JP4489587B2 - イメージング化合物 - Google Patents
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Description
R2は水素又はC1−4アルキルであり、
R3はハロであり、
R4はハロ、C1−4アルキルチオ又はC1−4アルキルである。
R1は−11CH3、−11CH2CH3もしくは−11CH2CH2CH3のいずれか(好ましくは−11CH3)又はR1は−CH2 18F、−CH2CH2 18Fもしくは−CH2CH2CH2 18Fのいずれか(好ましくは−CH2 18F)である。
R2cは水素又はC1−4アルキル(好ましくはメチル)であり、
R3cは放射性ヨウ素(好適には123I、124I、125I又は131I)であり、
R4cはハロ、C1−4アルキルチオ又はC1−4アルキルである。
(N−(2−クロロ−5−(メチルチオ)フェニル)−N′−(3−メチルチオ)フェニル)−N′−[N−メチル− 11 C]−メチルグアニジン(「化合物1」)の合成
(i)2−クロロ−5−(メチルチオ)アニリン塩酸塩
t−ブタノール(20mL)中の2−クロロ−5−(メチルチオ)安息香酸(5g、24.67mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(5.25mL、37.8mmol)を添加した。短時間撹拌した後、ジフェニルホスホリルアジド(6mL、27.60mmol)を滴下した。反応混合物をゆっくりと加熱して6時間還流し、次いで室温に冷却した。減圧下で溶媒を除去して、粗反応混合物をテトラヒドロフラン(12.5mL)に溶解した後、12.5mLのトリフルオロ酢酸(1:1)を添加した。反応混合物を6時間加熱還流し、室温に冷却した後、溶媒を蒸発させた。反応混合物を氷水浴中で冷却しながらNaOH(25%)で処理してpHを12にした。生成物を酢酸エチルで繰返し抽出し(4×25mL)、有機層を水(10mL)で洗浄した。抽出物を一緒にしてMgSO4で乾燥し、真空中で濃縮して黄色オイルを得た。生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc勾配)で精製し、回収試料をエーテルに溶解し、HCl/エーテル(10mL、1M)で処理して白色結晶を得た。最終生成物は白色固体(3.73g、収率87%)であった。
融点:180〜181℃;
TLC:ヘキサン/EtOAc(9:1)Rf=0.51;
MS(Cl)m/e 174(C7H8ClNSについてM+1)及びm/e 191(M+NH3);
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm)7.2〜6.7(m,3H,Ar−H)、6.1(br.s 2H,NH2)、2.5(s,3H,S−CH3);
13C−NMR(DMSO−d6)δ(ppm)138.1(C−NH2,C1)、129.7(C−S−CH3,C5、及びC−H,C3)、119.8(C−H,C4)、118.1(C−Cl,C2)、116.6(C−H,C6)、14.6(S−CH3,C7);
IR:3481.3cm−1(NH2)、2600〜3000cm−1(C−H芳香族、C−H脂肪族伸縮)、1480〜1600cm−1(C=C)、1250cm−1(S−CH3)、1116cm−1(C−N)、832cm−1(C−H芳香族)。
無水ジエチルエーテル(8mL)中の臭化シアン(1.42g、13.4mmol)の溶液を、無水ジエチルエーテル中の3−(メチルチオ)アニリン(2.72mL、21.4mmol)の撹拌溶液に4℃でゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を24℃で12時間撹拌したところ、褐色溶液となり、白色沈殿が生じた。沈殿を濾過し、濾液をエーテル中の水性HCl(1M、3×15mL)で洗浄し、有機層を塩水(10mL)で抽出した。次いで、エーテル溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して濃厚液を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(Si02、ヘキサン/CH2Cl2/EtOAc勾配)でさらに精製して、3−(メチルチオ)フェニルシアナミド(0.7g、収率49%)を白色固体として得た。
融点64〜65℃;
TLC ジクロロメタン/EtOAc(93:7) Rf=0.54;
MS(Cl) m/e 165(C8H8N2SについてM+1)、182(M+NH4)、199(M+NH4+NH3)、216(M+NH4+NH3+NH3);
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm)7.2〜6.7(m,4H,Ar−H)、7.5(br.s,1H,NH)、2.45(s,3H,S−CH3);
13C−NMR(CDCl3)δ(ppm)140.8(C−NH,C1)、137.9(C−SCH3,C3)、129.9(C−H,C5)、121.3(C−H,C2)、112.9(C−H,C4)、112.1(C−H,C6)、111.6(CN,C7)、15.5(S−CH3,C8);
IR:3050〜3172cm−1(C−H芳香族伸縮)、2900〜3000cm−1(C−H伸縮、メチルC−H伸縮)、2227cm−1(CN)、1480〜1600cm−1(C=C)、1280〜1350cm−1(S−CH3)、700〜800cm−1(C−H芳香族)、600cm−1(C−S伸縮)。
塩化アルミニウム(0.67g、5mmol)を、クロロベンゼン(8mL)中の3−(メチルチオ)フェニルシアナミド(実施例1(ii)に記載の方法で調製)(0.82g、5mmol)の撹拌溶液に25℃で添加した。溶液を5分間撹拌し、次いで2−クロロ−5−(メチルチオ)アニリン塩酸塩(実施例1(i)に記載の方法で調製)(1.25g、6mmol)を添加した。混合物を120〜130℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、TLCで反応が完了したことを確認した。粗生成物を濾過し、濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を1Mの水性HCl、次いで生理的食塩水で洗浄した。しかる後、粗生成物をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して濃厚液を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(Si02、CH2Cl2/MeOH勾配)でさらに精製し、1.1gのN−(2−クロロ−5−(メチルチオ)フェニル)−N′−(メチルチオ)−フェニル)グアニジンを収率65%で得た。
TLC:CH2Cl2/MeOH(9:1)、Rf=0.36;
MS(Cl)m/e 338(C15H16N3S2ClについてM++1)。
LiAlH4及びHIとの[11C]CO2反応で生じた[11C]ヨードメタンを蒸留して、250μmlのアセトニトリル中の0.5mg(1.5μmol)の前駆体N−(2−クロロ−5−(メチルチオ)フェニル)−N′−(メチルチオ)フェニル)グアニジン(実施例1(iii)に記載の方法で調製)と0.6mgの水素化ナトリウム(鉱油中60%NaH分散液1mg、NaH 25μmol)を含む反応バイアルに入れた。反応は65℃で攪拌しながら5分間実施し、最終混合物をμ−Bondapak C−18カラム(7.8×300mm)に直接導入し、流速2.5ml/分の70%アセトニトリル/0.05Mリン酸水素アンモニウム(pH=8.39)を移動相としてλ=254nmでモニターした。放射能ピークは、12.36分に溶出された。
(N−(2−クロロ−5−(メチルチオ)フェニル)−N′−(3−メチルチオ)フェニル)−N′[ 18 F]−フルオロメチルグアニジンの合成
[18F]フッ化物を用いた求核置換反応によってジブロモメタンから[18F]フルオロボロモメタンを調製した。100℃に加熱したシリカゲル(70〜230メッシュ)充填カラムを用いてその前駆体と溶媒混合物から精製して、[18F]フルオロブロモメタンを1mgの前駆体(N−(2−クロロ−5−(メチルチオ)フェニル)−N′−(3−メチルチオ)フェニル)グアニジン)、1mgの水素化ナトリウム及び0.5mlのアセトニトリルを含むバイアルにトラップした。トラップ後、混合物を室温で5〜10分間放置してアルキル化を完了させた。最終混合物をC−18μ−Bondapakカラム(7.8×300mm)に直接導入し、流速4.0ml/分の70%アセトニトリル/30%0.05M(NH4)2HP04(pH=8.39)を移動相としてλ=254nmでモニターした。放射標識生成物のピークは、標準非放射標識生成物と同じ5.0分の保持時間を有していた。
生物学的データを図1を参照して示すが、図1は試料を採取した脳組織の2つ(図1(a)小脳又は図1(b)前頭前野)における放射能濃度(cpm/g組織)/(注射量cpm/g体重)を示す。図1(c)は、小脳が低いNMDA受容体密度を有すると仮定して(Bowery et al, Br. J. Pharmacol. 93:944−954 (1988))、前頭前野のデータをラット個体の小脳のデータとの比として示す。
16匹の雄成体Sprague−Dawleyラット(体重250〜320g:平均±標準偏差=288±25g)を、別々の5つの実験に用いた。各ラットに、予めカテーテルを挿入しておいた尾静脈から約13MBqの化合物1(103±40GBq/μmolの比活性)を注射した。付随安定化合物は0.5±0.2nmol/kgであった。予めカテーテルを挿入しておいた尾動脈を介して、9匹のラットから動脈血試料を別々に採集した。
Hirani et al, Synapse 42:164−176 (2001)に記載の確立されたプロトコルを用いて死後に組織の試料を採取した。放射性リガンドの注射後90分までに12回得た放射能濃度のデータを、注射量及び体重の双方に対して標準化して、「取り込み単位」=(cpm/g組織)/(注射量cpm/g体重)を得た。
リン酸水素二アンモニウム(0.1M)を移動相とした固相抽出(SPE)カラム(C18)に血漿試料を直接注入し、保持された放射能を、次いで、体積/体積比70:40のメタノール:0.1Mギ酸アンモニウムを移動相とした逆相HPLCカラム(300×7.8mm(内径)、μ−Bondapak C18)に注入した。溶出物を、放射能及び254nmでの吸光度についてモニターした。試料をHPLCカラムに注入する前にホモジナイズ及び除タンパクしたことを除いては同じ方法を用いて、脳組織をアッセイした。
血液及び血漿
組織分布段階に伴う初期の放射能濃度の急速な低下の後は、全血及び血漿における放射能レベルは静脈内注射後5〜90分間、約0.2取り込み単位に保たれていた。親核種での放射能のパーセンテージは速やかに減少し、10分で約50%、90分で約5%となった。
脳
試料を採取した各組織についてのデータ一式を表1に示す。静脈内注射後、脳内に放射能が高度に抽出された。すべての組織で、最初の5分以内に化合物1の含有量がさらに若干増加し、その後徐々に減少した。保持に差がある結果、時間経過に伴い分布にわずかな不均一性が生じた。測定された放射能濃度は皮質及び海馬で最高となり、髄及び小脳で最低の値が得られた。この差は放射性リガンドの静脈内注射後40分から最大となった。脳において、化合物1は20分及び70分でそれぞれ放射能の約95%及び90%となった。
表2に、化合物1の静脈内注射後の時間の関数として、ラット組織における放射能の分布を表す。このデータは、線量測定を目的とした実効線量当量の概算に適している。
化合物1は、血漿からの速やかな代謝及びクリアランスを示し、放射標識親核種はラット脳内に高度に抽出された。PETスキャニングに適した時間内に、特異的シグナル(総計/非特異的放射能)が生じた。このシグナルは小さかったが、NMDA受容体が休止状態にある「正常」な脳で予測されるものといえる。特異的シグナルがNMDA受容体の部位への選択的な結合を表すとすると、このシグナルはチャンネルが開いた後に増大するはずである。
Claims (6)
- 次の式(I)の化合物又はその塩もしくは溶媒和化合物。
R2は水素又はC1-4アルキルであり、
R3はハロであり、
R4はハロ、C1-4アルキルチオ又はC1-4アルキルである。 - 次の式(Ia)の化合物又はその塩もしくは溶媒和化合物である、請求項1記載の化合物。
- 式(Ib)の化合物又はその塩もしくは溶媒和化合物である、請求項1又は請求項2記載の化合物。
R1は−11CH3、−11CH2CH3もしくは−11CH2CH2CH3、又はR1は−CH2 18F、−CH2CH2 18Fもしくは−CH2CH2CH2 18Fのいずれかである。 - (N−(2−クロロ−5−(メチルチオ)フェニル)−N′−(3−メチルチオ)フェニル)−N′−[N−メチル−11C]−メチルグアニジン及び(N−(2−クロロ−5−(メチルチオ)フェニル)−N′−(3−メチルチオ)フェニル)−N′−[18F]−フルオロメチルグアニジン又はそれらの塩もしくは溶媒和化合物から選択される請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の化合物。
- インビボ診断又はPETなどのイメージング法に使用するための請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の化合物。
- NMDA媒介疾患のインビボ診断又はイメージング用の放射性医薬品の製造における請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の化合物の使用。
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