BR112017028639B1 - Composto que liga especificamente ao receptor ampa, composição farmacêutica que o compreende, uso do mesmo e métodos para a produção do referido composto e para a formação de imagem de um receptor ampa - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO QUE SE LIGA ESPECIFICAMENTE AO RECEPTOR AMPA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DO MESMO. A presente invenção fornece um composto representado pela fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo. (Na fórmula, cada um de A e Z representa independentemente CO, SO ou SO2; cada um de X e Y representa independentemente S ou O; cada um de R1-R4 representa independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila ou halo; cada R5 representa independentemente alquila, alquenila, alquinila ou halo; e n representa um número inteiro de 0-4.) Este composto é capaz de se ligar especificamente a um receptor de AMPA e mostra absorção cerebral extremamente alta.
Description
[001] A presente invenção refere-se a um novo composto que se liga especificamente a um receptor de ácido a-amino-3-hidróxi-5-metil-4-isoxazol- propiônico (AMPA), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um solvato do mesmo e uma composição contendo estes compostos, um método para a produção destes compostos e um intermediário usado para a produção destes compostos.
[002] Sabe-se que os receptores de AMPA se distribuem amplamente no sistema nervoso central e se envolvem em aprendizado, memória, degeneração neurológica, morte celular e os similares. Nos últimos anos, as pesquisas relacionadas ao tratamento para doenças psiquiátricas e neurológicas têm utilizado receptores de AMPA como alvos (Documentos de Patente 1 a 3). A fim de examinar a relação entre os receptores de AMPA e estas doenças, é necessário avaliar o nível de expressão e a distribuição de receptores de AMPA no cérebro. No entanto, existem vários problemas pelo fato de que atualmente não há opção a não ser usar os cérebros postmortem a fim de examinar o nível de expressão ou os similares destes receptores de AMPA e a comparação com uma pessoa fisicamente apta não pode ser conduzida.
[003] Um método de formação de imagem molecular, por exemplo, tomografia por emissão de pósitrons (PET) é um método capaz de visualizar os comportamentos de moléculas em indivíduos vivos in vivo. A fim de visualizar os comportamentos de receptores de AMPA em indivíduos vivos in vivo, até agora, algumas sondas moleculares foram sintetizadas (Documentos não Patente 1 a 3). No entanto, devido às razões que sondas moleculares convencionais têm ligação específica insuficiente a receptores de AMPA e baixa absorção cerebral das sondas, estas sondas moleculares são difíceis de usar para a formação de imagem in vivo de receptores de AMPA. Portanto, há uma demanda pelo desenvolvimento de um novo composto que se liga especificamente a um receptor de AMPA e exibe um alto acúmulo no cérebro. Documento patente 1: Pedido de Patente Japonesa Não Examinada, Publicação No. 2012-207021 Documento Patente 2: Pedido de Patente Japonesa Não Examinada, Publicação No. 2010-202525 Documento Patente 3: Pedido de Patente Japonesa Não Examinada (Tradução do Pedido PCT), Publicação No. 2006-525292 Documento Não Patente 1: Gao M et al., Synthesis of carbon-11 and fluorine-18 labeled N-acetyl-1-aryl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives as new potential PET AMPA receptor ligands., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006 Apr 15; 16(8):2229-33. Documento Não Patente 2: Langstrom B et al., Endogenous compounds labeled with radionuclides of short half-life-some perspectives., J. Labelled Chem. Radiopharm. 2013 Mar-Apr; 56(3-4): 251-62. Documento Não Patente 3: Arstad E. et al., Closing in on the AMPA receptor: synthesis and evaluation of 2-acetyl-1-(4 r-hhlooohleenyl--6-mehOxyy- 7-[11C]methoxy-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoline as a potential PET tracer., Bioorg. Med. Chem. 2006 Jul 15;14(14-:4712-7.
[004] Um objeto da presente invenção é fornecer um novo composto que se ligue especificamente a um receptor de AMPA e tenha alta absorção cerebral. Em particular, um objeto da presente invenção é fornecer um novo composto usado para a formação de imagem de um receptor de AMPA in vivo.
[005] Os presentes inventores conduziram estudos intensivos e, como um resultado, obtiveram sucesso na síntese de um novo composto capaz de se ligar especificamente a um receptor de AMPA. Além disso, os presentes inventores verificaram, com base em uma descoberta relacionada um sítio de interação entre 2-[2,6-diflúor-4-({2- [(fenilsulfonil)amino]etil}tio)fenóxi]acetamida e um receptor de AMPA por análise da estrutura cristalina (BioCompistry, 2010, Vol. 49, pp. 2843 a 2850), que um composto tem um sítio de sulfonamida (-SO2N-) e um grupo amida (CON-) em ambas as extremidades dos mesmos, e um substituinte pode ser adicionado a um átomo de nitrogênio do grupo sulfonamida sem prejudicar a atividade de ligação ao receptor de AMPA, de modo que a propriedade de acúmulo do composto no cérebro seja melhorada. Portanto, de acordo com a presente invenção, é fornecido um composto representado pela seguinte Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[007] (na fórmula,
[008] cada um de A e Z representa independentemente CO, SO ou SO2;
[009] cada um de X e Y representa independentemente S ou O;
[0010] cada um de R1 a R4 representa independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila ou halo;
[0011] cada R5 representa independentemente alquila, alquenila, alquinila ou halo; e
[0012] n representa um número inteiro de 0 a 4.)
[0013] Em uma modalidade, no composto representado pela fórmula (I), um ou mais átomos são um radioisótopo do átomo ou átomos.
[0014] O composto da presente invenção pode se ligar especificamente a um receptor de AMPA e ter absorção cerebral extremamente alta. Em particular, o composto da presente invenção pode ser usado como uma sonda molecular, por exemplo, uma sonda de PET e pode imagear o receptor de AMPA em indivíduos vivos in vivo. Além disso, o composto da presente invenção é facilmente sintetizado e pode ser obtido com um alto rendimento. Breve descrição dos desenhos
[0015] A figura 1 é um gráfico que mostra as razões de acumulação de vários compostos nos tecidos do hipocampo.
[0016] A figura 2 é um gráfico que mostra uma razão de uma corrente AMPA para um valor de referência após a administração de PEPA ou K-2.
[0017] A figura 3 é um gráfico que mostra uma mudança na quantidade de um receptor de AMPA quando K-2 ou um veículo é administrado a um organismo vivo. Diagrama à esquerda: Uma quantidade do receptor de AMPA apresentado na superfície da membrana celular; Diagrama à direita: Uma quantidade total do receptor de AMPA.
[0018] A figura 4 é uma imagem de PET in vivo de um rato usando K-2 radiomarcado. Diagrama à esquerda: Um rato ao qual um veículo é administrado; Diagrama à direita: Um rato que é submetido a bloqueio por 0,5 mg/kg de K-2 não radiormarcado.
[0019] A figura 5 mostra curvas de tempo-atividade (TAC) de K-2 do hipocampo e do tronco encefálico de um rato.
[0020] (a) Hipocampo após a administração do veículo, (b) Hipocampo após o bloqueio, (c) Tronco encefálico após a administração do veículo e (d) Tronco encefálico após o bloqueio. No gráfico, a linha de (c) e a linha de (d) se sobrepõem uma a outra.
[0021] A figura 6 é uma imagem de PET in vivo de um rato que é submetido a bloqueio por K-2 não radiomarcado de baixa concentração (0,05 mg/kg).
[0022] A figura 7 mostra a TAC de ligação específica usando o tronco encefálico como um controle.
[0023] A figura 8 é um gráfico no qual a especificidade de K-2 radiomarcado in vivo é quantitativamente determinada. Esquerda: Corpo estriado, Direita: Hipocampo. Preto: Um rato ao qual um veículo é administrado, Cinza: Um rato que é submetido a bloqueio.
[0024] A figura 9 é um gráfico que mostra a comparação de nível de expressão total de um receptor de AMPA em cada região do cérebro.
[0025] A figura 10 é um gráfico que mostra uma correlação entre um nível de expressão bioquímica de um receptor de AMPA em cada região do cérebro e um valor de imagem de PET (% de SUV).
[0026] A figura 11 é uma imagem de PET in vivo de um rato ao qual shRNA é administrado em ambos os lados do corpo estriado. shRNA com relação ao GluA1 ao 3 (RNA que faz com que a proteína do receptor de AMPA não seja expressa) é expresso no corpo estriado esquerdo do mesmo indivíduo e o RNA scramble (RNA que não tem particularmente um efeito) é expresso no corpo estriado direito do mesmo.
[0027] A figura 12 é um gráfico que mostra a comparação de valores de imagem de PET no lado de shRNA e o lado scramble do rato ao qual shRNA é administrado em ambos os lados do corpo estriado.
[0028] O termo "alquila" significa um grupo monovalente que é produzido quando hidrocarboneto alifático saturado perde um átomo de hidrogênio. Uma alquila tem, por exemplo, 1 a 15 (C1-C15) átomos de carbono e tipicamente tem 1 a 10 (C1-C10), 1 a 8 (C1-C8), 1 a 6 (C1-C6), 1 a 5 (C1-C5), 1 a 4 (C1-C4), 1 a 3 (C1-C3), 1 a 2 (C1-C2), ou 2 a 6 (C2-C6) átomos de carbono. Uma alquila pode ser uma cadeia reta ou pode ser ramificada. Os exemplos de alquilas incluem, entre outros, metila, etila, propila, isopropila, 2-metil-1-propila, 2-metil-2-propila, 2- metil-1-butila, 3-metil-1-butila, 2-metil-3-butila, 2,2-dimetil-1-propila, 2-metil- 1-pentila, 3-metil-1-pentila, 4-metil-1-pentila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2- pentila, 4-metil-2-pentila, 2,2-dimetil-1-butila, 3,3-dimetil-1-butila, 2-etil-1- butila, n-butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila, e hexila. Uma alquila pode ser ainda substituída por um substituinte adequado. O termo "alquila" pode incluir uma alquila contendo um radioisótopo, por exemplo, [11C]alquila.
[0029] O termo "alquenila" significa um grupo hidrocarboneto alifático insaturado tendo, pelo menos, uma ligação dupla. Uma alquenila tem, por exemplo, 2 a 15 (C2-C15) átomos de carbono e tipicamente tem 2 a 10 (C2-C10), 2 a 8 (C2-C8), 2 a 6 (C2-C6), 2 a 5 (C2-C5), 2 a 4 (C2-C4), 2 a 3 (C2-C3), 3 a 6 (C3-C6), 3 a 8 (C3-C8), 4 a 6 (C4-C6), 4 a 7 (C4-C7), ou 4 a 8 (C4-C8) átomos de carbono. Uma alquenila pode ser uma cadeia reta ou pode ser ramificada. Exemplos de alquenilas incluem, entre outros, especificamente, vinil (-CH=CH2), alil (- CH2CH=CH2), -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), - C(CH2CH3)=CH2, 1,3-butadienil (-CH=CH-CH=CH2) e hepta-1,6-dieno-4-il (-CH2- (CH2CH=CH2)2). Uma alquenila pode ser ainda substituída por um substituinte adequado. O termo "alquenila" pode incluir uma alquenila contendo um radioisótopo, por exemplo, [11C]alquenila.
[0030] O termo "alquinila" significa um grupo hidrocarboneto alifático insaturado tendo, pelo menos, uma ligação tripla. Uma alquinila tem, por exemplo, 2 a 15 (C2-C15) átomos de carbono e tipicamente tem 2 a 10 (C2-C10), 2 a 8 (C2-C8), 2 a 6 (C2-C6), 2 a 5 (C2-C5), 2 a 4 (C2-C4), 2 a 3 (C2-C3), 3 a 6 (C3-C6), 3 a 8 (C3-C8), 4 a 6 (C4-C6), 4 a 7 (C4-C7), ou 4 a 8 (C4-C8) átomos de carbono. Uma alquinila pode ser uma cadeia reta ou pode ser ramificada. Os exemplos de alquinila incluem, entre outros, etinil (-C=CH), -C=CH(CH3), -C=C(CH2CH3), - CH2C=CH, -CH2C=C(CH3), e -CH2C=C(CH2CH3). Uma alquinila pode ser ainda substituída por um substituinte adequado. O termo "alquinila" pode incluir uma alquinila contendo um radioisótopo, por exemplo, [11C]alquinila.
[0031] O termo "[11C]alquila" significa uma alquila na qual um ou mais átomos de carbono nos átomos de carbono que constituem alquila são 11C. Similarmente, o termo "[11C]alquenila" e o termo "[11C]alquinila" significam uma alquenila na qual um ou mais átomos de carbono nos átomos de carbono que constituem alquenila são 11C e uma alquinila na qual um ou mais átomos de carbono nos átomos de carbono que constituem alquinila são 11C, respectivamente.
[0032] O termo "halogênio" ou "halo" significa flúor (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br), e iodo (-I).
[0033] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" indica um sal que não é prejudicial para mamíferos, particularmente, seres humanos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados usando ácidos ou bases não tóxicas, incluindo ácidos inorgânicos ou bases inorgânicas ou ácidos orgânicos ou bases orgânicas. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de metal formados com alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e os similares e sais orgânicos formados com lisina, N,N'- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina), procaína, e os similares. Além disso, sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido e sais de adição de base.
[0034] O termo "solvato" significa um composto contendo solvente que é formado pela associação de um ou uma pluralidade de moléculas de solvente aos compostos da presente invenção. Os solvatos incluem, por exemplo, monossolvatos, dissolvatos, trissolvatos e tetrassolvatos. Além disso, os solvatos incluem hidratos.
[0035] A presente invenção provê um composto representado pela seguinte Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0037] Na fórmula, cada um de A e Z representa independentemente CO, SO, ou SO2, e no caso destes grupos, espera-se que a interação entre os grupos e o receptor de AMPA seja exibida. Dentre estes, preferivelmente, cada um de A e Z representa independentemente CO ou SO2, mais preferivelmente, A representa SO2 e Z representa CO. Cada um de X e Y representa independentemente S ou O, preferivelmente, X representa S e Y representa O. Cada um de R1 a R4 representa independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila ou halo. Em uma modalidade, todos de R1 a R4 não são hidrogênio, ou seja, pelo menos um de R1 a R4 representa um elemento que não o hidrogênio. Em uma modalidade, R2 representa alquila. Em outra modalidade, R1 representa alquila ou halo. R1 pode ser localizado em qualquer posição da posição orto, a posição meta e a posição para. Preferivelmente, R1 é localizado na posição para. Ainda em outra modalidade, um de R3 e R4 representa hidrogênio e o outro é alquila. Cada R5 representa independentemente alquila, alquenila, alquinila ou halo. Preferivelmente, R5 representa halo, particular e preferivelmente flúor. Ainda preferivelmente, R5 é localizada em ambas as posições orto com relação ao grupo Y (ou seja, ambas as posições meta com relação ao grupo X).
[0038] n representa um número inteiro de 0 a 4. Preferivelmente, n é 2.
[0039] Ainda em outra modalidade, como uma combinação de substituintes respectivos no composto representado pela Fórmula (I), é preferível uma combinação na qual A representa SO2, Z representa CO, X representa S, Y representa O, R2 representa alquila, R1 representa hidrogênio, alquila, ou halo, e em um caso onde R1 representa alquila ou halo, R1 é localizado na posição para, um de R3 e R4 representa hidrogênio e o outro é alquila, cada R5 representa independentemente alquila, alquenila, alquinila ou halo, e n representa um número inteiro de 0 a 4.
[0040] Ainda em outra modalidade, como uma combinação de substituintes respectivos no composto representado pela Fórmula (I), é preferível uma combinação na qual A representa SO2, Z representa CO, X representa S, Y representa O, R2 representa alquila, R1 representa hidrogênio, alquila ou halo, e em um caso onde R1 representa alquila ou halo, R1 é localizado na posição para, um de R3 e R4 representa hidrogênio e o outro é alquila, R5 representa halo, particularmente flúor, R5 é localizado em ambas as posições orto com relação ao grupo Y (ou seja, ambas as posições meta com relação ao grupo X) e n é 2.
[0041] Ainda em outra modalidade, como uma combinação de substituintes respectivos no composto representado pela Fórmula (I), é preferível uma combinação em que A representa SO2, Z representa CO, X representa S, Y representa O, R2 representa alquila, R1 representa hidrogênio, alquila, ou halo, e em um caso onde R1 representa alquila ou halo, R1 é localizado na posição para, ambos de R3 e R4 representam hidrogênio, cada R5 representa independentemente alquila, alquenila, alquinila ou halo, e n representa um número inteiro de 0 a 4.
[0042] Em uma modalidade, a partir do composto representado pela Fórmula (I), 2-[2,6-diflúor-4-({2-[(fenilsulfonil)amino]etil}tio)fenóxi]acetamida (PEPA), 4-[2-(4-clorofenilsulfonilamino)etiltio]-2,6-difluorofenóxiacetamida, N,N-dimetil-4-[2-(4-clorofenilsulfonilamino)etiltio]-2,6- difluorofenóxiacetamida, 4-[2-(4-clorofenilsulfonilamino)etiltio]-2- fluorofenóxiacetamida, N,N-dimetil-4-[2-(4-clorofenilsulfonilamino)etiltio]-2- fluorofenóxiacetamida, N,N-dimetil-4-[2-(fenilsulfonilamino)etiltio]-2,6- difluorofenóxiacetamida, 4-[2-(fenilsulfonilamino)etiltio]-2- fluorofenóxiacetamida, e N,N-dimetil-4-[2-(fenilsulfonilamino)etiltio]-2- fluorofenóxiacetamida, que não contêm um radioisótopo, são excluídos.
[0043] Os exemplos específicos do composto representado pela Fórmula (I) incluem os seguintes compostos:
[0044] Em uma modalidade, no composto representado pela Fórmula (I), ou o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, um ou mais átomos que constituem o composto são um radioisótopo do átomo ou átomos, ou seja, o composto representado pela Fórmula (I), ou o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto representado pela seguinte Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável:
[0045] [Comp. 3] (na fórmula, cada um de A e Z representa independentemente CO, SO ou SO2; cada um de X e Y representa independentemente S ou O; cada um de R1 a R4 representa independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila ou halo; cada R5 representa independentemente alquila, alquenila, alquinila ou halo; n representa um número inteiro de 0 a 4; e um ou mais átomos são um radioisótopo do átomo ou átomos.)
[0046] No composto representado pela Fórmula (I), o radioisótopo é selecionado do grupo consistindo em 15O, 13N, 11C, 18F e os similares, mas não é particularmente limitado. Do ponto de vista da meia-vida, o radioisótopo é preferivelmente 11C ou 18F.
[0047] Preferivelmente, um, dois, três ou quatro, preferivelmente, um de R1 a R4 é um grupo contendo um radioisótopo (por exemplo, [11C]alquila 11 11 11 18 (preervemente, 3), [ ]aquen a ou [ ]aqu n a, ou ).
[0048] Como para o composto representado pela Fórmula (I), preferivelmente, A representa SO2, Z representa CO, X representa S, Y representa O, R2 representa alquila, R1 representa hidrogênio, alquila ou halo, e em um caso onde R1 representa alquila ou halo, R1 é localizado na posição para, um de R3 e R4 representa hidrogênio e o outro é alquila, R5 representa halo, particularmente flúor, R5 é localizado em ambas as posições orto com relação ao grupo Y (ou seja, ambas as posições meta com relação ao grupo X), n é 2, um de R1 a R4 é um grupo contendo um radioisótopo (por exemplo, [11C]alquila 11 11 11 18 (preervemente, 3), [ ]aquen a ou [ ]aqu n a, ou ). n a em outra modalidade, como para o composto representado pela Fórmula (I), mais preferivelmente, A representa SO2, Z representa CO, X representa S, Y representa O, R2 representa alquila, R1 representa hidrogênio, alquila ou halo, e em um caso onde R1 representa alquila ou halo, R1 é localizado na posição para, um de R3 e R4 representa hidrogênio e o outro é alquila, R5 representa halo, particularmente flúor, R5 é localizado em ambas as posições orto com relação ao grupo Y (ou seja, ambas as posições meta com relação ao grupo X), n é 2, um de R1 a R4 é um grupo contendo um radioisótopo (por exemplo, [11C]alquila 11 11 11 18 (preervemente 3), [ ]aquen a ou [ ]aqu n a, ou ).
[0049] Os exemplos específicos do composto contendo um radioisótopo incluem os seguintes compostos:
Método de produção e intermediário Exemplo de síntese 1
[0050] O composto representado pela Fórmula (I), ou o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, no qual R2 representa alquila, alquenila ou alquinila, pode ser produzido, por exemplo, pela reação de um composto representado pela seguinte Fórmula (II), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo (na fórmula, A, X, Y, Z, R1, R3, R4, R5, e n são os mesmos como definidos no composto representado pela Fórmula (I)) com X1-R2 (na fórmula, R2 representa alquila, alquenila ou alquinila e X1 representa halogênio) [Comp. 4]
[0051] Em uma modalidade, ambos o R3 e o R4 na Fórmula (I) e Fórmula (II) representam hidrogênio. Em uma modalidade, R2 representa [11C]alquila, [11C]alquenila ou [11C]alquinila, e R2 preferivelmente representa [11C]alquila, particularmente 11CH3. Em uma modalidade, X1 representa I. Como exemplos específicos do composto representado pela Fórmula (II), 2-[2,6-diflúor-4-({2- [(fenilsulfonil)amino]etil}tio)fenóxi]acetamida (PEPA) é exemplificada.
[0052] A reação pode ser realizada em um solvente aprótico polar tal como dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano, acetonitrila, acetona ou dimetilsulfóxido. Além disso, a reação é preferivelmente realizada usando uma base tal como NaOH sob uma condição básica. A temperatura da reação é temperatura ambiente até temperatura de refluxo e, particularmente, é preferivelmente 60 a 100°C e mais preferivelmente 80°C. O tempo de reação é 1 minuto a 10 minutos e, particularmente, 5 minutos.
[0053] A sonda de PET tem que ser produzida em um curto tempo e com um alto rendimento uma vez que o radioisótopo usualmente tem uma curta meia-vida. A reação é adequada para a produção da sonda de PET visto que a reação progride quantitativamente em um curto tempo.
[0054] Os presentes inventores verificaram que a reação do composto representado pela Fórmula (II) com X1-R2 ocorre quantitativamente em um grupo NH adjacente ao grupo A do composto representado pela Fórmula (II). Portanto, mesmo se R3 e R4 representarem hidrogênio, somente o grupo NH pode ser substituído com um grupo N-R2 sem o uso de um grupo protetor.
[0055] O composto representado pela Fórmula (II), ou o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado como um intermediário usado para a produção do composto representado pela Fórmula (I), ou o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, no qual R2 representa alquila, alquenila ou alquinila. Além disso, o composto representado pela Fórmula (II), ou o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser usado como um intermediário usado para a produção do composto radiomarcado representado pela Fórmula (I), ou o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, no qual R2 representa [ 11 11 11 ]aqu a, [ ]aquen a, ou [ ]a qu n a.
[0056] O composto representado pela Fórmula (I), ou o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, no qual R1 representa alquila, alquenila ou alquinila pode ser produzido, por exemplo, pela reação de um composto representado pela seguinte Fórmula (III), ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. [Comp. 5] (na fórmula, A, X, Y, Z, R2, R3, R4, R5, e n são os mesmos como definidos acima e cada Ra representa independentemente alquila, alquenila ou alquinila) com X1-R1 (na fórmula, R1 é o mesmo como definido acima e X1 representa halogênio). Em uma modalidade, todos Ra's são n-butila. Em uma modalidade, R1 representa [11C]alquila, [11C]alquenila, ou [11C]alquinila, e R1 preferivelmente representa [11C]alquila, particularmente 11CH3. Em uma modalidade, X1 representa I.
[0057] Os exemplos específicos do composto representado pela Fórmula (III) incluem o que vem a seguir: Tabela 3 Nome do composto Abreviação Fórmula estrutural 5 2-(2,6-diflúor-4-((2-(4- (tributilestanil)fenilsulfonam ida)etil)tio)fenóxi)acetamida Pré-M-3 H2N^-O
[0058] A reação pode ser realizada na presença de um catalisador de paládio, um ligante de fosfina, um carbonato e um halogeneto de cobre. O catalisador de paládio é, por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio ou os similares. Além disso, o ligante de fosfina é, por exemplo, tri(o-tolil)fosfina, (di-terc-butil)metilfosfina ou os similares. O carbonato é K2CO3 ou os similares. O halogeneto de cobre é CuCl ou os similares. A reação pode ser realizada em um solvente aprótico polar tal como dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano, acetonitrila, acetona ou dimetilsulfóxido. A temperatura da reação é temperatura ambiente até temperatura de refluxo e, particularmente, é preferivelmente 60 a 100°C e mais preferivelmente 80°C. O tempo de reação é 1 minuto a 10 minutos e, particularmente, 5 minutos.
[0059] A sonda de PET tem que ser produzida em um curto tempo e com um alto rendimento visto que o radioisótopo usualmente tem uma curta meia- vida. A reação é adequada para a produção da sonda de PET visto que a reação progride quantitativamente em um curto tempo.
[0060] O composto representado pela Fórmula (III), ou o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado como um intermediário usado para a produção do composto representado pela Fórmula (I), ou o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, no qual R1 representa alquila, alquenila ou alquinila. Além disso, o composto representado pela Fórmula (III), ou o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado como um intermediário usado para a produção do composto radiomarcado representado pela Fórmula (I), ou o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, no qual R1 representa [ 11 11 11 ]aqu a, [ ]aquen a, ou [ ]aqu n a.
[0061] O composto representado pela Fórmula (I), ou o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser produzido pelo método descrito nos seguintes exemplos. Uso
[0062] O composto representado pela Fórmula (I), ou o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo pode se ligar especificamente a um receptor de AMPA. Portanto, o composto representado pela Fórmula (I), ou o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado para a formação de imagem de um receptor de AMPA. Em particular, o composto pode ser usado como uma sonda molecular, por exemplo, uma sonda de PET.
[0063] A formação de imagem inclui formação de imagem molecular, por exemplo, tomografia por emissão de pósitrons (PET), um método de formação de imagem por múltiplos fótons, um método de formação de imagem de dois fótons, um método de formação de imagem de fluorescência de infravermelho próximo, autorradiografia, tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) e os similares. A formação de imagem é preferivelmente formação de imagem de PET.
[0064] A presente invenção provê uma composição para a formação de imagem de um receptor de AMPA, a composição contendo um composto representado pela Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. A composição pode conter um veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo farmaceuticamente aceitável não é particularmente limitado e os exemplos dos mesmos incluem água esterilizada, solução salina, soro fisiológico ou solução salina tamponada com fosfato (PBS), solução de injeção de cloreto de sódio, solução de injeção de Ringer, solução de injeção de dextrose isotônica, solução de injeção de água estéril, dextrose e solução de injeção de Ringer com lactato.
[0065] Os teores do composto representado pela Fórmula (I), ou o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e o veículo farmaceuticamente aceitável na composição não são particularmente limitados e estes são determinados com base em vários fatores tais como: o tipo do composto que é usado; a idade, peso, condições de saúde, sexo e teor da dieta dos mamíferos que recebem uma administração; o número de administração e a via de administração; o período de tratamento; e outros medicamentos que são usados ao mesmo tempo. O teor do composto representado pela Fórmula (I), ou o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo não é particularmente limitado desde que seja uma quantidade tal que o receptor de AMPA pode ser imageado. A composição é preferivelmente produzida tal que o composto representado pela Fórmula (I), ou o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado. O teor do veículo farmaceuticamente aceitável pode ser ajustado, por exemplo, até uma quantidade de 1 a 99% em peso da composição.
[0066] Além disso, a presente invenção provê um composto representado pela Fórmula (I) sendo usada para a formação de imagem de um receptor de AMPA, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Além disso, a presente invenção provê o uso de um composto representado pela Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo na produção de um agente farmacológico usado para a formação de imagem de um receptor de AMPA.
[0067] Além disso, a presente invenção provê um método para a formação de imagem de um receptor de AMPA, o método incluindo a administração de uma dose eficaz de um composto representado pela Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um mamífero. O mamífero inclui, por exemplo, um rato, um camundongo, um porquinho da índia, um hamster e os similares. O método de administração não é particularmente limitado e, por exemplo, a administração parenteral, administração intravenosa ou administração intraperitoneal podem ser usadas. Preferivelmente, a administração intravenosa pode ser usada. A quantidade de administração não é particularmente limitada desde que ela seja uma quantidade tal que o receptor de AMPA possa ser imageado.
[0068] Além disso, a presente invenção provê um kit usado para a formação de imagem de um receptor de AMPA, o kit contendo um composto representado pela Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Além disso, a presente invenção provê um intermediário usado para a produção de um composto representado pela Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um kit usado para a formação de imagem de um receptor de AMPA, o kit contendo um composto representado pela Fórmula (II), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e/ou um composto representado pela Fórmula (III), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. O kit pode conter ainda uma instrução para instruir uma quantidade de administração, método de administração, método de uso e método de armazenamento para o composto e/ou um método para a formação de imagem de um receptor de AMPA. O kit pode conter ainda um reagente para a marcação radioativa, por exemplo, [11C]alquila halogenada, [11C]alquenila halogenada, [11C]alquinila halogenada ou os similares. Além disso, a presente invenção provê um método para a formação de imagem de um receptor de AMPA, o método incluindo uma etapa de detecção de radiação emitida a partir do cérebro de um indivíduo ao qual um composto representado pela Fórmula (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo foi administrado.
[0069] Os exemplos serão descritos abaixo. Os exemplos a seguir serão descritos somente para aprofundar o entendimento das reivindicações da presente invenção e não são de modo algum destinados a limitar as reivindicações da presente invenção. Exemplo 1 Síntese de K-1 e K-2
[0070] 2-[2,6-Diflúor-4-({2-[(fenilsulfonil)amino]etil}tio)fenóxi]acetamida (K-1, PEPA) e {4-[2-(benzenossulfonil-metil-amino)-etilsulfanil]-2,6-diflúor- fenóxi}-acetamida (K-2) foram sintetizados pelo seguinte esquema. O espectro de RMN 1H de cada composto foi registrado com Bruker Avance III 400 MHz ou Varian Mercury plus-300 MHz pelo uso de TMS como uma referência interna. [Comp. 6] Etapa (i): Síntese de metil éster de ácido (2,6-diflúor-fenóxi)-acético (2) [Comp. 7]
[0071] A uma solução de acetona (75 mL) de 2,6-diflúor-fenol (1) (5,00 g, 38,5 mmols), K2CO3 (8,40 g, 60,7 mmols) foi adicionado, e após 10 minutos, metil bromoacetato (5,80 g, 38,5 mmols) foi adicionado à solução de reação. Uma solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a conclusão da reação, a solução da mistura de reação foi vertida em uma solução de mistura de ácido clorídrico concentrado (20 mL) e água gelada (200 mL), a mistura resultante foi extraída com EtOAc (100 mL x 3), a camada orgânica foi lavada com água (50 mL x 3) e salmoura (100 mL x 2), seca com Na2SO4, e filtrada. Depois disso, o produto resultante foi condensado sob vácuo para, dessa forma, obter um composto (2) como óleo amarelo (7,50 g, 97%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3,78 (s, 3H), 4,74 (s, 2H), 6,86-6,99 (m, 3H). Etapa (ii): Síntese de metil éster de ácido (4-clorossulfonil-2,6-diflúor- fenóxi)-acético (3) [Comp. 8]
[0072] A uma solução de DCM de metil éster de ácido (2,6-diflúor-fenóxi)- acético (2) (5,00 g, 24,7 mmols), ácido clorossulfônico (17,2 g, 24,7 mmols) foi adicionado em gotas em um banho de gelo, e uma solução de reação foi aquecida até 45°C e agitada por 1,5 hora. Após a conclusão da reação, uma solução da mistura de reação foi rapidamente resfriada com 50 mL de água gelada, a camada orgânica foi separada e lavada com água (300 mL x 3). O produto resultante foi seco com Na2SO4 e filtrado, e foi então condensado sob vácuo, dessa forma obtendo um composto (3) como óleo amarelo (5,50 g, 74%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3):δ 3,81 (s, 3H), 4,96 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,64 (s, 1H). Etapa (iii): Síntese de metil éster de ácido (2,6-diflúor-4-mercapto- fenóxi)-acético (4) [Comp. 9]
[0073] A uma solução de mistura de metil éster de ácido (4-clorossulfonil- 2,6-diflúor-fenóxi)-acético (3) (5,50 g, 18,3 mmols), SnCl2 (14,5 g, 64,2 mmols) e metanol (50 mL), ácido clorídrico concentrado (25 mL) foi adicionado em gotas. A solução da mistura de reação foi aquecida até temperatura de refluxo e agitada por 2 horas. Após o resfriamento, uma solução da mistura de reação foi vertida em água gelada (100 mL) e a mistura resultante foi extraída com DCM (100 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com água (100 mL x 3) e salmoura (100 mL x 2), seca com Na2SO4, filtrada e então condensada sob vácuo, dessa forma obtendo um composto (4) como óleo amarelo (3,30 g, 77%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3,52 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,86 (s, 1H). Etapa (iv): Síntese de metil éster de ácido [4-(2-benzenossulfonilamino- etilsulfanil)-2,6-diflúor-fenóxi]-acético (5) [Comp. 10]
[0074] Uma solução de mistura de metil éster de ácido (2,6-diflúor-4- mercapto-fenóxi)-acético (4) (1,10 g, 4,7 mmols), carbonato de potássio (778 mg, 5,6 mmols), e acetona (15 mL) foi agitada sob N2 à temperatura ambiente por 20 minutos. À solução de reação, N-(2-bromo-etil)-benzenossulfonamida (9) (1,30 g, 4,90 mmols) foi adicionada e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a conclusão da reação, uma solução de reação foi vertida em 30 mL de 2N HCl e o produto resultante foi extraído com EtOAc (50 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com água (50 mL x 3) e salmoura (100 mL x 2), seca com Na2SO4, filtrada, e a seguir condensada sob vácuo, dessa forma, obtendo um resíduo. O resíduo foi refinado por cromatografia de coluna em sílica gel (PE/EA = 10/1 a 3/1, v/v) para, dessa forma, obter um composto (5) como óleo amarelo (1,60 g, 84%). 1HRMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,95 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,12 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 5,20 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,76-6,83 (m, 2H), 7,47-7,60 (m, 3H), 7,82-7,84 (m, 2H). Etapa (v): Síntese de metil éster de ácido {4-[2-(benzenossulfonil-metil- amino)-etilsulfanil]-2,6-diflúor-fenóxi}-acético (6) [Comp. 11]
[0075] A 10 mL de uma solução de mistura de DMF de metil éster de ácido [4-(2-benzenossulfonilamino-etilsulfanil)-2,6-diflúor-fenóxi]-acético (5) (300 mg, 0,72 mmol) e K2CO3 (397 mg, 2,88 mmols), MeI (255 mg, 1,80 mmol) foi adicionado a 0°C. Depois disso, a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi diluída com 20 ml de água e extraída com EtOAc (30 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com água (30 mL x 3) e salmoura (20 mL x 2), seca com Na2SO4, filtrada, e a seguir condensada sob vácuo, dessa forma, obtendo um composto (6) como óleo amarelo (285 mg, 92%). 1HRMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,81 (s, 3H), 3,04-3,09 (m, 2H), 3,19-3,24 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,74 (s, 2H), 6,90-6,94 (m, 2H), 7,50-7,60 (m, 3H), 7,74-7,77 (m, 2H). Etapa (vi): Síntese de {4-[2-(benzenossulfonil-metil-amino)-etilsulfanil]- 2,6-diflúor-fenóxi}-acetamida (K-2) [Comp. 12]
[0076] Uma solução de mistura de metil éster de ácido {4-[2- (benzenossulfonil-metil-amino)-etilsulfanil]-2,6-diflúor-fenóxi}-acético (6) (40,0 mg, 0,09 mmol) e 13 mL de 4N MeOH/NH3 foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Após a conclusão da reação, a solução da mistura de reação foi condensada sob vácuo, dessa forma, obtendo um resíduo. O resíduo foi refinado por HPLC preparativa para, dessa forma, obter composto (K-2) como um sólido branco (22,0 mg, 57%). 1HRMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,82 (s, 3H), 3,08-3,13 (m, 2H), 3,20-3,26 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,93-6,99 (m, 2H), 7,50-7,63 (m, 3H), 7,75-7,78 (m, 2H). Etapa (vii): Síntese de 2-[2,6-diflúor-4-({2- [(fenilsulfonil)amino]etil}tio)fenóxi]acetamida (K-1) [Comp. 13]
[0077] Uma solução de mistura de metil éster de ácido [4-(2- benzenossulfonilamino-etilsulfanil)-2,6-diflúor-fenóxi]-acético (5) (200 mg, 0,48 mmol) e 10 mL de 4N MeOH/NH3 foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Após a conclusão da reação, a solução da mistura de reação foi condensada sob vácuo, dessa forma, obtendo um resíduo. O resíduo foi refinado por HPLC preparativa para, dessa forma, obter um composto K-1 como um sólido branco (110 mg, 57%). 1HRMN (300 MHz, CDCl3 + D2O): δ 2,97-3,02 (m, 2H), 3,11-3,16 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 6,82-6,90 (m, 2H), 7,48-7,61 (m, 3H), 7,82-7,87 (m, 2H). Etapa (viii): Síntese de N-(2-bromo-etil)-benzenossulfonamida (9) [Comp. 14]
[0078] A uma solução de DCM (30 mL) de cloreto de benzenossulfonila (7) (3,00 g, 17,0 mmols) e bromidrato de 2-bromoetilamina (8) (3,80 g, 18,7 mmols), DIPEA (4,80 g, 37,4 mmols) foi adicionada em um banho de gelo. Depois disso, a solução de reação foi agitada na mesma temperatura por 1,5 hora. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi diluída com 20 mL de água e extraída com EtOAc (30 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com água (30 mL x 3) e salmoura (20 mL x 2), seca com Na2SO4, filtrada, e a seguir condensada sob vácuo, dessa forma, obtendo um composto (9) como um sólido branco (4,40 g, 98%). 1HRMN (300 MHz, CDCl3): δ 3,36-3,39 (m, 4H), 5,09 (s, 1H), 7,50-7,63 (s, 3H), 7,87-7,89 (s, 2H). Exemplo 2 Síntese de M-1, M-2, e M-3
[0079] De acordo com o seguinte esquema, 2-[4-(2- benzenossulfonilamino-etilsulfanil)-2,6-diflúor-fenóxi]-N-metil-acetamida (M1), 2-{2,6-diflúor-4-[2-(4-flúor-benzenossulfonilamino)-etilsulfanil]-fenóxi}- acetamida (M-2), e 2-{2,6-diflúor-4-[2-(4-metil-benzenossulfonilamino)- etilsulfanil]-fenóxi}-acetamida (M-3) foram sintetizados. O espectro de RMN 1H de cada composto foi registrado com Varian Mercury plus-400 MHz pelo uso de TMS como uma referência interna. O seguinte foi usado como LCMS: Agilent 1200A, coluna: C18; tamanho da coluna: 4,6 * 50 minutos; fase móvel: B (ACN), A (água de 0,05% de NH3); gradiente (B%): como descrito no exemplo). [Comp. 15] Etapa (i): Síntese de cloreto de 3,5-diflúor-4-hidróxi-benzenossulfonila (10) [Comp. 16]
[0080] A uma solução de DCM (50 mL) do composto (1) (5,0 g), ácido clorossulfônico (15 mL) foi adicionado em gotas. A solução da mistura de reação foi agitada a 25°C por 1 hora. A TLC (éter de petróleo/EtOAc: 20/1) indicou a conclusão da reação. Depois disso, a solução foi vertida em gelo triturado. A camada orgânica foi separada e filtrada através de Celite. O filtrado foi seco e destilado sob vácuo para, dessa forma, obter um composto (10) como óleo amarelo: 5 g (57%).
[0081] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,30 (s, 1H), 7,66-7,68 (m, 2H). Etapa (ii): Síntese de 2,6-diflúor-4-mercapto-fenol (11) [Comp. 17]
[0082] A uma solução de DCM (3 mL) de trifenil fosfina (3,4 g, 13,1 mmols) e DMF (0,1 mL), uma solução de DCM (4 mL) do composto (10) (1,0 g, 4,3 mmols) foi adicionada em gotas a 0°C sob nitrogênio. A solução da mistura de reação foi agitada a 25°C por 2 horas. Depois disso, 1N HCl foi adicionado à solução de mistura para ajustar o pH a 3 e a solução de mistura foi extraída com EA. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio para remover o solvente, dessa forma, obtendo um composto bruto (11) como óleo amarelo. Etapa (iii): Síntese de 2-[2-(3,5-diflúor-4-hidróxi-fenilsulfanil)-etil]- isoindol-1,3-diona (12) [Comp. 18]
[0083] A uma solução de DMF (100 mL) do composto bruto (11) (14 g, 86 mmols), 2-(2-bromo-etil)-isoindol-1,3-diona (13,2 g, 51,8 mmols) e K2CO3 (23,8 g, 172,4 mmols) foram adicionados. A solução de mistura foi agitada a 25°C durante a noite. Depois disso, 1N HCl foi adicionado à solução de mistura para ajustar o pH a 3 e a solução de mistura foi extraída com EA. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio para remover o solvente, dessa forma, obtendo um composto (12) como um sólido amarelo (8 g, 27%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO_d6): δ 3,20-3,23 (t, 2H), 3,75-3,79 (t, 2H), 7,08-7,10 (d, 2H), 7,84 (s, 4H). Etapa (iv): Síntese de éster de ácido {4-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol- 2-il)-etilsulfanil]-2,6-diflúor-fenóxi}-etil acético (13) [Comp. 19]
[0084] A uma solução obtida pela dissolução do composto (12) (5,0 g, 15 mmols) em DMF (30 mL), etil éster de ácido 3-bromo-propiônico (2,5 g, 15 mmols) e K2CO3 (3,0 g, 22,5 mmols) foram adicionados. A solução de mistura foi agitada a 25°C durante a noite. Depois disso, a solução de mistura foi extraída com EA. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio para remover o solvente, dessa forma, obtendo um composto (13) como um sólido branco (6 g, 97%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,21-1,24 (t, 3H), 3,11-3,14 (t, 2H), 3,84-3,88 (t, 2H), 4,18-4,20 (d, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,91-6,94 (d, 2H), 7,66-7,68 (m, 2H), 7,77-7,79 (m, 2H). Etapa (v): Síntese de 2-{4-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)- etilsulfanil]-2,6-diflúor-fenóxi}-N-metil-acetamida (14) [Comp. 20]
[0085] Uma solução alcoólica de metilamina (10 mL) do composto (13) (0,5 g, 1,2 mmol) foi agitada a 100°C por 30 minutos. Depois disso, a solução de mistura foi condensada para, dessa forma, obter um composto bruto (14) como óleo amarelo (1 g). Etapa (vi): Síntese de 2-[4-(2-amino-etilsulfanil)-2,6-diflúor-fenóxi]-N- metil-acetamida (15) [Comp. 21]
[0086] Hidrato de hidrazina (0,25 g, 5 mmols) foi adicionado a uma solução de EtOH (10 mL) do composto bruto (14) (1 g, 2,5 mmols) a 90°C. A solução foi aquecida até 90°C, agitada por 30 minutos, e então resfriada à temperatura ambiente. O produto resultante foi filtrado e lavado com EtOH. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e condensada para, dessa forma, obter um composto bruto (15) como óleo amarelo (0,5 g). Etapa (vii): Síntese de 2-[4-(2-benzenossulfonilamino-etilsulfanil)-2,6- diflúor-fenóxi]-N-metil-acetamida (M-1) [Comp. 22]
[0087] Cloreto de benzenossulfonila (0,4 g, 2,2 mmols) e trietilamina (0,2 g, 2,2 mmols) foram adicionados a uma solução de DCM (10 mL) do composto bruto (15) (0,5 g, 1,8 mmol). Depois disso, a solução de mistura foi agitada a 25°C por 1 hora e extraída com EA. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e condensada. O resíduo foi refinado por cromatografia flash para, dessa forma, obter um composto (M-1) como um sólido branco (20 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSO_d6): δ 2,65-2,66 (d, 3H), 2,91-2,94 (t, 2H), 2,01-3,04 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,10-7,12 (d, 2H), 7,57-7,65 (m, 3H), 7,76-7,78 (d, 2H), 7,92-7,95 (t, 1H), 8,05 (s, 1H). MS: m/z 417 (M+1)+ LCMS [fase móvel: 5% de água (0,1% de NH4OH) e 95% de CH3CN de 90% de água (0,1% de NH4OH) e 10% de CH3CN, 6,0 minutos, finalmente 0,5 minuto sob estas condições] pureza 97,4%, Rt = 3,341 minutos; MS Calcd.: 416; MS Encontrada: 417 ([M+1]+). Etapa (viii): Síntese de 2-{4-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)- etilsulfanil]-2,6-diflúor-fenóxi}-acetamida (16) [Comp. 23]
[0088] Uma solução de NH3/EtOH (100 mL) do composto (13) (5,0 g, 11,8 mmols) foi agitada a 25°C por 2 horas. Depois disso, a solução foi condensada para, dessa forma, obter um composto bruto (16) como óleo amarelo (6,0 g). Etapa (ix): Síntese de 2-[4-(2-amino-etilsulfanil)-2,6-diflúor-fenóxi]- acetamida (17) [Comp. 24]
[0089] Hidrato de hidrazina (1,5 g, 30 mmols) foi adicionado a uma solução de EtOH (50 mL) do composto bruto (16) (6,0 g, 15,3 mmols) a 90°C. A solução foi aquecida até 90°C, agitada por 30 minutos, e a seguir resfriada à temperatura ambiente. O produto resultante foi filtrado e lavado com EtOH. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e condensada para, dessa forma, obter um composto bruto (17) como óleo amarelo (4,0 g). Etapa (x): Síntese de 2-{2,6-diflúor-4-[2-(4-flúor-benzenossulfonilamino)- etilsulfanil]-fenóxi}-acetamida (M-2) [Comp. 25]
[0090] 4-Flúor-cloreto de benzenossulfonila (0,4 g, 2,3 mmols) e trietilamina (0,2 g, 2,2 mmols) foram adicionados a uma solução de DMF (10 mL) do composto bruto 17 (0,5 g, 1,9 mmol). Depois disso, a solução de mistura foi agitada a 25°C por 1 hora e extraída com EA. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e condensada. O resíduo foi refinado por cromatografia instantânea para, dessa forma, obter um composto (M-2) como um sólido branco (20 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSO_d6): δ 2,92-2,95 (t, 2H), 3,01-3,04 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,09-7,11 (d, 2H), 7,40-7,44 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,81-7,85 (m, 2H), 7,95-7,98 (t, 1H). MS: m/z 421 (M+1)+ LCMS [fase móvel: 5% de água (0,1% de NH4OH) e 95% de CH3CN de 90% de água (0,1% de NH4OH) e 10% de CH3CN, 6 minutos, finalmente 0,5 minuto sob estas condições] pureza 95,1%, Rt = 3.284 minutos; MS Calcd.: 420; MS Encontrada: 421 ([M+1]+). Etapa (xi): Síntese de 2-{2,6-diflúor-4-[2-(4-metil- benzenossulfonilamino)-etilsulfanil]-fenóxi}-acetamida (M-3) [Comp. 26]
[0091] 4-Metil-cloreto de benzenossulfonila (0,5 g, 2,3 mmols) e trietilamina (0,2 g, 2,2 mmols) foram adicionados a uma DMF (10 mL) do composto bruto (17) (0,5 g, 1,9 mmol). Depois disso, a solução de mistura foi agitada a 25°C por 1 hora e extraída com EA. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e condensada. O resíduo foi refinado por cromatografia flash para, dessa forma, obter um composto (M-3) como um sólido branco (20 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSO_d6): δ 2,38 (s, 3H), 2,88-2,91 (t, 2H), 2,99-3,02 (t, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,08-7,10 (d, 2H), 7,37-7,48 (m, 4H), 7,64-7,66 (d, 2H), 7,81-7,84 (t, 1H). MS: m/z 417 (M+1)+ LCMS [fase móvel: 5% de água (0,1% de NH4OH) e 95% de CH3CN de 90% de água (0,1% de NH4OH) e 10% de CH3CN, 6.0 minutos, finalmente 0,5 minuto sob estas condições] pureza 96,6%, Rt = 3.365 minutos; MS Calcd.: 416; MS Encontrada: 417 ([M+1]+). Exemplo 3 Síntese de M-3PRE
[0092] 2-(2,6-Diflúor-4-((2-(4-(tributilestanil)fenil sulfonamida)etil)tio)fenóxi)acetamida (M-3pre) foi sintetizado de acordo com o esquema a seguir. O espectro de RMN 1H de cada composto foi registrado com Bruker Avance III 400 MHz e Bruker Fourier 300 MHz pelo uso de TMS como uma referência interna. O seguinte foi usado como LCMS: espectrômetro de massa quadrupolo, série Agilent LC/MSD 1200 (coluna: ODS 2000 (50 x 4,6 mm, 5 μm) operado em ES (+) ou (-) modo de ionização; T = 30°C; taxa de fluxo = 1,5 mL/min; comprimento de onda de detecção: 254 nm. [Comp. 27] Etapa (i): Síntese de etil 2-(2,6-difluorofenóxi)acetato (19) [Comp. 28]
[0093] Uma solução de mistura do composto (1) (39,0 g, 0,30 mol), K2CO3 (62,0 g, 0,45 mol), o composto (18) (50,1 g, 0,30 mol), e acetona (200 mL) foram agitados à temperatura ambiente por cerca de 16 horas. A solução da mistura de reação foi vertida em 3% de HCl e extraída com acetato de etila (90 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca com anidrido sulfato de sódio, filtrada e condensada. O resíduo foi refinado por cromatografia de coluna em sílica gel (PE: EA = 10:1) para, dessa forma, obter um composto (19) (57 g, 87%). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,06-7,13 (m, 3H). Etapa (ii): Síntese de etil 2-(4-(clorossulfonil)-2,6-difluorofenóxi)acetato (20) [Comp. 29]
[0094] A uma solução de DCM (180 mL) do composto (19) (50 g, 0,23 mol), ClSO3H (106 mL, 1,38 mol) foi adicionado a 35°C. A solução da mistura de reação foi aquecida até temperatura de refluxo e agitada por cerca de 1,5 hora. Depois disso, a solução da mistura de reação foi vertida em gelo. A camada orgânica foi separada, seca e condensada, dessa forma, obtendo um composto 20 (37 g, 50%). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 1,18 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 4,16 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,18-7,21 (m, 2H). Etapa (iii): Síntese de metil 2-(2,6-diflúor-4-mercaptofenóxi)acetato (21) [Comp. 30]
[0095] Uma solução de mistura do composto (20) (25,0 g, 0,08 mol), SnCl2 (63,3 g, 0,28 mol), HCl concentrado (46,6 mL, 0,56 mol), e MeOH (333 mL) foi aquecida até temperatura de refluxo e agitada por cerca de 1,5 hora. Depois disso, a solução da mistura de reação foi vertida em gelo e extraída com tolueno. A camada orgânica foi lavada com 12% de HCl três vezes, seca com anidrido sulfato de sódio e condensada. O resíduo foi refinado por cromatografia de coluna em sílica gel (PE: EA = 2:1) para, dessa forma, obter um composto (21) (14 g, 75%). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 3,52 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 6,88 (d, J = 6,3 Hz, 2H). Etapa (iv): Síntese de 4-bromo-N-(2-bromoetil)benzenossulfonamida (24) [Comp. 31]
[0096] O composto (23) (1,35 g, 11,0 mmols) foi adicionado a uma solução de DCM (40 mL) do composto (22) (2,54 g, 10,0 mmols) e, subsequentemente, TEA (1,52 g, 15,0 mmols) foi adicionado a mesma. Depois disso, a solução da mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por cerca de 3 horas e diluída com água. A solução foi extraída com DCM (80 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com anidrido sulfato de sódio e condensada. O produto bruto foi refinado por cromatografia de coluna em sílica gel (PE: EA = 5:1) para, dessa forma, obter um composto (24) (2,45 g, 72%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 3,12-3,16 (m, 2H), 3,43 (t, J = 3,6 Hz, 2H), 7,69-7,73 (m, 2H), 7,79-7,82 (m, 2H), 8,13 (t, J = 3,9 Hz, 1H). Etapa (v): Síntese de metil 2-(4-((2-(4-bromofenil sulfonamida)etil)tio)- 2,6-difluorofenóxi)acetato (25) [Comp. 32]
[0097] Uma solução de mistura do composto (21) (1,25 g, 5,36 mmols), K2CO3 (905 mg, 6,55 mmols), o composto (24) (1,88 g, 5,50 mmols) e acetona (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente por cerca de 16 horas. A solução da mistura de reação foi vertida em 3% de HCl e extraída com acetato de etila (90 mL x 3). A camada orgânica foi seca com anidrido sulfato de sódio e condensada. O resíduo bruto foi refinado por cromatografia de coluna em sílica gel (PE: EA = 5:1) para, dessa forma, obter um composto (25) (2 g, 76%). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 2,94-2,98 (m, 2H), 3,08-3,14 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 5,33 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,78-6,84 (m, 2H), 7,61-7,70 (m, 4H). Etapa (vi): Síntese de 2-(4-((2-(4-bromofenil sulfonamida)etil)tio)-2,6- difluorofenóxi)acetamida (26) [Comp. 33]
[0098] Uma solução de mistura do composto (25) (3,00 g, 6,06 mmols) e 2M NH3/MeOH (150 mL, 300 mmols) foi agitada à temperatura ambiente por cerca de 16 horas. O precipitado obtido foi recuperado por filtração para, dessa forma, obter um composto (26) (2,3 g, 80%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,93-2,96 (m, 2H), 3,00-3,03 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,01 (br s, 1H). Etapa (vii): Síntese de 2-(2,6-diflúor-4-((2-(4-(tributilestanil)fenil sulfonamida)etil)tio)fenóxi)acetamida (M-3pre) [Comp. 34]
[0099] A uma solução de xileno (50 mL) do composto (26) (670 mg, 1,39 mmol), bis(tributilestanho) (0,87 mL, 1,81 mmol) e Pd(PPh3)4 (40 mg) foram adicionados. A solução da mistura de reação foi agitada sob N2 a 120°C por cerca de 1 hora. Depois disso, a solução da mistura de reação foi condensada sob vácuo e o resíduo foi refinado por cromatografia de coluna em sílica gel (PE: EA = 3:1), dessa forma, obtendo um composto (M-3pre) como óleo amarelo (180 mg, 18%). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 9H), 1,12-1,17 (m, 5H), 1,29-1,39 (m, 8H), 1,52-1,60 (m, 5H), 2,98-3,06 (m, 4H), 4,55 (s, 2H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 2H); LCMS [fase móvel: 5% de água (0,02% de NH4OAc) e 95% de CH3CN de 30% de água (0,02% de NH4OAc) e 70% de CH3CN, 6 minutos, finalmente 0,5 minuto sob estas condições] pureza > 95%, Rt = 4.259 minutos; MS Calcd.: 692; MS Encontrada: 693 ([M+H]+). Exemplo 4 Síntese de K-2 radiomarcado
[00101] 1 mg de PEPA (cerca de 2,5 μmols) foi dissolvido em DMF (0,3 mL), 0,5 de N-NaOH aq (7 μL) foi adicionado a mesma e misturado e então a mistura resultante foi carregada em um recipiente de reação em uma célula quente. Após iodeto de metila[11C] ser coletado com o método normal, a reação foi realizada a 80°C por 5 minutos. O produto resultante foi resfriado até aproximadamente a temperatura ambiente, diluído com 500 μl de um solvente LC (CH3CN: H2O = 1:1), e a seguir submetido à separação de LC. Capcell Pak UG- 80 (10X250) (Shiseido Co., Ltd., Japan) foi usado como uma coluna, a separação foi realizada a uma taxa de fluxo de 5,0 mL/min, e a detecção foi realizada usando UV 254 nm e RI. A parte de pico RI perto de cerca de 8 minutos foi separada e condensada sob adição de Tween 80 (concentração final: 0,8%) e 2,5 mg de ácido ascórbico usando um evaporador. O resíduo foi dissolvido pela adição de 2,5 mL de soro fisiológico.
[00102] O K-2 radiomarcado e o K-2 não marcado foram comparados usando HPLC. A análise de HPLC foi desenvolvida usando Capcell Pak UG-80 (4.6X250) (Shiseido Co., Ltd., Japan) em uma taxa de fluxo de 1,0 mL/min, e a detecção foi realizada usando UV 254 nm e RI. O K-2 não marcado (detecção de UV) e o K-2 radiomarcado (detecção de RI) exibiram o mesmo pico em um tempo de retenção de 8 minutos. Isto indica que ambos são a mesma substância e o K-2 radiomarcado pode ser produzido.
[00103] Verificou-se que o iodeto de metila reagido se liga à sulfonamida de 100% de PEPA e verificou-se que a síntese do K-2 radiomarcado é extremamente simples e exibe um alto rendimento. Exemplo 5 Síntese de M-3 radiomarcado
[00104] Pd2(dba)3 (1,74 mg), cloreto cuproso (1,7 mg) e carbonato de potássio (2,25 mg) foram pesados em um frasco de vidro de 1 ml e uma solução de DMF (300 μL) de P(o-tol)3 (1,7 mg) foi adicionada à mistura sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por cerca de 5 minutos e então a solução foi transferida para um recipiente de reação de marcação. [11C]CH3I foi coletado sob resfriamento e, após a radioatividade fosse saturada, uma solução de DMF (300 μL) de um composto de tributilestanho (preM-3) (1,6 mg) de uma matéria-prima foi adicionada a mesma e a reação foi realizada a 80°C por cerca de 5 minutos. A mistura de reação foi deixada passar através de um filtro de PTFE para remover os teores sólidos, a separação de HPLC foi então realizada e a parte de pico RI perto de cerca de 7 minutos foi separada, condensada e combinada. Pd2(dba)3: tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio P(o-tolil)3: tri(o-tolil)fosfina Exemplo 6 Exemplo biológico Preparação e administração de composto de ligação do receptor de AMPA
[00105] No experimento de LC-MS/MS, todos os compostos sintetizados foram dissolvidos em 100% de DMSO de modo a ter uma concentração de 2,5 mM, diluídos com soro fisiológico imediatamente antes da administração (PEPA (1,2 pmol/g), M-1 (12 pmol/g), K-2 (12 pmol/g), M-3 (60 pmol/g), e M-2 (240 pmol/g)) e administrados pela via parenteral. No experimento eletrofisiológico, PEPA e K-2 foram dissolvidos em 100% de DMSO de modo a ter uma concentração de 150 mM, diluídos com ACSF como um líquido de refluxo imediatamente antes do experimento de modo a ter uma concentração de 150 μM e então usados. No experimento bioquímico e no experimento de bloquio de PET, K-2 foi dissolvido em 50% de DMSO de modo a ter uma concentração de 2,5 mM e 25 mM e a seguir administrado a um rato em uma quantidade de administração de 1 μl/peso (g) pela via parental de modo a ser 0,5 mg/kg e 5 mg/kg.
[00106] Todos os experimentos animais receberam aprovações de deliberações pelos Comitês de Ética Snimal (“Animal Ethics Committees”) de Yokohama City University e o Instituto Nacional de Ciências Radiológicas (“National Institute of Radiological Sciences”). Como ratos, ratos Sprague- Dawley adultos machos de 6 a 10 semanas de idade (ratos SD) (Charles River Laboratories International, Inc., Japan) foram usados.
[00107] O experimento LC-MS/MS e o experimento bioquímico foram realizados após um rato ser deixado adormecer pela inalação de isoflurano enquanto a anestesia foi mantida usando um carburador dedicado em uma concentração de 1,5%. O composto foi ajustado para ter uma quantidade de administração de 1 μl/peso (g). A parte cervical do rato foi incisada para expor a veia jugular e então o composto foi administrado a partir da veia jugular sob visão direta usando uma seringa de insulina (TERUMO CORPORATION, Japan). Após a administração do composto, o rato foi mantido sob anestesia por 15 minutos e, então, o cérebro foi extraído. No experimento LC-MS/MS, a região do hipocampo foi coletada em uma espessura de aproximadamente 2 mm do cérebro inteiro extraído usando “Brain matrix” (ASI instruments, U.S.), o peso do tecido do mesmo foi medido e, então, a região do hipocampo foi colocada em um tubo cônico de 1,5 mL. No experimento bioquímico, um corte de cérebro agudo incluindo o hipocampo e tendo uma espessura de 400 μm foi produzido a partir do cérebro inteiro extraído usando um vibratomo (VT1000; Leica, Germany).
[00108] Como para a revisão preliminar das condições de medição, um solvente de diluição ótimo e uma ampliação ótima da diluição para cada composto foram determinados usando o tecido do hipocampo (Tabela 4).
[00109] Após a recuperação da amostra, o solvente que foi recebido preliminarmente foi adicionado em uma quantidade predeterminada ao tubo cônico. O produto resultante foi suspenso usando um pilão homogeneizador e foi triturado suficientemente usando um sonicador manual (UR-20P; TOMY SEIKO CO., LTD., Japan). Depois disso, o produto resultante foi submetido a vórtex, e centrifugação sob cada condição predeterminada e, então, o sobrenadante foi recuperado. O sobrenadante foi diluído em uma ampliação predeterminada imediatamente antes da medição em LC-MS/MS. A concentração do composto contida no tecido do hipocampo foi medida usando cromatografia líquida e um espectrômetro de massa quadrupolo (UPLC- MS/MS, Aquity UPLC I-Class System, Xevo TQ-S, Nihon Waters K.K., Japan). Em UPLC, uma coluna tendo um tamanho de 2,1 mm i.d. x 100 mm 1,8 μm (HSS T3, Nihon Waters K.K., Japan) foi usada, a condição de fase móvel para cada composto foi revisada preliminarmente (Tabela 5), e as concentrações dos compostos foram medidas sob as condições..
[00110] Na espectrometria de massa, o método de MS foi preparado para cada composto antecipadamente pelo uso de um composto de alta concentração (Tabela 6), a decomposição foi realizada a partir de íons pais a íons filhos de acordo com o protocolo e as concentrações dos compostos foram medidas pelo uso do método de MRM. Além disso, como para a curva de calibração usada para a medição da concentração, aqueles produzidos pela decapitação de um rato de 6 a 10 semanas de idade não administrado com um agente farmacológico sob anestesia com isoflurano para recuperar o tecido do hipocampo e, então, a adição de cada composto ao tecido do hipocampo coletado em uma concentração conhecida foram usados.
[00111] Como um resultado da otimização da condição de medição para cada composto, verificou-se que a quantidade de administração aos indivíduos vivos e a ampliação da diluição no momento da medição são diferentes. Portanto, a fim de representar a porcentagem do composto administrado acumulado no hipocampo, a % de ID/g (porcentagem da dose injetada por grama de tecido) foi calculada usando a seguinte fórmula de cálculo: % de ID/g = valor de medição (pM) x ampliação da diluição x 10/concentração de composto administrado (pmol/g) x peso (g)/peso do tecido (mg)
[00112] Sabe-se que cinco tipos de compostos que se ligam a um receptor de AMPA foram administrados a um rato a partir da veia caudal, após 15 minutos de administração, o tecido do hipocampo foi coletado e as concentrações dos compostos acumulados nele foram medidas de modo que se verificou que o acúmulo de PEPA foi mais alto. A partir deste resultado, foi sugerido que a taxa de transferência de PEPA do interior do sangue até o cérebro é mais alta. (Figura 1). A capacidade de K-2, que é um corpo transmissor de metila de PEPA, de se ligar a um receptor que não as regiões de ligação de K-2, foi investigada exaustivamente com relação a 60 receptores alvo. Como um resultado, foi sugerido que a especificidade de PEPA é bem mais alta que a de outros receptores que podem se ligar.
[00113] Um rato SD macho de 7 a 8 semanas de idade foi usado. O rato foi decapitado sob anestesia com isoflurano, e um corte de cérebro agudo incluindo o hipocampo e tendo uma espessura de 400 μm foi produzido usando um vibratomo (VT1000; Leica, Germany). o corte foi deixado repousar ainda em ACSF à temperatura ambiente por 60 minutos e, então, a corrente AMPA foi medida por um método de gravação de células inteiras. 100 μM de picrotoxina e 100 μM de DL-APV foram administrados sob a condição que o ACSF fosse refluxado em uma taxa de 3 ml/min e, então, somente a corrente AMPA foi isolada e medida.
[00114] O eletrodo de gravação foi colocado em uma célula piramidal em CA1 e o eletrodo excitador foi colocado sobre a fibra Schaffer separado da célula de gravação por 100 a 200 μm. A gravação de células inteiras foi realizada pela fixação da tensão da membrana celular a -80 mV e aplicação de estímulo de 100 microssegundos em uma frequência de a cada 30 segundos. A corrente AMPA no estado fundamental foi registrada por 5 minutos, o refluxo foi, depois disso, realizado usando ACSF adicionado com PEPA ou K-2 por 15 minutos e, então, a corrente AMPA foi registrada no líquido de refluxo não contendo PEPA ou K-2 por 30 minutos.
[00115] No momento de repouso e refluxo do corte do cérebro, tipicamente, o ACSF foi saturado com 95% de O2/5% de CO2 e então usado. A composição de ACSF é como a seguir; 119 mM NaCl, 2,5 mM KCl, 2,5 mM CaCl2, 1,5 mM MgSO4, 26 mM NaHCO3, e 1 mM NaH2PO4. O eletrodo de gravação foi produzido pelo uso de um tubo de vidro (GD-1,5; NARISHIGE Grupo, Japan) e pelo ajuste da resistência da ponta para 3 a 5 MOhm e então usado. A composição do líquido de preenchimento no eletrodo de gravação é como a seguir; 115 mM CsMeSO4, 20 mM CsCl, 10 mM HEPES, 2,5 mM MgCl2, 4 mM Na2ATP, 0,4 mM Na3GTP, 10 mM Na-fosfocreatinina, e 0,6 mM EGTA. O resultado foi representado por um valor médio da corrente AMPA para 10 minutos finais dentre as correntes AMPA registradas por 30 minutos após a administração do agente farmacológico quando um valor médio da corrente AMPA no estado fundamental por 5 minutos foi convertido como 1.
[00116] Fração superficial da membrana do hipocampo - Um rato SD macho de 7 a 8 semanas de idade foi usado. K-2 ou 50% de DMSO foi administrado pela via parental sob anestesia com isoflurano e, após 15 minutos, o rato foi decapitado. Um corte de cérebro agudo incluindo o hipocampo e tendo uma espessura de 400 μm foi produzido usando um vibratomo e o corte foi deixado repousar em ACSF à temperatura ambiente por 60 minutos. Subsequentemente, a fim de biotinilar a proteína da membrana da superfície, somente o corte do hipocampo foi extraído do corte de cérebro agudo e o corte foi agitado lentamente a 4°C por 45 minutos em ACSF contendo 2,0 mg/mL de biotina (EZ Link Sulfo-NHS-Biotin; Thermo Scientific, U.S.). Após a biotinilação, o corte foi enxaguado cinco vezes com 1 mL de TBS gelado em pH 7,5 e suspenso por um pilão em 150 μL de tampão de homogeneização (150 mM NaCl, 0,5 mM EDTA, 0,1 mM EGTA, 1 mM HEPES, 20% de Triton X100). Além disso, 150 μL de tampão de homogeneização foram adicionados nela e, então, o produto resultante foi submetido à fragmentação ultrassônica usando um sonicador manual. Depois disso, a separação centrífuga foi realizada a 4°C por 15 minutos a 14.000 x g e, então, o sobrenadante (até 300 μL) foi recuperado. A homogeneização da concentração da proteína do sobrenadante foi realizada com determinação quantitativa de proteína, 50 μL do sobrenadante foram então misturados com 10 μL de 6 x tampões de amostra e a mistura resultante foi aquecida a 100°C por 5 minutos para recuperar a fração de proteína total (fração total). Além disso, a fim de imunoprecipitar a proteína da superfície biotinilada, 150 μL do sobrenadante restante foram misturados com 150 μL de resina de agarose NeutrAvidin (Thermo Scientific, U.S.) e, então, a mistura resultante foi agitada a 4°C por 16 horas. Depois disso, a centrifugação foi realizada a 4°C por 1 minuto a 2.000 x g para descartar o sobrenadante e as esferas restantes foram enxaguadas cinco vezes com 1000 μL de tampão IP. Subsequentemente, 150 μL de 2 x tampões de amostra foram adicionados nele, o produto resultante foi aquecido por 5 minutos e, então, o sobrenadante foi recuperado, dessa forma, obtendo a fração de proteína da membrana (fração da superfície).
[00117] Western blot quantitativo - a fração de proteína total e a fração de proteína da membrana foram submetidas à eletroforese usando gel de poliacrilamida (Mini-PROTEAN TGX precast Gel; Bio-rad, U.S.) e, então, transferidas para a membrana de PVDF. A membrana foi tratada por 1 hora usando uma solução de bloqueio produzida por um agente de bloqueio (Perfectblock; Mobitec, U.S.)/TBS-T (137 mM NaCl, 2,68 mM KCl, 25 mM Tris, 0,1% de Triton-X, pH 7,6). Como para o anticorpo primário, o anticorpo de coelho Pan AMPA anticorpo/GluA2/3/4 (1:1000, tecnologia de sinalização celular - cell signaling technology, U.S.) e o anticorpo GAPDH para confirmar que as frações intracelulares não são misturadas nas frações de proteína da membrana (1:1000, tecnologia de sinalização celular) foram usados, diluídos com uma solução de bloqueio em uma razão de 1:1000 e submetidos à reação à temperatura ambiente por 1 hora e 3 horas, respectivamente. Depois disso, o anticorpo primário foi lavado três vezes com TBS-T por 10 minutos e, então, submetido à reação com o anticorpo secundário anti-coelho (1:1000; Jackson ImmunoResearch, U.S.) à temperatura ambiente por 1 hora. Subsequentemente, o produto resultante foi lavado três vezes com TBS-T por 10 minutos e uma banda foi detectada usando amersham ECL (GE Healthcare Japan, Japan) por um aparelho fotográfico de quimioluminescência (LAS4000 mini; GE). A intensidade do sinal da banda obtida foi analisada quantitativamente por Multi Gauge V3,0 (FUJIFILM Corporation, Japan).
[00118] A formação de imagem de PET foi realizada usando micro PET (Focus 220; Siemens Medical Solution). O experimento de formação de imagem de PET usando um rato: Após o rato ser deixado adormecer por isoflurano (DS Pharma Animal Health Co., Ltd., Japan), a anestesia foi mantida em uma concentração de isoflurano de 1,5% (ar 2 L/min), e a seguir a linha intravenosa foi fixada a partir da veia caudal por uma agulha permanente 24G Surflo (TERUMO CORPORATION, Japan). O rato foi fixado à base de formação de imagem de PET e, então, a formação de imagem por radiação para a avaliação da posição foi realizada antes da formação de imagem. Depois disso, 50% de DMSO ou K-2 dissolvidos em 50% de DMSO foram administrados pela via parental e, após 3 minutos de administração, o K-2 radiomarcado (cerca de 4 MBq) foi administrado. Durante a formação de imagem de PET, a temperatura do corpo foi mantida a 37 ± 0,5°C usando uma placa de aquecimento do tipo feedback (BWT-100A; Bio Research Center, Japan). Após a formação de imagem, a linha intravenosa foi removida, a administração de isoflurano foi interrompida e, então, o rato foi removido da base de formação de imagem de PET e retornado para a gaiola. O rato foi levantado na sala na qual a formação de imagem foi realizada durante 1 semana após a formação de imagem e, então, o rato foi retornado para a sala comum de criação de grupo de ratos.
[00119] Uma imagem de compactação foi construída e o desvio foi removido dela com um filtro Hanning de 0,5 mm de modo a reconstruir uma imagem dinâmica. A imagem reconstruída foi analisada usando software de análise de imagem PMOD (PMOD technologies) pela combinação de VOIs incluindo uma pluralidade de regiões do corpo estriado, do hipocampo, do cerebelo, do tronco encefálico e os similares com uma região formada na imagem de MRI modelo. O valor de cálculo usado na determinação quantitativa foi % de SUV (% de valor de absorção padronizado) e obtido pela seguinte fórmula; % de SUV = quantidade de radiação de cada tecido circundado por VOI (MBq)/quantidade de radiação administrada (MBq) x peso (g)
[00120] A fim de avaliar as características de ligação dos compostos sintetizados para um receptor de AMPA, a análise foi realizada usando técnicas eletrofisiológicas e bioquímicas. Usando o corte de hipocampo agudo produzido a partir do rato adulto, foi confirmado que a corrente AMPA é aumentada significativamente pela administração de PEPA por 15 minutos (2,4 ± 0,13, n = 4 a partir de quatro animais; p = 0,01 vs referência). Além disso, o mesmo experimento foi realizado usando K-2, e foi confirmado que a corrente AMPA é aumentada significativamente também no caso de K-2 (1,7 ± 0,22, n = 5 de quatro animais; p = 0,01 vs referência) (Figura 2).
[00121] A seguir, o mecanismo de aumento da corrente AMPA foi revisado bioquimicamente. Um corte do cérebro incluindo o hipocampo foi produzido a partir do rato cujo organismo vivo foi administrado com K-2 e o receptor de AMPA apresentado na superfície da membrana da célula foi determinado quantitativamente por um método de biotinilação. Como um resultado, a transferência do receptor de AMPA para a superfície da membrana foi promovida pela administração de 5 mg/kg de K-2 (136% ± 14, n = 5 de cinco animais; p = 0,05 vs 50% de DMSO). Por outro lado, uma mudança na quantidade total dos receptores de AMPA no mesmo animal não foi reconhecida (Figura 3). A partir dos resultados acima, verificou-se que K-2 faz com que a apresentação da quantidade de receptor de AMPA na superfície seja aumentada precisamente. Formação de imagem de PET em rato pelo uso de composto K-2 de reconhecimento do receptor de AMPA
[00122] Foi reconhecido claramente que K-2 exibiu a ligação ao receptor de AMPA e, assim, o K-2 radiomarcado foi a seguir administrado ao rato e a formação de imagem de PET in vivo foi realizada. Como um resultado, o K-2 radiomarcado no rato exibiu absorção cerebral extremamente alta e foi acumulado especificamente em uma região que inclui o hipocampo, o corpo estriado e o cerebelo e sabe-se que um grande número de receptores de AMPA existe histologicamente (à esquerda na Figura 4 e (a) na Figura 5).
[00123] A seguir, a fim de revisar a especificidade do acúmulo de K-2, o experimento de bloqueio para administrar K-2 não radiomarcado foi realizado 3 minutos antes da administração de K-2 radiomarcado. Pela administração anterior de 0,5 mg/kg de K-2 não radiomarcado, foi reconhecido claramente que o acúmulo específico de K-2 radiomarcado é perdido e K-2 se liga especificamente ao receptor de AMPA in vivo (à direita na Figura 4 e (b) na Figura 5).
[00124] Além disso, o grau de perda de ligação específica foi pequeno no caso da administração anterior de 0,05 mg/kg de K-2 não radiomarcado, quando comparado ao caso da administração anterior de 0,5 mg/kg de K-2 e, como um resultado, a dependência da concentração no bloqueio foi exibida e a ligação saturada foi sugerida (Figura 6). A absorção do tronco encefálico não foi alterada pelo bloqueio e, assim, verificou-se que a expressão do receptor de AMPA nesta região é menor ((c) e (d) na Figura 5). Portanto, quando uma razão de absorção do K-2 radiomarcado no hipocampo foi calculada usando o tronco encefálico como uma porção de referência, verificou-se que a alta ligação específica foi exibida em 20 a 60 minutos após a administração do K-2 radiomarcado (Figura 7). A ligação específica foi quantificada pelo método Logan Plot (Figura 8). BPnd (potencial de ligação estimado) foi diminuído significativamente por bloqueio usando o K-2 não radiomarcado (cinza na Figura 8). Além disso, foi claramente reconhecido que um valor que representa a ligação específica (preto na Figura 8) tem uma alta correlação com um valor obtido pela medição bioquímica do nível de expressão total do receptor de AMPA no tecido (Figura 9) e a formação de imagem de PET in vivo reflete a distribuição dos receptores de AMPA. Além disso, o nível de expressão bioquímica (fracionamento bruto) do receptor de AMPA em cada região do cérebro e o valor de imagem de PET na mesma região exibem uma alta correlação (Figura 10).
[00125] shRNA pode suprimir especificamente a expressão de uma proteína específica. shRNA, que pode suprimir a expressão de receptores de AMPA (GluA1 a 3), foi induzido a ser expresso no corpo estriado esquerdo pelo uso de lentivírus e RNA scramble, que é shRNA não funcional, foi induzido a ser expresso no corpo estriado direito. Como um resultado, na imagem de PET in vivo, uma diminuição na absorção do K-2 radiomarcado no lado do shRNA foi reconhecida (Figura 11). Além disso, uma diminuição no valor da imagem de PET em sete ratos foi, na realidade, cerca de 30% (Figura 12). A partir deste resultado, o K-2 radiomarcado exibiu alta especificidade com relação ao receptor de AMPA em indivíduos vivos.
[00126] ACSF: fluido cerebrospinal artificial
[00127] AMPA: ácido a-amino-3-hidróxi-5-metil-4-isoxazol-propiônico
[00128] DIPEA: di-isopropiletilamina
[00129] DCM: diclorometano
[00130] EA: acetato de etila
[00131] PE: éter de petróleo
[00132] PEPA: 2-[2,6-diflúor-4-({2- [(fenilsulfonil)amino]etil}tio)fenóxi]acetamida
[00133] PET: tomografia por emissão de pósitrons
[00134] TEA: tetraetilamônio
[00135] TMS: tetrametilsilano
[00136] 1-BCP: 1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-piperidina
[00137] SYM 2206: (±)-4-(4-aminofenil)-1,2-dihidro-1-metil-2- propilcarbamoil-6,7-metilenodioxiftalazina
[00138] GYKI: 4-(8-metil-9H-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5- il)anilina
[00139] CX546: 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-7-il-(1-piperidil)metanona.
Claims (29)
1. Composto, caracterizado pelo fato de apresentar a Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Comp. 1] em que: cada um de A e Z representa independentemente CO, SO ou SO2; cada um de X e Y representa independentemente S ou O; cada um de R1, R3 e R4 representa independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila ou halo; R2 representa alquila, alquenila ou alquinila; cada R5 representa independentemente alquila, alquenila, alquinila ou halo; e n representa um número inteiro de 0 a 4.
2. Composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada um de A e Z representa independentemente CO ou SO2.
3. Composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que A representa SO2 e Z representa CO.
4. Composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X representa S e Y representa O.
5. Composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 representa alquila.
6. Composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio, alquila ou halo.
7. Composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que ambos R3 e R4 representam hidrogênio, cada um de R3 e R4 representa, independentemente, alquila, ou um de R3 e R4 representa hidrogênio e o outro é alquila.
8. Composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R5 representa halo.
9. Composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o halo é flúor.
10. Composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que n é 2.
12. Composto, caracterizado pelo fato de apresentar a Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Comp. 3] em que: cada um de A e Z representa independentemente CO, SO ou SO2; cada um de X e Y representa independentemente S ou O; cada um de R1, R3 e R4 representa independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila ou halo; R2 representa alquila, alquenila ou alquinila; cada R5 representa independentemente alquila, alquenila, alquinila ou halo; n representa um número inteiro de 0 a 4; e um ou mais átomos são um radioisótopo do átomo ou átomos.
13. Composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o radioisótopo é 11C ou 18F.
14. Composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que um grupo contendo um radioisótopo é R1.
15. Composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que um grupo contendo um radioisótopo é R2.
16. Composto ou o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que um grupo contendo um radioisótopo é pelo menos um de R3 e R4.
18. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende o composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Uso de um composto representado pela Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Comp. 13] em que: cada um de A e Z representa independentemente CO, SO ou SO2; cada um de X e Y representa independentemente S ou O; cada um de R1, R3 e a R4 representa independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila ou halo; R2 representa alquila, alquenila ou alquinila; cada R5 representa independentemente alquila, alquenila, alquinila ou halo; e n representa um número inteiro de 0 a 4; e um ou mais átomos são um radioisótopo do átomo ou átomos, o referido uso sendo caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição para a formação de imagem de um receptor de ácido α-amino-3- hidróxi-5-metil-4-isoxazol-propiônico (AMPA) no cérebro em indivíduos vivos.
21. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de ser para a formação de imagem molecular.
23. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o composto é uma {4-[2-(benzenossulfonil-metil-amino)-etilsulfanil]-2,6-diflúor- fenóxi}-acetamida radiomarcada representada pelo o seguinte: ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a formação de imagem compreende uma etapa de detectar radiação emitida do cérebro em indivíduos vivos aos quais a {4-[2- (benzenossulfonil-metil-amino)-etilsulfanil]-2,6-diflúor-fenóxi}-acetamida radiomarcada ou o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma foi administrado.
24. Uso de um composto representado pela Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Comp. 5] em que: cada um de A e Z representa independentemente CO, SO ou SO2; cada um de X e Y representa independentemente S ou O; cada um de R1, R3 a R4 representa independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila ou halo; R2 representa alquila, alquenila ou alquinila; cada R5 representa independentemente alquila, alquenila, alquinila ou halo; e n representa um número inteiro de 0 a 4, o referido uso sendo caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma composição para a formação de imagem de um receptor de ácido α-amino-3- hidróxi-5-metil-4-isoxazol-propiônico (AMPA) no cérebro em indivíduos vivos.
25. Método para a produção de um composto representado pela Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a reação de um composto representado pela Fórmula (II), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, X, Y, Z, R1, R3, R4, R5 e n são os mesmos como definidos acima, com X1-R2, em que R2 é o mesmo como definido acima e X1 representa halogênio: [Comp. 6] em que: cada um de A e Z representa independentemente CO, SO ou SO2; cada um de X e Y representa independentemente S ou O; cada um de R1, R3 e R4 representa independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila ou halo; R2 representa alquila, alquenila ou alquinila; cada R5 representa independentemente alquila, alquenila, alquinila ou halo; e n representa um número inteiro de 0 a 4; [Comp. 7]
26. Método de produção de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o R2 representa [11C]alquila.
27. Método de produção de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracterizado pelo fato de que ambos R3 e R4 na Fórmula (I) e Fórmula (II) representam hidrogênio.
28. Método de produção de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que compreende reagir 2-[2,6-diflúor-4-({2- [(fenilsulfonil)amino]etil}tio)fenóxi]acetamida representada pelo o seguinte PEPA: ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, com X1-R2, em que R2 representa grupo [11C]metila e X1 representa halo, produzindo assim uma {4-[2-(benzenossulfonil-metil-amino)-etilsulfanil]- 2,6-diflúor-fenóxi}-acetamida radiomarcada representada pelo seguinte K-2 radiomarcado: ou o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
29. Método para a formação de imagem de um receptor de ácido α-amino- 3-hidróxi-5-metil-4-isoxazol-propiônico (AMPA) no cérebro em indivíduos vivos, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de detecção de radiação emitida a partir do cérebro em indivíduos vivos aos quais um composto representado pela Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, foi administrado: [Comp. 12] em que: cada um de A e Z representa independentemente CO, SO ou SO2; cada um de X e Y representa independentemente S ou O; cada um de R1, R3 e R4 representa independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila ou halo; R2 representa alquila, alquenila ou alquinila; cada R5 representa independentemente alquila, alquenila, alquinila ou halo; e n representa um número inteiro de 0 a 4; e um ou mais átomos são um radioisótopo do átomo ou átomos.
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