RU2705595C2 - Новое соединение, специфически связывающееся с рецептором ampa - Google Patents
Новое соединение, специфически связывающееся с рецептором ampa Download PDFInfo
- Publication number
- RU2705595C2 RU2705595C2 RU2018104555A RU2018104555A RU2705595C2 RU 2705595 C2 RU2705595 C2 RU 2705595C2 RU 2018104555 A RU2018104555 A RU 2018104555A RU 2018104555 A RU2018104555 A RU 2018104555A RU 2705595 C2 RU2705595 C2 RU 2705595C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- formula
- brain
- ampa
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 193
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 title abstract description 68
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 title abstract description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 48
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- -1 {4- [2- (benzenesulfonylmethylamino) ethylsulfanyl] -2,6-difluoro-phenoxy} acetamide Chemical compound 0.000 claims description 45
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 35
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 35
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 25
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 18
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 abstract description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 9
- 238000012800 visualization Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000006732 (C1-C15) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 77
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 36
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 36
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 23
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- GTACSIONMHMRPD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(benzenesulfonamido)ethylsulfanyl]-2,6-difluorophenoxy]acetamide Chemical compound C1=C(F)C(OCC(=O)N)=C(F)C=C1SCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GTACSIONMHMRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 101710130081 Aspergillopepsin-1 Proteins 0.000 description 15
- 102100031007 Cytosolic non-specific dipeptidase Human genes 0.000 description 15
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 8
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 7
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 7
- SIGVLNHDSNKIKV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,6-difluorophenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=C(F)C=CC=C1F SIGVLNHDSNKIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RGOQXZWEHBSAGD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-(benzenesulfonamido)ethylsulfanyl]-2,6-difluorophenoxy]acetate Chemical compound COC(COC1=C(C=C(C=C1F)SCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)F)=O RGOQXZWEHBSAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- CKKOVFGIBXCEIJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C=CC=C1F CKKOVFGIBXCEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 6
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 6
- BSLJEBZPYABTHO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorosulfonyl-2,6-difluorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=C(F)C=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1F BSLJEBZPYABTHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 5
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 5
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 5
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VGYVLDUFGCPNSX-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-difluoro-4-[2-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]ethylsulfanyl]phenoxy]acetamide Chemical compound FC1=C(OCC(=O)N)C(=CC(=C1)SCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)F)F VGYVLDUFGCPNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 4
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 4
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 4
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 3
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 3
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 3
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 3
- HKSWKYUFZYFBQF-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromoethyl)benzenesulfonamide Chemical compound BrCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HKSWKYUFZYFBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMFJAHHVKNCGLG-UHFFFAOYSA-N n-Nitrosodimethylamine Chemical compound CN(C)N=O UMFJAHHVKNCGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 3
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- BXBNADAPIHHXJQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-yl(1-piperidinyl)methanone Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1C(=O)N1CCCCC1 BXBNADAPIHHXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- LJUNPHMOGNFFOS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl(piperidin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=C2OCCOC2=CC=1C(=O)N1CCCCC1 LJUNPHMOGNFFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXCFJEVKZXADRG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(benzenesulfonamido)ethylsulfanyl]-2,6-difluorophenoxy]-N-methylacetamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)NCCSC1=CC(=C(OCC(=O)NC)C(=C1)F)F KXCFJEVKZXADRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine;hydron;bromide Chemical compound [Br-].[NH3+]CCBr WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STYQHICBPYRHQK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 STYQHICBPYRHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-VVTNISDDSA-N CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]2CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@H](Cc2ccccc2)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]2CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@H](Cc2ccccc2)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O ZUBDGKVDJUIMQQ-VVTNISDDSA-N 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N DPCPX Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCCC1 FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 2
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 2
- 102100030652 Glutamate receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710087628 Glutamate receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100030669 Glutamate receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710087630 Glutamate receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101000925493 Homo sapiens Endothelin-1 Proteins 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000692 cap cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 2
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M leukotriene B4(1-) Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC([O-])=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M 0.000 description 2
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 2
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 2
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- JKKVYWFCRSXNNS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,6-difluoro-4-sulfanylphenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=C(F)C=C(S)C=C1F JKKVYWFCRSXNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N muscimol Chemical compound NCC1=CC(=O)NO1 ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N (+)-butaclamol Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@@H]1CN1CC[C@@](C(C)(C)C)(O)C[C@@H]13 ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMXHPSHLTSZXKH-RVBZMBCESA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2NC(=O)N[C@H]2CS1)CCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O YMXHPSHLTSZXKH-RVBZMBCESA-N 0.000 description 1
- KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N (5R)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N (D-Ala(2)-mephe(4)-gly-ol(5))enkephalin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N(C)[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCO)C1=CC=C(O)C=C1 HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N 0.000 description 1
- XNQIOISZPFVUFG-RXMQYKEDSA-N (R)-alpha-methylhistamine Chemical compound C[C@@H](N)CC1=CN=CN1 XNQIOISZPFVUFG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHIAPCKDMQGBOL-KTXUZGJCSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]ethanone Chemical compound C1=2C=C(O[11CH3])C(OC)=CC=2CCN(C(C)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 KHIAPCKDMQGBOL-KTXUZGJCSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPHQYNGPMMUHGX-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-4-sulfanylphenol Chemical compound OC1=C(F)C=C(S)C=C1F SPHQYNGPMMUHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYVCICWVRWCAIC-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)butanoic acid Chemical compound CCC(CBr)C(O)=O JYVCICWVRWCAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYLYFQPUQMQBOO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-difluoro-4-hydroxyphenyl)sulfanylethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(F)C(O)=C(F)C=C1SCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O JYLYFQPUQMQBOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXDHDKXWAWSALJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-aminoethylsulfanyl)-2,6-difluorophenoxy]-N-methylacetamide Chemical compound N(C(=O)COC1=C(C=C(SCCN)C=C1F)F)C NXDHDKXWAWSALJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOBYLSUZDAFFKP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-aminoethylsulfanyl)-2,6-difluorophenoxy]acetamide Chemical compound NCCSC1=CC(=C(OCC(=O)N)C(=C1)F)F NOBYLSUZDAFFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSBITYSSCFCNCW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethylsulfanyl]-2,6-difluorophenoxy]-N-methylacetamide Chemical compound C(OC1=C(C=C(SCCN2C(=O)C3=CC=CC=C3C2=O)C=C1F)F)C(=O)NC YSBITYSSCFCNCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXCFJEVKZXADRG-BJUDXGSMSA-N 2-[4-[2-(benzenesulfonamido)ethylsulfanyl]-2,6-difluorophenoxy]-N-(111C)methylacetamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)NCCSC1=CC(=C(OCC(=O)N[11CH3])C(=C1)F)F KXCFJEVKZXADRG-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- KGBIOLWYGPGUPB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(benzenesulfonamido)ethylsulfanyl]-2,6-difluorophenoxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1=C(F)C(OCC(=O)N(C)C)=C(F)C=C1SCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KGBIOLWYGPGUPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATQDXKHTFOWZBO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(benzenesulfonamido)ethylsulfanyl]-2-fluorophenoxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1=C(F)C(OCC(=O)N(C)C)=CC=C1SCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ATQDXKHTFOWZBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYDPGRFRSXWFJM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]ethylsulfanyl]-2,6-difluorophenoxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1=C(F)C(OCC(=O)N(C)C)=C(F)C=C1SCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OYDPGRFRSXWFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNSIJVDJMZFDDW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]ethylsulfanyl]-2-fluorophenoxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1=C(F)C(OCC(=O)N(C)C)=CC=C1SCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 GNSIJVDJMZFDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KADPTVKPBMPMBW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]ethylsulfanyl]-2-fluorophenoxy]acetamide Chemical compound C1=C(F)C(OCC(=O)N)=CC=C1SCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KADPTVKPBMPMBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CSEYMTPYXQWIDS-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-hydroxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound OC1=C(F)C=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1F CSEYMTPYXQWIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPWVUDLZUVBQGP-FLIBITNWSA-N 3-[(z)-2-carboxy-2-phenylethenyl]-4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C(C(=O)O)\C1=CC=CC=C1 LPWVUDLZUVBQGP-FLIBITNWSA-N 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- JOKHRUBCIMJWHS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-(2-bromoethyl)benzenesulfonamide Chemical compound BrCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 JOKHRUBCIMJWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFUDZKKOKPGXOH-UHFFFAOYSA-N 8-(4-aminophenyl)-5-methyl-N-propyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]phthalazine-6-carboxamide Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2C(C)N(C(=O)NCCC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 OFUDZKKOKPGXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 108700022183 Ala(2)-MePhe(4)-Gly(5)- Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000924591 Apis mellifera Apamin Proteins 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038018 Corticotropin-releasing factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006441 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010044266 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N GYKI 52466 Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100030651 Glutamate receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710087631 Glutamate receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000878678 Homo sapiens Corticotropin-releasing factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000939391 Homo sapiens Urocortin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 1
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 1
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008092 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010049586 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N Picrotoxin Natural products CC(C)(O)C1(O)C2OC(=O)C1C3(O)C4OC4C5C(=O)OC2C35C LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000948733 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Probable phospholipid translocase non-catalytic subunit CRF1 Proteins 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 238000010811 Ultra-Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical compound N.CCO ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011325 biochemical measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N carbon-11 Chemical compound [11C] OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- JURBTQKVGNFPRJ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl(methyl)phosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C)C(C)(C)C JURBTQKVGNFPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000003372 electrophysiological method Methods 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- LTOKSMMJEOSUHX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-chlorosulfonyl-2,6-difluorophenoxy)acetate Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC(=C(OCC(=O)OCC)C(=C1)F)F LTOKSMMJEOSUHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-BJUDXGSMSA-N fluorine-18 atom Chemical compound [18F] YCKRFDGAMUMZLT-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- HIPLEPXPNLWKCQ-UHFFFAOYSA-N fosfocreatinine Chemical compound CN1CC(=O)N=C1NP(O)(O)=O HIPLEPXPNLWKCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 102000053170 human UCN Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 108700023918 icatibant Proteins 0.000 description 1
- QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N icatibant Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2SC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@H](CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)N2[C@@H](C[C@@H]3CCCC[C@@H]32)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C[C@@H](O)C1 QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012742 immunoprecipitation (IP) buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N iodomethane Chemical compound I[11CH3] INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- UJKDYMOBUGTJLZ-RUCXOUQFSA-N ksc605q1h Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O UJKDYMOBUGTJLZ-RUCXOUQFSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000008155 medical solution Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YVIIHEKJCKCXOB-STYWVVQQSA-N molport-023-276-178 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)=O)CC(C)C)[C@@H](C)O)C(N)=O)C1=CNC=N1 YVIIHEKJCKCXOB-STYWVVQQSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- MSKUDVDCSYIMIP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;iodomethane Chemical compound IC.CN(C)C=O MSKUDVDCSYIMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHVWWEYETMPAMX-PCWWUVHHSA-N naltriben Chemical compound N1([C@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CC=2C3=CC=CC=C3OC=25)O)CC1)O)CC1CC1 ZHVWWEYETMPAMX-PCWWUVHHSA-N 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010087904 neutravidin Proteins 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N picrotoxin Chemical compound O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(=C)C)[C@@H]1C(=O)O2.O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(C)(O)C)[C@@H]1C(=O)O2 VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- FCTRVTQZOUKUIV-MCDZGGTQSA-M potassium;[[[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound [K+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O FCTRVTQZOUKUIV-MCDZGGTQSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012508 resin bead Substances 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC.CCCC[Sn](CCCC)CCCC REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CN=C21 UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- NAUWTFJOPJWYOT-UHFFFAOYSA-N vanoxerine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)OCCN1CCN(CCCC=2C=CC=CC=2)CC1 NAUWTFJOPJWYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/004—Acyclic, carbocyclic or heterocyclic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen, sulfur, selenium or tellurium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
- C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы (I), которое способно специфически связываться с рецептором α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА) и характеризуется чрезвычайно высокой степенью накопления в мозге. В формуле (I) А представляет собой СО, SO или SO2; Z представляет собой СО; X представляет собой S; Y представляет собой О; каждый R1, R3 и R4 независимо представляют собой водород, С1-С15 алкил, С2-С15 алкенил, С2-С15 алкинил или галоген; R2 представляет собой С1-С15 алкил, С2-С15 алкенил или С2-С15 алкинил; R5 представляет собой галоген и n представляет собой целое число от 0 до 4. Изобретение относится также к конкретным соединениям формулы (I), соединениям формулы (I), где один или более атомов являются радиоактивным изотопом атома или атомов, способам их получения, содержащим их композициям, применению указанных соединений для визуализации рецептора АМРА в мозге живых организмов и способам визуализации рецептора АМРА с их использованием. 14 н. и 17 з.п. ф-лы, 12 ил., 7 табл., 6 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001]
Настоящее изобретение относится к новому соединению, которое специфически связывается с рецептором α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA), к его фармацевтически приемлемой соли и его сольватам, а также к композиции, содержащей эти соединения, способу получения этих соединений, и интермедиату, используемому для получения этих соединений.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002]
Известно, что рецепторы AMPA широко распространены в центральной нервной системе и участвуют в процессах обучения, памяти, нервной дегенерации, клеточной смерти и т.п. В недавние годы были проведены исследования, связанные с лечением психических и неврологических заболеваний с использованием рецепторов AMPA в качестве мишеней (Патентные Документы 1-3). Для изучения связи между рецепторами AMPA и этими заболеваниями необходимо оценить уровень экспрессии и распространение рецепторов AMPA в мозге. Существуют, однако, различные проблемы, связанные с тем, что в настоящее время для изучения уровня экспрессии и тому подобного этих рецепторов AMPA мозг неизбежно приходится использовать post mortem, и невозможно проводить сравнение со здоровым человеком.
[0003]
Способ молекулярной визуализации, например, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) - это способ, способный визуализировать поведение молекул в живых организмах in vivo. Для визуализации поведения рецепторов AMPA в живых организмах in vivo до настоящего времени были синтезированы определённые молекулы-зонды (непатентные документы 1-3). Однако, поскольку обычные молекулы-зонды характеризуются недостаточно специфическим связыванием с рецепторами AMPA и плохо проникают в мозг, эти молекулы-зонды сложно использовать для визуализации рецепторов AMPA in vivo. Соответственно, необходима разработка нового соединения, способного специфически связываться с рецептором AMPA и накапливаться в мозге в высоких концентрациях.
[0004]
Патентный документ 1: Японская нерассмотренная патентная заявка, публикация № 2012-207021
Патентный документ 2: Японская нерассмотренная патентная заявка, публикация № 2010-202525
Патентный документ 3: Японская нерассмотренная патентная заявка (перевод заявки согласно РСТ), публикация № 2006-525292
Непатентный документ 1: Gao M. et al., Synthesis of carbon-11 and fluorine-18 labeled N-acetyl-1-aryl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives as new potential PET AMPA receptor ligands., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006 Apr 15;16(8):2229-2233.
Непатентный документ 2: Langstrom B. et al., Endogenous compounds labeled with radionuclides of short half-life-some perspectives., J. Labelled Comp. Radiopharm. 2013 Mar-Apr; 56(3-4): 251-262.
Непатентный документ 3: Arstad E. et al., Closing in on the AMPA receptor: synthesis and evaluation of 2-acetyl-1-(4'-chlorophenyl)-6-methoxy-7-[11C]methoxy-1,2,3,4-tetrahydro- isoquinoline as a potential PET tracer., Bioorg. Med. Chem. 2006 Jul 15;14(14):4712-4717.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Проблемы, решаемые с помощью настоящего изобретения
[0005]
Задачей настоящего изобретения является получение нового соединения, специфически связывающегося с рецептором AMPA и хорошо проникающего в мозг. В особенности, задачей настоящего изобретения является получение нового соединения, используемого для визуализации рецепторов AMPA in vivo.
Средства для решения проблем
[0006]
Заявители настоящего изобретения провели интенсивные исследования, и в результате им удалось успешно синтезировать новое соединение, способное специфически связываться с рецептором AMPA. Более того, заявители настоящего изобретения установили на основе полученных результатов, связанных с участком взаимодействия между 2-[2,6-дифтор-4-({2-[(фенилсульфонил)-амино]этил}тио)фенокси]ацетамидом и рецептором AMPA с помощью анализа кристаллической структуры (Biochemistry, 2010, Vol. 49, pp. 2843-2850), что соединение содержит сульфонамидную (-SO2N-) и амидную группу (-CON-) на обоих его концах, и что к атому азота сульфонамидной группы можно присоединить заместитель, не нарушая при этом способности соединения связываться с рецептором AMPA, что позволяет улучшить способность этого соединения к накоплению в мозге. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением, предлагается соединение, представленное следующей Формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
где:
каждый из A и Z независимо представляет собой CO, SO или SO2;
каждый из X и Y независимо представляет собой S или O;
каждый из R1-R4 независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил или гало;
каждый R5 независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил или гало; и
n представляет собой целое число от 0 до 4.
В варианте осуществления в соединении, представленном Формулой (I), один или более атомов являются радиоактивным изотопом атома или атомов.
Технические результаты изобретения
[0007]
Соединение по настоящему изобретению способно специфически связываться с рецептором AMPA и характеризуется чрезвычайно высокой степенью накопления в мозге. В частности, соединение по настоящему изобретению может использоваться в качестве молекулы-зонда, например, в качестве зонда для проведения ПЭТ, и позволяет визуализировать рецептор AMPA в живых организмах in vivo. Более того, соединение по настоящему изобретению легко синтезируется и может быть получено с высоким выходом.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0008]
Фиг. 1 - диаграмма, демонстрирующая степень накопления различных соединений в тканях гиппокампа.
Фиг. 2 - диаграмма, демонстрирующая отношение тока через рецепторы AMPA после введения соединений PEPA или K-2 к его контрольному значению.
Фиг. 3 - диаграмма, демонстрирующая изменение количества рецепторов AMPA после введения K-2 или носителя в живой организм. Левая диаграмма: Количество рецепторов AMPA, присутствующих на поверхности клеточной мембраны; Правая диаграмма: Общее количество рецепторов AMPA.
Фиг. 4 - полученное in vivo ПЭТ-изображение крысы с использованием радиоактивно меченого K-2. Левая диаграмма: Крыса, которой был введён носитель, Правая диаграмма: Крыса, которая подверглась блокированию введением нерадиактивно меченого K-2 в дозировке 0,5 мг/кг.
Фиг. 5 - графики зависимости активности от времени (TAC) для K-2 в гиппокампе и в стволе мозга крысы.
(a) Гиппокамп после введения носителя, (b) Гиппокамп после блокирования, (c) Ствол мозга после введения носителя, и (d) Ствол мозга после блокирования. На этой диаграмме линия графика (c) и линия графика (d) перекрывают друг друга.
Фиг. 6 - полученное in vivo ПЭТ-изображение крысы, которая подверглась блокированию низкой концентрацией (0,05 мг/кг) нерадиактивно меченого K-2.
Фиг. 7 - график зависимости активности от времени (TAC) специфического связывания с использованием ствола мозга в качестве контроля.
Фиг. 8 - диаграмма, на которой количественно определяется специфичность связывания радиоактивно меченого K-2 in vivo. Слева: Полосатое тело, Справа: Гиппокамп. Чёрный столбец: Крыса, которой введён носитель, Серый столбец: Крыса, которая подверглась блокированию.
Фиг. 9 - диаграмма, демонстрирующая сравнение общего уровня экспрессии рецептора AMPA в каждом участке мозга.
Фиг. 10 - график, демонстрирующий корреляцию между биохимическим уровнем экспрессии рецептора AMPA в каждом участке мозга и значением показателя %SUV на ПЭТ-изображении.
Фиг. 11 - полученное in vivo ПЭТ-изображение крысы, которой вводилась shРНК в обе стороны полосатого тела. shРНК для GluA1 - GluA3 (РНК, подавляющая экспрессию белка рецептора AMPA) экспрессируется в левой части полосатого тела той же особи, а скремблированная РНК (РНК, не оказывающая какого-либо заметного воздействия) экспрессируется в правой части полосатого тела той же особи.
Фиг. 12 - диаграмма, демонстрирующая сравнение значений ПЭТ-изображения на стороне shРНК и скремблированной РНК крысы, которой вводилась shРНК в обе стороны полосатого тела.
ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0009]
1. Определения
Термин «алкил» означает моновалентную группу, получаемую, когда у насыщенного алифатического углеводорода отсутствует один атом водорода. Алкил содержит, например, от 1 до 15 (C1-C15) атомов углерода, и обычно содержит от 1 до 10 (C1-C10), от 1 до 8 (C1-C8), от 1 до 6 (C1-C6), от 1 до 5 (C1-C5), от 1 до 4 (C1-C4), от 1 до 3 (C1-C3), от 1 до 2 (C1-C2) или от 2 до 6 (C2-C6) атомов углерода. Алкил может быть прямоцепочечным или разветвлённым. Примеры алкилов включают в себя, без ограничений, метил, этил, пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил и гексил. Алкил может дополнительно замещаться подходящим заместителем. Термин «алкил» может включать в себя алкил, содержащий радиоизотоп, например, [11C]алкил.
[0010]
Термин «алкенил» означает ненасыщенную алифатическую углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь. Алкенил содержит, например, от 2 до 15 (C2-C15) атомов углерода, и обычно содержит от 2 до 10 (C2-C10), от 2 до 8 (C2-C8), от 2 до 6 (C2-C6), от 2 до 5 (C2-C5), от 2 до 4 (C2-C4), от 2 до 3 (C2-C3), от 3 до 6 (C3-C6), от 3 до 8 (C3-C8), от 4 до 6 (C4-C6), от 4 до 7 (C4-C7) или от 4 до 8 (C4-C8) атомов углерода. Алкенил может быть прямоцепочечным или разветвленным. Примеры алкенилов включают в себя, без ограничения, в частности, винил (-CH=CH2), аллил (-CH2CH=CH2), -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, 1,3-бутадиенил (-CH=CH-CH=CH2) и гепта-1,6-диен-4-ил (-CH2-(CH2CH=CH2)2). Алкенил может дополнительно замещаться подходящим заместителем. Термин «алкенил» может включать в себя алкенил, содержащий радиоизотоп, например, [11C]алкенил.
[0011]
Термин «алкинил» означает ненасыщенную алифатическую углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну тройную связь. Алкинил содержит, например, от 2 до 15 (C2-C15) атомов углерода, и типично содержит от 2 до 10 (C2-C10), от 2 до 8 (C2-C8), от 2 до 6 (C2-C6), от 2 до 5 (C2-C5), от 2 до 4 (C2-C4), от 2 до 3 (C2-C3), от 3 до 6 (C3-C6), от 3 до 8 (C3-C8), от 4 до 6 (C4-C6), от 4 до 7 (C4-C7) или от 4 до 8 (C4-C8) атомов углерода. Алкинил может быть прямоцепочечным или разветвленным. Примеры алкинилов включают в себя, без ограничения, этинил (-C≡CH), -C≡CH(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) и -CH2C≡C(CH2CH3). Алкинил может дополнительно замещаться подходящим заместителем. Термин «алкинил» может включать в себя алкинил, содержащий радиоизотоп, например, [11C]алкинил.
[0012]
Термин «[11C]алкил» означает алкил, в котором один или более атомов углерода в углеродных атомах, составляющих алкил, являются 11C. Аналогичным образом, термин «[11C]алкенил» и термин «[11C]алкинил» означают, соответственно, алкенил, в котором один или более атомов углерода в углеродных атомах, составляющих алкенил, являются 11C, и алкинил, в котором один или более атомов углерода в углеродных атомах, составляющих алкинил, являются 11C.
[0013]
Термин «галоген» или «гало» означает фтор (-F), хлор (-Cl), бром (-Br) или йод (-I).
[0014]
Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает соль, которая не является вредной для млекопитающих, в особенности для людей. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с использованием нетоксичных кислот или оснований, включая неорганические кислоты и неорганические основания или органические кислоты и органические основания. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя соли металлов, образованные алюминием, кальцием, литием, магнием, калием, натрием, цинком и т.п., и органические соли, образованные лизином, N,N'-дибензилэтилендиамином, хлорпрокаином, холином, диэтаноламином, этилендиамином, меглюмином (N-метилглюкамином), прокаином и т.п. Фармацевтически приемлемые соли могут дополнительно включать в себя аддитивные соли кислот и аддитивные соли оснований.
[0015]
Термин «сольват» означает содержащее растворитель соединение, образованное связыванием одной или множества молекул растворителя с соединениями по настоящему изобретению. Сольваты включают в себя, например, моносольваты, дисольваты, трисольваты и тетрасольваты. Далее, сольваты включают в себя гидраты.
[0016]
2. Соединение и радиоактивно меченое соединение
Настоящее изобретение предоставляет собой соединение, представленное следующей Формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
[0017]
В этой формуле каждый из A и Z независимо представляет собой CO, SO или SO2, и для этих групп ожидается, что существует взаимодействие между этими группами и рецептором AMPA. При этом предпочтительно каждый из A и Z независимо представляет собой CO или SO2; более предпочтительно, A представляет собой SO2, а Z представляет собой CO. Каждый из X и Y независимо представляет собой S или O; предпочтительно, X представляет собой S, а Y представляет собой O. Каждый из R1-R4 независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил или гало. В варианте осуществления, все из R1-R4 не являются водородом, т.е. по меньшей мере один из R1-R4 представляет собой элемент, отличный от водорода. В варианте осуществления, R2 представляет собой алкил. В другом варианте осуществления, R1 представляет собой алкил или гало. R1 может находиться в любом из положений - в орто-положении, в мета-положении или в пара-положении. Предпочтительно, R1 находится в пара-положении. В ещё одном варианте осуществления, один из R3 и R4 представляет собой водород, а другой является алкилом. Каждый из R5 независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил или гало. Предпочтительно, R5 представляет собой гало, в частности, предпочтительно фтор. Кроме того, предпочтительно R5 находится в обоих орто-положениях относительно группы Y (т.е. обоих мета-положениях относительно группы X).
n представляет собой целое число от 0 до 4. Предпочтительно, n равен 2.
[0018]
В ещё одном варианте осуществления, в качестве комбинации соответствующих заместителей в соединении, представленном Формулой (I), предпочтительна комбинация, в которой A представляет собой SO2, Z представляет собой CO, X представляет собой S, Y представляет собой O, R2 представляет собой алкил, R1 представляет собой водород, алкил или гало, и в случае, если R1 представляет собой алкил или гало, R1 находилась в пара-положении, один из R3 и R4 представляет собой водород, а другой - алкил, каждый из R5 независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил или гало, а n представляет собой целое число от 0 до 4.
[0019]
В ещё одном из воплощений настоящего изобретения для комбинации соответствующих замещающих групп в соединении, представленном Формулой (I), предпочтительна комбинация, в которой A представляет собой SO2, Z представляет собой CO, X представляет собой S, Y представляет собой O, R2 представляет собой алкил, R1 представляет собой водород, алкил или гало, и в случае, если R1 представляет собой алкил или гало, R1 находится в пара-положении, один из R3 и R4 представляет собой водород, а другой является алкилом, R5 представляет собой гало, в частности фтор, R5 находится в обоих орто-положениях относительно группы Y (т.е. обоих мета-положениях относительно группы X), а n равно 2.
[0020]
В ещё одном варианте осуществления, в качестве комбинации соответствующих заместителей в соединении, представленном Формулой (I), предпочтительна комбинация, в которой A представляет собой SO2, Z представляет собой CO, X представляет собой S, Y представляет собой O, R2 представляет собой алкил, R1 представляет собой водород, алкил или гало, и в случае, если R1 представляет собой алкил или гало, R1 находится в пара-положении, оба из R3 и R4 представляют собой водород, каждый из R5 независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил или гало, а n представляет собой целое число от 0 до 4.
[0021]
В варианте осуществления из соединения, представленного Формулой (I), исключаются 2-[2,6-дифтор-4-({2-[(фенилсульфонил)амино]этил}тио)фенокси]ацетамид (PEPA), 4-[2-(4-хлорфенилсульфониламино)этилтио]-2,6-дифтор-феноксиацетамид, N,N-диметил-4-[2-(4-хлорфенилсульфониламино) этилтио]-2,6-дифторфеноксиацетамид, 4-[2-(4-хлорфенилсульфониламино)этилтио]-2-фторфеноксиацетамид, N,N-диметил-4-[2-(4-хлорфенилсульфониламино)этилтио]-2-фторфеноксиацетамид, N,N-диметил-4-[2-(фенилсульфониламино)этилтио]-2,6-дифторфеноксиацетамид, 4-[2-(фенилсульфониламино)этилтио]-2-фторфенокси-ацетамид и N,N-диметил-4-[2-(фенилсульфониламино)этилтио]-2-фторфеноксиацетамид, не содержащие радиоактивного изотопа.
[0022]
Конкретные примеры соединения, представленного Формулой (I), включают в себя следующие соединения:
[Таблица 1]
| Название соединения | Сокращённое название | Структурная формула | |
| 1 | {4-[2-(бензолсульфонилметил-амино)этилсульфанил]-2,6-дифтор-фенокси}ацетамид | K-2 |
 |
| 2 | 2-[4-(2-бензолсульфониламиноэтил-сульфанил)-2,6-дифторфенокси]-N-метилацетамид | M-1 |
 |
| 3 | 2-{2,6-дифтор-4-[2-(4-фторбензолсульфониламино)-этилсульфанил]фенокси}ацетамид | M-2 |
 |
| 4 | 2-{2,6-дифтор-4-[2-(4-метилбензол-сульфониламино)этилсульфанил]-фенокси}ацетамид | M-3 |
 |
[0023]
В варианте осуществления в соединении, представленном Формулой (I), или в его фармацевтически приемлемой соли или сольвате один или более атомов, составляющих это соединение, являются радиоактивным изотопом атома или атомов, т.е. соединение, представленное Формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват являются соединением, представленным приведённой ниже Формулой (I), или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом:
где: каждый из A и Z независимо представляет собой CO, SO или SO2;
каждый из X и Y независимо представляет собой S или O;
каждый из R1-R4 независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил или гало;
каждый из R5 независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил или гало;
n представляет собой целое число от 0 до 4; и
один или более атомов являются радиоактивным изотопом атома или атомов.
[0024]
В соединении, представленном Формулой (I), радиоактивный изотоп выбирается из группы, состоящей из 15O, 13N, 11C, 18F и т.п., но без конкретного ограничения. С точки зрения величины периода полураспада предпочтительно, чтобы радиоактивный изотоп являлся 11C или 18F.
[0025]
Предпочтительно, один, два, три или четыре, но предпочтительнее, один из R1 - R4 является группой, содержащей радиоактивный изотоп (например, [11C]алкил (предпочтительно, 11CH3), [11C]алкенил или [11C]алкинил или 18F).
[0026]
Что касается соединения, представленного Формулой (I), предпочтительно, A представляет собой SO2, Z представляет собой CO, X представляет собой S, Y представляет собой O, R2 представляет собой алкил, R1 представляет собой водород, алкил или гало, и в случае, если R1 представляет собой алкил или гало, R1 находится в пара-положении, один из R3 и R4 представляет собой водород, а другой является алкилом, R5 представляет собой гало, в частности фтор, R5 находится в обоих орто-положениях относительно группы Y (т.е. обоих мета-положениях относительно группы X), n равно 2, а один из R1 - R4 является группой, содержащей радиоактивный изотоп (например, [11C]алкил (предпочтительно, 11CH3), [11C]алкенил, [11C]алкинил или 18F). В ещё одном варианте осуществления, в отношении соединения, представленного Формулой (I), более предпочтительно, A представляет собой SO2, Z представляет собой CO, X представляет собой S, Y представляет собой O, R2 представляет собой алкил, R1 представляет собой водород, алкил или гало, и в случае, если R1 представляет собой алкил или гало, R1 находится в пара-положении, один из R3 и R4 представляет собой водород, а другой является алкилом, R5 представляет собой гало, в частности, фтор, R5 находится в обоих орто-положениях относительно группы Y (т.е. обоих мета-положениях относительно группы X), n равно 2, а один из R1 - R4 является группой, содержащей радиоактивный изотоп (например, [11C]алкил (предпочтительно, 11CH3), [11C]алкенил, [11C]алкинил или 18F).
[0027]
Конкретные примеры соединения, содержащего радиоактивный изотоп, включают в себя следующие соединения:
[Таблица 2]
| Название соединения | Сокращённое название | Структурная формула | |
| 1' | {4-[2-(бензолсульфонил-[11C]метил-амино)этилсульфанил]-2,6-дифтор-фенокси}ацетамид | Радиоактивно меченое соединение K-2 |
 |
| 2' | 2-[4-(2-бензолсульфониламиноэтил-сульфанил)-2,6-дифторфенокси]-N--[11C]метилацетамид | Радиоактивно меченое соединение M-1 |
 |
| 3' | 2-{2,6-дифтор-4-[2-(4-[18F]фторбензолсульфониламино)-этилсульфанил]фенокси}ацетамид | Радиоактивно меченое соединение M-2 |
 |
| 4' | 2-{2,6-дифтор-4-[2-(4-[11C]метил-бензолсульфониламино)этилсуль-фанил]фенокси}ацетамид | Радиоактивно меченое соединение M-3 |
 |
[0028]
3. Способ получения и интермедиат
Пример 1 синтеза
Соединение, представленное Формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R2 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, может быть получено, например, с помощью реакции соединения, представленного приведённой ниже Формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где A, X, Y, Z, R1, R3, R4, R5 и n такие же, как были определены для соединения, представленного Формулой (I) с X1-R2, где R2 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, а X1 представляет собой галоген):
В варианте осуществления, оба R3 и R4 в Формуле (I) и в Формуле (II) представляют собой водород. В варианте осуществления R2 представляет собой [11C]алкил, [11C]алкенил или [11C]алкинил, а R2 предпочтительно представляет собой [11C]алкил, в особенности 11CH3. В варианте осуществления X1 представляет собой йод. В качестве конкретного примера соединения, представленного Формулой (II), можно привести 2-[2,6-дифтор-4-({2-[(фенилсульфонил)амино]этил}тио)фенокси]ацетамид (PEPA).
[0029]
Реакция может проводиться в полярном апротонном растворителе, например в диметилформамиде (ДМФ), тетрагидрофуране, ацетонитриле, ацетоне или диметилсульфоксиде (ДМСО). Кроме того, эту реакцию предпочтительно проводить в щелочных условиях с использованием основания, например NaOH. Температура для проведения реакции может быть от комнатной до температуры нагрева обратного холодильника, и в частности предпочтительно, чтобы она была в диапазоне от 60°C до 100°C, и ещё более предпочтительно, 80°C. Время проведения реакции составляет от 1 до 10 минут; в частности, 5 минут.
[0030]
Зонд для ПЭТ необходимо приготовить за короткое время и с высоким выходом, поскольку радиоактивный изотоп обычно имеет короткий период полураспада. Вышеупомянутая реакция пригодна для производства зонда для ПЭТ, поскольку эта реакция проходит количественно за короткое время.
[0031]
Заявители настоящего изобретения установили, что реакция соединения, представленного Формулой (II), с X1-R2 протекает количественно по группе NH, расположенной рядом с группой A в соединении, представленном Формулой (II). Таким образом, даже если R3 и R4 представляют собой водород, замещение на группу N-R2 может проходить только по группе NH без использования какой-либо защитной группы.
[0032]
Соединение, представленное Формулой (II), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват могут использоваться в качестве интермедиата для получения соединения, представленного Формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в котором R2 представляет собой алкил, алкенил или алкинил. Кроме того, соединение, представленное Формулой (II), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, могут использоваться в качестве интермедиата для получения радиоактивно меченого соединения, представленного Формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в которых R2 представляет собой [11C]алкил, [11C]алкенил или [11C]алкинил.
[0033]
Пример 2 синтеза
Соединение, представленное Формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в которых R1 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, может быть получено, например, с помощью реакции соединения, представленного приведённой ниже Формулой (III), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата
(в этой формуле A, X, Y, Z, R2, R3, R4 и R5 и n такие же, как было определено выше, и каждый Ra независимо представляет собой алкил, алкенил или алкинил) с X1-R1 (в этой формуле, R1 такой же, как определено выше, а X1 представляет собой галоген). В варианте осуществления все Ra являются n-бутилом. В варианте осуществления R1 представляет собой [11C]алкил, [11C]алкенил или 11C]алкинил, и R1 предпочтительно представляет собой [11C]алкил, в особенности 11CH3. В варианте осуществления X1 представляет собой йод.
[0034]
Конкретные примеры соединения, представленного Формулой (III), включают в себя следующие:
[Таблица 3]
| Название соединения | Сокращённое название | Структурная формула | |
| 5 | 2-(2,6-дифтор-4-((2-(4-(трибутилстаннил)фенилсуль-фонамид)этил)тио)фенокси)ацетамид | M-3pre |
 |
[0035]
Эта реакция может проводиться в присутствии палладиевого катализатора, фосфинового лиганда, карбоната и галида меди. Палладиевый катализатор может являться, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладием и т.п. Кроме того, фосфиновый лиганд может являться, например, три(орто-толил)фосфином, (ди-трет-бутил)метилфосфином и т.п. Карбонат может являться K2CO3 и т.п. Галид меди может являться CuCl и т.п. Реакция может проводиться в полярном апротонном растворителе, например в диметилформамиде (ДМФ), тетрагидрофуране, ацетонитриле, ацетоне или диметилсульфоксиде (ДМСО). Температура для проведения реакции может быть от комнатной до температуры кипения при нагреве с обратным холодильником, и особенно предпочтительно, от 60°C до 100°C, и ещё более предпочтительно, 80°C. Время проведения реакции составляет от 1 до 10 минут; в особенности, 5 минут.
[0036]
Зонд для ПЭТ необходимо приготовить за короткое время и с высоким выходом, поскольку радиоактивный изотоп обычно имеет короткий период полураспада. Вышеупомянутая реакция пригодна для производства зонда для ПЭТ, поскольку реакция проходит количественно за короткое время.
[0037]
Соединение, представленное Формулой (III), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват могут использоваться в качестве интермедиата для получения соединения, представленного Формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в котором R1 представляет собой алкил, алкенил или алкинил. Далее соединение, представленное Формулой (III), иди его фармацевтически приемлемая соль или сольват, могут использоваться в качестве интермедиата для получения радиоактивно меченого соединения, представленного Формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в которых R1 представляет собой [11C]алкил, [11C]алкенил или [11C]алкинил.
[0038]
Соединение, представленное Формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, могут быть получены способом, описанным в приведённых ниже Примерах.
[0039]
4. Применение
Соединение, представленное Формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, могут специфически связываться с рецептором AMPA. Таким образом, соединение, представленное Формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, могут использоваться для визуализации рецептора AMPA. В частности, это соединение может использоваться в качестве молекулы-зонда, например, в качестве молекулы-зонда для ПЭТ.
[0040]
Визуализация включает в себя молекулярную визуализацию, например, позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ), способ мультифотонной визуализации, способ двухфотонной визуализации, способ визуализации с помощью флуоресценции в ближней инфракрасной области, авторадиографию, однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (SPECT) и т.п. Эта визуализация предпочтительно является ПЭТ-визуализацией.
[0041]
Настоящее изобретение предоставляет собой композицию для визуализации рецептора AMPA, содержащую соединение, представленное Формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Эта композиция может содержать фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель не имеет конкретных ограничений, и его примеры включают в себя стерилизованную воду, водный солевой раствор, водный физиологический раствор или водный солевой раствор с добавлением фосфатного буфера (PBS), раствор хлорида натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, изотонический раствор декстрозы для инъекций, стерильный водный раствор для инъекций и раствор Рингера для инъекций с добавлением лактата.
[0042]
Содержание соединения, представленного Формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и фармацевтически приемлемого носителя в Композиции не имеют конкретных ограничений, они определяются на основе различных факторов, например: типа используемого соединения; возраста, пола, массы тела, состояния здоровья и диеты млекопитающих, которым вводится эта Композиция; количества введений и пути введения; продолжительности лечения и других медикаментов, которые применяются параллельно. Содержание соединения, представленного Формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, не имеет конкретных ограничений, пока оно остаётся в тех пределах, которые пригодны для визуализации рецептора AMPA. Композиция предпочтительно производится таким образом, чтобы соединение, представленное Формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, могли быть введены. Содержание фармацевтически приемлемого носителя может составлять, например, от 1% до 99% по весу от всего состава.
[0043]
Далее настоящее изобретение является соединением, представленным Формулой (I), или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, применяемым для визуализации рецептора AMPA. Более того, настоящее изобретение предоставляет применение соединения, представленного Формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, для получения фармакологического средства для визуализации рецептора AMPA.
[0044]
Далее настоящее изобретение предоставляет способ визуализации рецептора AMPA, способ, включающий в себя введение эффективной дозы соединения, представленного Формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, млекопитающему. Млекопитающее включает в себя, например, крысу, мышь, морскую свинку, хомяка и т.п. Способ введения не имеет конкретных ограничений, и можно использовать, например, парентеральное введение, внутривенное введение или внутрибрюшинное введение. Предпочтительно можно использовать внутривенное введение. Вводимое количество не имеет конкретных ограничений при условии, что оно достаточно для обеспечения визуализации рецептора AMPA.
[0045]
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет набор, используемый для визуализации рецептора AMPA, содержащий соединение, представленное Формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Более того, настоящее изобретение предоставляет интермедиат, используемый для получения соединения, представленного Формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, например, набор, используемый для визуализации рецептора AMPA, набор, содержащий соединение, представленное Формулой (II), или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и/или соединение, представленное Формулой (III), или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Набор может дополнительно содержать инструкцию с указанием вводимого количества, способа введения, способа применения и способа хранения этого соединения, и/или способа визуализации рецептора AMPA. Далее набор может содержать реагент для мечения радиоактивным изотопом, например, галогенированный [11C]алкил, галогенированный [11C]алкенил, галогенированный [11C]алкинил и т.п. Более того, настоящее изобретение предоставляет способ визуализации рецептора AMPA, включающий в себя этап детектирования излучения, испускаемого головным мозгом субъекта, которому было введено соединение, представленное Формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
ПРИМЕРЫ
[0046]
5 Примеров
Примеры будут описаны ниже. Приведённые ниже Примеры будут описаны только для углубления понимания формулы настоящего изобретения, и ни в коем случае не ограничивают формулу настоящего изобретения.
[0047]
Пример 1
(Синтез соединений K-1 и K-2)
2-[2,6-дифтор-4-({2-[(фенилсульфонил)амино]этил}тио)фенокси]ацетамид (K-1, PEPA) и {4-[2-(бензолсульфонилметиламино)этилсульфанил]-2,6-дифтор-фенокси}ацетамид (K-2) были синтезированы по приведённой ниже схеме. 1H-ЯМР-спектр каждого из этих соединений был записан с помощью аппарата Bruker Avance III 400 МГц или аппарата Varian Mercury plus-300 МГц с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего эталона.
[0048]
Этап (i): Синтез метилового эфира (2,6-дифторфенокси)-уксусной кислоты (2).
В (75 мл) раствора 2,6-дифторфенола (1) (5,00 г, 38,5 ммоль) в ацетоне был добавлен K2CO3 (8,40 г, 60,7 ммоль), и через 10 мин в реакционный раствор был добавлен метилбромацетат (5,80 г, 38,5 ммоль). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции раствор реакционной смеси был влит в смесь концентрированной соляной кислоты (20 мл) и ледяной воды (200 мл). Полученная смесь была экстрагирована этилацетатом (100 мл × 3), после чего органический слой был промыт водой (50 мл × 3) и рассолом (100 мл × 2), осушен с помощью Na2SO4 и профильтрован. После этого полученный продукт был конденсирован под вакуумом, что позволило получить соединение (2) в виде жёлтой маслянистой жидкости (7,50 г, выход 97%).
1H-ЯМР (300 МГц, в CDCl3): δ 3,78 (s, 3H), 4,74 (s, 2H), 6,86-6,99 (m, 3H).
[0049]
Этап (ii): Синтез метилового эфира (4-хлорсульфонил-2,6-дифтрофенокси)уксусной кислоты (3).
В раствор метилового эфира (2,6-дифторфенокси)уксусной кислоты (2) (5,00 г, 24,7 ммоль) в дихлорметане на ледяной бане была по каплям добавлена хлорсульфоновая кислота (17,2 г, 24,7 ммоль), после чего реакционный раствор был нагрет до 45°C и перемешивался в течение 1,5 ч. После завершения реакции раствор реакционной смеси был разбавлен 50 мл ледяной воды для остановки реакции, и органический слой был отделён и промыт водой (300 мл × 3). Полученный продукт был осушен с помощью Na2SO4 и профильтрован, а затем его конденсируют под вакуумом, что позволило получить соединение (3) в виде жёлтой маслянистой жидкости (5,50 г, выход 74%).
1H-ЯМР (300 МГц, в CDCl3): δ 3,81 (s, 3H), 4,96 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,64 (s, 1H).
[0050]
Этап (iii): Синтез метилового эфира (2,6-дифтор-4-меркаптофенокси)уксусной кислоты (4).
В раствор смеси метилового эфира (4-хлорсульфонил-2,6-дифторфенокси)уксусной кислоты (3) (5,50 г, 18,3 ммоль) и SnCl2 (14,5 г, 64,2 ммоль) в 50 мл метанола была по каплям добавлена концентрированная соляная кислота (25 мл). Раствор реакционной смеси кипят до кипения с обратным холодильником и перемешивают в течение 2 ч. После охлаждения раствор реакционной смеси был влит в ледяную воду (100 мл), и полученная смесь была экстрагирована дихлорметаном (100 мл × 3). Органический слой был промыт водой (100 мл × 3) и рассолом (100 мл × 2), осушен с помощью Na2SO4 и профильтрован. После этого полученный продукт был конденсируют под вакуумом, что позволяет получить соединение (4) в виде жёлтой маслянистой жидкости (3,30 г, выход 77%).
1H-ЯМР (300 МГц, в CDCl3): δ 3,52 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,86 (s, 1H).
[0051]
Этап (iv): Синтез метилового эфира [4-(2-бензолсульфониламино-этилсульфанил)-2,6-дифторфенокси]уксусной кислоты (5).
Раствор смеси метилового эфира (2,6-дифтор-4-меркапто-фенокси)уксусной кислоты (4) (1,10 г, 4,7 ммоль) и карбоната калия (778 мг, 5,6 ммоль) в 15 мл ацетона перемешивают в атмосфере N2 при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем в реакционный раствор был добавлен N-(2-бромэтил)-бензолсульфонамид (9) (1,30 г, 4,90 ммоль), после чего реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционный раствор был вылит в 30 мл 2 Н раствора HCl, и полученный продукт был экстрагирован этилацетатом (50 мл × 3). Органический слой был промыт водой (50 мл × 3) и рассолом (100 мл × 2), осушен с помощью Na2SO4 и профильтрован. После этого полученный продукт конденсируют под вакуумом до получения сухого остатка. Этот остаток был очищен с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (объёмное соотношение петролейного эфира и этилацетата от 10/1 до 3/1), что позволило получить соединение (5) в виде жёлтой маслянистой жидкости (1,60 г, выход 84%).
1H-ЯМР (300 МГц, в CDCl3): δ 2,95 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 3,12 (q, J = 6,3 Гц, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 5,20 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 6,76-6,83 (m, 2H), 7,47-7,60 (m, 3H), 7,82-7,84 (m, 2H).
[0052]
Этап (v): Синтез метилового эфира {4-[2-(бензолсульфо-нилметиламино)этилсульфанил]-2,6-дифторфенокси}уксусной кислоты (6).
К 10 мл раствора смеси метилового эфира [4-(2-бензолсульфонил-аминоэтилсульфанил)-2,6-дифторфенокси]уксусной кислоты (5) (300 мг, 0,72 ммоль) и K2CO3 (397 мг, 2,88 ммоль) в диметилформамиде был добавлен метилйодид (255 мг, 1,80 ммоль) при температуре 0°C. После этого реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После окончания реакции реакционный раствор был разбавлен 20 мл воды и экстрагирован этилацетатом (30 мл × 3). Органический слой промывают водой (30 мл × 3) и рассолом (20 мл × 2), осушен с помощью Na2SO4 и профильтрован. После этого полученный продукт конденсируют под вакуумом, что позволяет получить соединение (6) в виде жёлтой маслянистой жидкости (285 мг, выход 92%).
1H-ЯМР (300 МГц, в CDCl3): δ 2,81 (s, 3H), 3,04-3,09 (m, 2H), 3,19-3,24 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,74 (s, 2H), 6,90-6,94 (m, 2H), 7,50-7,60 (m, 3H), 7,74-7,77 (m, 2H).
[0053]
Этап (vi): Синтез {4-[2-(бензолсульфонилметиламино)этил-сульфанил]-2,6-дифторфенокси}ацетамида (K-2).
Раствор смеси метилового эфира {4-[2-(бензолсульфонилметил-амино)этилсульфанил]-2,6-дифторфенокси}уксусной кислоты (6) (40,0 мг, 0,09 ммоль) и 13 мл 4 N метанола/NH3 перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После завершения реакции раствор реакционной смеси конденсируют под вакуумом до получения сухого остатка. Этот остаток был очищен с помощью препаративной ВЭЖХ, что позволило получить соединение (K-2) в виде белого твёрдого вещества (22,0 мг, выход 57%).
1H-ЯМР (300 МГц, в CDCl3): δ 2,82 (s, 3H), 3,08-3,13 (m, 2H), 3,20-3,26 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,93-6,99 (m, 2H), 7,50-7,63 (m, 3H), 7,75-7,78 (m, 2H).
[0054]
Этап (vii): Синтез 2-[2,6-дифтор-4-({2-[(фенилсульфонил)-амино]этил}тио)фенокси]ацетамида (K-1).
Раствор смеси метилового эфира [4-(2-бензолсульфониламино-этилсульфанил)-2,6-дифторфенокси]уксусной кислоты (5) (200 мг, 0,48 ммоль) и 10 мл 4 N метанола/NH3 перемешивался при комнатной температуре в течение 18 ч. После завершения реакции раствор реакционной смеси конденсируют под вакуумом до получения сухого остатка. Этот остаток был очищен с помощью препаративной ВЭЖХ, что позволило получить соединение K-1 в виде белого твёрдого вещества (110 мг, выход 57%).
1H-ЯМР (300 МГц, в CDCl3 + D2O): δ 2,97-3,02 (m, 2H), 3,11-3,16 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 6,82-6,90 (m, 2H), 7,48-7,61 (m, 3H), 7,82-7,87 (m, 2H).
[0055]
Этап (viii): Синтез N-(2-бромэтил)бензолсульфонамида (9).
К 30 мл раствора бензолсульфонилхлорида (7) (3,00 г, 17,0 ммоль) и гидробромида 2-бромэтиламина (8) (3,80 г, 18,7 ммоль) в дихлорметане на ледяной бане был добавлен диизопропилэтиламин (4,80 г, 37,4 ммоль). После этого реакционный раствор перемешивали на ледяной бане в течение 1,5 ч. После завершения реакции реакционный раствор был разбавлен 20 мл воды и экстрагирован этилацетатом (30 мл × 3). Органический слой был промыт водой (30 мл × 3) и рассолом (20 мл × 2), осушен с помощью Na2SO4 и профильтрован. Затем полученный продукт конденсируют под вакуумом, что позволяет получить соединение (9) в виде белого твёрдого вещества (4,40 г, выход 98%).
1H-ЯМР (300 МГц, в CDCl3): δ 3,36-3,39 (m, 4H), 5,09 (s, 1H), 7,50-7,63 (s, 3H), 7,87-7,89 (s, 2H).
[0056]
Пример 2
(Синтез M-1, M-2 и M-3)
2-[4-(2-бензолсульфониламиноэтилсульфанил)-2,6-дифторфе-нокси]-N-метилацетамид (M-1), 2-{2,6-дифтор-4-[2-(4-фторбензолсульфониламино)-этилсульфанил]-фенокси}-ацетамид (M-2) и 2-{2,6-дифтор-4-[2-(4-метилбензолсульфо-ниламино)этилсульфанил]фенокси}ацетамид (M-3) синтезируют согласно приведённой ниже схеме. 1H-ЯМР-спектр каждого из этих соединений был записан на аппарате Varian Mercury plus-400 МГц с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего эталона. Для проведения жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией использовалось следующее оборудование: установка Agilent 1200A, колонка: C18; размер колонки: 4,6*50 минут; подвижная фаза: B (ацетонитрил), A (0,05% водный раствор NH3); градиент (B%): как описано в Примере.
[0057]
Этап (i): Синтез 3,5-дифтор-4-гидроксибензолсульфонилхлорида (10).
В раствор соединения (1) (5,00 г) в дихлорметане (50 мл) была по каплям добавлена хлорсульфоновая кислота (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°C в течение 1 ч. Завершение реакции было определено с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат: 20/1). После этого раствор был вылит в наколотый лёд. Органический слой был отделён и профильтрован через целит. Фильтрат был осушен и дистиллирован под вакуумом, что позволило получить соединение (10) в виде жёлтой маслянистой жидкости (5 г, выход 57%).
1H-ЯМР (400 МГц, в CDCl3): δ 6,30 (s, 1H), 7,66-7,68 (m, 2H).
[0058]
Этап (ii): Синтез 2,6-дифтор-4-меркаптофенола (11).
В (3 мл) раствора трифенилфосфина (3,4 г, 13,1 ммоль) и диметилформамида (0,1 мл) в дихлорметане в азотной атмосфере по каплям добавляют (4 мл) раствора соединения (10) (1,0 г, 4,3 ммоль) в дихлорметане при температуре 0°C. Раствор реакционной смеси перемешивают при температуре 25°C в течение 2 ч. После этого в раствор реакционной смеси был добавлен 1 Н раствор HCl для доведения значения pH до 3, после чего раствор реакционной смеси экстрагируют этилацетатом. Органический слой был осушен с помощью Na2SO4 для удаления растворителя, что позволило получить неочищенное соединение (11) в виде жёлтой маслянистой жидкости.
[0059]
Этап (iii): Синтез 2-[2-(3,5-дифтор-4-гидроксифенилсульфанил)этил]изоиндол-1,3-диона (12).
К (100 мл) раствора неочищенного соединения (11) (14 г, 86 ммоль) в диметилформамиде были добавлены 2-(2-бромэтил)-изоиндол-1,3-дион (13,2 г, 51,8 ммоль) и K2CO3 (23,8 г, 172,4 ммоль). Раствор смеси перемешивался при температуре 25°C в течение ночи. После этого в раствор смеси был добавлен 1 Н раствор HCl для доведения значения pH до 3, и затем раствор смеси был экстрагирован этилацетатом. Органический слой был осушен с помощью сульфата натрия для удаления растворителя, что позволило получить соединение (12) в виде жёлтого твёрдого вещества (8 г, выход 27%).
1H-ЯМР (400 МГц, в ДМСО_D6): δ 3,20-3,23 (t, 2H), 3,75-3,79 (t, 2H), 7,08-7,10 (d, 2H), 7,84 (s, 4H).
[0060]
Этап (iv): Синтез {4-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этилсульфанил]-2,6-дифторфенокси}этилового эфира уксусной кислоты (13).
[Соединение 19]
В раствор, полученный растворением соединения (12) (5,0 г, 15 ммоль) в диметилформамиде (30 мл), были добавлены этиловый эфир 3-бромпропионовой кислоты (2,5 г, 15 ммоль) и K2CO3 (3,0 г, 22,5 ммоль). Раствор смеси перемешивался при температуре 25°C в течение ночи. После этого раствор смеси экстрагируют этилацетатом. Органический слой был осушен с помощью сульфата натрия для удаления растворителя, что позволило получить соединение (13) в виде белого твёрдого вещества (6 г, выход 97%).
1H-ЯМР (400 МГц, в CDCl3): δ 1,21-1,24 (t, 3H), 3,11-3,14 (t, 2H), 3,84-3,88 (t, 2H), 4,18-4,20 (d, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,91-6,94 (d, 2H), 7,66-7,68 (m, 2H), 7,77-7,79 (m, 2H).
[0061]
Этап (v): Синтез 2-{4-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этилсульфанил]-2,6-дифторфенокси}-N-метилацетамида (14).
(10 мл) Раствора соединения (13) (0,5 г, 1,2 ммоль) в метиламиновом спирте перемешивают при температуре 100°C в течение 30 мин. После этого раствор смеси конденсируют, что позволяет получить неочищенное соединение (14) в виде жёлтой маслянистой жидкости (1 г).
[0062]
Этап (vi): Синтез 2-[4-(2-аминоэтилсульфанил)-2,6-дифторфенокси]-N-метилацетамида (15).
К (10 мл) раствора неочищенного соединения (14) (1 г, 2,5 ммоль) в этаноле был добавлен гидрат гидразина (0,25 г, 5 ммоль) при температуре 90°C. Раствор был нагрет до температуры 90°C, перемешивался в течение 30 мин, а затем охлаждён до комнатной температуры. Полученный продукт был профильтрован и промыт этанолом. Органический слой был осушен с помощью сульфата натрия для удаления растворителя, а затем конденсирован для получения таким образом неочищенного соединения (15) в виде жёлтой маслянистой жидкости (0,5 г).
[0063]
Этап (vii): Синтез 2-[4-(2-бензолсульфониламиноэтилсульфанил)-2,6-дифторфенокси]-N-метилацетамида (M-1).
К (10 мл) раствора неочищенного соединения (15) (0,5 г, 1,8 ммоль) в дихлорметане были добавлены бензолсульфонилхлорид (0,4 г, 2,2 ммоль) и триэтиламин (0,2 г, 2,2 ммоль). После этого раствор смеси перемешивают при температуре 25°C в течение 1 ч, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой был осушен с помощью сульфата натрия и конденсирован. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, что позволило получить соединение (M-1) в виде белого твёрдого вещества (20 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, в ДМСО_D6): δ 2,65-2,66 (d, 3H), 2,91-2,94 (t, 2H), 2,01-3,04 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,10-7,12 (d, 2H), 7,57-7,65 (m, 3H), 7,76-7,78 (d, 2H), 7,92-7,95 (t, 1H), 8,05 (s, 1H).
Результаты масс-спектрометрии: m/z 417 (M+1)+
Результаты LCMS (жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией) [подвижная фаза: с 90% воды (с 0,1% NH4OH) и 10% CH3CN к 5% воды (с 0,1% NH4OH) и 95% CH3CN, 6,0 мин, в конце 0,5 мин в указанных условиях]: чистота 97,4%, Rt = 3,341 мин; расчётное значение для результатов масс-спектрометрии: 416; экспериментальное значение для результатов масс-спектрометрии: 417 ([M+1]+).
[0064]
Этап (viii): Синтез 2-{4-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоин-дол-2-ил)этилсульфанил]-2,6-дифторфенокси}ацетамида (16).
(100 мл) Этанольно-аммиачного раствора соединения (13) (5,0 г, 11,8 ммоль) перемешивают при температуре 25°C в течение 2 ч. После этого раствор конденсируют для получения таким образом полученного неочищенного соединения (16) в виде жёлтой маслянистой жидкости (6,0 г).
[0065]
Этап (ix): Синтез 2-[4-(2-аминоэтилсульфанил)-2,6-дифторфенокси]ацетамида (17).
К 50 мл раствора неочищенного соединения (16) (6,0 г, 15,3 ммоль) в этаноле добавляют гидрат гидразина (1,5 г, 30 ммоль) при температуре 90°C. Раствор нагревают до температуры 90°C, перемешивают в течение 30 мин, а затем охлаждают до комнатной температуры. Полученный продукт был профильтрован и промыт этанолом. Органический слой был осушен с помощью сульфата натрия для удаления растворителя, после чего его конденсируют, чтобы получить таким образом неочищенное соединение (17) в виде жёлтой маслянистой жидкости (4,0 г).
[0066]
Этап (x): Синтез 2-{2,6-дифтор-4-[2-(4-фторбензолсульфо-ниламино)этилсульфанил]фенокси}ацетамида (M-2).
К 10 мл раствора неочищенного соединения (17) (0,5 г, 1,9 ммоль) в диметилформамиде добавляют 4-фторбензолсульфонилхлорид (0,4 г, 2,3 ммоль) и триэтиламин (0,2 г, 2,2 ммоль). После этого раствор смеси перемешивают при температуре 25°C в течение 1 ч, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой был осушен с помощью сульфата натрия и конденсирован. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии для получения соединения (M-2) в виде белого твёрдого вещества (20 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, в ДМСО_D6): δ 2,92-2,95 (t, 2H), 3,01-3,04 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,09-7,11 (d, 2H), 7,40-7,44 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,81-7,85 (m, 2H), 7,95-7,98 (t, 1H).
Результаты масс-спектрометрии: m/z 421 (M+1)+
Результаты LCMS [подвижная фаза: с 90% воды (с 0,1% NH4OH) и 10% CH3CN к 5% воды (с 0,1% NH4OH) и 95% CH3CN, 6 мин, в конце 0,5 мин в указанных условиях]: чистота 95,1%, Rt = 3,284 мин; расчётное значение для результатов масс-спектрометрии: 420; экспериментальное значение для результатов масс-спектрометрии: 421 ([M+1]+).
[0067]
Этап (xi): Синтез 2-{2,6-дифтор-4-[2-(4-метилбензолсуль-фониламино)этилсульфанил]фенокси}ацетамида (M-3).
К 10 мл раствора неочищенного соединения (17) (0,5 г, 1,9 ммоль) в диметилформамиде были добавлены 4-метилбензолсульфонилхлорид (0,5 г, 2,3 ммоль) и триэтиламин (0,2 г, 2,2 ммоль). После этого раствор смеси перемешивался при температуре 25°C в течение 1 ч, а затем он был экстрагирован этилацетатом. Органический слой был осушен с помощью сульфата натрия и конденсирован. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии для получения соединения (M-3) в виде белого твёрдого вещества (20 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, в ДМСО_D6): δ 2,38 (s, 3H), 2,88-2,91 (t, 2H), 2,99-3,02 (t, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,08-7,10 (d, 2H), 7,37-7,48 (m, 4H), 7,64-7,66 (d, 2H), 7,81-7,84 (t, 1H).
Результаты масс-спектрометрии: m/z 417 (M+1)+
Результаты LCMS [подвижная фаза: с 90% воды (с 0,1% NH4OH) и 10% CH3CN к 5% воды (с 0,1% NH4OH) и 95% CH3CN, 6,0 мин, в конце 0,5 мин в указанных условиях]: чистота 96,6%, Rt = 3,365 мин; расчётное значение для результатов масс-спектрометрии: 416; экспериментальное значение для результатов масс-спектрометрии: 417 ([M+1]+).
[0068]
Пример 3
Синтез M-3pre
2-(2,6-Дифтор-4-((2-(4-(трибутилстаннил)фенилсульфонамид) этил)тио)фенокси)ацетамид (M-3pre) был синтезирован в соответствии с приведённой ниже схемой. 1H-ЯМР-спектр каждого из соединений был записан с помощью аппаратов Bruker Avance III 400 МГц и Bruker Fourier 300 МГц с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего эталона. Для проведения жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией использовались: квадрупольный масс-спектрометр серии Agilent LC/MSD 1200 (колонка: ODS 2000 (50 × 4,6 мм, 5 мкм)), используемый в режиме ионизации ES (+) или (-); T = 30°C; скорость протекания = 1,5 мл/мин; детектирование на длине волны 254 нм.
[0069]
Этап (i): Синтез этилового эфира 2-(2,6-дифторфенокси)-уксусной кислоты (19).
Раствор смеси соединения (1) (39,0 г, 0,30 моль), K2CO3 (62,0 г, 0,45 моль), соединения (18) (50,1 г, 0,30 моль) и ацетона (200 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 16 ч. После этого раствор реакционной смеси был влит в 3% HCl и экстрагирован этилацетатом (90 мл × 3). Объединённый органический слой был осушен с помощью безводного сульфата натрия, профильтрован и конденсирован. Остаток был очищен с помощью хроматографии на силикагельной колонке (соотношение петролейного эфира и этилацетата 10 : 1), что позволило получить соединение (19) (57 г, выход 87%).
1H-ЯМР (300 МГц, в CDCl3): δ 1,19 (t, J = 7,2 Гц, 3H), 4,17 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,06-7,13 (m, 3H).
[0070]
Этап (ii): Синтез этилового эфира 2-(4-(хлорсульфонил)-2,6-дифторфенокси)уксусной кислоты (20).
К (180 мл) раствора соединения (19) (50 г, 0,23 моль) в дихлорметане был добавлен ClSO3H (106 мл, 1,38 моль) при температуре 35°C. Раствор реакционной смеси кипятят до кипения и перемешивают в течение приблизительно 1,5 ч. После этого раствор реакционной смеси выливают на лёд. Органический слой был отделён, осушен и конденсирован для получения соединения (20) (37 г, выход 50%).
1H-ЯМР (300 МГц, в CDCl3): δ 1,18 (t, J = 6,9 Гц, 3H), 4,16 (q, J = 6,9 Гц, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,18-7,21 (m, 2H).
[0071]
Этап (iii): Синтез метилового эфира 2-(2,6-дифтор-4-меркаптофенокси)уксусной кислоты (21).
Раствор смеси соединения (20) (25,0 г, 0,08 моль), SnCl2 (63,3 г, 0,28 моль), концентрированной HCl (46,6 мл, 0,56 моль) и метанола (333 мл) нагревали до рефлюкса и перемешивали в течение приблизительно 1,5 ч. После этого раствор реакционной смеси выливали на лёд и экстрагировали толуолом. Органический слой был трижды промыт 12% HCl, осушен с помощью безводного сульфата натрия и конденсирован. Остаток был очищен с помощью хроматографии на силикагельной колонке (соотношение петролейного эфира и этилацетата 2 : 1), что позволило получить соединение (21) (14 г, выход 75%).
1H-ЯМР (300 МГц, в CDCl3): δ 3,52 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 6,88 (d, J = 6,3 Гц, 2H).
[0072]
Этап (iv): Синтез 4-бром-N-(2-бромэтил)бензолсульфонамида (24).
Соединение (23) (1,35 г, 11,0 ммоль) было добавлено в 40 мл раствора соединения (22) (2,54 г, 10,0 ммоль) в дихлорметане, и затем в смесь был добавлен тетраэтиламмоний (1,52 г, 15,0 ммоль). После этого раствор реакционной смеси перемешивался при комнатной температуре в течение приблизительно 3 ч, а затем был разбавлен водой. Полученный раствор был экстрагирован дихлорметаном (80 мл × 3). Органический слой был промыт рассолом, осушен безводным сульфатом натрия и конденсирован. Полученный неочищенный продукт был очищен с помощью хроматографии на силикагельной колонке (соотношение петролейного эфира и этилацетата 5 : 1), что позволило получить соединение (24) (2,45 г, выход 72%).
1H-ЯМР (300 МГц, в ДМСО-D6): δ 3,12-3,16 (m, 2H), 3,43 (t, J = 3,6 Гц, 2H), 7,69-7,73 (m, 2H), 7,79-7,82 (m, 2H), 8,13 (t, J = 3,9 Гц, 1H).
[0073]
Этап (v): Синтез метилового эфира 2-(4-((2-(4-бромфенил-сульфонамид)этил)тио)-2,6-дифторфенокси)уксусной кислоты (25).
Раствор смеси соединения (21) (1,25 г, 5,36 ммоль), K2CO3 (905 мг, 6,55 ммоль), соединения (24) (1,88 г, 5,50 ммоль) и ацетона (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 16 ч. Затем раствор реакционной смеси был вылит в 3% HCl и экстрагирован этилацетатом (90 мл × 3). Органический слой был осушен безводным сульфатом натрия и конденсирован. Полученный неочищенный продукт был очищен с помощью хроматографии на силикагельной колонке (соотношение петролейного эфира и этилацетата 5 : 1), что позволило получить соединение (25) (2 г, выход 76%).
1H-ЯМР (300 МГц, в CDCl3): δ 2,94-2,98 (m, 2H), 3,08-3,14 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 5,33 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 6,78-6,84 (m, 2H), 7,61-7,70 (m, 4H).
[0074]
Этап (vi): Синтез 2-(4-((2-(4-бромфенилсульфонамид)этил)-тио)-2,6-дифторфенокси)ацетамида (26).
Раствор смеси соединения (25) (3,00 г, 6,06 ммоль) и 2 М NH3/метанола (150 мл, 300 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 16 ч. Полученный осадок был отделён с помощью фильтрации, что позволило получить соединение (26) (2,3 г, выход 80%).
1H-ЯМР (400 МГц, в ДМСО-D6): δ 2,93-2,96 (m, 2H), 3,00-3,03 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,10 (d, J = 9,2 Гц, 2H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 8,01 (br s, 1H).
[0075]
Этап (vii): Синтез 2-(2,6-дифтор-4-((2-(4-(трибутилстаннил)фенилсульфонамид)этил)тио)фенокси)ацетамида (M-3pre).
В 50 мл раствора соединения (26) (670 мг, 1,39 ммоль) в ксилоле были добавлены бис(трибутилолово) (0,87 мл, 1,81 ммоль) и Pd(PPh3)4 (40 мг). Раствор реакционной смеси перемешивался в атмосфере N2 при температуре 120°C в течение приблизительно 1 ч. После этого раствор реакционной смеси конденсируют под вакуумом, и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке (соотношение петролейного эфира и этилацетата 3 : 1), что позволило получить соединение (M-3pre) в виде жёлтой маслянистой жидкости (180 мг, выход 18%).
1H-ЯМР (300 МГц, в CD3OD): δ 0,94 (t, J = 7,2 Гц, 9H), 1,12-1,17 (m, 5H), 1,29-1,39 (m, 8H), 1,52-1,60 (m, 5H), 2,98-3,06 (m, 4H), 4,55 (s, 2H), 7,01 (d, J = 9,0 Гц, 2H), 7,68 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,77 (d, J = 8,1 Гц, 2H).
Результаты жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией [подвижная фаза: с 30% воды (с 0,02% ацетата аммония) и 70% CH3CN к 5% воды (с 0,02% ацетата аммония) и 95% CH3CN, 6 мин, в конце 0,5 мин в указанных условиях]: чистота >95%, Rt = 4,259 мин; расчётное значение для результатов масс-спектрометрии: 692; экспериментальное значение для результатов масс-спектрометрии: 693 ([M+H]+).
[0076]
Пример 4
Синтез радиоактивно меченого K-2
Радиоактивно меченое соединение K-2 синтезируют следующим образом.
1 мг Соединения PEPA (около 2,5 мкмоль) растворяют в (0,3 мл) диметилформамида. В полученный раствор добавляют (7 мкл) 0,5 Н водного раствора NaOH. После перемешивания полученная реакционная смесь была помещена в реакционный контейнер в горячей ячейке. После того, как [11C]метилйодид собран нормальным способом реакцию проводят при температуре 80°C в течение 5 мин. Полученный продукт охлаждают приблизительно до комнатной температуры, разбавляют 500 мкл растворителя для жидкостной хроматографии (CH3CN : H2O = 1:1), и затем подвергают разделению с помощью жидкостной хроматографии с использованием колонки Capcell Pak UG-80 (10 x 250 мм) (Shiseido Co., Ltd., Япония). Скорость протекания во время разделения составляет 5,0 мл/мин, а детектирование осуществлялось в ультрафиолете на длине волны 254 нм и с помощью контроля интенсивности радиоактивного излучения. Часть, соответствующая пику с максимальной радиоактивностью (со временем удерживания около 8 мин), была отделена и ее конденсируют в испарителе после добавления Tween 80 (конечная концентрация: 0,8%) и 2,5 мг аскорбиновой кислоты. Остаток был растворён путём добавления к нему 2,5 мл физиологического солевого раствора.
[0077]
Радиоактивно меченое K-2 и немеченое K-2 были подвергнуты сравнению с помощью ВЭЖХ. ВЭЖХ-анализ проводят с использованием колонки Capcell Pak UG-80 (4,6 x 250 мм) (Shiseido Co., Ltd., Япония) и скорости протекания 1,0 мл/мин; детектирование осуществляют в ультрафиолете на длине волны 254 нм и с помощью рефрактометрии. Немеченое K-2 (УФ-детектирование) и радиоактивно меченое K-2 (рефрактометрическое детектирование) давали одинаковый пик со временем удерживания 8 мин. Это свидетельствует, что оба вещества являются одинаковыми, и что можно получить радиоактивно меченое K-2.
[0078]
Было установлено, что прореагировавший метилйодид связывается на 100% с сульфонамидной группой соединения PEPA, и было установлено, что синтез радиоактивно меченого K-2 является очень простым и проходит с высоким выходом.
[0079]
Пример 5
Синтез радиоактивно меченого M-3
Pd2(dba)3 (1,74 мг), хлорид меди (I) (1,7 мг) и карбонат калия (2,25 мг) были взвешены и помещены в 1-мл стеклянный флакон. После этого к смеси в атмосфере азота добавляют 300 мкл раствора P(o-tol)3 (1,7 мг) в диметилформамиде. Полученная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение приблизительно 5 мин, а затем раствор был перенесён в ёмкость для проведения реакции мечения. [11C]CH3I собирают в условиях охлаждения, и после того, как радиоактивность насыщается, в раствор добавляют 300 мкл раствора неочищенного соединения трибутилолова соединения preM-3 (1,6 мг) в диметилформамиде. После этого реакция проводилась при температуре 80°C в течение приблизительно 5 мин. Затем реакционная смесь была пропущена через тефлоновый фильтр для удаления твёрдых примесей и подвергнута разделению с помощью ВЭЖХ. Порция, соответствующая пику с максимальной радиоактивностью (со временем удерживания около 7 мин), была отделена, конденсирована и компаундирована.
Pd2(dba)3: трис(дибензилиденацетон)дипалладий
P(o-tolyl)3: три(орто-толил)фосфин
[0080]
Пример 6
(Биологический пример)
Получение и введение соединения, связывающегося с рецептором AMPA
В эксперименте с использованием жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией все синтезированные соединения растворялись в 100% ДМСО до концентрации в 2,5 мМ, разбавлялись физиологическим солевым раствором непосредственно перед введением (PEPA - 1,2 пиколмоль/г, M-1 - 12 пиколмоль/г, K-2 - 12 пикомоль/г, M-3 - 60 пикомоль/г, и M-2 - 240 пикомоль/г) и вводились парентеральным путём. В электрофизиологическом эксперименте соединения PEPA и K-2 растворялись в 100% ДМСО до концентрации в 150 мМ, разбавлялись искусственной ЦСЖ, используемой в качестве жидкости для орошения, непосредственно перед началом эксперимента до концентрации в 150 мкм, и затем использовались. В биохимическом эксперименте и в эксперименте с использованием блокирования и позитронно-эмиссионной томографии K-2 растворялось в 50% ДМСО до концентраций в 2,5 мМ и 25 мМ, и затем вводилось крысе в дозировке 1 мкл на грамм веса парентеральным путём для получения дозировки 0,5 мг/кг и 5 мг/кг.
[0081]
Экспериментальное животное
Все эксперименты на животных были рассмотрены и одобрены Комитетами по этике экспериментов на животных Университета Йокогамы и Национального института радиологических наук. Что касается крыс, для экспериментов использовались взрослые самцы линии Sprague-Dawley в возрасте от 6 до 10 недель (крысы линии SD) (Charles River Laboratories International, Inc., Япония).
[0082]
Эксперимент с использованием жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией и биохимический эксперимент проводились после того, как крыса засыпала в результате вдыхания изофлурана; в дальнейшем анестезия поддерживалась с использованием специального воздушного смесителя, настроенного на концентрацию в 1,5%. Используемое соединение вводилось в дозировке 1 мкл на грамм массы тела. На шее крысы делался надрез для обнажения яремной вены, и затем соединение вводилось через яремную вену под прямым визуальным контролем с помощью инсулинового шприца (TERUMO CORPORATION, Япония). После введения соединения крыса выдерживалась под анестезией в течение 15 мин, а затем производилась экстракция мозга. В эксперименте с использованием жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией участок, в котором расположен гиппокамп, получали из извлечённого цельного мозга в виде фрагмента толщиной около 2 мм с использованием аппарата Brain Matrix (ASI Instruments, США), затем производилось определение массы ткани в этом участке, после чего он помещался 1,5-мл коническую пробирку. В биохимическом эксперименте из извлечённого цельного мозга изготавливался острый срез мозга, включающий в себя гиппокамп и имеющий толщину около 400 мкм, с использованием вибротома (модели VT1000 от компании Leica, Германия).
[0083]
Эксперимент с использованием жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией
Для предварительного изучения условий проведения измерений, оптимального увеличения степени разбавителя и оптимальной степени разбавления для каждого из соединений было проведено исследование с использованием ткани гиппокампа (см. Таблицу 4).
[Таблица 4]
| Соединение | Тип используемого растворителя | Увеличение окончательного разбавления | Условия центрифугирования |
| PEPA | × 10 acn (0,1% FA) | × 10 | 16000 g × 16 мин |
| M1 | × 20 FAfree acn | × 20 | 21880 g × 60 мин |
| M2 | × 4 H2O/× 2 acn/× 3 MeOH | × 9 | 21880 g × 60 мин |
| M3 | × 4 H2O/× 2 acn/× 3 MeOH | × 9 | 21880 g × 60 мин |
| × 20 FAfree acn | × 20 | 21880 g × 60 мин |
Приготовление вводимого соединения и условия приготовления полученной ткани
* acn = Ацетонитрил; FAfree acn = Ацетонитрил, не содержащий муравьиной кислоты; FA = Муравьиная кислота; MeOH = Метанол
[0084]
После получения образца в коническую пробирку добавлялся прошедший предварительную проверку растворитель в заранее определённом количестве. Полученный продукт суспендировался с помощью гомогенизирующего пестика, а затем разрушался до нужной степени с помощью подходящего соникатора (sonicator) (модель UR-20P от компании TOMY SEIKO CO., LTD., Япония). После этого полученный продукт обрабатывался на вортексной мешалке и центрифугировался в заранее определённых условиях, после чего производился отбор супернатанта. Супернатант разбавлялся в заранее определённой степени непосредственно перед проведением измерений с использованием жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией. Концентрация соединения, содержащегося в ткани гиппокампа, измерялась с использованием жидкостной хроматографии и квадрупольного масс-спектрометра (UPLC-MS/MS, Aquity UPLC I-Class System, Xevo TQ-S, компании Nihon Waters K.K., Япония). Для проведения СВЭЖХ использовалась колонка с внутренним диаметром 2,1 мм, длиной 100 мм и размером частиц 1,8 мкм (мод. HSS T3 от Nihon Waters K.K., Япония), условие для подвижной фазы, используемое для каждого соединения, прошло предварительную проверку (Таблица 5), и концентрации соединений измерялись при этих условиях.
[0085]
[Таблица 5]
| Соеди-нение | Скорость протекания | Подвижная фаза 1 | Подвижная фаза 2 | Подвижная фаза 1 : 2 | Количество, вводимое в колонку, мкл |
| PEPA | 0,4 мл/мин | 0,1% FA + 2 мМ AA | Acn | 95 : 5 | 5 |
| M1 | 0,4 мл/мин | 0,05% FA | 0,05% FA + Acn | 95 : 5 | 5 |
| M2 | 0,4 мл/мин | 0,05% FA | 0,05% FA + Acn | 95 : 5 | 5 |
| M3 | 0,4 мл/мин | 0,05% FA | 0,05% FA + Acn | 95 : 5 | 5 |
| 0,15 мл/мин | 0,05% FA | 0,05% FA + Acn | 80 : 20 | 10 |
Условие проведения измерений для образцов при проведении жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией и Композиция подвижной фазы
* Acn = Ацетонитрил; FA = Муравьиная кислота; AA = Ацетат аммония
[0086]
При проведении масс-спектрометрии используемый МС-способ был заранее подобран для каждого соединения с использованием высококонцентрированного соединения (Таблица 6), разрушение родительских ионов до дочерних ионов осуществлялось в соответствии с протоколом, и концентрации соединений измерялись с использованием способа мониторинга множественных реакций. Далее, что касается калибровочной кривой, использовавшейся для измерения концентраций, использовались те, которые были получены с помощью декапитации подвергнутых анестезии изофлураном крыс в возрасте от 6 до 10 недель, которым не вводились никакие фармакологические средства, извлечения ткани гиппокампа и последующего добавления к собранной ткани каждого соединения в известной концентрации.
[0087]
[Таблица 6]
| Соединение | Масса родительских - дочерних ионов | Напряжение на конусе | Энергия столкновения | Условие ЭР |
| PEPA | 403,0957 - 2018,0793 | 12 | 16 | ES+ |
| M1 | 416,9175 - 71,9881 | 40 | 23 | ES+ |
| 416,9175 - 217,9407 | 40 | 15 | ES+ | |
| 416,9175 - 245,9805 | 40 | 13 | ES+ | |
| M2 | 420,9513 - 57,9931 | 42 | 27 | ES+ |
| 420,9513 - 217,9415 | 42 | 17 | ES+ | |
| 420,9513 - 245,9793 | 42 | 11 | ES+ | |
| M3 | 416,8537 - 57,9930 | 38 | 25 | ES+ |
| 416,8537 - 217,9415 | 38 | 17 | ES+ | |
| 416,8537 - 245,9793 | 38 | 11 | ES+ | |
| 416,9813 - 57,9965 | 30 | 23 | ES+ | |
| 416,9813 - 217,9404 | 30 | 17 | ES+ | |
| 416,9813 - 245,9781 | 30 | 9 | ES+ |
Условие проведения измерений для каждого соединения при масс-спектрометрии
[0088]
Расчёт коэффициента накопления соединения в ткани
В результате оптимизации условия проведения измерений для каждого соединения было установлено, что доза, вводимая живым организмам in vivo, и степень увеличения разведения во время изменений различны. Соответственно, для представления процентной доли введённого соединения в гиппокампе, рассчитывалось значение %ID/г (процента введённой дозы соединения на грамм ткани) по следующей формуле:
%ID/г = измененное значение (в пикомолях) × степень увеличения разведения × 10/концентрация введённого соединения (в пикомоль/г) × масса тела животного (в г)/масса ткани (в мг)
Крысам вводили через хвостовую вену пять типов соединений, для которых известно, что они связываются с рецептором AMPA. Через 15 минут после введения собирали ткань гиппокампа, и измеряли концентрации соединений, накопившихся в этой ткани, и в результате было установлено, что самым высоким было накопление PEPA. На основе этого результата было предложено, что PEPA характеризуется самым высоким значением коэффициента проникновения из крови в мозг (Фиг. 1). Способность K-2 связываться с различными рецепторами благодаря тому, что метильная группа, присоединённая к являющемуся его основой соединению PEPA, изменяет способности его различных участков к связыванию с рецепторами, была подвергнуты интенсивному исследованию с учетом 60 различных рецепторов-мишеней. В результате было выдвинуто предположение, что специфичность связывания PEPA является высокой по сравнению со специфичностью связывания с другими рецепторами.
[Таблица 7]
| Рецепторы, на которых проводилось исследование | Подавление связывания, % | ||
| K-2, 1 × 10-7 моль/л | Положительное соединение | ||
| Аденозиновые A1 (человеческие) | 5,29 | 99,73 (8-циклопентил-1,3-дипропилксантин (DPCPX) | |
| α1A-адренергические | 0,21 | 100,00 (Празосин) | |
| α1B-адренергические | 0,00 | 100,00 (Празосин) | |
| α2A-адренергические (человеческие) | 8,77 | 100,00 (Раувольсцин) | |
| α2B-адренергические (человеческие) | 5,83 | 100,00 (Раувольсцин) | |
| α2C-адренергические (человеческие) | 5,82 | 100,00 (Раувольсцин) | |
| β1-адренергические (человеческие) | 0,82 | 98,60 ((±)-Пропранолол) | |
| β2-адренергические (человеческие) | 3,39 | 100,00 ((±)-Пропранолол) | |
| Андрогенные | 0,57 | 97,66 (Тестостерон) | |
| Ангиотензиновые AT1 (человеческие) | 1,52 | 100,00 (Ангиотензин II) | |
| Ангиотензиновые AT2 (человеческие) | 1,05 | 100,00 (Ангиотензин II) | |
| Брадикининовые B2 (человеческие) | 10,34 | 99,47 (HOE140) | |
| Кальциевые каналы (тип L, дигидропиридиновые) | 0,53 | 99,61 (Нитрендипин) | |
| Кальциевые каналы (тип N) | 0,31 | 99,35 (ω-Конотоксин GVIA) | |
| CRF1 (человеческие) | 1,37 | 100,00 (Человеческий урокортин) | |
| Дофаминовые D1 (человеческие) | 10,17 | 100,00 (R(+)-SCH-23390) | |
| Дофаминовые D2 короткие (человеческие) | 5,33 | 100,00 ((+)-Бутакламол) | |
| Дофаминовый транспортёр (человеческий) | 0,29 | 100,00 (GBR12909) | |
| Эстрогеновые | 2,83 | 100,00 (β-Эстрадиол) | |
| Эндотелиновые ETA (человеческие) | 1,81 | 100,00 (Человеческий эндотелин-1) | |
| Эндотелиновые ETB (человеческие) | 0,00 | 100,00 (Человеческий эндотелин-1) | |
| GABA A (сайт связывания агониста) | 0,38 | 97,63 (Мусцимол) | |
| GABA A (центральный BZ) | 1,54 | 100,00 (Диазепам) | |
| GABA B | 1,90 | 99,44 (GABA) | |
| Глутаматные (AMPA) | 1,74 | 100,00 ((S)-AMPA) | |
| Глутаматные (каинатные) | 1,68 | 100,00 (Каиновая кислота) | |
| Глутаматные (NDMA, сайт связывания агониста) | 0,57 | 100,00 (L-Глутаминовая кислота) | |
| Глутаматные (NDMA, сайт связывания глицина) | 0,64 | 100,00 (MDL105,519) | |
| Глутаматные (NDMA, сайт связывания фенциклидина) | 5,02 | 100,00 ((+)-MK-801) | |
| Глициновые (чувствительные к стрихнину) | 8,46 | 100,00 (Стрихнин) | |
| Гистаминовые H1 (человеческие) | 6,53 | 100,00 (Пириламин) | |
| Гистаминовые H2 (человеческие) | 0,79 | 100,00 (Циметидин) | |
| Гистаминовые H3 (человеческие) | 0,00 | 100,00 ((R)(-)-α-Метилгистамин) | |
| Калиевые каналы KATP | 5,71 | 100,00 (Глибенкламид) | |
| Калиевые каналы SKCa | 0,00 | 99,94 (Апамин) | |
| Лейкотриеновые B4 | 0,00 | 98,89 (Лейкотриен B4) | |
| Лейкотриеновые D4 | 0,16 | 100,00 (Лейкотриен D4) | |
| Мелатониновые MT1 (человеческие) | 0,11 | 100,00 (Мелатонин) | |
| Мускариновые M1 (человеческие) | 2,24 | 99,68 (Атропин) | |
| Мускариновые M2 (человеческие) | 0,51 | 99,80 (Атропин) | |
| Мускариновые M3 (человеческие) | 5,99 | 99,84 (Атропин) | |
| Натриевые каналы (сайт 2) | 11,15 | 97,37 (Дибукаин) | |
| Нейрокининовые NK1 (человеческие) | 0,00 | 94,45 (L-703,606) | |
| Нейрокининовые NK2 (человеческие) | 0,61 | 100,00 (Нейрокинин A) | |
| Нейрокининовые NK3 (человеческие) | 0,00 | 98,43 (Сенктид) | |
| Норэпинефриновый транспортёр (человеческий) | 0,00 | 96,22 (Дезипрамин) | |
| Никотиновые (человеческие) | 7,17 | 98,46 ((±)-Эпибатидин) | |
| Опиатные δ (человеческие) | 0,30 | 98,32 (Налтрибен) | |
| Опиатные κ (человеческие) | 0,00 | 100,00 (U-69593) | |
| Опиатные μ (человеческие) | 8,78 | 99,30 (DAMGO) | |
| Рецепторы фактора активации тромбоцитов (PAF) | 0,00 | 99,83 (PAF) | |
| Серотониновые 5HT1A (человеческие) | 1,98 | 98,31 (Серотонин) | |
| Серотониновые 5HT2A (человеческие) | 9,32 | 99,20 (Кетансерин) | |
| Серотониновые 5HT3 (человеческие) | 1,57 | 99,80 (Трописетрон) | |
| Серотониновый транспортёр (человеческий) | 0,17 | 100,00 (Имипрамин) | |
| Сигма σ1 | 2,88 | 100,00 ((+)-Пентазоцин) | |
| Сигма σ2 | 4,07 | 100,00 (Галоперидол) | |
| Вазопрессиновые V1 | 4,76 | 100,00 ([Arg8]-Вазопрессин) | |
| Вазопрессиновые V1B (человеческие) | 1,48 | 99,69 ([Arg8]-Вазопрессин) | |
| VIP 1 (человеческие) | 0,00 | 97,98 (VIP) | |
[0089]
Электрофизиологический эксперимент
Использовали самца крысы линии SD в возрасте от 7 до 8 недель. Крыса подвергалась декапитации под изофлурановой анестезией. Из извлечённого цельного мозга изготавливался острый срез мозга, включающий в себя гиппокамп и имеющий толщину около 400 мкм, с использованием вибротома (мод. VT1000 от Leica, Германия). Этот срез выдерживали неподвижным при комнатной температуре в искусственной ЦСЖ в течение 60 мин, а затем измеряли ток через рецепторы AMPA с помощью способики регистрации с использованием цельных клеток. Производилось введение пикротоксина в дозировке 100 мкм и DL-APV в дозировке 100 мкм в условиях, при которых проводилось орошение искусственной ЦСЖ со скоростью 3 мл/мин, и затем изолировался и измерялся только ток через рецепторы AMPA.
[0090]
Регистрирующий электрод помещался на пирамидальную клетку в участке CA1, а возбуждающий электрод помещался на шафферово волокно, отстоящее от клетки, на которой проводилась регистрация, на 100-200 мкм. Регистрация с использованием цельных клеток осуществлялась путём фиксации напряжения на клеточной мембране на уровне -80 мВ и подачи стимулирующих 100-мкс импульсов с частотой раз в 30 секунд. Ток через рецепторы AMPA в базовом состоянии регистрировался на протяжении 5 минут, после чего проводилось орошение с использованием искусственной ЦСЖ с добавлением PEPA или K-2 на протяжении 15 минут, и затем проводилась регистрация тока через рецепторы AMPA в жидкости, используемой для орошения, не содержащей PEPA или K-2, на протяжении 30 минут.
[0091]
Во время выдерживания в неподвижном состоянии и орошения среза мозга искусственная ЦСЖ обычно насыщалась 95% O2/5% CO2, и затем использовалась. Искусственная ЦСЖ имела следующий состав: 119 мМ NaCl, 2,5 мМ KCl, 2,5 мМ CaCl2, 1,5 мМ MgSO4, 26 мМ NaHCO3 и 1 мМ NaH2PO4. Регистрирующий электрод изготавливался из стеклянного капилляра (марки GD-1.5 от NARISHIGE Group, Япония) и перед использованием сопротивление его кончика настраивалось так, чтобы оно находилось в диапазоне от 3 до 5 МОм. Жидкость, которой заполнялся регистрирующий электрод, имела следующий состав: 115 мМ CsMeSO4, 20 мМ CsCl, 10 мМ ГЭПЭС, 2,5 мМ MgCl2, 4 мМ Na2АТФ, 0,4 мМ Na3ГТФ, 10 мМ натриевой соли фосфокреатинина и 0,6 мМ ЭГТА. Результат представлялся в виде среднего значения тока через рецепторы AMPA за последние 10 мин по результатам его регистрации на протяжении 30 минут после введения фармакологического средства, когда за единичное значение принималось среднее значение тока через рецепторы AMPA в базовом состоянии по результатам его регистрации на протяжении 5 минут.
[0092]
Биологический эксперимент
Поверхностная фракция белков мембран гиппокампа - для её получения использовали самца крысы линии SD в возрасте от 7 до 8 недель. K-2 или 50% ДМСО вводились парентерально под изофлурановой анестезией, и через 15 минут проводилась декапитация крыс. Из извлечённого цельного мозга изготавливался острый срез мозга, включающий в себя гиппокамп и имеющий толщину около 400 мкм, с использованием вибротома, и этот срез выдерживали в неподвижном состоянии при комнатной температуре в искусственной ЦСЖ в течение 60 мин. После этого для биотинилирования поверхностных мембранных белков из этого среза выделялся только участок, содержащий гиппокамп, который подвергался медленному перемешиванию при температуре 4°C в течение 45 мин в искусственной ЦСЖ, содержащей биотин в концентрации 2,0 мг/мл (марки EZ Link Sulfo-NHS-Biotin от Thermo Scientific, США). После проведения биотинилирования выделенный участок среза пять раз промывался 1 мл охлаждённого на льду буфера TBS с pH 7,5, и суспендировался с помощью пестика 150 мкл буфера для гомогенизации (150 мМ NaCl, 0,5 мМ ЭДТА, 0,1 мМ ЭГТА, 1 мМ ГЭПЭС, 20% Triton X100). Далее, к образцу добавлялись 150 мкл буфера для гомогенизации, и затем полученный продукт подвергался фрагментации ультразвуком в подходящем соникаторе. После этого проводилось разделение с помощью центрифугирования при температуре 4°C в течение 15 минут при относительном ускорении 14000 х g, после чего проводилось отделение супернатанта (до 300 мкл). Проводилось количественное определение содержания белка и гомогенизация его концентрации в супернатанте, затем 50 мкл супернатанта смешивались с 10 мкл буфера для образцов в 6 повторах, и полученная смесь нагревалась до 100°C в течение 5 мин для получения общей белковой фракции (суммарной фракции). Далее, для проведения иммунопреципитации биотинилированного поверхностного белка 150 мкл оставшегося супернатанта смешивались со 150 мкл агарозной смолы NeutrAvidin (Thermo Scientific, США), и затем полученная смесь перемешивалась при температуре 4°C в течение 16 ч. После этого проводилось центрифугирование при температуре 4°C в течение 1 минуты при 2000 х g для удаления супернатанта, а оставшиеся шарики смолы пять раз промывались 1000 мкл буфера IP. После этого к ним добавлялись 150 мкл буфера для образцов в двух повторах, и полученный продукт нагревался в течение 5 минут, после чего проводился отбор супернатанта, что позволяло получить фракцию мембранных белков (поверхностную фракцию).
[0093]
Количественный вестерн-блоттинг - общая белковая фракция и фракция мембранных белков подвергались электрофорезу в полиакриламидном геле (готовые гели марки Mini-PROTEAN TGX от компании BIO-RAD, США), а затем переносились на мембрану из ПВДФ. Эта мембрана обрабатывалась в течение 1 ч с использованием блокирующего раствора, изготовленного с использованием блокирующего реагента (Perfectblock от компании Mobitec, США) и буфера TBS-T (137 мМ NaCl, 2,68 мМ KCl, 25 мМ Tris, 0,1% Triton-X, pH 7,6). В качестве первичных антител использовались кроличьи антитела Pan AMPA/GluA2/3/4 (1 : 1000, от Cell Signaling Technology, США) и антитела GAPDH для подтверждения того, что фракция мембранных белков не содержала примесей фракций внутриклеточных белков (1 : 1000, Cell Signaling Technology), разбавленные блокирующим раствором в соотношении 1 : 1000, и реакция проводилась при комнатной температуре в течение 1 ч и в течение 3 ч, соответственно. После этого первичные антитела три раза отмывались буфером TBS-T на протяжении 10 минут, и затем проводилась реакция с антикроличьими вторичными антителами (1 : 1000; от Jackson ImmunoResearch, США) в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого полученный продукты трижды промывали буфером TBS-T на протяжении 10 минут, и проводили детектирование полосы соответствующего белка с использованием реагента Amersham ECL (от GE Healthcare Japan, Япония) с использованием фотоаппарата для регистрации хемилюминесценции (LAS4000 mini от GE). Интенсивность сигнала для зарегистрированной полосы количественно анализировалась с использованием программы Multi Gauge V3.0 (FUJIFILM Corporation, Япония).
[0094]
Визуализация in vivo с использованием ПЭТ на крысах
ПЭТ-визуализация выполнялась с использованием способики микро-ПЭТ (Focus 220 от Siemens Medical Solution). Эксперимент по ПЭТ-визуализации на крысе: после усыпления крысы изофлураном (DS Pharma Animal Health Co., Ltd., Япония) анестезия поддерживалась с помощью изофлурана в концентрации 1,5% (расход воздуха 2 л/мин), после чего к хвостовой вене подключалась трубка для внутривенного вливания с помощью имплантируемой иглы 24G Surflo (от TERUMO CORPORATION, Япония). Крыса закреплялась на основании для проведения ПЭТ-визуализации, и затем перед построением основной визуализации проводилась предварительная радиационная визуализация для проверки положения животного. После этого крысе парентерально вводили 50% ДМСО или K-2, растворённые в 50% ДМСО, и через 3 минуты после этого вводили радиоактивно меченое K-2 (около 4 МБк). Во время осуществления ПЭТ-визуализации температура тела крысы поддерживалась равной 37±0,5°C с помощью нагревательной пластины с обратной связью (мод. BWT-100A от Bio Research Center, Япония). После визуализации трубку для внутривенных вливаний удаляли, подача изофлурана останавливалась, и затем крыса отсоединялась от основания для проведения ПЭТ-визуализации и возвращалась в свою клетку. Крыса содержалась в помещении, в котором проводилась ПЭТ-визуализация, в течение одной недели после неё, и затем крыса возвращалась в основное помещение для содержания крыс.
[0095]
Строилось суммарное ПЭТ-изображение, и затем из него вычитался базовый сигнал с использованием 0,5-мм фильтра Ханнинга для реконструкции динамического изображения. Реконструированное изображение анализировалось с помощью программы PMOD для анализа изображений (от PMOD Technologies) путём комбинирования исследуемых объёмных областей, включая множество участков полосатого тела, гиппокампа, мозжечка, ствола мозга и т.п. с участком, образованным на эталонном МРТ-изображении. Расчётным значением, использовавшимся для количественного определения, было %SUV (% от стандартизованной величины накопления), которое рассчитывалось по следующей формуле:
%SUV = количество радиации от каждой ткани, окружённой исследуемой объемной областью (в МБк)/введённое количество радиации (в МБк) × массу (в г)
[0096]
Результат эксперимента
(Оценка характеристик соединения, распознающего рецепторы AMPA)
Для оценки характеристик связывания синтезированных соединений с рецептором AMPA был проведён анализ с использованием электрофизиологических и биохимических способик. При использовании острого среза гиппокампа, полученного от взрослой крысы, было подтверждено, что ток через рецепторы AMPA значительно повышается после введения PEPA в течение 15 минут (2,4±0,13, n = 4, использовали четверых животных; p = 0,01 по сравнению с контролем). Далее, тот же эксперимент был проведён с использованием K-2, и было подтверждено, что ток через рецепторы AMPA значительно увеличивается и при использовании K-2 (1,7±0,22, n = 5, использовали четверых животных; p = 0,01 по сравнению с контролем) (Фиг. 2).
[0097]
Затем был биохимически проанализирован механизм увеличения тока через рецепторы AMPA. Был получен срез мозга, включающий в себя гиппокамп от крысы, которой in vivo вводилось K-2, и было проведено количественное определение числа рецепторов AMPA, присутствующих на поверхности клеточных мембран, с помощью способики биотинилирования. В результате было установлено, что введение K-2 в дозировке 5 мг/кг способствует переносу рецепторов AMPA на поверхностные мембраны клеток (136% ± 14, n = 5, использовались пять животных; p = 0,05 по сравнению с 50% ДМСО). С другой стороны, изменения общего количества рецепторов AMPA в том же самом животном выявлено не было (Фиг. 3). На основании вышеописанных результатов было установлено, что K-2 приводит к резкому увеличению презентации рецепторов AMPA на поверхности клеток.
[0098]
ПЭТ-визуализация на крысах с использованием соединения K-2, способного распознавать рецепторы AMPA
Чётко установлено, что K-2 способно связываться с рецепторами AMPA, и поэтому радиоактивно меченое K-2 вводилось крысам, и затем осуществлялась ПЭТ-визуализация in vivo. В результате было установлено, что у крыс радиоактивно меченое K-2 очень хорошо проникало в мозг и специфически накапливалось в области, включающей в себя гиппокамп, полосатое тело и мозжечок, и известно, что в этой области гистологически подтверждено присутствие большого числа рецепторов AMPA (см. левую панель на Фиг. 4 и панель (a) на Фиг. 5).
[0099]
Затем, для изучения специфичности накопления K-2 был проведён эксперимент по блокированию его связывания, в котором осуществлялось введение радиоактивно немеченого K-2 за 3 минуты перед введением радиоактивно меченого K-2. Предварительное введение нерадиоактивно меченого K-2 в дозировке 0,5 мг/кг позволило чётко установить, что оно приводит к исчезновению специфического накопления радиоактивно меченого соединения K-2, и что K-2 специфически связывается с рецептором AMPA in vivo (см. правую панель на Фиг. 4 и панель (b) на Фиг. 5).
[0100]
Далее, степень потери специфического связывания была незначительной в случае предварительного введения нерадиоактивно меченого K-2 в дозировке 0,05 мг/кг по сравнению с его предварительным введением в дозировке 0,5 мг/кг, и в результате была подтверждена зависимость блокирования связывания от концентрации и выдвинуто предположение о насыщении связывания (Фиг. 6). Накопление в стволе мозга не изменялось при блокировании, и таким образом было установлено, что экспрессия рецептора AMPA в этой области является более низкой (см. панели (c) и (d) на Фиг. 5). Таким образом, когда была рассчитана степень накопления радиоактивно меченого K-2 в гиппокампе с использованием ствола мозга в качестве контрольной области, было установлено, что высоко специфическое связывание наблюдалось в интервале времени от 20 до 60 минут после введения радиоактивно меченого K-2 (Фиг. 7). Количественные характеристики этого специфического связывания были определены с использованием способа Logan Plot (Фиг. 8). Значение BPnd (оценочного значения потенциала связывания) значительно снижалось при блокировании с помощью нерадиоактивно меченого K-2 (серый столбец на Фиг. 8). Кроме того, было чётко установлено, что значение, представляющее специфическое связывание (чёрный столбец на Фиг. 8), характеризуется высокой степенью корреляции со значением, полученным при биохимическом измерении общего уровня экспрессии рецептора AMPA в тканях (Фиг. 9), и что ПЭТ-визуализация in vivo отражает распределение рецепторов AMPA. Далее, биохимически определенный уровень экспрессии (грубое фракционирование) рецептора AMPA в каждой области мозга проявляет высокую степень корреляции со значениями на ПЭТ-изображении в той же области (Фиг. 10).
[0101]
shРНК способна специфически подавлять экспрессию конкретного белка. shРНК, подавляющая экспрессию рецепторов AMPA (GluA1 - GluA3) была эксперссирована в полосатом теле в левой части мозга с помощью лентивируса, а скремблированная РНК, т.е. нефункциональная shРНК, была экспрессирована в полосатом теле в правой части мозга. В результате этого на ПЭТ-изображении, полученном in vivo, было зафиксировано снижение накопления радиоактивно меченого K-2 в той стороне мозга, где экспрессировалась функциональная shРНК (Фиг. 11). Далее, реальное снижение значений на ПЭТ-изображениях для семи крыс составило около 30% (Фиг. 12). На основании этих результатов можно сделать заключение, что радиоактивно меченое K-2 проявляло высокую степень специфичности в отношении рецептора в живых организмах in vivo.
[0102]
Описание сокращений
ACSF: искусственная цереброспинальная жидкость (ЦСЖ)
AMPA: α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота
DIPEA: диизопропилэтиламин
DCM: дихлорметан
EA: этилацетат
PE: петролейный эфир
PEPA: 2-[2,6-дифтор-4-({2-[(фенилсульфонил)амино]этил}тио)фе-нокси]ацетамид
ПЭТ: позитронно-эмиссионная томография
TEA: тетраэтиламмоний
TMS: тетраметилсилан
1-BCP: 1-(1,3-бензодиоксол-5-илкарбонил)пиперидин
SYM 2206: (±)-4-(4-фминофенил)-1,2-дигидро-1-метил-2-пропил-карбамоил-6,7-метилендиоксифталазин
GYKI: 4-(8-метил-9H-[1,3]диоксоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-5-ил)анилин
CX546: 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-ил-(1-пиперидил)метанон
GABA - γ-аминомасляная кислота
ДМСО - диметилсульфоксид
ГЭПЭС - N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота
ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота
ЭГТА - этиленгликольтетрауксусная кислота
Claims (69)
1. Соединение формулы (I)
где А представляет собой СО, SO или SO2;
Z представляет собой СО;
X представляет собой S;
Y представляет собой О;
каждый R1, R3 и R4 независимо представляют собой водород, С1-С15 алкил, С2-С15 алкенил, С2-С15 алкинил или галоген;
R2 представляет собой С1-С15 алкил, С2-С15 алкенил или С2-С15 алкинил;
R5 представляет собой галоген и
n представляет собой целое число от 0 до 4.
2. Соединение по п. 1, где А представляет собой СО или SO2.
3. Соединение по п. 1 или 2, где А представляет собой SO2.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R2 представляет собой С1-С15 алкил.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где R1 представляет собой С1-С15 алкил или галоген.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где оба R3 и R4 представляют собой водород, каждый R3 и R4 независимо представляет собой С1-С15 алкил или один из R3 и R4 представляет собой водород и другой является С1-С15 алкилом.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где алкил представляет собой С1-С5 алкил.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, где алкил представляет собой метил.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, где галоген является фтором.
10. Соединение по любому из пп. 1-9, где n равно 2.
11. Соединение структуры
12. Соединение формулы (I)
где А представляет собой СО, SO или SO2;
Z представляет собой СО;
X представляет собой S;
Y представляет собой О;
каждый R1, R3 и R4 независимо представляет собой водород, С1-С15 алкил, С2-С15 алкенил, С2-С15 алкинил или галоген;
R2 представляет собой С1-С15 алкил, С2-С15 алкенил или С2-С15 алкинил;
R5 представляет собой галоген;
n представляет собой целое число от 0 до 4 и
один или более атомов являются радиоактивным изотопом атома или атомов.
13. Соединение по п. 12, где радиоактивный изотоп представляет собой 11С или 18F.
14. Соединение по п. 13, где группой, содержащей радиоактивный изотоп, является R1.
15. Соединение по п. 13, где группой, содержащей радиоактивный изотоп, является R2.
16. Соединение по п. 13, где группой, содержащей радиоактивный изотоп, является по меньшей мере один из R3 и R4.
17. Соединение формулы
18. Применение соединения по любому из пп. 1-17 для визуализации рецептора α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА) в мозге живых организмов.
19. Композиция, где композиция является композицией, которую применяют для визуализации рецептора α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА) в мозге живых организмов, содержащая соединение по любому из пп. 1-17.
20. Композиция по п. 19, которая используется для молекулярной визуализации.
21. Применение композиции, содержащей соединение по любому из пп. 1-17, для визуализации рецептора α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА) в мозге.
22. Способ получения соединения по любому из пп. 1-17, содержащий взаимодействие соединения формулы (II)
где А представляет собой СО, SO или SO2;
Z представляет собой СО;
X представляет собой S;
Y представляет собой О;
каждый R1, R3, R4 независимо представляет собой водород, С1-С15 алкил, С2-С15 алкенил, С2-С15 алкинил или галоген;
каждый R5 представляет собой галоген и
n представляет собой целое число от 0 до 4;
с X1-R2, где R2 имеет значения, как они определены для соединения формулы (I), а X1 представляет собой галоген.
23. Способ получения по п. 22, где R2 представляет собой С1-С15 [11С]алкил.
24. Способ получения по п. 22 или 23, где оба R3 и R4 в формулах (I) и (II) представляют собой водород.
25. Способ визуализации рецептора α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА) в мозге живых организмов, содержащий этап детектирования излучения, испускаемого мозгом живых организмов, которым было введено соединение по любому из пп. 12-17.
26. Композиция, где композиция является композицией, которую применяют для визуализации рецептора α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА) в мозге живых организмов, содержащая соединение следующей структуры:
27. Композиция по п. 26, где композиция является композицией, которую применяют для молекулярной визуализации.
28. Применение соединения формулы
для визуализации рецептора α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА) в мозге живых организмов.
29. Применение композиции для визуализации рецептора α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА) в мозге живых организмов, содержащей соединение формулы
30. Способ получения радиоактивно меченого {4-[2-(бензолсульфонилметиламино)этилсульфанил]-2,6-дифтор-фенокси}ацетамида, представленного радиоактивно меченым соединением К-2, включающий взаимодействие 2-[2,6-дифтор-4-({2-[(фенилсульфонил)амино]этил}тио)фенокси]ацетамида, представленного формулой (РЕРА), с X1-R2, где R2 представляет собой [11С] метильную группу и X1 представляет собой галоген.
Радиоактивно меченый К-2
31. Способ визуализации рецептора α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА) в мозге живых организмов, содержащий этап детектирования излучения, испускаемого мозгом живых организмов, которым было введено соединение следующей структуры:
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015-135124 | 2015-07-06 | ||
| JP2015135124 | 2015-07-06 | ||
| PCT/JP2016/069896 WO2017006931A1 (ja) | 2015-07-06 | 2016-07-05 | Ａｍｐａ受容体に特異的に結合する新規化合物 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018104555A3 RU2018104555A3 (ru) | 2019-08-06 |
| RU2018104555A RU2018104555A (ru) | 2019-08-06 |
| RU2705595C2 true RU2705595C2 (ru) | 2019-11-11 |
Family
ID=57685631
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018104555A RU2705595C2 (ru) | 2015-07-06 | 2016-07-05 | Новое соединение, специфически связывающееся с рецептором ampa |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10335503B2 (ru) |
| EP (1) | EP3321252B1 (ru) |
| JP (1) | JP6425817B2 (ru) |
| KR (1) | KR101997699B1 (ru) |
| CN (1) | CN107922328B (ru) |
| AU (1) | AU2016289031C1 (ru) |
| BR (1) | BR112017028639B1 (ru) |
| CA (1) | CA2991400C (ru) |
| DK (1) | DK3321252T3 (ru) |
| ES (1) | ES2829638T3 (ru) |
| HK (1) | HK1250230A1 (ru) |
| IL (1) | IL256735B (ru) |
| MX (1) | MX2018000242A (ru) |
| PL (1) | PL3321252T3 (ru) |
| RU (1) | RU2705595C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201800071PA (ru) |
| TW (1) | TWI675820B (ru) |
| WO (1) | WO2017006931A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6241974B1 (ja) * | 2017-01-11 | 2017-12-06 | 公立大学法人横浜市立大学 | 霊長類生体の脳内ａｍｐａ受容体のイメージング方法、プログラム、及びスクリーニング方法 |
| JP2020045285A (ja) * | 2017-01-11 | 2020-03-26 | 公立大学法人横浜市立大学 | Ａｍｐａ受容体に関連する疾患の予防及び／又は治療剤 |
| US11439715B2 (en) | 2017-08-28 | 2022-09-13 | Neurovation Labs, Inc. | Compositions and methods to detect GLUA1 in brain and to identify the presence of GLUA1-mediated post-traumatic stress disorder and other neurological disorders |
| CN110483343B (zh) * | 2019-09-03 | 2021-08-27 | 泰州职业技术学院 | 一种新型的磺酰氯衍生物、其制备方法及其应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5955505A (en) * | 1995-02-21 | 1999-09-21 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | Glutamic acid receptor agonist |
| RU2208013C2 (ru) * | 1997-08-12 | 2003-07-10 | Эгиш Дьедьсердьяр Рт. | ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ЗАМЕЩЕННОГО-9H-1,3-ДИОКСОЛ/4,5-h//2,3/БЕНЗОДИАЗЕПИНА, ЯВЛЯЮЩИЕСЯ ИНГИБИТОРАМИ AMPA/КАИНАТНОГО РЕЦЕПТОРА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ |
| WO2014163210A1 (en) * | 2013-04-04 | 2014-10-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | [11 c] and [18f] labeled 1,3-diphenyl-5-(pyrimidin-2-yl)-pyridin-2(1 h)-one derivatives and their use for pet imaging of the ampa receptor |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5189211A (en) * | 1990-08-01 | 1993-02-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonamide derivatives |
| BRPI0111596B8 (pt) | 2000-06-12 | 2022-07-26 | Eisai Co Ltd | Composto piridona, processo de produção do composto, composição farmacêutica, e uso do dito composto |
| FR2854634B1 (fr) | 2003-05-05 | 2005-07-08 | Servier Lab | Nouveaux derives de thiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| MX2011002884A (es) * | 2008-09-17 | 2011-04-21 | Suven Life Sciences Ltd | Compuestos de aril-sulfonamida-amina y su uso como ligandos de 5-ht6. |
| JP5455396B2 (ja) | 2009-02-27 | 2014-03-26 | 知之 西崎 | プロテインホスファターゼ−１阻害剤 |
| WO2011002096A1 (ja) * | 2009-07-03 | 2011-01-06 | 独立行政法人理化学研究所 | Ｐｅｔ用標識化合物 |
| WO2015066456A1 (en) * | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Radioligands for imaging the lpa-1 receptor |
-
2016
- 2016-07-05 CN CN201680039488.6A patent/CN107922328B/zh active Active
- 2016-07-05 MX MX2018000242A patent/MX2018000242A/es unknown
- 2016-07-05 AU AU2016289031A patent/AU2016289031C1/en active Active
- 2016-07-05 ES ES16821400T patent/ES2829638T3/es active Active
- 2016-07-05 BR BR112017028639-4A patent/BR112017028639B1/pt active IP Right Grant
- 2016-07-05 CA CA2991400A patent/CA2991400C/en active Active
- 2016-07-05 DK DK16821400.5T patent/DK3321252T3/da active
- 2016-07-05 PL PL16821400T patent/PL3321252T3/pl unknown
- 2016-07-05 EP EP16821400.5A patent/EP3321252B1/en active Active
- 2016-07-05 SG SG11201800071PA patent/SG11201800071PA/en unknown
- 2016-07-05 KR KR1020187003434A patent/KR101997699B1/ko active IP Right Grant
- 2016-07-05 WO PCT/JP2016/069896 patent/WO2017006931A1/ja active Application Filing
- 2016-07-05 RU RU2018104555A patent/RU2705595C2/ru active
- 2016-07-05 US US15/741,965 patent/US10335503B2/en active Active
- 2016-07-05 JP JP2017527464A patent/JP6425817B2/ja active Active
- 2016-07-06 TW TW105121457A patent/TWI675820B/zh active
-
2018
- 2018-01-04 IL IL256735A patent/IL256735B/en active IP Right Grant
- 2018-07-25 HK HK18109646.9A patent/HK1250230A1/zh unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5955505A (en) * | 1995-02-21 | 1999-09-21 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | Glutamic acid receptor agonist |
| RU2208013C2 (ru) * | 1997-08-12 | 2003-07-10 | Эгиш Дьедьсердьяр Рт. | ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ЗАМЕЩЕННОГО-9H-1,3-ДИОКСОЛ/4,5-h//2,3/БЕНЗОДИАЗЕПИНА, ЯВЛЯЮЩИЕСЯ ИНГИБИТОРАМИ AMPA/КАИНАТНОГО РЕЦЕПТОРА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ |
| WO2014163210A1 (en) * | 2013-04-04 | 2014-10-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | [11 c] and [18f] labeled 1,3-diphenyl-5-(pyrimidin-2-yl)-pyridin-2(1 h)-one derivatives and their use for pet imaging of the ampa receptor |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| A.H. AHMED et al. Molecular Mechanism of Flop Selectivity and Subsite Recognition for an AMPA Receptor Allosteric Modulator: Structures of GluA2 and GluA3 in Complexes with PEPA, BIOCHEMISTRY, 2010, Vol. 49, No. 13, pp. 2843-2850. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL256735A (en) | 2018-03-29 |
| EP3321252A1 (en) | 2018-05-16 |
| TWI675820B (zh) | 2019-11-01 |
| TW201706242A (zh) | 2017-02-16 |
| CA2991400C (en) | 2020-05-12 |
| US20180200391A1 (en) | 2018-07-19 |
| PL3321252T3 (pl) | 2021-04-06 |
| SG11201800071PA (en) | 2018-02-27 |
| MX2018000242A (es) | 2018-03-08 |
| EP3321252B1 (en) | 2020-10-21 |
| AU2016289031B2 (en) | 2019-07-18 |
| BR112017028639A2 (pt) | 2018-09-11 |
| JP6425817B2 (ja) | 2018-11-21 |
| HK1250230A1 (zh) | 2018-12-07 |
| ES2829638T3 (es) | 2021-06-01 |
| IL256735B (en) | 2021-02-28 |
| KR20180025951A (ko) | 2018-03-09 |
| WO2017006931A1 (ja) | 2017-01-12 |
| JPWO2017006931A1 (ja) | 2018-06-21 |
| BR112017028639B1 (pt) | 2023-03-21 |
| US10335503B2 (en) | 2019-07-02 |
| KR101997699B1 (ko) | 2019-07-08 |
| RU2018104555A3 (ru) | 2019-08-06 |
| CN107922328B (zh) | 2020-05-19 |
| DK3321252T3 (da) | 2020-11-16 |
| CA2991400A1 (en) | 2017-01-12 |
| RU2018104555A (ru) | 2019-08-06 |
| CN107922328A (zh) | 2018-04-17 |
| EP3321252A4 (en) | 2019-03-13 |
| AU2016289031C1 (en) | 2019-10-17 |
| AU2016289031A1 (en) | 2018-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2705595C2 (ru) | Новое соединение, специфически связывающееся с рецептором ampa | |
| JP6291132B2 (ja) | ブルートンチロシンキナーゼ阻害剤 | |
| JP6952097B2 (ja) | ラミノパシー、老化及び癌を治療又は予防するためのｎａｔ１０モジュレーター | |
| Kuhhorn et al. | Bivalent dopamine D2 receptor ligands: synthesis and binding properties | |
| EA009334B1 (ru) | Меченные радиоактивными изотопами производные хинолина и их применение в качестве лигандов метаботропного глутаматного рецептора | |
| Bai et al. | Synthesis and structure–activity relationship studies of conformationally flexible tetrahydroisoquinolinyl triazole carboxamide and triazole substituted benzamide analogues as σ2 receptor ligands | |
| UA75883C2 (en) | Aryl-substituted pirazoles, triazoles and tetrazoles as sodium canal blockators, pharmaceutical composition on the base thereof and a method for the treatment of diseases connected with a sodium canal blockage | |
| JP2016500119A (ja) | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤 | |
| EP3204359A1 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives | |
| Chioua et al. | New quinolylnitrones for stroke therapy: Antioxidant and neuroprotective (Z)-N-tert-butyl-1-(2-chloro-6-methoxyquinolin-3-yl) methanimine oxide as a new lead-compound for ischemic stroke treatment | |
| Kaproń et al. | Preclinical evaluation of 1, 2, 4-triazole-based compounds targeting voltage-gated sodium channels (VGSCs) as promising anticonvulsant drug candidates | |
| KR102356040B1 (ko) | α7니코틴성 아세틸콜린 수용체의 리간드 화합물 및 그 응용 | |
| KR101449348B1 (ko) | Ｋｖ７ 칼륨 채널 개방제로서의 피페리디닐 피리미딘 아미드 | |
| BR112014025416B1 (pt) | agentes antimaláricos, composição farmacêutica compreendendo-os e uso dos mesmos | |
| KR20180035785A (ko) | Nut 중간선 암종의 치료 | |
| Huang et al. | PET Imaging of P2X7 Receptor (P2X7R) for Neuroinflammation with Improved Radiosynthesis of Tracer [18 F] 4A in Mice and Non-human Primates | |
| EA020967B1 (ru) | Антагонисты рецептора 5-ht | |
| JP2021527692A (ja) | Ｏａｔ３の阻害剤を用いた神経変性に関連する状態の処置方法 | |
| JP6241974B1 (ja) | 霊長類生体の脳内ａｍｐａ受容体のイメージング方法、プログラム、及びスクリーニング方法 | |
| WO2022002243A1 (zh) | 咪唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2016135138A1 (en) | Oxoquinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer | |
| Wang et al. | Development of a Highly Specific 18F-Labeled Radioligand for Imaging of the Sigma-2 Receptor in Brain Tumors | |
| WO2023278729A1 (en) | Chromane imaging ligands | |
| JP2023531097A (ja) | テトラヒドロイソキノリン類誘導体の塩、その製造方法及びその医薬学的応用 | |
| WO2020160464A1 (en) | Transient receptor potential melastatin 8 (trpm8) antagonists and related methods |