ES2318166T3 - Compuestos para la formacion de imagenes. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I):** ver fórmula** o una sal o solvato del mismo, en la que: R 1 es - 11 CH2R5 o [ 18 F]-fluoroalquilo C1-4 en el que R 5 es hidrógeno o alquilo C1-4: R 2 es hidrógeno o alquilo C 1-4; R 3 es halo; y R 4 es halo, alquiltio C1-4 o alquilo C1-4.
Description
Compuestos para la formación de imágenes.
La presente invención se refiere al campo de
formación de imágenes médica, en particular a tomografía de emisión
de positrones (PET) y proporciona compuestos y procedimientos para
formación de imágenes de receptores del sistema nervioso central
(CNS).
El receptor D-aspartato de
N-metilo (NMDA) es uno de los subtipos principales de
receptores glutamatérgicos y se acepta ampliamente que juega un
papel central en la depresión a largo plazo, potenciación a largo
plazo y plasticidad neuronal de desarrollo. Se ha encontrado
excitotoxicidad inducida por NMDA, que es debida al menos
parcialmente a sobreactivación o estimulación prolongada de
receptores NMDA, en muchas enfermedades del CNS tales como
apoplejía, trauma del cerebro o la columna vertebral, epilepsia,
enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington. Se ha
investigado un cierto número de compuestos como radioligandos
potenciales para estudiar el lugar de canales de iones de
receptores NMDA in vivo usando PET. Sin embargo, la mayoría
de estos compuestos han padecido las desventajas de mala penetración
de la barrera cerebral de la sangre o unión no específica. Por
tanto, existe necesidad de radioligandos adicionales para el
receptor NMDA.
El documento WO 94/27591 describe ciertas
guanidinas sustituidas y su uso para terapia. Gibbs et al.,
J. Label Compd Radiopharm 2002; 45, 395-400
describe un derivado de guanidina tritiado.
Por consiguiente, en un aspecto de la presente
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
o una sal o solvato del mismo, en
la
que:
R^{1} es -^{11}CH_{2}R_{5} o
[^{18}F]-fluoroalquilo C_{1-4}
en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}:
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{3} es halo; y
R^{4} es halo, alquiltio
C_{1-4} o alquilo C_{1-4}.
R^{1} es, en un aspecto, preferiblemente
-^{11}CH_{3}, -^{11}CH_{2}CH_{3} o
-^{11}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, y es más preferiblemente
-^{11}CH_{3}.
En un aspecto alternativo, R^{1} es
preferiblemente -CH_{2}^{18}F, -CH_{2}CH_{2}^{18}F o
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}^{18}F, y es más preferiblemente
-CH_{2}^{18}F.
R^{2} es preferiblemente metilo.
R^{3} está incorporado preferiblemente al
anillo fenilo en posición para con relación al grupo
-SR^{2} y, en un aspecto preferido, R^{3} es cloro.
R^{4} está incorporado preferiblemente al
anillo fenilo en posición meta con relación al puente de
guanidina y, en un aspecto preferido, R^{4} es alquiltio
C_{1-4}, más preferiblemente -SCH_{3}.
Así, en un aspecto preferido de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (Ia):
o una sal o solvato del mismo, en
la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se ha definido
para los compuestos de fórmula
(I).
En un aspecto más preferido de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (Ib):
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\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato del mismo, en
la
que:
R^{4} es alquiltio C_{1-4},
preferiblemente -SCH_{3};
R^{1} es -^{11}CH_{3},
-^{11}CH_{2}CH_{3} o -^{11}CH_{2}CH_{2}CH_{3}
(preferiblemente -^{11}CH_{3}) o R^{1} es -CH_{2}^{18}F,
-CH_{2}CH_{2}^{18}F o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}
^{18}F (preferiblemente -CH_{2}^{18}F).
^{18}F (preferiblemente -CH_{2}^{18}F).
Los compuestos más preferidos de fórmula (I)
incluyen:
(N-(2-cloro-5-(metiltio)fenil)-N'-(3-metiltio)fenil)-N'-[N-metil-^{11}C]-metilguanidina;
y
(N-(2-cloro-5-(metiltio)fenil)-N-(3-metiltio)fenil)-N'-[^{18}F]-fluorometilguanidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales adecuadas según la invención incluyen
sales de adición de ácido aceptables fisiológicamente tales como
las derivadas de ácidos minerales, por ejemplo, ácidos clorhídrico,
bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y las
derivadas de ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos tartárico,
trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico,
glicólico, glucónico, succínico, metanosulfónico y
paratoluenosulfónico.
Como se demuestra posteriormente, los compuestos
de fórmula (I), (Ia) y (Ib) tienen uso como radioligandos para el
receptor NMDA. Por tanto, según un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib)
como se ha definido antes, o una sal o solvato del mismo, para uso
en un procedimiento de diagnóstico o formación de imagen in
vivo tal como PET. Convenientemente, un compuesto de fórmula
(I), (Ia) o (Ib) como se ha definido antes, o una sal o solvato del
mismo, puede usarse para formar la imagen del receptor NMDA en
voluntarios humanos sanos.
Convenientemente, los compuestos de fórmula (I),
(Ia) o (Ib), o una sal o solvato de los mismos, son útiles para
formación de imagen in vivo de receptores NMDA y tienen así
utilidad en la diagnosis de trastornos mediados por NMDA, tales
como apoplejía, trauma del cerebro o la columna vertebral,
epilepsia, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Huntington. Por
consiguiente, se proporciona adicionalmente el uso de un compuesto
de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal o solvato del mismo, en la
fabricación de un producto radiofarmacéutico para la diagnosis o
formación de imagen in vivo de una enfermedad mediada por
NMDA.
Como alternativa, se proporciona un compuesto de
fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal o solvato del mismo, para
diagnosis o formación de imagen in vivo de una enfermedad
mediada por NMDA en un sujeto, preferiblemente un ser humano.
El procedimiento se prefiere especialmente para la diagnosis o
formación de imagen in vivo de apoplejía, trauma del cerebro
o la columna vertebral, epilepsia, enfermedad de Alzheimer o
enfermedad de Huntington.
Un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) o una
sal del mismo se administra preferiblemente en una formulación
radiofarmacéutica que comprende el compuesto de la invención. Una
"formulación radiofarmacéutica" se define en la presente
invención como una formulación que comprende el compuesto de fórmula
(I) o una sal del mismo en una forma adecuada para administración a
seres humanos. La administración se realiza preferiblemente por
inyección de la formulación como una solución acuosa. Tal
formulación puede contener opcionalmente ingredientes adicionales
tales como tampones; solubilizantes aceptables farmacéuticamente
(por ejemplo, ciclodextrinas o tensioactivos tales como Pluronic,
Tween o fosfolípidos); estabilizantes o antioxidantes aceptables
farmacéuticamente (tales como ácido ascórbico, ácido gentísico o
ácido para-aminobenzoico).
La dosis de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o
(Ib), o una sal del mismo, dependerá del compuesto exacto a
administrar, el peso del paciente y otras variables como serían
evidentes para un médico experto en la técnica. Generalmente, la
dosis estaría en el intervalo de 0,1 nmoles/kg a 50 nmoles/kg,
preferiblemente de 1 nmol/kg a 5 nmoles/kg.
Un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una
sal o solvato del mismo, puede prepararse a partir del compuesto
correspondiente de fórmula (II):
en la que R^{2}, R^{3} y
R^{4} son como se ha definido para el compuesto de fórmula (I),
(Ia) o (Ib), por reacción con el haluro de alquilo apropiado
X-^{11}CH_{2}R^{5} o [^{18}F]-
fluoroalquilo C_{1-4} Y en los que R^{5} es como
se ha definido en la fórmula (I), X es halo, preferiblemente yodo, e
Y es halo, preferiblemente cloro o
bromo.
Esta reacción se realiza preferiblemente en un
disolvente aprótico polar tal como
N,N-dimetilformamida (DMF) o acetonitrilo y en
presencia de una base, convenientemente una base inorgánica tal como
carbonato potásico, hidróxido potásico o hidruro sódico, o una base
orgánica tal como una trialquilamina, por ejemplo trietilamina o
diisopropiletilamina.
Alternativamente, pueden prepararse compuestos
de fórmula (I) en la que R^{1} es
[^{18}F]-fluoroalquilo C_{1-4}
a partir del precursor correspondiente en el que el grupo R^{1}
contiene un grupo lábil tal como mesilato, tosilato, triflato,
nonaflato o halo y puede hacerse reaccionar con
[^{18}F]-fluoruro para dar el compuesto deseado
de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
como se describe en el documento WO 94/27591 o en Hu et al.,
J. Med. Chem. (1997), 40, 4281-9.
Se ilustrará ahora la invención mediante los
siguientes ejemplos:
Ejemplo
1
A una solución agitada de ácido
2-cloro-5-(metiltio)benzoico
(5 g, 24,67 mmoles) en t-butanol (20 ml) se añadió
trietilamina (5,25 ml, 37,8 mmoles). Después de agitar brevemente,
se añadió gota a gota difenilfosforil azida (6 ml, 27,60 mmoles).
La mezcla de reacción se calentó lentamente a reflujo durante 6
horas y se enfrió después a temperatura ambiente. Se separó el
disolvente bajo presión reducida y la mezcla de reacción cruda se
disolvió en tetrahidrofurano (12,5 ml) seguido por adición de 12,5
ml de ácido trifluoroacético (1:1). Se calentó la mezcla de
reacción a reflujo durante 6 horas y se evaporó el disolvente
después de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
trató con NaOH (25%) para llevar el pH a 12 mientras se enfriaba en
un baño de agua helada. Se extrajo el producto repetidamente en
acetato de etilo (4 x 25 ml) y la capa orgánica se lavó con agua
(10 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron bajo vacío para proporcionar un aceite amarillo. El
producto se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2},
gradiente de hexanos/EtOAc) y las muestras recogidas se disolvieron
en éter y se trataron con HCl/éter (10 ml, 1 M) para proporcionar
cristales blancos. El producto final fue un sólido blanco (3,73 g,
rendimiento 87%); p.f.: 180-181ºC;
TLC: hexanos/EtOAc (9:1) R_{f} = 0,51;
MS (Cl) m/e 174 (M + 1 para
C_{7}H_{8}ClNS) y m/e 191 (M + NH_{3});
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm)
7,2-6,7 (m, 3H, Ar-H), 6,1 (s ancho
2H, NH_{2}), 2,5 (s, 3H, S-CH_{3});
^{13}C-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm) 138,1
(C-NH_{2}, C1), 129,7
(C-S-CH_{3}, C5, y
C-H, C3), 119,8 (C-H, C4), 118,1
(C-Cl, C2), 116,6 (C-H, C6), 14,6
(S-CH_{3}, C7); IR 3481,3 cm^{-1} (NH_{2}),
2600-3000 cm^{-1} (C-H aromático,
extensión alifática C-H), 1480-1600
cm^{-1} (C=C), 1250 cm^{-1} (S-CH_{3}), 1116
cm^{-1} (C-N), 832 cm^{-1} (C-H
aromático).
Una solución de bromuro de cianógeno (1,42 g,
13,4 mmoles) en dietil éter anhidro (8 ml) se añadió lentamente a
una solución agitada de 3-(metiltio)anilina (2,72 ml, 21,4
mmoles) en dietil éter anhidro a 4ºC. Después de la adición, la
mezcla de reacción se agitó a 24ºC durante 12 horas y se volvió una
solución marrón con un precipitado blanco. Se separó por filtración
el precipitado; el filtrado se lavó con HCl acuoso (1 M, 3 x 15 ml)
en éter y la capa orgánica se extrajo con salmuera (10 ml). Se secó
después la solución en éter sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró bajo vacío para producir un líquido espeso. El producto
crudo se purificó adicionalmente por cromatografía de columna
(SiO_{2}, un gradiente de hexanos/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc) para
proporcionar 3-(metiltio)fenil cianamida (0,7 g, rendimiento
49%) como un sólido blanco: p.f. 64-65ºC; TLC
diclorometano/EtOAc (93:7) R_{f} = 0,54;
MS (Cl) m/e 165 (M + 1 para
C_{8}H_{8}N_{2}S), 182 (M + NH_{4}), 199 (M + NH_{4} +
NH_{3}), 216 (M + NH_{4} + NH_{3} + NH_{3});
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta (ppm) 7,2-6,7 (m, 4H,
Ar-H), 7,5 (s ancho, 1H, NH), 2,45 (s, 3H,
S-CH_{3});
^{13}C-NMR (CDCl_{3})
\delta (ppm) 140,8 (C-NH, C1), 137,9
(C-SCH_{3}, C3), 129,9 (C-H, C5),
121,3 (C-H, C2), 112,9 (C-H, C4),
112,1 (C-H, C6), 111,6 (CN, C7), 15,5
(S-CH_{3}, C8);
IR: 3050-3172 cm^{-1}
(extensión aromática C-H), 2900-3000
cm^{-1} (extensión C-H, extensión metil
C-H), 2227 cm^{-1} (CN), 1480-1600
cm^{-1} (C=C), 1280-1350 cm^{-1}
(S-CH_{3}), 700-800 cm^{-1}
(C-H aromático), 600 cm^{-1} (extensión
C-S).
Se añadió cloruro de aluminio (0,67 g, 5 mmoles)
a una solución agitada de 3-(metiltio)fenilcianamida
(preparado usando procedimientos descritos en el Ejemplo 1 (ii)
(0,82 g, 5 mmoles) en clorobenceno (8 ml) a 25ºC. La solución se
agitó durante 5 min seguido por adición de hidrocloruro de
2-cloro-5-(metiltio)anilina
(preparado usando procedimientos descritos en el Ejemplo 1 (i))
(1,25 g, 6 mmoles). La mezcla se calentó a 120-130ºC
durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y la TLC mostró que se había completado la reacción. Se
filtró después el producto crudo, se concentró y se absorbió después
por diclorometano, y la solución resultante se lavó con HCl acuoso
1 M y se siguió con solución salina. Posteriormente, el producto
crudo se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró bajo vacío
para producir un líquido espeso. El producto crudo se purificó
adicionalmente por cromatografía de columna (SiO_{2}, un gradiente
de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para proporcionar 1,1 g de
N-(2-cloro-5-(metiltio)fenil)-N'-(metiltio)fenil)-guanidina,
rendimiento 65%.
TLC: CH_{2}Cl_{2}/MeOH (9:1), R_{f} =
0,36;
MS (Cl) m/e 338 (M^{+} + 1 para
C_{15}H_{16}N_{3}S_{2}Cl).
[^{11}C] yodometano producido a partir de la
reacción de [^{11}C] CO_{2} con LiAlH_{4} y HI se destiló en
un vial de reacción que contenía 0,5 mg (1,5 \mumoles) del
precursor,
N-(2-cloro-5(metiltio)fenil)-N'-(metiltio)fenil)guanidina
(preparado usando procedimientos descritos en el Ejemplo 1 (iii) en
250 ml de acetonitrilo y 0,6 mg de hidruro sódico (1 mg de
dispersión de NaH al 60% en aceite mineral, 25 \mumoles de NaH).
La reacción se efectuó a 65ºC con agitación durante 5 minutos y la
mezcla final se inyectó directamente en una columna
\mu-Bondapak C-18 (7,8 x 300 mm)
con una fase móvil de 70% de acetonitrilo/fosfato de hidrógeno y
amonio 0,05 M (pH = 8,39) con un caudal de 2,5 ml/min y \lambda =
254 nm. El pico radioactivo eluyó a los 12,36 minutos.
Ejemplo
2
Se preparó [^{18}F]fluorobromometano a
partir de dibromometano mediante una reacción de sustitución
nucleófila usando [^{18}F] fluoruro. Purificado a partir de su
precursor y mezcla de disolventes usando una columna rellena de gel
de sílice (malla 70-230) calentada a 100ºC, se
capturó [^{18}F]fluorobromometano en un vial que contenía
1 mg de precursor
(N-(2-cloro-5-(metiltio)fenil)-N'-(3-metiltio)fenil)guanidina),
1 mg de hidruro sódico y 0,5 ml de acetonitrilo. Después de la
captura, se dejó a la mezcla permanecer a temperatura ambiente
durante 5-10 minutos para completarse la
alquilación. La mezcla final se inyectó directamente en una columna
\mu-BondaPak C-18 (7,8 x 300 mm)
con una fase móvil de 70% de
acetonitrilo/(NH_{4})_{2}HPO_{4} 0,05 M del 30% (pH =
8,39) con un caudal de 4,0 ml/min y \lambda = 254 nm. El pico de
producto radiomarcado tenía un tiempo de retención de 5,0 min,
idéntico al del producto no radiomarcado auténtico.
Los datos biológicos se presentan con referencia
a la siguiente Figura 1 que muestra concentración de radioactividad
(cpm/g de tejido) (cpm inyectadas/g de peso corporal) en dos de los
tejidos de cerebro muestreados Figura
1(a) cerebelo o Figura 1(b) corteza prefrontal. En la Figura 1(c) se muestran los datos de la corteza prefrontal como relaciones con los datos del cerebelo de ratas individuales, suponiendo que el cerebelo tiene baja densidad de receptor NMDA (Bowery et al., Br. J. Pharmacol. 93:944-954 (1988)).
1(a) cerebelo o Figura 1(b) corteza prefrontal. En la Figura 1(c) se muestran los datos de la corteza prefrontal como relaciones con los datos del cerebelo de ratas individuales, suponiendo que el cerebelo tiene baja densidad de receptor NMDA (Bowery et al., Br. J. Pharmacol. 93:944-954 (1988)).
Se usaron en 5 experimentos separados dieciséis
ratas Sprague-Dawley machos adultos (peso corporal
250-320 g: media \pm desviación típica = 288
\pm 25 g). Se inyectaron a cada rata \sim13 MBq de Compuesto 1,
con una actividad específica de 103 \pm 40 GBq/\mumol, a través
de una vena de la cola con catéter insertado previamente. El
compuesto estable asociado fue 0,5 \pm 0,2 nmoles/kg. Se
recogieron muestras discretas de sangre arterial de 9 de las ratas
a través de una arteria de la cola con catéter insertado
previamente.
Se tomaron muestras de tejidos
post-mortem usando un protocolo establecido,
como se describe en Hirani et al., Synapse 42:
164-176 (2001). Los datos de concentración de
radioactividad obtenidos en 12 veces hasta 90 minutos después de la
inyección del radioligando se normalizaron por la cantidad inyectada
y el peso corporal,
dando: -"unidades de absorción" = (cpm/g de tejido)/(cpm inyectadas/g de peso corporal).
dando: -"unidades de absorción" = (cpm/g de tejido)/(cpm inyectadas/g de peso corporal).
Se inyectaron directamente muestras de plasma en
una columna (C18) de extracción en fase sólida (SPE), con fase
móvil de fosfato de hidrógeno y diamonio (0,1 M), y la
radioactividad retenida se inyectó a continuación en una columna de
HPLC de fase inversa (300 x 7,8 mm de d.i.,
\mu-Bondapak C-18) con una fase
móvil de metanol:formiato amónico 0,1 M, 70:40 v/v. Se comprobó en
los eluatos la radioactividad y la absorbancia a 254 nm. Se
ensayaron tejidos del cerebro usando la misma metodología, excepto
que las muestras se homogeneizaron y desproteinaron antes de la
inyección en la columna de HPLC.
Tras la disminución rápida inicial de la
concentración de radioactividad concomitante con la fase de
distribución en tejidos, el nivel de radioactividad en la sangre
completa y plasma permaneció en \sim0,2 unidades de absorción
durante el período de 5 a 90 min después de la inyección
intravenosa. El porcentaje de radioactividad asociado con
progenitor disminuyó rápidamente, hasta \sim50% a los 10 min y
alcanzó \sim5% a los 90 min.
En la Tabla 1 se dan conjuntos de datos
completos para cada tejido tomado como muestra. Después de la
inyección intravenosa, hubo una alta extracción de radioactividad
en el cerebro. Todos los tejidos mostraron un pequeño aumento
adicional del contenido de Compuesto 1 dentro de los primeros 5
minutos, seguido por una disminución gradual. Como resultado de
retención diferencial, se desarrolló con el tiempo una ligera
heterogeneidad de distribución. Las concentraciones de
radioactividad más altas se midieron en la corteza y el hipocampo
con los valores más bajos en la médula y el cerebelo. La diferencia
fue máxima a partir de 40 minutos después de la inyección
intravenosa del radioligando. En el cerebro, el Compuesto 1
representaba aproximadamente el 95% y el 90% de la radioactividad,
a los 20 y 70 minutos, respectivamente. La Figura 1 ilustra los
valores de absorción en (a) cerebelo y (b) corteza prefrontal en
función del tiempo tras la inyección del Compuesto 1. Suponiendo
que la radioactividad en el cerebelo representa Compuesto 1 libre y
no unido específicamente, la Fig 1(c) muestra el desarrollo
de una "señal específica" en el período del experimento en la
corteza, con una relación final de "total"/"no
específico" de \sim1,4. Periferia.
La distribución de radioactividad en tejido de
rata en función del tiempo tras la inyección intravenosa del
Compuesto 1 se presenta en la Tabla 2. Los datos son adecuados para
estimación del Equivalente de Dosis Eficaz, con fines de dosimetría
de la radiación.
El compuesto 1 mostró metabolismo rápido y
eliminación del plasma con alta extracción del progenitor
radiomarcado en cerebro de rata. Se desarrolló una señal específica
(radioactividad total/no específica) dentro de un tiempo
correspondiente al escaneo de PET. La señal fue pequeña pero esto
podría esperarse en cerebro "normal", con un estado de reposo
del receptor NMDA. Si la señal específica representa unión selectiva
a un lugar del receptor NMDA, la señal debería aumentarse tras la
apertura del canal.
Claims (8)
1. Un compuesto de fórmula (I):
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o una sal o solvato del mismo, en
la
que:
R^{1} es -^{11}CH_{2}R_{5} o
[^{18}F]-fluoroalquilo C_{1-4}
en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}:
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{3} es halo; y
R^{4} es halo, alquiltio
C_{1-4} o alquilo C_{1-4}.
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2. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato del mismo, en
la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se ha definido
en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 o 2
de fórmula (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato del mismo, en
la
que:
R^{4} es alquiltio
C_{1-4},
R^{1} es -^{11}CH_{3},
-^{11}CH_{2}CH_{3} o -^{11}CH_{2}CH_{2}CH_{3} o
R^{1} es -CH_{2}^{18}F, -CH_{2}CH_{2}^{18}F o
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}^{18}F.
\newpage
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 seleccionado entre:
(N-(2-cloro-5-(metiltio)fenil)-N'-(3-metiltio)fenil)-N'-[N-metil-^{11}C]-metilguanidina;
y
(N-(2-cloro-5-(metiltio)fenil)-N'-(3-metiltio)fenil)-N'-[^{18}F]-fluorometilguanidina.;
o una sal o solvato del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para uso en un procedimiento de diagnóstico
o formación de imagen in vivo tal como PET.
6. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un producto
radiofarmacéutico para la diagnosis o formación de imagen in
vivo de una enfermedad mediada por NMDA.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para la diagnosis o formación de imagen
in vivo de una enfermedad mediada por NMDA en un sujeto,
preferiblemente un ser humano.
8. El uso según la reivindicación 6 o un
compuesto según la reivindicación 7, en el que la enfermedad mediada
por NMDA es apoplejía, trauma del cerebro o la columna vertebral,
epilepsia, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Huntington.
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