 30 minutos. Después, la solución de la mezcla se condensó, obteniendo de esta manera un compuesto en bruto (14) en forma de aceite amarillo (1 g).
Etapa (vi): síntesis de 2-[4-(2-amino-etilsulfanil)-2,6-difluoro-fenoxi]-N-metil-acetamida (15)
[Comp. quím. 21]
Figure imgf000016_0002
Se añadió hidrato de hidrazina (0,25 g, 5 mmoles) a una solución de EtOH (10 ml) del compuesto en bruto (14) (1 g, 2,5 mmoles) a 90°C. La solución se calentó a 90°C, se agitó durante 30 minutos y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El producto resultante se filtró y se lavó con EtOH. La capa orgánica se secó con sulfato sódico y se condensó, obteniendo de esta manera un compuesto en bruto (15) en forma de aceite amarillo (0,5 g).
Etapa (vii): síntesis de 2-[4-(2-bencenosulfonilaminoetilsulfanil)-2,6-difluoro-fenoxi]-N-metil-acetamida (M-1)
Figure imgf000016_0003
Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (0,4 g, 2,2 mmoles) y trietilamina (0,2 g, 2,2 mmoles) a una solución en DCM (10 ml) del compuesto en bruto (15) (0,5 g, 1,8 mmoles). Después, la solución de mezcla se sometió a agitación a 25°C durante 1 hora y se extrajo con EA. Se secó la capa orgánica con sulfato sódico y se condensó. El residuo se refinó mediante cromatografía flash, obteniendo de esta manera un compuesto (M-1) en forma de un sólido blanco (20 mg).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO_d6 ) : 82,65-2,66 (d, 3H), 2,91-2,94 (t, 2H), 2,01-3,04 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,10-7,12 (d, 2H), 7,57-7,65 (m, 3H), 7,76-7,78 (d, 2H), 7,92-7,95 (t, 1H), 8,05 (s, 1H).
EM: m/z 417 (M+1)+
CL-EM (fase móvil: 5% de agua (NH4OH al 0,1%) y 95% de CH3CN desde 90% de agua (NH4OH al 0,1%) y 10% CH3CN, 6,0 minutos, finalmente 0,5 minutos bajo dichas condiciones] pureza: 97,4%, Rt=3,341 minutos; EM calc.: 416; EM observado: 417 ([M+1]+).
Etapa (viii): síntesis de 2-{4-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-etilsulfanil]-2,6-difluoro-fenoxi}-acetamida (16)
Figure imgf000017_0001
Una solución de NH3/EtOH (100 ml) del compuesto (13) (5,0 g, 11,8 mimóles) se sometió a agitación a 25°C durante 2 horas. Después, la solución se condensó, obteniendo de esta manera un compuesto en bruto (16) en forma de aceite amarillo (6,0 g).
Etapa (ix): síntesis de 2-[4-(2-amino-etilsulfanil)-2,6-difluoro-fenoxi]-acetamida (17)
[Comp. quím. 24]
Figure imgf000017_0002
Se añadió hidrato de hidrazina (1,5 g, 30 mmoles) a una solución de EtOH (50 ml) del compuesto en bruto (16) (6,0 g, 15,3 mmoles) a 90°C. La solución se calentó a 90°C, se agitó durante 30 minutos y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El producto resultante se filtró y se lavó con EtOH. La capa orgánica se secó con sulfato sódico y se condensó, obteniendo de esta manera un compuesto en bruto (17) en forma de aceite amarillo (4,0 g).
Etapa (x): síntesis de 2-{2,6-difluoro-4-[2-(4-fluoro-bencenosulfonilamino)-etilsulfanil]-fenoxi}-acetamida (M-2)
Figure imgf000017_0003
Se añadió cloruro de 4-fluoro-bencenosulfonilo (0,4 g, 2,3 mmoles) y trietilamina (0,2 g, 2,2 mmoles) a una solución en DMF (10 ml) del compuesto en bruto 17 (0,5 g, 1,9 mmoles). Después, la solución de mezcla se sometió a agitación a 25°C durante 1 hora y se extrajo con EA. Se secó la capa orgánica con sulfato sódico y se condensó. El residuo se refinó mediante cromatografía flash, obteniendo de esta manera un compuesto (M-2) en forma de un sólido blanco (20 mg).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO_d6) : 82,92-2,95 (t, 2H), 3,01-3,04 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,09-7,11 (d, 2H), 7,40-7,44 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,81-7,85 (m, 2H), 7,95-7,98 (t, 1H).
EM: m/z 421 (M+1)+
CL-EM (fase móvil: 5% de agua (NH4OH al 0,1%) y 95% de CH3CN desde 90% de water (NH4OH al 0,1%) y 10% CH3CN, 6 minutos, finalmente 0,5 minutos bajo dichas condiciones] pureza: 95,1%, Rt=3,284 minutos; EM calc.: 420; EM observado: 421 ([M+1]+ ).
Etapa (xi): síntesis de 2-{2,6-difluoro-4-[2-(4-metil-bencenosulfonilamino)-etilsulfanil]-fenoxi}-acetamida (M-3)
Figure imgf000018_0001
Se añadió cloruro de 4-metil-bencenosulfonilo (0,5 g, 2,3 mimóles) y trietilamina (0,2 g, 2,2 mimóles) a una solución en DMF (10 ml) del compuesto en bruto (17) (0,5 g, 1,9 mimóles). Después, la solución de mezcla se sometió a agitación a 25°C durante 1 hora y se extrajo con EA. Se secó la capa orgánica con sulfato sódico y se condensó. El residuo se refinó mediante cromatografía flash, obteniendo de esta manera un compuesto (M-3) en forma de un sólido blanco (20 mg). RMN 1 H (400 MHz, DMSO_da ): 82,38 (s, 3H), 2,88-2,91 (t, 2H), 2,99-3,02 (t, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,08-7,10 (d, 2H), 7,37-7,48 (m, 4H), 7,64-7,66 (d, 2H), 7,81-7,84 (t, 1H).
EM: m/z 417 (M+1)+
CL-EM (fase móvil: 5% de agua (NH4OH al 0,1%) y 95% de CH3CN desde 90% de agua (NH4OH al 0,1%) y 10% CH3CN, 6,0 minutos, finalmente 0,5 minutos bajo dichas condiciones] pureza: 96,6%, Rt=3,365 minutos; EM calc.: 416; EM observado: 417 ([M+1]+).
(Ejemplo 3).
(Síntesis de ejemplo comparativo M-3pre)
Se sintetizó 2-(2,6-difluoro-4-((2-(4-(tributilestanil)fenil sulfonamida)etil)tio)fenoxi)acetamida (M-3pre) de acuerdo con el esquema siguiente. Se registró el espectro de RMN 1 H de cada compuesto con un Bruker Avance III 400 MHz y Bruker Fourier 300 MHz mediante la utilización de TMS como referencia interna. Se utilizó el siguiente como equipo de CL-EM: espectrómetro de masa de cuadrupolo Agilent LC/MSD 1200 series (columna: ODS 2000 (50 * 4,6 mm, 5 |jm) funcionando en modo de ionización ES (+) o (-); T=30°C; caudal=1,5 ml/min; longitud de onda de detección: 254 nm.
[Comp. q
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
Etapa (i): síntesis de 2-(2,6-difluorofenoxi)acetato de etilo (19)
Figure imgf000019_0001
Una solución de mezcla del compuesto (1) (39,0 g, 0,30 moles), K2CO3 (62,0 g, 0,45 moles), el compuesto (18) (50,1 g, 0,30 moles) y acetona (200 ml) se sometió a agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. La solución de mezcla de reacción se vertió en Hcl al 3% y se extrajo con acetato de etilo (90 ml x 3). La capa orgánica agrupada se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se condensó. El residuo se refinó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (PE: EA=10: 1), obteniendo de esta manera un compuesto (19) (57 g, 87%).
RMN 1H (CDCla, 300 MHz): 81,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,06-7,13 (m, 3H). Etapa (ii): síntesis de 2-(4-(clorosulfonil)-2,6-difluorofenoxi)acetato de etilo (20)
Figure imgf000019_0002
A una solución en DCM (180 ml) del compuesto (19) (50 g, 0,23 moles), se añadió ClSOaH (106 ml, 1,38 moles) a 35°C. La solución de mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura de reflujo y se sometió a agitación durante aproximadamente 1,5 horas. Después, la solución de mezcla de reacción se vertió en hielo. Se separó la capa orgánica, se secó y se condensó, obteniendo de esta manera el compuesto 20 (37 g, 50%).
RMN 1H (CDCla, 300 MHz): 81,18 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 4,16 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,18-7,21 (m, 2H). Etapa (iii): síntesis de 2-(2,6-difluoro-4-mercaptofenoxi)acetato de metilo (21)
[Comp. quím. 30]
Figure imgf000019_0003
Una solución de mezcla del compuesto (20) (25,0 g, 0,08 moles), SnCh (63,3 g, 0,28 moles), HCl concentrado (46,6 ml, 0,56 moles) y MeOH (333 ml) se calentó hasta la temperatura de reflujo y se sometió a agitación durante aproximadamente 1,5 horas. Después, la solución de mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó con HCl al 12% tres veces, se secó con sulfato sódico anhidro y se condensó. El residuo se refinó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (PE: EA=2: 1), obteniendo de esta manera un compuesto (21) (14 g, 75%).
RMN 1H (CDCh, 300 MHz): 83,52 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 6,88 (d, J = 6,3 Hz, 2H).
Etapa (iv): síntesis de 4-bromo-N-(2-bromoetil)bencenosulfonamida (24)
Figure imgf000020_0001
El compuesto (23) (1,35 g, 11,0 mimóles) se añadió a una solución en DCM (40 ml) del compuesto (22) (2,54 g, 10,0 mimóles) y después, se añadió TEA (1,52 g, 15,0 mmoles) a lo anterior. Después, la solución de mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas y se diluyó con agua. La solución se extrajo con DCM (80 ml x 3). La capa orgánica se lavó con solución hipersalina, se secó con sulfato sódico anhidro y se condensó. El producto en bruto se refinó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (PE: EA=5: 1), obteniendo de esta manera un compuesto (24) (2,45 g, 72%).
RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz): 83,12-3,16 (m, 2H), 3,43 (t, J = 3,6 Hz, 2H), 7,69-7,73 (m, 2H), 7,79-7,82 (m, 2H), 8,13 (t, J = 3,9 Hz, 1H).
Etapa (v): síntesis de 2-(4-((2-(4-bromofenil-sulfonamida)etil)tio)-2,6-difluorofenoxi)acetato de metilo (25)
Figure imgf000020_0002
Una solución de mezcla del compuesto (21) (1,25 g, 5,36 moles), K2CO3 (905 mg, 6,55 moles), el compuesto (24) (1,88 g, 5,50 moles) y acetona (50 ml) se sometió a agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. La solución de mezcla de reacción se vertió en HCl al 3% y se extrajo con acetato de etilo (90 ml x 3). Se secó la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se condensó. El residuo en bruto se refinó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (PE: EA=5: 1), obteniendo de esta manera un compuesto (25) (2 g, 76%).
RMN 1H (CDCla, 300 MHz): 82,94-2,98 (m, 2H), 3,08-3,14 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 5,33 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,78-6,84 (m, 2H), 7,61-7,70 (m, 4H).
Etapa (vi): síntesis de 2-(4-((2-(4-bromofenil-sulfonamida)etil)tio)-2,6-difluorofenoxi)acetamida (26)
Figure imgf000020_0003
Una solución de mezcla del compuesto (25) (3,00 g, 6,06 mmoles) y NH3/MeOH 2 M (150 ml, 300 mmoles) se sometió a agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. El precipitado obtenido se recuperó mediante filtración, obteniendo de esta manera un compuesto (26) (2,3 g, 80%).
RMN 1 H (DMSO-d6 , 400 MHz): 82,93-2,96 (m, 2H), 3,00-3,03 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,01 (br s, 1H).
Etapa (vii): síntesis de 2-(2,6-difluoro-4-((2-(4-(tributilestanil)fenil-sulfonamida)etil)tio)fenoxi)acetamida (M-3pre) [Comp. quím. 34]
Figure imgf000021_0001
A una solución en xileno (50 ml) del compuesto (26) (670 mg, 1,39 mimóles), se añadió bis(tributil-estaño) (0,87 ml, 1,81 mmoles) y Pd(PPh3 )4 (40 mg). La solución de mezcla de reacción se sometió a agitación bajo N2 a 120°C durante aproximadamente 1 hora. Después, la solución de mezcla de reacción se condensó al vacío y el residuo se refinó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (PE: EA=3: 1), obteniendo de esta manera un compuesto (M-3pre) en forma de aceite amarillo (180 mg, 18%).
RMN 1 H (CD3OD, 300 MHz): 80,94 (t, J = 7,2 Hz, 9H), 1,12-1,17 (m, 5H), 1,29-1,39 (m, 8H), 1,52-1,60 (m, 5H), 2,98­ 3,06 (m, 4H), 4,55 (s, 2H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 2H); CL-EM (fase móvil: 5% de agua (NH4OAC al 0,02%) y 95% de CH3CN desde 30% de agua (NH4OAC al 0,02%) y 70% de CH3CN, 6 minutos, finalmente 0,5 minutos bajo dichas condiciones] pureza > 95%, Rt=4,259 minutos; EM calc.: 692; EM observado: 693 ([M+H]+ ).
(Ejemplo 4).
(Síntesis de K-2 marcado radioactivamente de ejemplo)
Se sintetizó K-2 marcado radioactivamente de la manera siguiente.
Figure imgf000021_0002
Se disolvió 1 mg de PEPA (aprox. 2,5 jmoles) en DMF (0,3 ml), se añadió a lo anterior NaOH 0,5 N aq. (7 j l) y se mezcló, y después la mezcla resultante se cargó en un recipiente de reacción en una celda caliente. Tras la recolección del yoduro de metilo [11C] mediante el método normal, la reacción se llevó a cabo a 80°C durante 5 minutos. El producto resultante se enfrió hasta aproximadamente la temperatura ambiente, se diluyó con 500 j l de un solvente de CL (CH3CN: H2O=1:1), y después se sometió a separación mediante CL. Como columna se utilizó Capcell Pak UG-80 (10X250) (Shiseido Co., Ltd., Japón); la separación se llevó a cabo a un caudal de 5,0 ml/min y la detección se llevó a cabo utilizando UV 254 nm y RI. La parte del pico de RI próxima a aproximadamente 8 minutos se separó y se condensó bajo adición de Tween-80 (concentración final: 0,8%) y 2,5 mg de ácido ascórbico utilizando un evaporador. El residuo se disolvió mediante la adición de 2,5 ml de solución salina fisiológica.
Se comparó K-2 marcado radioactivamente con K-2 no marcado utilizando HPLC. El análisis de HPLC se desarrolló utilizando Capcell Pak UG-80 (4,6X250) (Shiseido Co., Ltd., Japón) a un caudal de 1,0 ml/min, y la detección se llevó a cabo utilizando UV 254 nm y RI. El K-2 no marcado (detección de UV) y K-2 marcado radioactivamente (detección de RI) mostraron el mismo pico en un tiempo de retención de 8 minutos. Lo anterior indica que ambos son la misma sustancia y que puede producirse K-2 marcado radioactivamente.
Se encontró que el yoduro de metilo reaccionado se une a sulfonamida de PEPA al 100% y se encontró que la síntesis de K-2 marcado radioactivamente resulta extremadamente simple y muestra un rendimiento elevado.
(Ejemplo 5).
(Síntesis de M-3 marcado radioactivamente de ejemplo comparativo)
Se pesó Pd2(dba)3 (1,74 mg), cloruro cuproso (1,7 mg) y carbonato potásico (2,25 mg) en un vial de vidrio de 1 ml y se añadió una solución en DMF (300 j l) de P(o-tol)3 (1,7 mg) a la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 minutos y después la solución se transfirió a un recipiente de reacción de marcaje. Se recogió [11C]CH3 I bajo enfriamiento y tras saturarse la radioactividad, se añadió a lo anterior una solución en DMF (300 j l) de un compuesto de tributil-estaño (preM-3) (1,6 mg) de un material en bruto y la reacción se llevó a cabo a 80°C durante aproximadamente 5 minutos. Se dejó que la mezcla de reacción pasase por un filtro de PTFE para eliminar el contenido de sólidos; a continuación, se llevó a cabo la separación mediante HPLC y la parte del pico de RI próxima a aproximadamente 7 minutos se separó, se condensó y se combinó.
Pd2(dba)3 : tris(dibencilidén-acetona)dipaladio
P(o-tolil)3 : tri(o-tolil)fosfina
(Ejemplo 6).
(Ejemplo biológico)
(Preparación y administración de compuesto de unión a receptor AMPA)
En el experimento de CL-EM/EM, se disolvió la totalidad de los compuestos sintetizados en DMSO al 100% de manera que la concentración fuese de 2,5 mM; se diluyeron con solución salina fisiológica inmediatamente antes de la administración (PEP (1,2 pmoles/g), M-1 (12 pmoles/g), K-2 (12 pmoles/g), M-3 (60 pmoles/g) y M-2 (240 pmoles/g)), y se administraron por la vía parenteral. En el experimento electrofisiológico, se disolvió PEPA y K-2 en DMSO al 100% de manera que la concentración fuese de 150 mM, se diluyeron con ACSF como líquido de reflujo inmediatamente antes del experimento de manera que la concentración fuese de 150 pM y a continuación se utilizaron. En el experimento bioquímico y en el experimento de bloqueo de PET, se disolvió K-2 en DMSO al 50% de manera que la concentración fuese de 2,5 mM y 25 mM y después se administraron en ratas en una cantidad de administración de 1 pl/peso (g) por la vía parenteral de manera que las concentraciones fuesen de 0,5 mg/kg y 5 mg/kg.
(Animales experimentales)
Todos los experimentos animales fueron deliberados y aprobados por el Comité de ética animal de la Yokohama City University y National Institute of Radiological Sciences. Se utilizaron ratas Sprague-Dawley (ratas SD) de 6 a 10 semanas de edad (Charles River Laboratories International, Inc., Japón).
El experimento de CL-EM/EM y el experimento bioquímico se llevaron a cabo después de anestesiar las ratas mediante inhalación de isoflurano, manteniendo la anestesia con un carburador dedicado a una concentración de 1,5%. Se ajustó el compuesto para disponer de una cantidad de administración de 1 pl/peso (g). Se realizó una incisión en la parte cervical de las ratas para exponer la vena yugular y después se administró el compuesto en la vena yugular bajo visión directa utilizando una jeringa de insulina (TERUMO CORPORATION, Japón). Tras la administración del compuesto, las ratas se mantuvieron bajo anestesia durante 15 minutos y después, se extrajo el cerebro. En el experimento de CL-EM/EM, se recolectó la región del hipocampo en un grosor de aproximadamente 2 mm a partir del cerebro completo, extraído utilizando un Brain matrix (ASI Instruments, EE.UU.); se midió el peso de tejido del mismo y después la región del hipocampo se introdujo en un tubo cónico de 1,5 ml. En el experimento bioquímico, se produjo una sección aguda de cerebro que incluía el hipocampo y con un grosor de 400 pm a partir del cerebro completo extraído, utilizando un vibrátomo (VT1000, Leica, Alemania).
(Experimento de CL-EM/EM)
Respecto a la revisión preliminar de las condiciones de medición, se determinó un solvente de dilución óptimo y un aumento de dilución óptimo para cada compuesto utilizando el tejido hipocámpico (Tabla 4).
[Tabla 4]
Figure imgf000022_0001
Tras la recuperación de las muestras, el solvente que había sido preliminarmente revisado se añadió en una cantidad predeterminada al tubo cónico. El producto resultante se suspendió utilizando un mortero homogeneizador y se trituró suficientemente utilizando un sonicador manual (UR-20P, TOMY SEIKO CO. LTD., Japón). Después, el producto resultante se sometió a agitación con vórtex y centrifugación bajo cada condición predeterminada, y seguidamente se recuperó el sobrenadante. El sobrenadante se diluyó a una ampliación predeterminada inmediatamente antes de la medición en CL-EM/EM. La concentración del compuesto contenido en el tejido hipocámpico se midió mediante cromatografía líquida y un espectrómetro de masa de cuadrupolo (UPLC-MS/m S, Aquity UPLC I-Class System, Xevo TQ-S, Nihon Waters K.K., Japón). En la UPLC, se utilizó una columna cn un tamaño de 2,1 mm de d.i. * 100 mm 1,8 pm (HSS T3, Nihon Waters K.K., Japón); se realizó una revisión preliminar de las condiciones de la fase móvil para cada compuesto (Tabla 5) y se midieron las concentraciones de los compuestos bajo las condiciones.
[Tabla 5]
Figure imgf000023_0001
En la espectrometría de masas, se preparó el método de EM para cada compuesto por adelantado mediante la utilización de un compuesto a alta concentración (Tabla 6); se llevó a cabo la descomposición a partir de los iones parentales a los iones-fragmento según el protocolo, y se midieron las concentraciones de los compuestos mediante la utilización del método de MRM. Además, respecto a la curva de calibración utilizada para las mediciones de la concentración, se utilizaron las mediciones realizadas mediante decapitación de ratas de 6 a 10 semanas de edad en las que no se había administrado agente farmacológico, bajo anestesia con isoflurano para recuperar el tejido hipocámpico, seguido de la adición de cada compuesto al tejido hipocámpico recolectado, a una concentración conocida.
[Tabla 6]
Figure imgf000023_0002
(Cálculo de la relación de acumulación en tejidos de compuesto)
Como resultado de la optimización de las condiciones de medición para cada compuesto, se encontró que la cantidad de administración en sujetos vivos y los aumentos de dilución en el momento de las mediciones eran diferentes. Por lo tanto, con el fin de representar el porcentaje de compuesto administrado que se había acumulado en el hipocampo, se calculó el %DI/g (porcentaje de dosis inyectada por gramo de tejido) utilizando la fórmula de cálculo a continuación: % DI/g = valor medido (pM) x aumento de dilución x 10 / concentración de compuesto administrado (pmoles/l) x peso (g) / peso de tejido (mg)
Se administraron por la vena de la cola cinco tipos de compuesto que es conocido que se unen a un receptor AMPA en ratas. Quince minutos después de la administración, se recolectó el tejido hipocámpico y se midieron las concentraciones de los compuestos acumulados en el mismo, y se encontró que la acumulación de PEPA era la más alta. A partir de dicho resultado, se sugiere que la tasa de transferencia de PEPA de sangre a cerebro es la más alta. (Fig. 1). La capacidad de K-2, que es una especie de PEPA que produce metilos, de unirse a un receptor aparte de las regiones de unión de K-2 se investigó exhaustivamente con respecto a 60 receptores diana. Como resultado, se sugiere que la especificidad de PEPA es elevada, frente a otros receptores a los que puede unirse.
T l 71
Figure imgf000024_0001
(Experimento electrofisiológico)
Se utilizaron ratas SD macho de 7 a 8 semanas de edad. Las ratas se decapitaron bajo anestesia con isoflurano y se produjo una sección aguda cerebral que incluía el hipocampo y con un grosor de 400 |jm utilizando un vibrátomo (VT1000, Leica, Alemania). La sección se dejó en reposo en ACSF a temperatura ambiente durante 60 minutos y después se midió la corriente de AMPA mediante un método de registro en células completas. Se administraron 100 jM de picrotoxina y 100 jM de DL-APV bajo la condición de que se sometía a reflujo el ACSF a una tasa de 3 ml/min y después se aislaba y medía únicamente la corriente de AMPA.
El electrodo de registro se aplicó en una célula piramidal en CA1 y el electrodo excitador se aplicó en la fibra de Schaffer separada de la celda de registro por 100 a 200 jm . El registro en células completas se llevó a cabo mediante la fijación del voltaje de la membrana celular en -80 mV y aplicando estimulación durante 100 microsegundos a una frecuencia de cada 30 segundos. Se registró la corriente de AMPA en el estado basal durante 5 minutos; después, se sometió a reflujo utilizando ACSF añadido con PEPA o K-2 durante 15 minutos y seguidamente se registró la corriente de AMPA en el líquido de reflujo que no contiene PEPA o K-2 durante 30 minutos.
En el tiempo de reposo y de reflujo de la sección cerebral, típicamente se saturó el ACSF con 95% de 02/5% de O2 y después se utilizó. La composición de ACSF era la siguiente: NaCl 119 mM, KCl 2,5 mM, CaCh 2,5 mM, MgS04 1,5 mM, NaHCOa 26 mM y NaHaP041 mM. El electrodo de registro se produjo mediante la utilización de un tubo de vidrio (GD-15, NARISHIGE Group, Japón) y ajustando la resistencia de la punta a 3 a 5 MOhm y utilizándola seguidamente. La composición del líquido de llenado en el electrodo de registro era la siguiente: CsMeS04115 mM, CsCl 20 mM, HEPES 10 mM, MgCh 2,5 mM, Na2ATP 4 mM, NaaGTP 0,4 mM, Na-fosfocreatinina 10 mM y EGTA 0,6 mM. El resultado se representó mediante un valor medio de la corriente de AMPA durante los 10 minutos finales de las corrientes de AMPA registradas durante los 30 minutos posteriores a la administración del agente farmacológico; el valor medio de la corriente de AMPA en el estado basal durante 5 minutos se fijó en 1.
(Experimento biológico)
Se utilizó la fracción superficial de membrana de hipocampo de ratas SD macho de 7 a 8 semanas de edad. Se administró K-2 o DMSO al 50% por la vía parenteral bajo anestesia de isoflurano, y tras 15 minutos, se decapitaron las ratas. Se produjo una sección cerebral aguda que incluía el hipocampo y con un grosor de 400 jm utilizando un vibrátomo y las secciones se dejaron en reposo en ACSF a temperatura ambiente durante 60 minutos. Después, a fin de biotinilar las proteínas de superficie membranal, únicamente se extrajo la sección hipocámpica de la sección cerebral aguda y la sección se agitó lentamente a 4°C durante 45 minutos en ACSF que contenía 2,0 mg/ml de biotina (EZ Link Sulfo-NHS-Biotina; Thermo Scientific, EE.UU.). Tras la biotinilación, la sección se enjuagó con 1 ml de TBS enfriado en hielo a pH 7,5 cinco veces y se suspendió con un mortero en 150 j l de tampón de homogeneización (NaCl 150 mM, EDTA 0,5 mM, EGTA 0,1 mM, HEPES 1 mM, Triton X100 al 20%). Después, se añadieron 150 j l de tampón de homogeneización a lo anterior y seguidamente el producto resultante se sometió a fragmentación ultrasónica con un sonicador manual. Seguidamente, se llevó a cabo la separación centrífuga a 4°C durante 15 minutos a 14.000 x g, y después se recuperó el sobrenadante (hasta 300 jl). La homogeneización de la concentración de proteínas del sobrenadante se llevó a cabo con determinación cuantitativa de las proteínas; a continuación, se mezclaron 50 j l del sobrenadante con 10 j l de 6x tampón para muestras y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante 5 minutos para recuperar la fracción de proteínas totales (fracción total). Además, con el fin de inmunoprecipitar las proteínas superficiales biotiniladas, se mezclaron 150 j l del sobrenadante restante con 150 j l de resina de agarosa-neutravidina (Thermo Scientific, EE.UU.) y después la mezcla resultante se agitó a 4°C durante 16 horas. Después, se llevó a cabo la centrifugación a 4°C durante 1 minuto a 2.000 x g para descartar el sobrenadante, y las perlas restantes se enjuagaron con 1000 j l de tampón IP cinco veces. Seguidamente, se añadieron a lo anterior 150 j l de 2x tampón para muestras; se calentó el producto resultante durante 5 minutos y después se recuperó el sobrenadante, obteniendo de esta manera la fracción de proteínas membranales (fracción superficial).
Transferencia Western cuantitativa: la fracción de proteínas totales y la fracción de proteínas membranales se sometieron a electroforesis utilizando gel de poliacrilamida (Mini-PROTEAN TGX gel premoldeado, Bio-rad, EE.UU.) y después se transfirieron a la membrana de PVDF. La membrana se trató durante 1 hora utilizando una solución de bloqueo producida con un agente de bloqueo (Perfectblock, Mobitec, EE.UU.)/TBS-T (NaCl 137 mM, KCl 2,68 mM, Tris 25 mM, Triton-X al 0,1%, pH 7,6). Como el anticuerpo primario, se utilizó anticuerpo de AMPA Pan/anticuerpo de conejo GluA2/3/4 (1: 1000, Cell Signaling Technology, EE.UU.) y anticuerpo de GAPDH para confirmar que las fracciones intracelulares no se han mezclado con las fracciones de proteínas membranales (1: 1000, Cell Signaling Technology); se diluyeron con una solución de bloqueo en una proporción de 1:1000, y se sometieron a reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y 3 horas, respectivamente. Después, el anticuerpo primario se lavó con TBS-T durante 10 minutos tres veces y después se sometió a reacción con el anticuerpo secundario anticonejo (1: 1000; Jackson ImmunoResearch, EE.Uu .) a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente, el producto resultante se lavó con TBS-T durante 10 minutos tres veces y se detectó una banda utilizando Amersham ECL (GE Healthcare Japan, Japón) mediante un aparato fotográfico de quimioluminiscencia (Las4000 mini, GE). La intensidad de la señal de la banda obtenida se analizó cuantitativamente con Multi Gauge V3.0 (FUJIFILM Corporation, Japón).
(Obtención de imágenes de PET in vivo en ratas)
Se llevó a cabo la obtención de imágenes de PET utilizando microPET (Focus 220, Siemens Medical Solution). Experimento de obtención de imágenes de PET con ratas: Tras anestesiar las ratas con isoflurano (DS Pharma Animal Health Co., Ltd., Japón), se mantuvo la anestesia a una concentración de isoflurano de 1,5% (aire: 2 l/min) y después se fijó la línea intravenosa en la vena de la cola con una aguja 24G Surflo indwelling (TERUMO CORPORATION, Japón). Se fijaron las ratas a la base de obtención de imágenes de PET y después se llevó a cabo la obtención de imágenes de radiación para comprobar la posición antes de la obtención de imágenes. Después, se administró DMSO al 50% o K-2 disuelto en DMSO al 50% por la vía parenteral y, 3 minutos después de la administración, se administró K-2 marcado radioactivamente (aproximadamente 4 MBq). Durante la obtención de imágenes de PET, se mantuvo la temperatura corporal en 37 ± 0,5°C utilizando una placa calefactora con retroalimentación (BWT-100A, Bio Research Center, Japón). Tras la obtención de las imágenes, se retiró la línea intravenosa, se detuvo la administración de isoflurano y seguidamente se retiraron las ratas de la base de obtención de imágenes de PET y se devolvieron a su jaula. La rata se mantuvo en la sala en la que se habían obtenido las imágenes durante 1 semana después de obtener las imágenes y a continuación se devolvieron a la sala normal de cría en grupos de ratas.
Se construyó una imagen-sumatorio y se eliminó el desplazamiento ('offset') de la misma con un filtro de Hanning de 0,5 mm a fin de reconstruir una imagen dinámica. La imagen reconstruida se analizó utilizando software de análisis de imágenes PMOD (PMOD Technologies) mediante la combinación de los VOI que incluían una pluralidad de zonas del cuerpo estriado, el hipocampo, el cerebelo, el tronco cerebral y similares, con una zona formada en la imagen plantilla de IRM. El valor de cálculo utilizado en la determinación cuantitativa era el % de SUV (% de valor de incorporación estandarizado) y se obtuvo mediante la fórmula siguiente:
%SUV = cantidad de radiación de cada tejido circundado por VOI (MBq) /
Cantidad administrada de radiación (MBq) x peso (g)
(Resultado experimental)
(Evaluación característica del compuesto que reconoce el receptor AMPA)
A fin de evaluar las características de unión de los compuestos sintetizados a un receptor AMPA, se llevó a cabo un análisis utilizando técnicas electrofisiológicas y bioquímicas. Utilizando la sección aguda de hipocampo producida a partir de ratas adultas, se confirmó que la corriente AMPA se incrementaba significativamente mediante la administración de PEPA durante 15 minutos (2,4 ± 0,13, n=4 de cuatro animales; p=0,01 vs. referencia). Además, se llevó a cabo el mismo experimento utilizando K-2 y se confirmó que la corriente de AMPA se incrementaba significativamente también en el caso de K-2 (1,7 ± 0,22, n=5 de cuatro animales; p=0,01 vs. referencia) (fig. 2). A continuación, se realizó una revisión bioquímica del mecanismo de incremento de la corriente de AMPA. Se produjeron secciones cerebrales que incluían el hipocampo a partir de las ratas, en cuyos organismos vivos se administró K-2 y el receptor AMPA presentado sobre la superficie de la membrana celular se determinó cuantitativamente mediante un método de biotinilación. Como resultado, se estimuló la transferencia del receptor AMPA a la superficie membranal mediante la administración de 5 mg/kg de K-2 (136% ± 14, n=5 de cinco animales; p=0,05 vs. DMSO al 50%). Por otra parte, no se identificó un cambio en la cantidad total de receptores AMPA en el mismo animal (fig. 3). A partir de los resultados anteriormente proporcionados, se encontró que K-2 causa que la cantidad presentada en superficie de receptor AMPA se incrementa mucho.
(Obtención de imágenes de PET en ratas mediante la utilización del compuesto K-2 que reconoce el receptor AMPA) Se observó claramente que K-2 mostraba unión al receptor AMPA y, de esta manera, a continuación se administró K-2 marcado radioactivamente en las ratas y se llevó a cabo la obtención in vivo de imágenes de PET. Como resultado, K-2 marcado radioactivamente en las ratas mostró una incorporación cerebral extremadamente elevada y se acumuló específicamente en una zona que incluía el hipocampo, el cuerpo estriado y el cerebelo, y es conocido que existe histológicamente un gran número de receptores AMPA (izquierda en la fig. 4 y (a) en la fig. 5).
A continuación, con el fin de revisar la especificidad de la acumulación de K-2, se llevó a cabo un experimento de bloqueo administrando K-2 no marcado radioactivamente 3 minutos antes de la administración de K-2 marcado radioactivamente. Mediante la administración previa de 0,5 mg/kg de K-2 no marcado radioactivamente se observó claramente que la acumulación específica de K-2 marcado radioactivamente se pierde y que K-2 se une específicamente al receptor AMPA in vivo (derecha en la fig. 4 y (b) en la fig. 5).
Además, el grado de pérdida de la unión específica fue pequeño en el caso de la administración previa de 0,05 mg/kg de K-2 no marcado radioactivamente, en comparación con el caso de la administración previa de 0,5 mg/kg de K-2 y, como resultado, se mostró una dependencia de la concentración en el bloqueo y se sugiere la saturación de la unión (fig. 6). La incorporación en el tronco cerebral no cambió con el bloqueo y, de esta manera, se encontró que la expresión del receptor AMPA en esta zona es menor ((c) y (d) en la fig. 5). Por lo tanto, al calcular una relación de incorporación de K-2 marcado radioactivamente en el hipocampo utilizando el tronco cerebral como parte de referencia, se encontró que la unión específica elevada se mostraba 20 a 60 minutos después de la administración de K-2 marcado radioactivamente (fig. 7). La unión específica se cuantificó mediante el método de análisis gráfico de Logan (fig. 8). El Bpnd (potencial de unión estimado) se redujo significativamente con el bloqueo utilizando K-2 no marcado radioactivamente (gris en la fig. 8). Además, se observa claramente que el valor que representa la unión específica (negro en la fig. 8) presenta una correlación elevada con el valor obtenido mediante medición bioquímica del nivel de expresión total del receptor AMPA en el tejido (fig. 9) y que la obtención in vivo de imágenes de PET refleja la distribución de los receptores AMPA. Además, el nivel de expresión bioquímica (fraccionamiento en bruto) del receptor AMPA en cada región cerebral y el valor de la imagen de PET en la misma zona muestran una correlación elevada (fig. 10).
El ARNhc puede suprimir específicamente la expresión de una proteína específica. Se causó la expresión de ARNhc que puede suprimir la expresión de receptores AMPA (GluA1 a 3), en el cuerpo estriado izquierdo, y el ARN aleatorizado, que es ARNhc no funcional, se causó que se expresase en el cuerpo estriado derecho. Como resultado, en la imagen de PET in vivo, se observó una reducción de K-2 marcado radioactivamente en el lado de ARNhc (fig.
11) . Además, la reducción del valor de la imagen de PET en siete ratas de hecho fue de aproximadamente 30% (fig.
12) . A partir de dicho resultado, K-2 marcado radioactivamente mostró una elevada especificidad con respecto al receptor AMPA en sujetos vivos.
(Descripción de abreviaturas)
ACSF: líquido cefalorraquídeo artificial
AMPA: ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico
DIPEA: diisopropiletilamina
DCM: diclorometano
EA: acetato de etilo
PE: éter de petróleo
PEPA: 2-[2,6-difluoro-4-({2-[(fenilsulfonil)amino]etil}tio)fenoxi]acetamida
PET: tomografía de emisión de positrones
TEA: tetraetilamonio
TMS: tetrametilsilano
1-BCP: 1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-piperidina
SYM 2206: (±)-4-(4-aminofenil)-1,2-dihidro-1-metil-2-propilcarbamoil-6,7-metilenedioxiftalazina
GYKI: 4-(8-metil-9H-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-il)anilina
CX546: 2,3-dihidro-1,4-benzodioxín-7-il-(1-piperidil)metanona

Claims (29)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Compuesto representado mediante la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
    Figure imgf000028_0001
    cada uno de A y Z representa independientemente CO o SO2 ,
    cada uno de X y Y representa independientemente S o O,
    cada uno de R1 , R3 y R4 representa independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o halo, R2 representa alquilo,
    cada R5 representa independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo o halo, y
    n representa un número entero entre 0 y 4.
  2. 2. Compuesto, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 1, en el que A representa SO2 y Z representa CO.
  3. 3. Compuesto, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 1 o 2, en el que X representa S e Y representa O.
  4. 4. Compuesto, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 representa metilo.
  5. 5. Compuesto, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A representa SO2 , Z representa CO, X representa S, Y representa O, R2 representa alquilo, R1 representa hidrógeno, alquilo o halo, y en el caso de que R1 represente alquilo o halo, R1 está situado en la posición para, tanto R3 como R4 representan hidrógeno, cada R5 representa, independientemente, alquilo, alquenilo, alquinilo o halo, y n representa un número entero entre 0 y 4.
  6. 6. Compuesto, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 representa alquilo o halo.
  7. 7. Compuesto, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que uno de R3 y R4 representa hidrógeno y el otro es alquilo.
  8. 8. Compuesto, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R5 representa halo.
  9. 9. Compuesto, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el halo es flúor.
  10. 10. Compuesto, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que n es 2.
  11. 11. Compuesto, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el compuesto es {4-[2-(bencenosulfonil-metil-amino)-etilsulfanil]-2,6-difluoro-fenoxi}-Acetamida representado mediante la fórmula a continuación:
    Figure imgf000029_0001
    0 una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. Compuesto, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que uno o más átomos son un isótopo radioactivo del átomo o átomos.
  13. 13. Compuesto, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 12, en el que el isótopo radioactivo es 11C o 18F.
  14. 14. Compuesto, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 13, en el que el grupo que contiene un isótopo radioactivo es R1.
  15. 15. Compuesto, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 13, en el que el grupo que contiene un isótopo radioactivo es R2
  16. 16. Compuesto, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 13, en el que un grupo que contiene un isótopo radioactivo es por lo menos uno de R3 y R4
  17. 17. Compuesto, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según las reivindicaciones 12, 13 o 15, en el que el compuesto es {4-[2-(bencenosulfonil-metil-amino)-etilsulfanil]-2,6-difluoro-fenoxi)-Acetamida marcada radioactivamente, representada mediante la fórmula a continuación:
    Figure imgf000029_0002
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  18. 18. Composición que comprende el compuesto, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
  19. 19. Composición para la utilización en la obtención de imágenes de un receptor ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazole-propiónico (AMPA), en la que la composición comprende el compuesto o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17.
  20. 20. Composición para la utilización según la reivindicación 19, en la que uno o más átomos son de un isótopo radiactivo del átomo o átomos, y
    la composición está destinada a la utilización en la obtención de imágenes moleculares.
  21. 21. Método para producir el compuesto o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que el método comprende hacer reaccionar un compuesto representado mediante la fórmula (II):
    Figure imgf000030_0001
    en la fórmula,
    cada uno de A y Z representa, independientemente, CO o SO2,
    cada uno de X y Y representa, independientemente, S o O,
    cada uno de R1, R3 y R4 representa, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o halo, cada R5 representa, independientemente, alquilo, alquenilo, alquinilo o halo, y
    n representa un número entero entre 0 y 4,
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, con X1-R2, en la fórmula, R2 representa alquilo y X1 representa halo.
  22. 22. Método según la reivindicación 21, en el que R2 representa alquilo [11C].
  23. 23. Método según la reivindicación 21 o 22, en el que tanto R3 como R4 en las fórmulas (I) y (II) representan hidrógeno.
  24. 24. Compuesto, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17 para la utilización en la obtención de imágenes de un receptor ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazole-propiónico (AMPA), en el que la obtención de imágenes comprende una etapa de detección de la radiación emitida por el cerebro de un sujeto en el que se ha administrado el compuesto o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  25. 25. Composición según la reivindicación 18, en la que el compuesto es {4-[2-(bencenosulfonil-metil-amino)-etilsulfanil]-2,6-difluoro-fenoxi)-acetamida marcada radioactivamente, representada mediante la fórmula a continuación:
    Figure imgf000030_0002
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  26. 26. Composición para la utilización según la reivindicación 19 o 20, en la que la composición comprende {4-[2-(bencenosulfonil-metil-amino)-etilsulfanil]-2,6-difluoro-fenoxi}-acetamida marcada radioactivamente, representada mediante la fórmula a continuación:
    Figure imgf000030_0003
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  27. 27. Método según la reivindicación 21, en el que el compuesto representado mediante la fórmula (I) es {4-[2-(bencenosulfonil-metil-amino)-etilsulfanil]-2,6-difluoro-fenoxi}-acetamida marcada radioactivamente, representada mediante la fórmula a continuación:
    Figure imgf000031_0001
  28. 28. Método según la reivindicación 21, en el que el compuesto representado mediante la fórmula (II) es 2-[2,6-difluoro-4-({2-[(fenilsulfonil)amino]etil}tio)fenoxi]acetamida representada mediante PEPA a continuación:
    Figure imgf000031_0002
  29. 29. Compuesto, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 24, en el que el compuesto es {4-[2-(bencenosulfonil-metil-amino)-etilsulfanil]-2,6-difluoro-fenoxi}-acetamida marcada radioactivamente, representada mediante la fórmula a continuación:
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