ES2742500T3 - Composiciones para tratamiento del cáncer usando antagonistas de unión al eje de pd-1 e inhibidores de MEK - Google Patents

Composiciones para tratamiento del cáncer usando antagonistas de unión al eje de pd-1 e inhibidores de MEK Download PDF

Info

Publication number
ES2742500T3
ES2742500T3 ES15747647T ES15747647T ES2742500T3 ES 2742500 T3 ES2742500 T3 ES 2742500T3 ES 15747647 T ES15747647 T ES 15747647T ES 15747647 T ES15747647 T ES 15747647T ES 2742500 T3 ES2742500 T3 ES 2742500T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
antagonist
antibody
mek inhibitor
sequence
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15747647T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2742500T8 (es
Inventor
Melissa Junttila
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Federal Express Corp
Original Assignee
Federal Express Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Federal Express Corp filed Critical Federal Express Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2742500T3 publication Critical patent/ES2742500T3/es
Publication of ES2742500T8 publication Critical patent/ES2742500T8/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/72—Increased effector function due to an Fc-modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Un antagonista de PD-L1 para su uso en un procedimiento para tratar o retrasar la progresión del melanoma que es resistente a un antagonista de B-raf en un individuo, en el que el antagonista de PD-L1 se administra en combinación con un inhibidor de MEK, en el que el individuo ha sido previamente tratado con el antagonista de B-raf para tratar el melanoma, en el que el antagonista de B-raf es vemurafenib, en el que el antagonista de PD-L1 es un anticuerpo anti-PD-L1, y en el que el inhibidor de MEK es**Fórmula** (GDC-0973), o a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones para tratamiento del cáncer usando antagonistas de unión al eje de pd-1 e inhibidores de MEK
ANTECEDENTES
La provisión de dos señales distintas a los linfocitos T es un modelo ampliamente aceptado para la activación de los linfocitos T en reposo por parte de células presentadoras de antígenos (APC). Lafferty et al., Aust. J. Exp. Biol. Med. ScL 53: 27-42 (1975). Este modelo proporciona además la discriminación entre la tolerancia autoinmunológica y no autoinmunológica. Bretscher et al., Science 169: 1042-1049 (1970); Bretscher, P.A., P.N.A.S. USA 96: 185-190 (1999); Jenkins et al., J. Exp. Med. 165: 302-319 (1987). La señal primaria, o señal específica de antígeno, se transduce a través del receptor de linfocitos T (TCR) después del reconocimiento del péptido del xenoantígeno presentado en el contexto del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). La segunda señal o señal coestimuladora se envía a los linfocitos T a través de moléculas coestimuladoras expresadas en células presentadoras de antígenos (APC), e induce a los linfocitos T a promover la expansión clonal, la secreción de citocinas y la función efectora. Lenschow et al., Ann. Rev. Immunol. 14:233 (1996). En ausencia de coestimulación, los linfocitos T se pueden volver resistentes a la estimulación antigénica, no generan una respuesta inmunitaria eficaz y además pueden dar como resultado un agotamiento o tolerancia a xenoantígenos.
En el modelo de dos señales, los linfocitos T reciben señales coestimuladoras secundarias positivas y negativas. La regulación de dichas señales positivas y negativas es fundamental para maximizar las respuestas inmunitarias protectoras del huésped, mientras se mantiene la tolerancia inmunológica y se previene la autoinmunidad. Las señales secundarias negativas parecen necesarias para la inducción de la tolerancia de linfocitos T, mientras que las señales positivas promueven la activación de linfocitos T. Si bien el modelo simple de dos señales aún proporciona una explicación válida para los linfocitos indiferenciados, la respuesta inmunitaria de un huésped es un proceso dinámico, y también se pueden proporcionar señales coestimuladoras a linfocitos T expuestos al antígeno. El mecanismo de coestimulación es de interés terapéutico porque la manipulación de las señales coestimuladoras ha demostrado proporcionar un medio para potenciar o terminar la respuesta inmunitaria basada en células. Recientemente se ha descubierto que la disfunción de los linfocitos T o anergia se produce simultáneamente con una expresión inducida y sostenida del receptor inhibidor, el polipéptido de muerte programada 1 (PD-1). Como resultado, las dianas terapéuticas de PD-1 y otras moléculas que envían señales a través de interacciones con PD-1, tales como el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) y el ligando de muerte programada 2 (PD-L2), son un área de gran interés.
El PD-L1 está sobreexpresado en muchos tipos de cáncer y a menudo se asocia con un mal pronóstico (Okazaki T et al., Intern. Immun. 2007 19(7):813) (Thompson RH et al., Cancer Res 2006, 66(7):3381). De forma interesante, la mayoría de los linfocitos T infiltrantes de tumores expresan predominantemente PD-1, en contraste con los linfocitos T en tejidos normales y los linfocitos T de sangre periférica, lo que indica que la regulación por incremento de PD-1 en linfocitos T reactivos al tumor puede contribuir al deterioro de las respuestas inmunitarias antitumorales (Blood 2009 114(8): 1537). Esto se puede deber a la explotación de la señalización de PD-L1 mediada por células tumorales que expresan PD-L1 que interactúan con los linfocitos T que expresan PD-1 para dar como resultado la atenuación de la activación de los linfocitos T y la evasión de la vigilancia inmunológica (Sharpe et al., Nat Rev 2002) (Keir ME et al., 2008 Annu. Rev. Immunol. 26:677). Por lo tanto, la inhibición de la interacción PD-L1/PD-1 puede potenciar la muerte de tumores mediada por linfocitos T CD8+.
La inhibición de la señalización del eje de PD-1 a través de sus ligandos directos (por ejemplo, PD-L1, PD-L2) se ha propuesto como un medio para potenciar la inmunidad de los linfocitos T para el tratamiento del cáncer (por ejemplo, la inmunidad tumoral). Además, se han observado mejoras similares en la inmunidad de los linfocitos T al inhibir la unión de PD-L1 al ligando B7-1. Además, la combinación de la inhibición de la señalización de PD-1 con otras vías de señalización (por ejemplo, la vía de MAPK, "MEK") que están desreguladas en las células tumorales puede potenciar aún más la eficacia del tratamiento. Sin embargo, un tratamiento terapéutico óptimo combinaría el bloqueo de la interacción receptor-ligando de PD-1 con un agente que inhibiera directamente el crecimiento tumoral, incluyendo opcionalmente además propiedades únicas de potenciación inmunológica no proporcionadas por el bloqueo de PD-1 solo. Sigue existiendo la necesidad de un tratamiento óptimo para tratar, estabilizar, prevenir y/o retrasar el desarrollo de diversos cánceres.
El documento WO2013/019906 A1 sugiere un procedimiento para tratar el melanoma administrando un antagonista de unión al eje de PD-1 y un inhibidor de MEK; sin embargo, no se hace ninguna divulgación sobre el tratamiento del melanoma resistente a vemurafenib. Jiang et al., Clin Cancer Res. (2013);19(3):598-609 y Vella et al., Oncoimmunology 2014; 3(7): e946367-1, ambos enseñan que el uso de un inhibidor de MEK en células de melanoma resistentes a un inhibidor de B-raf reduce la expresión de PD-L1. Hu-Lieskovan et al., Sci Transl Med. 18 mar 2015;7(279):279ra41 sugiere la combinación de BRAF e inhibidores de MEK con anti-PD-1/PD-L1 para tratar el melanoma, pero no se hace ninguna divulgación sobre el tratamiento del melanoma resistente a vemurafenib.
BREVE SUMARIO
En el presente documento se proporciona un anticuerpo antagonista anti-PD-L1 para su uso en procedimientos para tratar o retrasar la progresión del melanoma que es resistente a vemurafenib como un antagonista de B-raf en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un anticuerpo antagonista anti-PD-L1 como un antagonista de unión al eje de PD-1 y un inhibidor de MEK GDC-0973, en el que el individuo ha sido tratado previamente con vemurafenib. En el presente documento también se proporciona un inhibidor de MEK GDC-0973 para su uso en procedimientos para tratar o retrasar la progresión del melanoma que es resistente a vemurafenib como un antagonista de B-raf en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficazz de un anticuerpo antagonista anti-PD-L1 como un antagonista de unión al eje de PD-1 y un inhibidor de MEK GDC-0973, en el que el individuo ha sido tratado previamente con vemurafenib. En algunas divulgaciones, el procedimiento comprende además diagnosticar que el individuo tiene un cáncer que es resistente a un antagonista de B-raf, en el que el diagnóstico se produce antes de administrar la cantidad eficaz del antagonista de unión al eje de PD-1 y el inhibidor de MEK. En algunas divulgaciones, el procedimiento comprende además la selección de un individuo para el tratamiento basado en el individuo que tiene cáncer que es resistente a un antagonista de B-raf o la evaluación de que el individuo está en riesgo de desarrollar cáncer que es resistente a un antagonista de B-raf, en el que la selección se produce antes de administrar la cantidad eficaz del antagonista de unión al eje de PD-1 y el inhibidor de MEK.
En algunos modos de realización, el cáncer en el individuo ha progresado dentro de un plazo de 1 mes, 6 meses, 1 año o 5 años después de completar un régimen de tratamiento basado en antagonistas de B-raf.
En algunos modos de realización, el cáncer contiene una mutación V600E de BRAF, un BRAF natural, un KRAS natural o una mutación activadora de KRAS. En algunos modos de realización, el tratamiento da como resultado una respuesta sostenida en el individuo después de la interrupción del tratamiento. En algunos modos de realización, el cáncer es metastásico.
En algunos modos de realización, el antagonista de PD-L1 inhibe la unión de PD-L1 a PD-1, de PD-L1 a B7-1 o de PD-L1 tanto a PD-1 como a B7-1. En algunos modos de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 es un anticuerpo monoclonal. En un modo de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 es un fragmento de anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en fragmentos Fab, Fab'-SH, Fv, scFv o (Fab')2. En algunos modos de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 es un anticuerpo humanizado o un anticuerpo humano. En algunos modos de realización, el antagonista de unión a PD-L1 se selecciona del grupo que consiste en: YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI4736, MDX-1105 y MSB0010718C. En algunos modos de realización, el antagonista de unión a PD-L1 se selecciona del grupo que consiste en: YW243.55.S70, atezolizumab, durvalumab, MDX-1105 y avelumab. En algunos modos de realización, el anticuerpo comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de HVR-H1 de SEQ ID NO:15, la secuencia de HVR-H2 de SEQ ID NO:16 y la secuencia de HVR-H3 de SEQ ID NO:3; y una cadena ligera que comprende la secuencia de HVR-L1 de SEQ ID NO:17, la secuencia de HVR-L2 de SEQ iD NO:18 y la secuencia de HVR-L3 de SEQ ID NO:19. En algunos modos de realización, el anticuerpo comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:24 o 28 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:21. En algunos modos de realización, el inhibidor de MEK es GDC-0973 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunos modos de realización, el inhibidor de MEK se administra de forma continua. En algunos modos de realización, el inhibidor de MEK se administra de manera intermitente. En algunos modos de realización, el inhibidor de MEK se administra antes de la administración del antagonista de unión al eje de PD-1. En algunos modos de realización, el inhibidor de MEK se administra simultáneamente a la administración del antagonista de unión al eje de PD-1. En algunos modos de realización, el inhibidor de MEK se administra después de la administración del antagonista de unión al eje de PD-1. En algunos modos de realización, el antagonista de unión al eje de PD-1 y/o el inhibidor de MEK se administran por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, tópica, oral, transdérmica, intraperitoneal, intraorbital, por implantación, por inhalación, por vía intratecal, intraventricular o intranasal.
En algunos modos de realización, el individuo es un ser humano.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIG. 1 muestra el recrecimiento del tumor tras el tratamiento con anti-PDL1, un inhibidor de MEK o ambos. El gráfico muestra el porcentaje de cambio en el volumen del tumor a lo largo del tiempo durante el tratamiento con los agentes indicados.
La FIG. 2 muestra las respuestas individuales de los animales al tratamiento con vemurafenib seguido de anti-PDL1, un inhibidor de MEK o ambos. Cada barra representa el porcentaje de cambio en el crecimiento del tumor tras el paso de vemurafenib al tratamiento indicado en un animal individual.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
I. Técnicas generales
Las técnicas y los procedimientos descritos o a los que se hace referencia en el presente documento en general se comprenden bien y se emplean comúnmente usando una metodología convencional por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, las metodologías ampliamente utilizadas descritas en Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3.a edición (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel, et al. eds., (2003)); la serie Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames y G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow y Lane, eds. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987)); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney), ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather y P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths y D.G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir y C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller y M.P. Calos, eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway y P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., iRL Press, 1988-1989); Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd y C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow y D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti y J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995); y Cancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita et al., eds., J.B. Lippincott Company, 1993).
II. Definiciones
El término "antagonista" se usa en el sentido más amplio e incluye cualquier molécula que bloquee, inhiba o neutralice parcial o completamente una actividad biológica de un polipéptido natural divulgado en el presente documento. De forma similar, el término "agonista" se usa en el sentido más amplio e incluye cualquier molécula que imite una actividad biológica de un polipéptido natural divulgado en el presente documento. Las moléculas agonistas o antagonistas adecuadas incluyen específicamente anticuerpos o fragmentos de anticuerpos agonistas o antagonistas, fragmentos o variantes de secuencia de aminoácidos de polipéptidos, péptidos, oligonucleótidos antisentido naturales, moléculas orgánicas pequeñas, etc. Los procedimientos para identificar agonistas o antagonistas de un polipéptido pueden comprender poner en contacto un polipéptido con una molécula candidata a agonista o antagonista y medir un cambio detectable en una o más actividades biológicas normalmente asociadas al polipéptido.
El término "aptámero" se refiere a una molécula de ácido nucleico que es capaz de unirse a una molécula diana, tal como un polipéptido. Por ejemplo, un aptámero de la divulgación puede unirse específicamente a un polipéptido B-raf, o a una molécula en una vía de señalización que modula la expresión o actividad de B-raf. La generación y el uso terapéutico de aptámeros están bien establecidos en la técnica. Véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. n.° 5.475.096, y la eficacia terapéutica de Macugen® (Eyetech, Nueva York) para tratar la degeneración macular senil.
El término "antagonista de unión al eje de PD-1" es una molécula que inhibe la interacción de un ligando del eje de PD-1 con uno o más de sus ligandos, para eliminar la disfunción de los linfocitos T que resulta de la señalización en el eje de señalización de PD-1, siendo un resultado la restauración o potenciación de la función de los linfocitos T (por ejemplo, proliferación, producción de citocinas, destrucción de células diana). Como se usa en el presente documento, un antagonista de unión al eje de PD-1 incluye un antagonista de unión a PD-1, un antagonista de unión a PD-L1 y un antagonista de unión a PD-L2.
El término "antagonistas de unión a PD-1" es una molécula que disminuye, bloquea, inhibe, anula o interfiere en la transducción de señales resultante de la interacción de PD-1 con uno o más de sus ligandos, tales como PD-L1, PD-L2. En algunas divulgaciones, el antagonista de unión a PD-1 es una molécula que inhibe la unión de PD-1 a sus ligandos. En un aspecto específico, el antagonista de unión a PD-1 inhibe la unión de PD-1 a PD-L1 y/o PD-L2. Por ejemplo, los antagonistas de unión a PD-1 incluyen anticuerpos anti-PD-1, fragmentos de unión a antígeno de los mismos, inmunoadhesinas, proteínas de fusión, oligopéptidos y otras moléculas que disminuyen, bloquean, inhiben, anulan o interfieren en la transducción de señales resultante de la interacción de PD-1 con PD-L1 y/o PD-L2. En una divulgación, un antagonista de unión a PD-1 reduce la señal coestimuladora negativa mediada por o a través de proteínas de la superficie celular expresadas en la señalización mediada por linfocitos T a través de PD-1, de modo que hace que un linfocito T disfuncional sea menos disfuncional (por ejemplo, potenciando las respuestas efectoras al reconocimiento de antígenos). En algunas divulgaciones, el antagonista de unión a PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1. En un aspecto específico, un antagonista de unión a PD-1 es MDX-1106 descrito en el presente documento. En otro aspecto específico, un antagonista de unión a PD-1 es Merck 3745 descrito en el presente documento. En otro aspecto específico, un antagonista de unión a PD-1 es CT-011 descrito en el presente documento.
El término "antagonistas de unión a PD-L1" es una molécula que disminuye, bloquea, inhibe, anula o interfiere en la transducción de señales resultante de la interacción de PD-L1 con uno o más de sus ligandos, tales como PD-1, B7-1. En algunos modos de realización, un antagonista de unión a PD-L1 es una molécula que inhibe la unión de PD-L1 a sus ligandos. En un aspecto específico, el antagonista de unión a PD-L1 inhibe la unión de PD-L1 a PD-1 y/o B7-1. En algunas divulgaciones, los antagonistas de unión a PD-L1 incluyen anticuerpos anti-PD-L1, fragmentos de unión a antígeno de los mismos, inmunoadhesinas, proteínas de fusión, oligopéptidos y otras moléculas que disminuyen, bloquean, inhiben, anulan o interfieren en la transducción de señales resultante de la interacción de PD-L1 con uno o más de sus ligandos, tales como PD-1, B7-1. En un modo de realización, un antagonista de unión a PD-L1 reduce la señal coestimuladora negativa mediada por o a través de proteínas de la superficie celular expresadas en la señalización mediada por linfocitos T a través de PD-L1, de modo que hace que un linfocito T disfuncional sea menos disfuncional (por ejemplo, potenciando las respuestas efectoras al reconocimiento de antígenos). En algunos modos de realización, un antagonista de unión a PD-L1 es un anticuerpo anti-PD-L1. En un aspecto específico, un anticuerpo anti-PD-L1 es YW243.55.S70 descrito en el presente documento. En otro aspecto específico, un anticuerpo anti-PD-L1 es MDX-1105 descrito en el presente documento. En otro aspecto específico más, un anticuerpo anti-PD-L1 es MPDL3280A descrito en el presente documento.
El término "antagonistas de unión a PD-L2' es una molécula que disminuye, bloquea, inhibe, anula o interfiere en la transducción de señales resultante de la interacción de PD-L2 con uno o más de sus ligandos, tal como PD-1. En algunas divulgaciones, un antagonista de unión a PD-L2 es una molécula que inhibe la unión de PD-L2 a sus ligandos. En un aspecto específico, el antagonista de unión a PD-L2 inhibe la unión de PD-L2 a PD-1. En algunas divulgaciones, los antagonistas de PD-L2 incluyen anticuerpos anti-PD-L2, fragmentos de unión a antígeno de los mismos, inmunoadhesinas, proteínas de fusión, oligopéptidos y otras moléculas que disminuyen, bloquean, inhiben, anulan o interfieren en la transducción de señales resultante de la interacción de PD-L2 con uno o más de sus ligandos, tal como PD-1. En una divulgación, un antagonista de unión a PD-L2 reduce la señal coestimuladora negativa mediada por o a través de proteínas de la superficie celular expresadas en la señalización mediada por linfocitos T a través de PD-L2, de modo que hace que un linfocito T disfuncional sea menos disfuncional (por ejemplo, potenciando las respuestas efectoras al reconocimiento de antígenos). En algunas divulgaciones, un antagonista de unión a PD-L2 es una inmunoadhesina.
El término "disfunción", en el contexto de la disfunción inmunológica, se refiere a un estado de sensibilidad inmunitaria reducida a la estimulación antigénica. El término incluye los elementos comunes de agotamiento y/o anergia en los que puede ocurrir el reconocimiento de antígenos, pero la respuesta inmunitaria resultante es ineficaz para controlar la infección o el crecimiento tumoral.
El término "disfunciona!', como se usa en el presente documento, también incluye resistente o insensible al reconocimiento de antígenos, específicamente, con alteración de la capacidad para traducir el reconocimiento de antígenos a funciones efectoras de linfocitos T posteriores, tales como proliferación, producción de citocinas (por ejemplo, IL-2) y/o muerte de células diana.
El término "anergia" se refiere al estado de insensibilidad a la estimulación antigénica resultante de señales incompletas o insuficientes emitidas a través del receptor de linfocitos T (por ejemplo, aumento del Ca+2 intracelular en ausencia de activación de ras). La anergia de linfocitos T también puede ser el resultado de la estimulación con antígeno en ausencia de coestimulación, lo que da como resultado que la célula se vuelva resistente a la activación subsiguiente por el antígeno, incluso en el contexto de coestimulación. El estado de insensibilidad se puede anular a menudo por la presencia de interleucina-2. Los linfocitos T anérgicos no experimentan expansión clonal y/o no adquieren funciones efectoras.
El término "agotamiento" se refiere al agotamiento de los linfocitos T como un estado de disfunción de los linfocitos T que surge de la señalización sostenida de TCR que se produce durante muchas infecciones crónicas y cáncer. Se distingue de la anergia en que surge no de una señalización incompleta o deficiente, sino de una señalización sostenida. Se define por una función efectora insuficiente, expresión sostenida de receptores inhibidores y un estado transcripcional distinto del de los linfocitos T efectores o de memoria funcionales. El agotamiento evita el control óptimo de infecciones y tumores. El agotamiento puede ser el resultado de las vías reguladoras negativas extrínsecas (por ejemplo, citocinas inmunorreguladoras), así como de las vías reguladoras (coestimuladoras) negativas intrínsecas celulares (PD-1, B7-H3, B7-H4, etc.).
"Potenciar la función de los linfocitos T significa inducir, causar o estimular que un linfocito T tenga una función biológica sostenida o amplificada, o renovar o reactivar linfocitos T agotados o inactivos. Los ejemplos de potenciación de la función de linfocitos T incluyen: aumento de la secreción de interferón y desde los linfocitos T CD8+, aumento de la proliferación, aumento de la sensibilidad a antígenos (por ejemplo, eliminación vírica, patógena o tumoral) en relación con dichos niveles antes de la intervención. En un modo de realización, el nivel de potenciación es al menos un 50 %, de forma alternativa un 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 120 %, 150 % o 200 %. El experto en la técnica conoce la manera de medir esta potenciación.
Un "trastorno disfuncional de linfocitos T' es un trastorno o afección de los linfocitos T caracterizado por una sensibilidad disminuida a la estimulación antigénica. En una divulgación particular, un trastorno disfuncional de linfocitos T es un trastorno que se asocia específicamente con un incremento inadecuado de la señalización a través de PD-1. En otra divulgación, un trastorno disfuncional de linfocitos T es uno en el que los linfocitos T son anérgicos o tienen una capacidad disminuida de secretar citocinas, proliferar o ejecutar actividad citolítica. En un aspecto específico, la disminución de la sensibilidad da como resultado un control ineficaz de un patógeno o tumor que expresa un inmunógeno. Los ejemplos de trastornos disfuncionales de linfocitos T caracterizados por la disfunción de linfocitos T incluyen infección aguda no resuelta, infección crónica e inmunidad tumoral.
"Inmunidad tumoral' se refiere al proceso en el que los tumores evaden el reconocimiento y la eliminación por parte del sistema inmunitario. Por lo tanto, como concepto terapéutico, la inmunidad tumoral se "trata" cuando se atenúa dicha evasión, y los tumores son reconocidos y atacados por el sistema inmunitario. Los ejemplos de reconocimiento tumoral incluyen unión al tumor, contracción del tumor y eliminación del tumor.
" Inmunogenicidad' se refiere a la capacidad de una sustancia particular de provocar una respuesta inmunitaria. Los tumores son inmunogénicos y la potenciación de la inmunogenicidad tumoral ayuda en la eliminación de las células tumorales mediante la respuesta inmunitaria. Los ejemplos de potenciación de la inmunogenicidad tumoral incluyen el tratamiento con anticuerpos anti-PDL y un inhibidor de MEK.
"Respuesta sostenida" se refiere al efecto sostenido en la reducción del crecimiento tumoral después de la interrupción de un tratamiento. Por ejemplo, el tamaño del tumor puede permanecer igual o más pequeño en comparación con el tamaño al comienzo de la fase de administración. En algunos modos de realización, la respuesta sostenida tiene una duración al menos igual a la duración del tratamiento, al menos 1,5, 2,0, 2,5 o 3,0 veces la duración del tratamiento.
Como se usan en el presente documento, "cáncer’ y "canceroso" se refieren a o describen la afección fisiológica en mamíferos que se caracteriza típicamente por un crecimiento celular no regulado. En esta definición se incluyen los cánceres benignos y malignos, así como los tumores latentes o micrometástasis. Ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma yleucemia. Ejemplos más particulares de dichos cánceres incluyen, pero no se limitan a, cáncer de células escamosas, cáncer de pulmón (incluido el carcinoma de pulmón microcítico, carcinoma de pulmón no microcítico, adenocarcinoma de pulmón y carcinoma pulmonar de células escamosas), cáncer de peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico o cáncer de estómago (incluido el cáncer gastrointestinal), cáncer de páncreas, glioblastoma, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de glándulas salivales, cáncer de riñón o cáncer renal, cáncer de hígado, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático y varios tipos de cáncer de cabeza y cuello, así como linfoma de células B (incluido el linfoma no Hodgkin (LNH) folicular/de grado bajo; LNH linfocítico pequeño (LP); LNH folicular/de grado intermedio; LNH difuso de grado intermedio; LNH inmunoblástico de grado alto; LNH linfoblástico de grado alto; LNH de células pequeñas no escindidas de grado alto; LNH voluminoso; linfoma de células de manto; linfoma relacionado con el SIDA; y macroglobulinemia de Waldenstrom); leucemia linfocítica crónica (LLC); leucemia linfocítica aguda (LLA); leucemia de células pilosas; leucemia mieloblástica crónica; y el trastorno linfoproliferativo postrasplante (TLPT), así como la proliferación vascular anormal asociada con las facomatosis, el edema (como el asociado con los tumores cerebrales) y el síndrome de Meigs. Los ejemplos de cáncer pueden incluir tumores primarios de cualquiera de los tipos de cáncer anteriores o tumores metastásicos en un segundo sitio derivado de cualquiera de los tipos de cáncer anteriores.
El término "anticuerpo" incluye anticuerpos monoclonales (incluyendo anticuerpos de longitud completa que tienen una región Fc de inmunoglobulina), composiciones de anticuerpos con especificidad poliepitópica, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos, diacuerpos y moléculas monocatenarias), así como fragmentos de anticuerpo (por ejemplo, Fab, F(ab')2 y Fv). El término "inmunoglobulina" (Ig) se usa de manera intercambiable con "anticuerpo" en el presente documento.
La unidad de anticuerpo de 4 cadenas básica es una glucoproteína heterotetramérica compuesta de dos cadenas ligeras (L) idénticas y dos cadenas pesadas (H) idénticas. Un anticuerpo IgM consiste en 5 de las unidades heterotetraméricas básicas junto con un polipéptido adicional denominado cadena J, y contiene 10 sitios de unión a antígeno, mientras que los anticuerpos IgA comprenden de 2 a 5 de las unidades de 4 cadenas básicas que se pueden polimerizar para formar ensamblajes polivalentes en combinación con la cadena J. En el caso de las IgG, la unidad de 4 cadenas es, en general, de aproximadamente 150.000 dalton. Cada cadena L se une a una cadena H por un enlace disulfuro covalente, mientras que las dos cadenas H se unen entre sí por uno o más enlaces disulfuro dependiendo del isotipo de la cadena H. Cada cadena H y L también tiene puentes disulfuro intracatenarios regularmente espaciados. Cada cadena H tiene, en el extremo N, un dominio variable (Vh) seguido de tres dominios constantes (Ch) para cada una de las cadenas a y y, y cuatro dominios Ch para los isotipos p y £. Cada cadena L tiene, en el extremo N, un dominio variable (Vl) seguido de un dominio constante en su otro extremo. El Vl se alinea con el Vh y el Cl se alinea con el primer dominio constante de la cadena pesada (Ch1 ). Se cree que residuos de aminoácido particulares forman una interfase entre los dominios variables de la cadena ligera y de la cadena pesada. El emparejamiento de un Vh y un Vl conjuntamente forma un sitio de unión a antígeno individual. Para la estructura y las propiedades de las diferentes clases de anticuerpos, véase, por ejemplo, Basic and Clinical Immunology, 8.a edición, Daniel P. Sties, Abba I. Terr y Tristram G. Parslow (eds.), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, página 71 y capítulo 6. La cadena L de cualquier especie de vertebrado se puede asignar a uno de dos tipos claramente distintos, llamados kappa y lambda, en base a las secuencias de aminoácidos de sus dominios constantes. Dependiendo de la secuencia de aminoácidos del dominio constante de sus cadenas pesadas (CH), las inmunoglobulinas se pueden asignar a diferentes clases o isotipos. Existen cinco clases de inmunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, que tienen cadenas pesadas designadas a, 5, £, y y P, respectivamente. Las clases y y a se dividen además en subclases basadas en diferencias relativamente menores en la secuencia y función de CH, por ejemplo, los seres humanos expresan las siguientes subclases: IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2.
La "región variable" o "dominio variable" de un anticuerpo se refiere a los dominios aminoterminales de la cadena pesada o ligera del anticuerpo. Los dominios variables de la cadena pesada y la cadena ligera se pueden denominar "VH" y "VL", respectivamente. Estos dominios son, en general, las partes más variables del anticuerpo (en relación con otros anticuerpos de la misma clase) y contienen los sitios de unión a antígeno.
El término "variable" se refiere al hecho de que determinados segmentos de los dominios variables difieren ampliamente en las secuencias entre anticuerpos. El dominio V media en la unión a antígeno y define la especificidad de un anticuerpo particular por su antígeno particular. Sin embargo, la variabilidad no se distribuye uniformemente a lo largo del alcance completo de los dominios variables. En cambio, se concentra en tres segmentos denominados regiones hipervariables (HVR), en los dominios variables tanto de la cadena ligera como de la cadena pesada. Las partes más altamente conservadas de los dominios variables se denominan regiones estructurales (FR). Los dominios variables de las cadenas pesada y ligera naturales comprenden cada uno cuatro regiones FR, que adoptan en gran medida una configuración de lámina p, que se conectan mediante tres HVR, que forman bucles que conectan, y en algunos casos forman parte de, la estructura de lámina p. Las HVR de cada cadena se mantienen unidas en estrecha proximidad mediante las regiones FR y, con las HVR de la otra cadena, contribuyen a la formación del sitio de unión a antígeno de los anticuerpos (véase Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, quinta edición, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991)). Los dominios constantes no están implicados directamente en la unión de un anticuerpo a un antígeno, pero presentan diversas funciones efectoras, tales como la participación del anticuerpo en la toxicidad celular dependiente de anticuerpos.
El término "anticuerpo monoclonat\ como se usa en el presente documento, se refiere a un anticuerpo obtenido de una población de anticuerpos sustancialmente homogéneos, es decir, los anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos excepto por posibles mutaciones naturales y/o modificaciones postraduccionales (por ejemplo, isomerizaciones, amidaciones) que pueden estar presentes en cantidades menores. Los anticuerpos monoclonales son altamente específicos, estando dirigidos contra un sitio antigénico único. En contraste con las preparaciones de anticuerpos policlonales que típicamente incluyen diferentes anticuerpos dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticuerpo monoclonal está dirigido contra un único determinante del antígeno. Además de su especificidad, los anticuerpos monoclonales son ventajosos porque se sintetizan por el cultivo de hibridoma, no contaminados por otras inmunoglobulinas. El modificador "monoclonal" indica el carácter del anticuerpo como que se obtiene de una población sustancialmente homogénea de anticuerpos, y no se debe interpretar como que requiere la producción del anticuerpo por cualquier procedimiento particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales que se van a usar de acuerdo con la presente invención se pueden producir mediante una variedad de técnicas, que incluyen, por ejemplo, el procedimiento del hibridoma (por ejemplo, Kohler y Milstein, Nature, 256:495-97 (1975); Hongo et al., Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995), Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2.a ed. 1988); Hammerling et al., en: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, NY, 1981)), procedimientos de ADN recombinante (véase, por ejemplo, patente de EE. UU. n.° 4.816.567), tecnologías de presentación de fagos (véase, por ejemplo, Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol.
340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004) y Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004), y tecnologías para producir anticuerpos humanos o similares en animales que tienen parte o la totalidad de los loci de inmunoglobulina humana o genes que codifican secuencias de inmunoglobulina humana (véanse, por ejemplo, los documentos WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735; WO 1991/10741; Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255-258 (1993); Bruggemann et al., Year in Immunol.7:33 (1993); las patentes de EE. Uu . n.° 5.545.807; 5.545.806; 5.569.825; 5.625.126; 5.633.425 y 5.661.016; Marks et al., Bio/Technology 10: 779-783 (1992); Lonberg et al., Nature 368: 856­ 859 (1994); Morrison, Nature 368: 812-813 (1994); Fishwild et al., Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996); y Lonberg y Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995).
La expresión "anticuerpo no marcado" se refiere a un anticuerpo que no está conjugado a un resto citotóxico o radiomarcador.
Los términos "anticuerpo de longitud completa", "anticuerpo intacto" y "anticuerpo completo" se usan de forma intercambiable para referirse a un anticuerpo en su forma sustancialmente intacta, en lugar de un fragmento de anticuerpo. Específicamente, los anticuerpos completos incluyen aquellos con cadenas pesadas y ligeras que incluyen una región Fc. Los dominios constantes pueden ser dominios constantes de secuencia natural (por ejemplo, dominios constantes de secuencia natural humana) o variantes de secuencia de aminoácidos de los mismos. En algunos casos, el anticuerpo intacto puede tener una o más funciones efectoras.
Un "fragmento de anticuerpo" comprende una parte de un anticuerpo intacto, preferentemente la región de unión a antígeno y/o variable del anticuerpo intacto. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpo incluyen fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 y Fv; diacuerpos; anticuerpos lineales (véase la patente de EE. UU. n.° 5.641.870, Ejemplo 2; Zapata et al., Protein Eng. 8(10): 1057-1062 [1995]); moléculas de anticuerpo monocatenario; y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpo. La digestión con papaína de los anticuerpos produjo dos fragmentos de unión a antígeno idénticos, llamados fragmentos "Fab", y un fragmento "Fc" residual, una designación que refleja la capacidad de cristalizar fácilmente. El fragmento Fab consiste en una cadena L completa junto con el dominio de la región variable de la cadena H (Vh) y el primer dominio constante de una cadena pesada (CH1). Cada fragmento Fab es monovalente con respecto a la unión a antígeno, es decir, tiene un único sitio de unión a antígeno. El tratamiento con pepsina de un anticuerpo produce un único fragmento F(ab')2 grande que corresponde aproximadamente a dos fragmentos Fab unidos por puente disulfuro que tiene diferente actividad de unión a antígeno y que todavía se puede reticular con el antígeno. Los fragmentos Fab' difieren de los fragmentos Fab por tener unos pocos residuos adicionales en el extremo carboxílico del dominio Ch1, que incluyen una o más cisteínas de la región bisagra del anticuerpo. Fab'-SH es la designación en el presente documento para un Fab' en el que el o los residuos de cisteína de los dominios constantes portan un grupo tiol libre. Los fragmentos de anticuerpo F(ab')2 se produjeron originalmente como pares de fragmentos Fab' que tienen cisteínas bisagra entre ellos. También se conocen otros acoplamientos químicos de fragmentos de anticuerpo.
El fragmento Fc comprende las partes carboxiterminales de ambas cadenas H mantenidas juntas por puentes disulfuro. Las funciones efectoras de los anticuerpos están determinadas por secuencias en la región Fc, la región que también reconocen los receptores Fc (FcR) encontrados en determinados tipos de células.
"Fv" es el fragmento de anticuerpo mínimo que contiene un sitio completo de unión a y de reconocimiento de antígeno. Este fragmento consiste en un dímero de un dominio de la región variable de una cadena pesada y una ligera en estrecha asociación no covalente. Del plegamiento de estos dos dominios emanan seis bucles hipervariables (3 bucles de cada una de las cadenas H y L) que aportan los residuos aminoacídicos para la unión a antígeno y confieren al anticuerpo especificidad de unión a antígeno. Sin embargo, incluso un único dominio variable (o la mitad de un Fv que comprende solo tres HVR específicas para un antígeno) tiene la capacidad de reconocer y unirse al antígeno, aunque con una afinidad menor que el sitio de unión completo.
"Fv monocatenario", también abreviado como "sFv" o "scFV, son fragmentos de anticuerpo que comprenden los dominios de anticuerpo Vh y Vl conectados en una única cadena polipeptídica. Preferentemente, el polipéptido sFv comprende además un conector polipeptídico entre los dominios Vh y Vl que permite que el sFv forme la estructura deseada para la unión a antígeno. Para una revisión de los sFv, véase Pluckthun en The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg y Moore eds., Springer-Verlag, Nueva York, pp. 269-315 (1994).
Los "fragmentos funcionales" de los anticuerpos de la invención comprenden una parte de un anticuerpo intacto, que en general incluye la región de unión a antígeno o variable del anticuerpo intacto o la región Fc de un anticuerpo que retiene o ha modificado la capacidad de unión a FcR. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpo incluyen anticuerpos lineales; moléculas de anticuerpo monocatenarias y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpo.
El término "diacuerpos" se refiere a fragmentos de anticuerpo pequeños preparados construyendo fragmentos sFv (véase el párrafo anterior) con conectores cortos (de aproximadamente 5-10 residuos) entre los dominios Vh y Vl de modo que se logra el emparejamiento intercatenario pero no intracatenario de los dominios V, dando como resultado, de este modo, un fragmento bivalente, es decir, un fragmento que tiene dos sitios de unión a antígeno. Los diacuerpos biespecíficos son heterodímeros de dos fragmentos sFv "entrecruzados" en los que los dominios Vh y Vl de los dos anticuerpos están presentes en diferentes cadenas polipeptídicas. Los diacuerpos se describen con mayor detalle, por ejemplo, en el documento EP 404.097; documento W o 93/11161; Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993).
Los anticuerpos monoclonales en el presente documento incluyen específicamente anticuerpos (inmunoglobulinas) "quiméricos" en los que una parte de la cadena pesada y/o ligera es idéntica u homóloga a las secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de una especie particular o que pertenecen a una clase o subclase de anticuerpo particular, mientras que el resto de las cadenas es idéntico u homólogo a las secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de otra especie o que pertenecen a otra clase o subclase de anticuerpos, así como fragmentos de dichos anticuerpos, siempre que presenten la actividad biológica deseada (véase la patente de EE. UU. n.° 4.816.567; Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)). Los anticuerpos quiméricos de interés en el presente documento incluyen anticuerpos PRIMATIZED® en los que la región de unión a antígeno del anticuerpo se deriva de un anticuerpo producido, por ejemplo, por la inmunización de monos macacos con un antígeno de interés. Como se usa en el presente documento, "anticuerpo humanizado" se usa como un subconjunto de "anticuerpos quiméricos".
Las formas “humanizadas" de anticuerpos no humanos (por ejemplo, murinos) son anticuerpos quiméricos que contienen una secuencia mínima derivada de inmunoglobulina no humana. En un modo de realización, un anticuerpo humanizado es una inmunoglobulina humana (anticuerpo receptor) en la que los residuos de una HVR (definida a continuación en el presente documento) del receptor se reemplazan por residuos de una HVR de una especie no humana (anticuerpo donante), tal como ratón, rata, conejo o primate no humano, que tiene la especificidad, afinidad y/o capacidad deseadas. En algunos casos, los residuos estructurales ("FR") de la inmunoglobulina humana se reemplazan por los residuos no humanos correspondientes. Además, los anticuerpos humanizados pueden comprender residuos que no se encuentran en el anticuerpo receptor ni en el anticuerpo donador. Estas modificaciones se pueden realizar para refinar aún más el rendimiento del anticuerpo, tal como la afinidad de unión. En general, un anticuerpo humanizado comprenderá sustancialmente al menos uno, y típicamente dos, dominios variables, en los que todos o sustancialmente todos los bucles hipervariables corresponden a los de una secuencia de inmunoglobulina no humana, y todas o sustancialmente todas las regiones FR son las de una secuencia de inmunoglobulina humana, aunque las regiones FR pueden incluir una o más sustituciones de residuos de FR individuales que mejoran el rendimiento del anticuerpo, tal como la afinidad de unión, la isomerización, la inmunogenicidad, etc. El número de estas sustituciones aminoacídicas en la FR es típicamente de no más de 6 en la cadena H y de no más de 3 en la cadena L. El anticuerpo humanizado opcionalmente también comprenderá al menos una parte de una región constante (Fc) de inmunoglobulina, típicamente la de una inmunoglobulina humana. Para más detalles, véase, por ejemplo, Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); y Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992). Véase también, por ejemplo, Vaswani y Hamilton, Ann. Alergia, Asthma & Immunol. 1:105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995); Hurle y Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994); y las patentes de EE. UU. n.° 6.982.321 y 7.087.409.
Un "anticuerpo humano" es un anticuerpo que posee una secuencia de aminoácidos que se corresponde a la de un anticuerpo producido por un ser humano y/o se ha preparado usando cualquiera de las técnicas para preparar anticuerpos humanos como se divulga en el presente documento. Esta definición de un anticuerpo humano excluye específicamente a un anticuerpo humanizado que comprende residuos de unión a antígeno no humanos. Los anticuerpos humanos se pueden producir usando diversas técnicas conocidas en la técnica, incluyendo colecciones de presentación en fagos. Hoogenboom y Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991). También están disponibles para la preparación de anticuerpos monoclonales humanos los procedimientos descritos en Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner et al., J. Immunol., 147(1):86-95 (1991). Véase también van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001). Los anticuerpos humanos se pueden preparar administrando el antígeno a un animal transgénico que se ha modificado para producir dichos anticuerpos en respuesta a la exposición antigénica, pero cuyos loci endógenos se han desactivado, por ejemplo, xenorratones inmunizados (véanse, por ejemplo, las patentes de EE. UU. n.° 6.075.181 y 6.150.584 con respecto a la tecnología XENOMOUSE™). Véase también, por ejemplo, Li et al. Proc. Natl Acad Sci. USA, 103:3557-3562 (2006) con respecto a anticuerpos humanos generados a través de una tecnología de hibridoma de linfocitos B humanos.
El término "región hipervariable", "HVR' o "HV", cuando se usa en el presente documento, se refiere a las regiones de un dominio variable de anticuerpo que son de secuencia hipervariable y/o forman bucles estructuralmente definidos. En general, los anticuerpos comprenden seis HVR; tres en el VH (H1, H2, H3) y tres en el VL (L1, L2, L3). En anticuerpos naturales, H3 y L3 presentan la mayor diversidad de las seis HVR, y se cree que H3 en particular desempeña un papel exclusivo al conferir una especificidad precisa a los anticuerpos. Véanse, por ejemplo, Xu et al., Immunity 13:37-45 (2000); Johnson y Wu, en Methods in MolecularBiology 248:1-25 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003). De hecho, los anticuerpos de camélido naturales que consisten en una cadena pesada solo son funcionales y estables en ausencia de cadena ligera. Véanse, por ejemplo, Hamers-Casterman et al., Nature 363:446-448 (1993); Sheriff et al., Nature Struct. Biol. 3:733-736 (1996).
Varias delimitaciones de HVR están en uso y se engloban en el presente documento. Las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de Kabat se basan en la variabilidad de secuencia y son las más comúnmente usadas (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5.a ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)). Chothia se refiere en cambio a la localización de los bucles estructurales(Chothia y Lesk, J. Mol. Biol. 196:901 -917 (1987)). Las HVR de AbM representan un término medio entre las HVR de Kabat y los bucles estructurales de Chothia, y se usan en el programa informático de modelado de anticuerpos AbM de oXford Molecular. Las HVR de "contacto" se basan en un análisis de las estructuras cristalinas complejas disponibles. Los residuos de cada una de estas HVR se indican a continuación.
Bucle Kabat AbM Chothia Contacto
L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H35B H26-H32 H30-H35B (numeración de Kabat)
H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35 (numeración de Chothia)
H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101
Las HVR pueden comprender "HVR extendidas" como sigue: 24-36 o 24-34 (L1), 46-56 o 50-56 (L2) y 89-97 o 89-96 (L3) en el VL y 26-35 (H1), 50-65 o 49-65 (H2) y 93-102, 94-102 o 95-102 (H3) en el VH. Los residuos del dominio variable se enumeran de acuerdo con Kabat et al., supra, para cada una de estas definiciones.
La expresión "numeración de residuos de dominio variable según Kabat" o "numeración de posición de aminoácidos según Kabat', y las variaciones de la misma, se refieren al sistema de numeración usado para dominios variables de cadena pesada o dominios variables de cadena ligera de la compilación de anticuerpos en Kabat et al., supra. Usando este sistema de numeración, la secuencia de aminoácidos lineal real puede contener menos aminoácidos o aminoácidos adicionales correspondientes a un acortamiento de o inserción en una FR o HVR del dominio variable. Por ejemplo, un dominio variable de cadena pesada puede incluir un único inserto de aminoácido (residuo 52a de acuerdo con Kabat) después del residuo 52 de H2 y residuos insertados (por ejemplo, residuos 82a, 82b y 82c, etc. de acuerdo con Kabat) después del residuo 82 de FR de cadena pesada. La numeración de residuos de Kabat se puede determinar para un anticuerpo dado por alineación en regiones de homología de la secuencia del anticuerpo con una secuencia numerada según Kabat "estándar".
Los residuos "estructurales" o "FR' son aquellos residuos del dominio variable diferentes de los residuos de HVR, como se definen en el presente documento.
Una "estructura consenso humana" o "estructura humana aceptora" es una estructura que representa los residuos aminoacídicos que aparecen más comúnmente en una selección de secuencias estructurales de VL o VH de inmunoglobulina humana. En general, la selección de secuencias de VL o VH de inmunoglobulina humana es de un subgrupo de secuencias de dominio variable. En general, el subgrupo de secuencias es un subgrupo según Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5.a ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991). Los ejemplos incluyen, para el VL, que el subgrupo pueda ser el subgrupo kappa I, kappa II, kappa III o kappa IV según Kabat et al., supra. Adicionalmente, para el VH, el subgrupo puede ser el subgrupo I, subgrupo II o subgrupo III según Kabat et al., supra. De forma alternativa, una secuencia estructural consenso humana se puede derivar de lo anterior, en la que se seleccionan residuos particulares, tal como cuando se selecciona un residuo estructural humano en función de su homología con la estructura de donante alineando la secuencia estructural de donante con una colección de varias secuencias estructurales humanas. Una estructura humana aceptora "derivada de" una estructura de inmunoglobulina humana o una secuencia estructural consenso humana puede comprender la misma secuencia de aminoácidos de la misma, o puede contener cambios en la secuencia de aminoácidos preexistentes. En algunos modos de realización, el número de cambios de aminoácidos preexistentes es 10 o menos, 9 o menos, 8 o menos, 7 o menos, 6 o menos, 5 o menos, 4 o menos, 3 o menos o 2 o menos.
Una "estructura consenso del subgrupo III de VH' comprende la secuencia consenso obtenida de las secuencias de aminoácidos en el subgrupo III de cadena variable pesada de Kabat et al., supra. En un modo de realización, la secuencia de aminoácidos de la secuencia estructural consenso del subgrupo III de VH comprende al menos una parte o la totalidad de cada una de las siguientes secuencias: ,'-v QLVESGGGLVQPGGSl.RI.SCAAS (HC-FR1)(SEQ ID NO:4), WVRQAPCiKGLEWV (HC-FR2), (SEQ ID NO:5), RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (HC-FR3, SEQ ID NO:6), WGQGTLVTVSA (HC-FR4), (SEQ ID NO:7).
Una "secuencia estructural consenso de kappa I de VL" comprende la secuencia consenso obtenida de las secuencias de aminoácidos en el subgrupo kappa I de cadena variable ligera de Kabat et al., supra. En un modo de realización, la secuencia de aminoácidos de la secuencia estructural consenso del subgrupo I de VH comprende al menos una parte o la totalidad de cada una de las siguientes secuencias: DIQMTQSPSSLSASVí i DRV IIT< (LC-FR1) (SEQ ID NO:11), WYQQKPGKAPKLUY (LC-FR2) (SEQ ID NO:12), GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (LC-FR3) (SEQ ID NO:13), FGQGTKVEIKR (LC-FR4) (SEQ ID NO:14).
Una "modificación de aminoácido" en una posición específica, por ejemplo de la región Fc, se refiere a la sustitución o deleción del residuo especificado, o la inserción de al menos un residuo de aminoácido adyacente al residuo especificado. La inserción "adyacente" a un residuo específico significa la inserción a una distancia de uno o dos residuos del mismo. La inserción puede ser N terminal o C terminal para el residuo especificado. La modificación de aminoácido preferente en el presente documento es una sustitución.
Un anticuerpo "de afinidad madurada" es uno con una o más alteraciones en una o más HVR del mismo que dan como resultado una mejora de la afinidad del anticuerpo por el antígeno, en comparación con un anticuerpo original que no posee dichas alteraciones. En un modo de realización, un anticuerpo de afinidad madurada tiene afinidades nanomolares o incluso picomolares por el antígeno diana. Los anticuerpos de afinidad madurada se producen mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, Marks et al., Bio/Technology 10:779-783 (1992) describe la maduración de la afinidad mediante barajado de los dominios de VH y VL. La mutagénesis aleatoria de residuos de la HVR y/o de la región estructural se describe, por ejemplo, en: Barbas et al. Proc Nat. Acad. Sci, USA 91:3809-3813 (1994); Schier et al. Gene 169:147-155 (1995); Yelton et al. J. Immunol. 155:1994-2004 (1995); Jackson et a l, J. Immunol. 154(7):3310-9 (1995); y Hawkins et al. J. Mol. Biol. 226:889-896 (1992).
Como se usa en el presente documento, la expresión "se une específicamente a" o "es específico para" se refiere a interacciones medibles y reproducibles, tal como la unión entre una diana y un anticuerpo, que es determinante de la presencia de la diana en presencia de una población heterogénea de moléculas, incluyendo moléculas biológicas. Por ejemplo, un anticuerpo que se une específicamente a una diana (que puede ser un epítopo) es un anticuerpo que se une a esta diana con mayor afinidad, avidez, más fácilmente y/o durante mayor duración que con la que se une a otras dianas. En un modo de realización, el grado de unión de un anticuerpo a una diana no relacionada es inferior a aproximadamente un 10 % de la unión del anticuerpo a la diana medida, por ejemplo, mediante un radioinmunoanálisis (RIA). En determinados modos de realización, un anticuerpo que se une específicamente a una diana tiene una constante de disociación (Kd) de <1 pM, <100 nM, <10 nM, <1 nM o <0,1 nM. En determinados modos de realización, un anticuerpo se une específicamente a un epítopo en una proteína que se conserva entre la proteína de diferentes especies. En otro modo de realización, la unión específica puede incluir, pero no requiere, una unión exclusiva.
Como se usa en el presente documento, el término "inmunoadhesina" designa moléculas de tipo anticuerpo que combinan la especificidad de unión de una proteína heteróloga (una "adhesina") con las funciones efectoras de los dominios constantes de inmunoglobulina. Estructuralmente, las inmunoadhesinas comprenden una fusión de una secuencia de aminoácidos con la especificidad de unión deseada que es distinta del sitio de reconocimiento y unión a antígeno de un anticuerpo (es decir, es "heteróloga"), y una secuencia de dominio constante de inmunoglobulina. La parte de adhesina de una molécula de inmunoadhesina es típicamente una secuencia de aminoácidos contiguos que comprende al menos el sitio de unión de un receptor o un ligando. La secuencia del dominio constante de inmunoglobulina en la inmunoadhesina se puede obtener a partir de cualquier inmunoglobulina, tal como los subtipos IgG-1, IgG-2 (incluyendo IgG2A e IgG2B), IgG-3 o IgG-4, IgA (incluyendo IgA-1 e IgA-2), IgE, IgD o IgM. Las fusiones de Ig incluyen preferentemente la sustitución de un dominio de un polipéptido o anticuerpo descrito en el presente documento en lugar de al menos una región variable dentro de una molécula de Ig. En un aspecto en particular preferente, la fusión de inmunoglobulina incluye las regiones bisagra, CH2 y CH3 o las regiones bisagra, CH1, CH2 y CH3 de una molécula de IgG1. Para la producción de fusiones de inmunoglobulina, véase también la patente de EE. UU. n.° 5.428.130 expedida el 27 de junio de 1995. Por ejemplo, las inmunoadhesinas útiles como segundos medicamentos útiles para la politerapia el presente documento incluyen polipéptidos que comprenden las partes de unión a PD-1 o extracelulares de PD-L1 o PD-L2 o las partes de unión a PD-L1 o PD-L2 o extracelulares de PD-1, fusionadas a un dominio constante de una secuencia de inmunoglobulina, tal como un PD-L1 ECD - Fc, un PD-L2 ECD - Fc y un PD-1 ECD - Fc, respectivamente. Las combinaciones de inmunoadhesinas de Ig Fc y ECD de receptores de superficie celular a veces se denominan receptores solubles.
Una "proteína de fusión" y un "polipéptido de fusión" se refieren a un polipéptido que tiene dos partes unidas covalentemente, en el que cada una de las partes es un polipéptido que tiene una propiedad diferente. La propiedad puede ser una propiedad biológica, tal como actividad in vitro o in vivo. La propiedad también puede ser una propiedad química o física simple, tal como unión a una molécula diana, catálisis de una reacción, etc. Las dos partes se pueden unir directamente mediante un enlace peptídico único o mediante un conector peptídico, pero están en el marco de lectura entre sí.
Un "oligopéptido PD-1", "oligopéptido PD-L1" u " oligopéptido PD-L2' es un oligopéptido que se une, preferentemente de manera específica, a un polipéptido coestimulador negativo PD-1, PD-L1 o PD-L2, respectivamente, incluyendo un receptor, ligando o componente de señalización, respectivamente, como se describe en el presente documento. Dichos oligopéptidos se pueden sintetizar químicamente usando una metodología de síntesis de oligopéptidos conocida o se pueden preparar y purificar usando tecnología recombinante. Dichos oligopéptidos suelen tener al menos aproximadamente 5 aminoácidos de longitud, de forma alternativa al menos aproximadamente 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61,62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71,72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81,82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91,92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 o 100 aminoácidos de longitud o más. Dichos oligopéptidos se pueden identificar usando técnicas bien conocidas. A este respecto, se observa que las técnicas para cribar colecciones de oligopéptidos para seleccionar oligopéptidos que se puedan unir específicamente a una diana polipeptídica son bien conocidas en la técnica (véase, por ejemplo, las patentes de EE. UU. n.25.556.762, 5.750.373, 4.708.871,4.833.092, 5.223.409, 5.403.484, 5.571.689, 5.663.143; la publicación PCT n.° WO 84/03506 y WO84/03564; Geysen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81:3998-4002 (1984); Geysen et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 82:178-182 (1985); Geysen et al., en Synthetic Peptides as Antigens, 130-149 (1986); Geysen et al., J. Immunol. Meth., 102:259-274 (1987); Schoofs et al., J. Immunol., 140:611-616 (1988), Cwirla, S.E. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:6378 (1990); Lowman, H.B. et al. Biochemistry, 30:10832 (1991); Clackson, T. et al. Nature, 352: 624 (1991); Marks, J. D. et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991); Kang, A.S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:8363 (1991), y Smith, G. P., Current Opin. Biotechnol., 2:668 (1991).
Un anticuerpo "de bloqueo" o un anticuerpo "antagonista" es uno que inhibe o reduce la actividad biológica del antígeno al que se une. En algunos modos de realización, los anticuerpos de bloqueo o anticuerpos antagonistas inhiben sustancial o completamente la actividad biológica del antígeno. Los anticuerpos anti-PD-L1 de la invención bloquean la señalización a través de PD-1 para restaurar una respuesta funcional de los linfocitos T (por ejemplo, proliferación, producción de citocinas, destrucción de células diana) desde un estado disfuncional a la estimulación antigénica.
Un anticuerpo "agonista" o activador es uno que potencia o inicia la señalización por el antígeno al que se une. En algunas divulgaciones, los anticuerpos agonistas causan o activan la señalización sin la presencia del ligando natural.
El término "región Fc" en el presente documento se usa para definir una región C terminal de una cadena pesada de inmunoglobulina, incluyendo regiones Fc de secuencia natural y regiones Fc variantes. Aunque los límites de la región Fc de una cadena pesada de inmunoglobulina pueden variar, la región Fc de la cadena pesada de IgG humana se define normalmente para que se extienda desde un residuo aminoacídico en la posición Cys226, o desde Pro230, hasta el extremo carboxiterminal de la misma. La lisina C terminal (residuo 447 de acuerdo con el sistema de numeración EU) de la región Fc se puede retirar, por ejemplo, durante la producción o purificación del anticuerpo, o genomanipulando de forma recombinante el ácido nucleico que codifica una cadena pesada del anticuerpo. En consecuencia, una composición de anticuerpos intactos puede comprender poblaciones de anticuerpos con todos los residuos K447 retirados, poblaciones de anticuerpos sin residuos K447 retirados y poblaciones de anticuerpos que tienen una mezcla de anticuerpos con y sin el residuo K447. Las regiones Fc de secuencia natural adecuadas para uso en los anticuerpos de la invención incluyen IgG1, IgG2 (IgG2A, IgG2B), IgG3 e IgG4 humanas.
El "receptor de Fc"o "FcR"describe un receptor que se une a la región Fc de un anticuerpo. El FcR preferente es un FcR humano de secuencia natural. Además, un FcR preferente es aquel que se une a un anticuerpo contra IgG (un receptor gamma) e incluye receptores de las subclases FcyRI, FcyRII y FcyRIII, incluyendo variantes alélicas y formas empalmadas de forma alternativa de estos receptores, los receptores FcyRII incluyen FcyRIIA (un "receptor de activación") y FcyRIIB (un "receptor de inhibición"), que tienen secuencias de aminoácidos similares que difieren principalmente en los dominios citoplásmicos de los mismos. El receptor de activación FcyRIIA contiene un motivo de activación del inmunorreceptor basado en tirosina (ITAM) en su dominio citoplásmico. El receptor de inhibición FcyRIIB contiene un motivo de inhibición del inmunorreceptor basado en tirosina (ITIM) en su dominio citoplásmico. (véase M. Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997). Los FcR se revisan en Ravetch y Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991); Capel et al., Immunomethods 4: 25-34 (1994); y de Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126: 330-41 (1995). Otros FcR, incluyendo los que se identifiquen en el futuro, se engloban por el término "FcR" en el presente documento.
El término "receptorde Fc" o "FcR' también incluye el receptor neonatal, FcRn, que es responsable de la transferencia de las IgG maternas al feto. Guyer et al., J. Immunol. 117: 587 (1976) y Kim et al., J. Immunol. 24: 249 (1994). Se conocen procedimientos de medición de la unión a FcRn (véase, por ejemplo, Ghetie y Ward, Immunol. Today 18: (12): 592-8 (1997); Ghetie et al., Nature Biotechnology 15 (7): 637-40 (1997); Hinton et al., J. Biol. Chem. 279 (8): 6213-6 (2004); el documento WO 2004/92219 (Hinton et al.). Se pueden someter a ensayo la unión al FcRn in vivo y la semivida en suero de polipéptidos de unión de alta afinidad a FcRn humanos, por ejemplo, en líneas celulares humanas transfectadas o de ratones transgénicos que expresan el FcRn humano, o en primates a los que se administran los polipéptidos que tienen una región Fc variante. El documento WO 2004/42072 (Presta) describe variantes de anticuerpo con unión mejorada o disminuida a los FcR. Véase también, por ejemplo, Shields el al., J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001).
La frase "sustancialmente reducida" o "sustancialmente diferente", como se usa en el presente documento, indica un grado suficientemente alto de diferencia entre dos valores numéricos (en general, uno asociado con una molécula y el otro asociado con una molécula de referencia/comparadora), de modo que un experto en la técnica consideraría que la diferencia entre los dos valores tiene significación estadística dentro del contexto de la característica biológica medida por dichos valores (por ejemplo, valores de Kd). La diferencia entre dichos dos valores es, por ejemplo, superior a aproximadamente un 10 %, superior a aproximadamente un 20 %, superior a aproximadamente un 30 %, superior a aproximadamente un 40 % y/o superior a aproximadamente un 50 % como una función del valor de la molécula de referencia/comparadora.
La expresión "sustancialmente similar' o "sustancialmente igua!', como se usa en el presente documento, indica un grado suficientemente alto de similitud entre dos valores numéricos (por ejemplo, uno asociado con un anticuerpo de la invención y el otro asociado con un anticuerpo de referencia/comparador), de modo que un experto en la técnica consideraría que la diferencia entre los dos valores es de poca o ninguna significación biológica y/o estadística dentro del contexto de la característica biológica medida por dichos valores (por ejemplo, valores de Kd). La diferencia entre dichos dos valores es, por ejemplo, inferior a aproximadamente un 50 %, inferior a aproximadamente un 40 %, inferior a aproximadamente un 30 %, inferior a aproximadamente un 20 % y/o inferior a aproximadamente un 10 % como una función del valor del anticuerpo de referencia/comparador.
Los "vehículos", como se usan en el presente documento, incluyen vehículos, excipientes o estabilizantes farmacéuticamente aceptables que no son tóxicos para la célula o mamífero que está expuesto a los mismos en las dosificaciones y concentraciones empleadas. A menudo, el vehículo fisiológicamente aceptable es una solución acuosa de pH tamponado. Los ejemplos de vehículos fisiológicamente aceptables incluyen tampones tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes incluyendo ácido ascórbico; polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos); proteínas tales como seroalbúmina, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos incluyendo glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; alcoholes de azúcar tales como manitol o sorbitol; contraiones formadores de sales tales como sodio; y/o tensioactivos no iónicos tales como TWEEN™, polietilenglicol (PEG) y PLURONICS™.
Un "prospecto" se refiere a las instrucciones habitualmente incluidas en los envases comerciales de medicamentos que contienen información sobre las indicaciones habitualmente incluidas en los envases comerciales de medicamentos que contienen información sobre indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones, otros medicamentos que se van a combinar con el producto envasado, y/o advertencias sobre el uso de dichos medicamentos, etc.
Como se usa en el presente documento, el término "tratamiento" se refiere a la intervención clínica diseñada para alterar la evolución natural del individuo o la célula que se está tratando durante la evolución de la patología clínica. Los efectos deseables del tratamiento incluyen disminuir la tasa de progresión de la enfermedad, mejorar o paliar el estado de enfermedad, y la remisión o mejora del pronóstico. Por ejemplo, un individuo se "trata" con éxito si uno o más síntomas asociados con el cáncer se mitigan o eliminan, lo que incluye, pero no se limita a, reducir la proliferación de (o destruir) las células cancerosas, disminuir los síntomas resultantes de la enfermedad, aumentar la calidad de vida de quienes padecen la enfermedad, disminuir la dosis de otros medicamentos necesarios para tratar la enfermedad, retrasar la progresión de la enfermedad y/o prolongar la supervivencia de los individuos.
Como se usa en el presente documento, "retrasar la progresión de una enfermedad" significa diferir, dificultar, ralentizar, retardar, estabilizar y/o posponer el desarrollo de la enfermedad (tal como el cáncer). Este retraso puede tener diferentes duraciones, dependiendo del historial de la enfermedad y/o del individuo tratado. Como es evidente para un experto en la técnica, un retraso suficiente o significativo puede, en efecto, abarcar la prevención, ya que el individuo no desarrolla la enfermedad. Por ejemplo, se puede retrasar un cáncer en estadio tardío, tal como el desarrollo de metástasis.
Como se usa en el presente documento, "reducir o inhibir la recidiva del cáncer" significa reducir o inhibir la recidiva del tumor o cáncer o la progresión del tumor o cáncer. Como se divulga en el presente documento, la recidiva del cáncer y/o progresión del cáncer incluyen, sin limitación, metástasis del cáncer.
Una "cantidadeficaz' es al menos la concentración mínima requerida para conseguir una mejora o prevención medible de un trastorno particular. En el presente documento, una cantidad eficaz puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de la enfermedad, la edad, el sexo y el peso del paciente y la capacidad del anticuerpo de provocar una respuesta deseada en el individuo. Una cantidad eficaz es también una en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial del tratamiento se ve compensado por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Para uso profiláctico, los resultados beneficiosos o deseados incluyen resultados tales como eliminar o reducir el riesgo, disminuir la gravedad o retrasar la aparición de la enfermedad, incluyendo los síntomas bioquímicos, histológicos y/o conductuales de la enfermedad, sus complicaciones y los fenotipos patológicos intermedios que se presentan durante el desarrollo de la enfermedad. Para uso terapéutico, los resultados beneficiosos o deseados incluyen resultados clínicos tales como la disminución de uno o más síntomas resultantes de la enfermedad, el aumento de la calidad de vida de aquellos que padecen la enfermedad, la disminución de la dosis de otros medicamentos necesarios para tratar la enfermedad, la potenciación del efecto de otro medicamento, tal como mediante direccionamiento, el retraso de la progresión de la enfermedad y/o la prolongación de la supervivencia. En el caso de cáncer o tumor, una cantidad eficaz del fármaco puede reducir el número de células cancerosas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, ralentizar en cierta medida y de forma deseable detener) la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; inhibir (es decir, ralentizar en cierta medida y de forma deseable detener) la metástasis tumoral; inhibir en cierta medida el crecimiento tumoral; y/o aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas asociados con el trastorno. Se puede administrar una cantidad eficaz en una o más administraciones. Para los fines de la presente invención, una cantidad eficaz de fármaco, compuesto o composición farmacéutica es una cantidad suficiente para llevar a cabo un tratamiento profiláctico o terapéutico directa o indirectamente. Como se entiende en el contexto clínico, una cantidad eficaz de un fármaco, compuesto o composición farmacéutica se puede lograr o no junto con otro fármaco, compuesto o composición farmacéutica. Por lo tanto, una "cantidad eficaz" se puede considerar en el contexto de la administración de uno o más agentes terapéuticos, y se puede considerar que un solo agente se administra en una cantidad eficaz si, junto con uno o más agentes adicionales, se puede lograr o se logra un resultado deseable.
Como se usa en el presente documento, "junto con" se refiere a la administración de una modalidad de tratamiento además de otra modalidad de tratamiento. Como tal, "junto con" se refiere a la administración de una modalidad de tratamiento antes, durante o después de la administración de la otra modalidad de tratamiento al individuo.
Como se usa en el presente documento, "respuesta completa" o "RC" se refiere a la desaparición de todas las lesiones diana; "respuesta parcial" o "RP" se refiere a al menos una disminución de un 30 % en la suma de los diámetros más largos (SDML) de las lesiones diana, tomando como referencia la SDML de referencia; y "enfermedad estable" o "ES" se refiere a una contracción no suficiente de las lesiones diana para calificarla como RP o a un aumento no suficiente para calificarlo como EP, tomando como referencia la SDML más pequeña desde que comenzó el tratamiento.
Como se usa en el presente documento, "enfermedad progresiva" o "EP" se refiere a al menos un aumento de un 20 % en la SDML de las lesiones diana, tomando como referencia la SDML más pequeña registrada desde que comenzó el tratamiento o la presencia de una o más lesiones nuevas.
Como se usa en el presente documento, "supervivencia sin progresión" (SSP) se refiere a la cantidad de tiempo durante y después del tratamiento durante el cual la enfermedad que se está tratando (por ejemplo, cáncer) no empeora. La supervivencia sin progresión puede incluir la cantidad de tiempo en la que los pacientes han experimentado una respuesta completa o una respuesta parcial, así como la cantidad de tiempo en la que los pacientes han experimentado una enfermedad estable.
Como se usa en el presente documento, "tasa de respuesta global" (TRG) se refiere a la suma de la tasa de respuesta completa (RC) y la tasa de respuesta parcial (RP).
Como se usa en el presente documento, "supervivencia global" se refiere al porcentaje de individuos de un grupo que probablemente estén vivos después de un período de tiempo particular.
Un "agente quimioterápico" es un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterápicos incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclosfosfamida (CYTOXAN®); sulfonatos de alquilo tales como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas tales como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilmelaminas incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolmelamina; acetogeninas (en especial, bullatacina y bullatacinona); delta-9-tetrahidrocannabinol (dronabinol, MARINOL®); beta-lapachona; lapachol; colchicinas; ácido betulínico; una camptotecina (incluido el análogo sintético topotecán (HYCAMTIN®), c Pt -11 (irinotecán, CAMPTOSAR®), acetilcamptotecina, escopolectina y 9-aminocamptotecina); briostatina; pemetrexed; callistatina; CC-1065 (incluidos sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); podofilotoxina; ácido podofilínico; tenipósido; criptoficinas (particularmente, criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluidos sus análogos sintéticos, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; TLK-286; CDP323, un inhibidor oral de alfa-4 integrina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas nitrogenadas tales como clorambucilo, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimustina; antibióticos tales como los antibióticos de enediina (por ejemplo, caliqueamicina, en especial, caliqueamicina gamma1I y caliqueamicina omegaI1 (véase, por ejemplo, Nicolaou et al., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)); dinemina, incluyendo dinemina A; una esperamicina; así como cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos antibióticos de cromoproteína enediina relacionados, aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azerasina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina (incluyendo ADRIAMYCIN®, morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolino-doxorubicina, inyección de doxorubicina HCl en liposomas (DOXIL®) y desoxidoxorubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabolitos tales como metotrexato, gemcitabina (GEMz A r®), tegafur (UFTo Ra L®), capecitabina (XELODA®), una epotilona y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina e imatinib (un derivado de 2-fenilaminopirimidina), así como otros inhibidores de c-kit; antisuprarrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; refuerzo de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina diaziquona; elfornitina; acetato de eliptinio; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; 2-etilhidracida; procarbazina; complejo de polisacáridos PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (en especial, toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina (ELDISINE®, FILDESIN®); dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); tiotepa; taxoides, por ejemplo, paclitaxel (TAXOL®), formulación en nanopartículas de paclitaxel unido a albúmina (ABRAXANE™) y doxetaxel (TAXOTERE®), clorambucilo; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina (VELBAN®); platino; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina (ONCOVIN®); oxaliplatino; ácido fólico; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; edatrexato; daunomicina; aminopterina; ibandronato; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tales como ácido retinoico; sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores, así como combinaciones de dos o más de los anteriores tales como el CHOP, una abreviatura de un tratamiento combinado de ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisolona, y FOLFOX, una abreviatura para un régimen de tratamiento con oxaliplatino (ELOXATIN™) combinado con 5-FU y ácido fólico.
Ejemplos adicionales de agentes quimioterápicos incluyen agentes antihormonales que actúan para regular, reducir, bloquear o inhibir los efectos de hormonas que pueden promover el crecimiento del cáncer, y que están a menudo en forma de tratamiento sistémico o de todo el organismo. Pueden ser las propias hormonas. Los ejemplos incluyen antiestrógenos y moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERM), incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo tamoxifeno NOLVADEX®), raloxifeno (EVISTA®), droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y toremifeno (FARESTON®); antiprogesteronas; reguladores por disminución de receptores de estrógenos (ERD); antagonistas de receptores de estrógenos tales como fulvestrant (FASLODEX®); agentes que funcionan suprimiendo o paralizando los ovarios, por ejemplo, agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) tales como acetato de leuprolida (LUPRON® y ELIGARD®), acetato de goserelina, acetato de buserelina y tripterelina; antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida y bicalutamida; e inhibidores de la aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, acetato de megestrol (MEGASE®), exemestano (AROMASIN®), formestano, fadrozol, vorozol (RIVISOR®), letrozol (FEMARA®) y anastrozol (ARIMId Ex®). Además, dicha definición de agentes quimioterápicos incluye bifosfonatos tales como clodronato (por ejemplo, BONEFOS® u OSTAC®), etidronato (DIDROCa L®), NE-58095, ácido zoledrónico/zoledronato (ZOMeTa®), alendronato (FOSAMAX®), pamidronato (AREDIA®), tiludronato (SKELID®) o risedronato (ACTONEL®); así como troxacitabina (un análogo 1,3-dioxolano de nucleósido citosina); oligonucleótidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de genes en vías de señalización implicadas en una proliferación celular aberrante, tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Raf, H-Ras y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R); vacunas tales como la vacuna THERATOPE® y vacunas de genoterapia, por ejemplo, la vacuna ALLOVECTIN®, la vacuna LEUVECTIN® y la vacuna VAXID®; inhibidor de topoisomerasa 1 (por ejemplo, LURTOTECAN®); un antiestrógeno tal como fulvestrant; un inhibidor de Kit tal como imatinib o EXEL-0862 (un inhibidor de la tirosina cinasa); inhibidor de EGFR tal como erlotinib o cetuximab; un inhibidor anti-VEGF tal como bevacizumab; irinotecán; rmRH (por ejemplo, ABARELIX®); lapatinib y lapatinib ditosilato (un inhibidor doble de molécula pequeña de ErbB-2 y EGFR de tirosina cinasa también conocido como GW572016); 17AAG (derivado de geldanamicina que es un veneno de la proteína de choque térmico (Hsp) 90) y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
Como se usa en el presente documento, el término "citocina" se refiere genéricamente a proteínas liberadas por una población celular que actúan sobre otra célula como mediadores intercelulares o tienen un efecto autocrino sobre las células que producen las proteínas. Los ejemplos de tales citocinas incluyen linfocinas, monocinas; interleucinas ("IL") tales como IL-1, IL-1 a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17A-F, IL-18 a IL-29 (por ejemplo, IL-23), IL-31, incluyendo rIL-2 PROLEUKIN®; un factor de necrosis tumoral tal como TNF-a o TNF-p, TGF-p1-3; y otros factores polipeptídicos que incluyen el factor inhibidor de la leucemia ("LIF"), el factor neurotrófico ciliar ("CNTF"), la citocina de tipo CNTF ("ClC"), la cardiotrofina ("CT") y el ligando de Kit ("KL").
Como se usa en el presente documento, el término "quimiocina" se refiere a factores solubles (por ejemplo, citocinas) que tienen la capacidad de inducir selectivamente la quimiotaxia y la activación de leucocitos. También desencadenan procesos de angiogénesis, inflamación, cicatrización y oncogénesis. Los ejemplos de quimiocinas incluyen IL-8, un homólogo humano de factor quimiotáctico de queratinocitos (KC) murino.
Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un/a", "o" y "el/la" incluyen las referencias plurales a menos que el contexto lo indique claramente de otro modo.
La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en el presente documento incluye (y describe) variaciones que están dirigidas a ese valor o parámetro per se. Por ejemplo, la descripción que se refiere a "aproximadamente X" incluye la descripción de "X".
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o ramificada saturada de uno a doce átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1 -butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1 -propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2Ch (Ch 3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1 -pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1 -butilo (CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1 -butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2- butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-Ch (CH3)C(Ch 3)3, 1 -heptilo, 1-octilo y similares.
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a doce átomos de carbono con al menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace carbono-carbono sp2, en el que el radical alquenilo incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans" o, de forma alternativa, orientaciones "E" y "Z". Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etilenilo o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2) y similares.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado de dos a doce átomos de carbono con al menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace carbono-carbono sp. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etinilo (-CeCH), propinilo (propargilo, -CH2CECH) y similares.
Los términos "carbociclo", "carbociclilo", "anillo carbocíclico" y "cicloalquilo" se refieren a un anillo monovalente no aromático, saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 12 átomos de carbono como un anillo monocíclico o de 7 a 12 átomos de carbono como un anillo bicíclico. Los carbociclos bicíclicos que tienen de 7 a 12 átomos se pueden disponer, por ejemplo, como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], y los carbociclos bicíclicos que tienen 9 o 10 átomos de anillo se pueden disponer como un sistema biciclo [5,6] o [6,6], o como sistemas con puente, tales como biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano y biciclo[3.2.2]nonano. Los ejemplos de carbociclos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3- enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo y similares.
"Arilo" significa un radical hidrocarbonado aromático monovalente de 6 a 18 átomos de carbono derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático original. Algunos grupos arilo se representan en las estructuras ejemplares como "Ar". Arilo incluye radicales bicíclicos que comprenden un anillo aromático fusionado con un anillo saturado, parcialmente insaturado o un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, radicales derivados de benceno (fenilo), bencenos sustituidos, naftaleno, antraceno, indenilo, indanilo, 1,2-dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares.
Los términos "heterociclo", "heterociclilo" y "anillo heterocíclico" se usan de manera intercambiable en el presente documento y se refieren a un radical carbocíclico saturado o parcialmente insaturado (es decir, que tiene uno o más enlaces dobles y/o triples dentro del anillo) de 3 a 18 átomos en el anillo en el que al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo C los átomos restantes del anillo, en el que uno o más átomos del anillo están opcionalmente sustituidos independientemente por uno o más sustituyentes descritos a continuación. Un heterociclo puede ser un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo (de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, P y S) o un biciclo que tiene de 7 a 10 miembros en el anillo (de 4 a 9 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de N, O, P y S), por ejemplo, un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6]. Los heterociclos se describen en Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, Nueva York, 1968), particularmente los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 hasta el presente), en particular, los volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. "Heterociclilo" también incluye radicales en los que los radicales heterocíclicos están fusionados con un anillo saturado, parcialmente insaturado o un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxanilo, pirazolinilo, ditanilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo y azabiciclo[2.2.2]hexanilo. También se incluyen restos espiro dentro del alcance de esta definición. Ejemplos de un grupo heterocíclico en el que los átomos del anillo están sustituidos por restos oxo (=O) son pirimidinonilo y 1,1-dioxotiomorfolinilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical aromático monovalente de anillos de 5 o 6 miembros, e incluye sistemas de anillos fusionados (al menos uno de los cuales es aromático) de 5 a 18 átomos, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo (incluyendo, por ejemplo, 2-hidroxipiridinilo), imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (incluyendo, por ejemplo, 4-hidroxipirimidinilo), pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo.
Los grupos heterociclo o heteroarilo pueden estar acoplados por carbono (unido por carbono) o nitrógeno (unido por nitrógeno) cuando sea posible. A modo de ejemplo y sin limitación, los heterociclos o heteroarilos unidos por carbono se unen en la posición 2, 3, 4, 5 o 6 de una piridina, la posición 3, 4, 5 o 6 de una piridazina, la posición 2, 4, 5 o 6 de una pirimidina, la posición 2, 3, 5 o 6 de una pirazina, la posición 2, 3, 4 o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, la posición 2, 4 o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, la posición 3, 4 o 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, la posición 2 o 3 de una aziridina, la posición 2, 3 o 4 de una azetidina, la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una quinolina o la posición 1,3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una isoquinolina.
A modo de ejemplo y sin limitación, los heterociclos o heteroarilos unidos por nitrógeno se unen en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, la posición 2 de un isoindol o isoindolina, la posición 4 de una morfolina y la posición 9 de un carbazol o p-carbolina.
Los heteroátomos presentes en el heteroarilo o heterociclilo incluyen las formas oxidadas tales como N+^O-, S(O) y S(O)2.
El término "halo" se refiere a F, Cl, Br o I.
La frase "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la invención. Las sales ejemplares incluyen, pero no se limitan a, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato "mesilato", etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)), sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio) y sales de amonio. Una sal farmacéuticamente aceptable puede implicar la inclusión de otra molécula tal como un ion acetato, un ion succinato u otro contraion. El contraion puede ser cualquier resto orgánico o inorgánico que estabilice la carga en el compuesto original. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Los casos en los que múltiples átomos cargados forman parte de la sal farmacéuticamente aceptable pueden tener múltiples contraiones. Por lo tanto, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones.
Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier procedimiento adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidílico tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa hidroxiácido tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico tal como ácido p-toluensulfónico o ácido etanosulfónico o similares.
Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo, el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales orgánicas derivadas de aminoácidos tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas cíclicas tales como piperidina, morfolina y piperazina y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser química y/o toxicológicamente compatible con los otros ingredientes que comprende una formulación y/o con el mamífero al que se está tratando con la misma.
Un "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas de disolvente y un compuesto de la invención. Los ejemplos de disolventes que forman solvatos incluyen, pero no se limitan a, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina. El término "hidrato" se refiere al complejo en el que la molécula de disolvente es agua.
Se entiende que los aspectos y variaciones de la invención descritos en el presente documento incluyen los aspectos y variaciones de "que consisten en" y/o "que consisten esencialmente en".
III. Procedimientos
En un aspecto de la divulgación, en el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar o retrasar la progresión del cáncer en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un antagonista de unión al eje de PD-1 y un inhibidor de MEK.
Los procedimientos pueden encontrar uso en el tratamiento de afecciones en las que se desea una inmunogenicidad potenciada, tal como una inmunogenicidad tumoral creciente para el tratamiento del cáncer. Se puede tratar una variedad de cánceres, o su progresión se puede retrasar, que incluyen pero no se limintan a un cáncer que puede contener una mutación V600E de B-raf, un cáncer que puede contener un B-raf natural, un cáncer que puede contener un KRAS natural o un cáncer que puede contener una mutación activadora de KRAS.
En algunas divulgaciones, el individuo tiene cáncer o está en riesgo de desarrollar cáncer que sea resistente a un antagonista de B-raf. En algunos modos de realización, el individuo ha sido tratado previamente con un antagonista de B-raf para el cáncer. En algunas divulgaciones, el individuo no ha sido tratado previamente con un antagonista de B-raf. B-raf es una serina-treonina cinasa conocida porque con frecuencia muta en el cáncer, por ejemplo, melanoma maligno, cáncer colorrectal, de ovario o de tiroides. Típicamente, las mutaciones en B-raf observadas en el cáncer incluyen mutaciones activadoras, como la mutación V600E. Sin desear estar ligado a ninguna teoría, se cree que las mutaciones activadoras en B-raf promueven la señalización desregulada de MAPK/ERK, lo que lleva a la proliferación y supervivencia de las células tumorales.
Si bien se sabe que los antagonistas de B-raf (por ejemplo, inhibidores de B-raf) producen incrementos eficaces a corto plazo en la supervivencia del paciente y la regresión del tumor, con frecuencia se observa resistencia a la inhibición de B-raf (véase, por ejemplo, Tentori, L., et al. Trends Pharmacol Sci 34 (12):656-66 (2013)). La resistencia a la inhibición de B-raf se puede caracterizar por numerosos fenómenos. En algunos modos de realización, la resistencia a la inhibición de B-raf se puede caracterizar por una o más reactivaciones de la vía MAPK, activación de PI3K, regulación por incremento de CRAF, mutación de NRAS, sobreexpresión de PDGFR, sobreexpresión de COT1, sobreexpresión de IGFR-1, mutación de MEK1, expresión de HGF, sobreexpresión de PD-L1, mutación de MEK2, amplificación focal de MITF, mutación de AKT (por jemplo, AKT1 o AKT3), amplificación de B-raf y la formación de dímeros de RAF (por ejemplo, dímeros CRAF/CRAF, dímeros CRAF/ B-raf y dimerización mutada de B-raf tal como una variante de B-raf que carece de exones 4-8).
En algunos modos de realización, la resistencia a la inhibición de B-raf se puede referir a una célula cancerosa o tumor que es resistente a la inhibición de B-raf. La resistencia a la inhibición de B-raf se usa en el presente documento en el sentido más amplio y puede incluir cualquier célula cancerosa que previamente haya sido o se pueda esperar que sea sensible a la inhibición de B-raf a través de cualquier mecanismo particular o en cualquier dosis particular de un antagonista de B-raf de la presente divulgación. La resistencia a la inhibición de B-raf se puede referir a la actividad de B-raf en presencia de un antagonista de B-raf. La resistencia a la inhibición de B-raf se puede referir a una célula que crece en presencia de un antagonista de B-raf cuando no se espera que crezca en dichas condiciones, independientemente de la actividad enzimática de B-raf que pueda estar presente.
En algunas divulgaciones, el antagonista de B-raf es un inhibidor de molécula pequeña, un anticuerpo, un péptido, un peptidomimético, un aptámero o un polinucleótido.
En algunos modos de realización, el individuo ha sido tratado previamente con un antagonista de B-raf. En algunas divulgaciones, un antagonista de B-raf puede incluir vemurafenib (también conocido como ZELBORAF®), dabrafenib (también conocido como TAFINLAR®), LGX818, GSK 2118436, RAF265, XL281, ARQ736, BAY73-4506, sorafenib, PLX4720, PLX-3603, GSK2118436, GDC-0879 o N-(3-(5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida. En algunas divulgaciones, un antagonista de B-raf puede incluir MLN2480, LY3009120, un inhibidor de MEK tal como trametinib (también conocido como MEKINIST®) o un inhibidor de EGFR tal como erlotinib (también conocido como TARCEVA®). Se pueden encontrar descripciones adicionales de inhibidores de B-raf en Zambon, A. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 22(2):789-92 (2012); Tentori, L., et al. Trends Pharmacol. Sci. 34(12):656-66 (2013); y Martin-Liberal, J. y Larkin, J. Expert Opin. Pharmacother. 15(9): 1235-45 (2014), los documentos WO2007/002325, WO2007/002433, WO2009111278, WO2009111279, WO2009111277, WO2009111280 y la patente de EE. UU. n.27.491.829.
En algunos modos de realización, el antagonista de B-raf es un antagonista de B-raf selectivo para B-raf V600. En algunos modos de realización, el antagonista de B-raf selectivo para B-raf V600 es un antagonista selectivo para B-raf V600E. En algunos modos de realización, el antagonista de B-raf selectivo para B-raf V600 es un antagonista selectivo para B-raf V600E, B-raf V600K y/o V600D. En algunos modos de realización, el antagonista de B-raf selectivo para B-raf V600 es un antagonista selectivo para B-raf V600R. Las técnicas para generar y ensayar antagonistas de B-raf que son selectivos para B-raf V600 se han descrito en la técnica; véase, por ejemplo, Tsai, J, et al., Proc. Natl Acad Sci. 105(8):3041 -6 (2008).
En algunos modos de realización, el cáncer contiene una mutación V600E de BRAF, un BRAF natural, un KRAS natural o una mutación activadora de KRAS. Los procedimientos para detectar la presencia de dichas mutaciones pueden incluir, sin limitación, la PCR, la secuenciación de Sanger, el uso de un anticuerpo específico de mutación y similares. Los procedimientos para determinar si un cáncer expresa un B-raf V600 son conocidos en la técnica, incluyendo, sin limitación, el kit de prueba de mutación COBAS® 4800 B-raf V600 (Roche).
En algunos modos de realización, el cáncer del paciente ha demostrado que expresa un biomarcador de B-raf. En algunos modos de realización, el biomarcador de B-raf es B-raf mutante. En algunos modos de realización, el B-raf mutante es B-raf V600. En algunos modos de realización, el B-raf V600 es B-raf V600E. En algunos modos de realización, el B-raf mutante es constitutivamente activo.
En algunos modos de realización, el paciente con cáncer ha progresado mientras recibe un tratamiento con antagonista de B-raf (es decir, el paciente es "resistente a B-raf") o el paciente ha progresado en el plazo de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 , meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más después de completar un régimen de tratamiento basado en antagonistas de B-raf.
En algunos modos de realización, el cáncer resistente a vemurafenib significa que el paciente con cáncer ha progresado mientras recibe tratamiento basado en vemurafenib (es decir, el paciente es "resistente a vemurafenib"). En algunos modos de realización, el cáncer en el paciente ha progresado en el plazo de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más después de completar un régimen de tratamiento basado en vemurafenib. En algunos modos de realización, el cáncer en el individuo ha progresado en el plazo de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 1 año, 2 años, 3 años, 4 años o 5 años después de completar un régimen de tratamiento basado en antagonistas de B-raf.
En algunos modos de realización, el tratamiento da como resultado una respuesta sostenida en el individuo después de la interrupción del tratamiento.
En algunos modos de realización, la resistencia a, por ejemplo, el inhibidor de B-raf se desarrolla (se adquiere) después del tratamiento con antagonista de B-raf. En otras divulgaciones, el paciente (por ejemplo, el paciente que tiene cáncer resistente a B-raf) no ha sido tratado previamente con un antagonista de B-raf.
En algunos modos de realización, el paciente se está tratando actualmente con un antagonista de B-raf, tal como un inhibidor de B-raf. En algunos modos de realización, el paciente fue tratado previamente con un antagonista de B-raf. En algunas divulgaciones, el paciente no fue tratado previamente con un antagonista de B-raf.
En algunas divulgaciones, el individuo tiene cáncer colorrectal, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de páncreas, neoplasia hemática maligna, cáncer de vejiga y/o carcinoma de células renales. En algunas divulgaciones, el individuo tiene cáncer de pulmón no microcítico. El cáncer de pulmón no microcítico puede estar en estadio incipiente o en estadio tardío. En algunas divulgaciones, el individuo tiene cáncer de pulmón microcítico. El cáncer de pulmón microcítico puede estar en estadio incipiente o en estadio tardío. En algunas divulgaciones, el individuo tiene cáncer de células renales. El cáncer de células renales puede estar en estadio incipiente o en estadio tardío. En algunas divulgaciones, el individuo tiene cáncer colorrectal. El cáncer colorrectal puede estar en estadio incipiente o en estadio tardío. En algunas divulgaciones, el individuo tiene cáncer de ovario. El cáncer de ovario puede estar en estadio incipiente o en estadio tardío. En algunas divulgaciones, el individuo tiene cáncer de mama. El cáncer de mama puede estar en estadio incipiente o en estadio tardío. En algunas divulgaciones, el individuo tiene cáncer de páncreas. El cáncer de páncreas puede estar en estadio incipiente o en estadio tardío. En algunas divulgaciones, el individuo tiene carcinoma gástrico. El carcinoma gástrico puede estar en estadio incipiente o en estadio tardío. En algunas divulgaciones, el individuo tiene cáncer de vejiga. El cáncer de vejiga puede estar en estadio incipiente o en estadio tardío. En algunas divulgaciones, el individuo tiene cáncer esofágico. El cáncer esofágico puede estar en estadio incipiente o en estadio tardío. En algunas divulgaciones, el individuo tiene mesotelioma. El mesotelinoma puede estar en estadio incipiente o en estadio tardío. En algunos modos de realización, el individuo tiene melanoma. El melanoma puede estar en estadio incipiente o en estadio tardío. En algunas divulgaciones, el individuo tiene cáncer de cabeza y cuello. El cáncer de cabeza y cuello puede estar en estadio incipiente o en estadio tardío. En algunas divulgaciones, el individuo tiene cáncer de tiroides. El cáncer de tiroides puede estar en estadio incipiente o en estadio tardío. En algunas divulgaciones, el individuo tiene sarcoma. El sarcoma puede estar en estadio incipiente o en estadio tardío. En algunas divulgaciones, el individuo tiene cáncer de próstata. El cáncer de próstata puede estar en estadio incipiente o en estadio tardío. En algunas divulgaciones, el individuo tiene glioblastoma. El glioblastoma puede estar en estadio incipiente o en estadio tardío. En algunas divulgaciones, el individuo tiene cáncer de cuello uterino. El cáncer de cuello uterino puede estar en estadio incipiente o en estadio tardío. En algunas divulgaciones, el individuo tiene carcinoma tímico. El carcinoma tímico puede estar en estadio incipiente o en estadio tardío. En algunas divulgaciones, el individuo tiene leucemia. La leucemia puede estar en estadio incipiente o en estadio tardío. En algunas divulgaciones, el individuo tiene linfoma. El linfoma puede estar en estadio incipiente o en estadio tardío. En algunas divulgaciones, el individuo tiene mieloma. El mieloma puede estar en estadio incipiente o en estadio tardío. En algunas divulgaciones, el individuo tiene micosis fungoide. La micosis fungoide puede estar en estadio incipiente o en estadio tardío. En algunas divulgaciones, el individuo tiene cáncer de células de Merkel. El cáncer de células de Merkel puede estar en estadio incipiente o en estadio tardío. En algunas divulgaciones, el individuo tiene una neoplasia hemática maligna. La neoplasia hemática maligna puede estar en estadio incipiente o en estadio tardío. En algunos modos de realización, el individuo es un ser humano. En algunos modos de realización, el cáncer es metastásico.
En algunos modos de realización, el individuo es un mamífero, tal como animales domesticados (por ejemplo, vacas, ovejas, gatos, perros y caballos), primates (por ejemplo, seres humanos y primates no humanos tales como monos), conejos y roedores (por ejemplo, ratones y ratas). En algunos modos de realización, el individuo tratado es un ser humano.
En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un procedimiento de potenciación de la función inmunitaria de un individuo que tiene cáncer, que comprende administrar una cantidad eficaz de un antagonista de unión al eje de PD-1 y un inhibidor de MEK.
En algunos modos de realización, los linfocitos T CD8 en el individuo tienen una actividad de sensibilización, activación, proliferación y/o citolítica potenciada con respecto a la situación previa a la administración del antagonista de la vía de PD-1 y el inhibidor de MEK. En algunos modos de realización, la sensibilización de linfocitos T CD8 se caracteriza por una expresión elevada de CD44 y/o una actividad citolítica potenciada en linfocitos T CD8. En algunos modos de realización, la activación de linfocitos T CD8 se caracteriza por una frecuencia elevada de linfocitos T CD8 Y-IFN+. En algunos modos de realización, el linfocito T CD8 es un linfocito T específico de antígeno. En algunos modos de realización se inhibe la inmunoevasión mediante señalización a través de la expresión superficial de PD-L1.
En algunos modos de realización, las células cancerosas en el individuo tienen una expresión elevada de la expresión del antígeno MHC de clase I con respecto a la situación previa a la administración del antagonista de la vía de PD-1 y el inhibidor de MEK.
En algunos modos de realización, las células presentadoras de antígenos en el individuo tienen una maduración y activación potenciadas con respecto a la situación previa a la administración del antagonista de la vía de PD-1 y el inhibidor de MEK. En algunos modos de realización, las células presentadoras de antígenos son células dendríticas. En algunos modos de realización, la maduración de las células presentadoras de antígenos se caracteriza por una frecuencia incrementada de células dendríticas CD83+. En algunos modos de realización, la activación de las células presentadoras de antígenos se caracteriza por la expresión elevada de CD80 y CD86 en células dendríticas.
En algunos modos de realización, los niveles séricos de citocina IL-10 y/o quimiocina IL-8, un homólogo humano de KC murino, en el individuo se reducen con respecto a la situación previa a la administración del anticuerpo anti-PD-L1 y el inhibidor de MEK.
En algunos modos de realización, el cáncer tiene niveles elevados de infiltración de linfocitos T.
En algunos modos de realización, la politerapia de la invención comprende la administración de un antagonista de unión al eje de PD-1 y un inhibidor de MEK. El antagonista de unión al eje de PD-1 y el inhibidor de MEK se pueden administrar de cualquier manera adecuada conocida en la técnica. Por ejemplo, el antagonista de unión al eje de PD-1 y el inhibidor de MEK se pueden administrar secuencialmente (en diferentes momentos) o conjuntamente (al mismo tiempo).
En algunos modos de realización, el inhibidor de MEK se administra de forma continua. En algunos modos de realización, el inhibidor de MEK se administra de manera intermitente. En algunos modos de realización, el inhibidor de MEK se administra antes de la administración del antagonista de unión al eje de PD-1. En algunos modos de realización, el inhibidor de MEK se administra simultáneamente a la administración del antagonista de unión al eje de PD-1. En algunos modos de realización, el inhibidor de MEK se administra después de la administración del antagonista de unión al eje de PD-1.
En algunas divulgaciones se proporciona un procedimiento para tratar o retrasar la progresión del cáncer en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un antagonista de unión al eje de PD-1 y un inhibidor de MEK, que comprende además administrar un tratamiento adicional. El tratamiento adicional puede ser radioterapia, cirugía (por ejemplo, lumpectomía y mastectomía), quimioterapia, genoterapia, terapia de ADN, tratamiento antivírico, terapia de ARN, inmunoterapia, trasplante de médula ósea, nanoterapia, tratamiento con anticuerpos monoclonales o una combinación de lo anterior. El tratamiento adicional puede ser en forma de tratamiento adyuvante o neoadyuvante. En algunas divulgaciones, el tratamiento adicional es la administración de inhibidor enzimático de molécula pequeña o agente antimetastático. En algunas divulgaciones, el tratamiento adicional es la administración de agentes limitantes de efectos secundarios (por ejemplo, agentes destinados a disminuir la aparición y/o la gravedad de los efectos secundarios del tratamiento, tales como agentes antieméticos, etc.). En algunas divulgaciones, el tratamiento adicional es radioterapia. En algunas divulgaciones, el tratamiento adicional es cirugía. En algunas divulgaciones, el tratamiento adicional es una combinación de radioterapia y cirugía. En algunas divulgaciones, el tratamiento adicional es irradiación gamma. En algunas divulgaciones, el tratamiento adicional es un tratamiento dirigido a la vía de PI3K/AKT/mTOR, inhibidor de HSP90, inhibidor de tubulina, inhibidor de apoptosis y/o agente quimioprofiláctico. El tratamiento adicional puede ser uno o más de los agentes quimioterápicos descritos anteriormente en el presente documento.
El antagonista de unión al eje de PD-1 y el inhibidor de MEK se pueden administrar por la misma vía de administración o por diferentes vías de administración. En algunas divulgaciones, el antagonista de unión al eje de PD-1 se administra por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, tópica, oral, transdérmica, intraperitoneal, intraorbital, por implantación, por inhalación, por vía intratecal, intraventricular o intranasal. En algunas divulgaciones, el inhibidor de MEK se administra por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, tópica, oral, transdérmica, intraperitoneal, intraorbital, por implantación, por inhalación, por vía intratecal, intraventricular o intranasal. Se puede administrar una cantidad eficaz del antagonista de unión al eje de PD-1 y el inhibidor de MEK para la prevención o el tratamiento de la enfermedad. La dosificación apropiada del antagonista de unión al eje de PD-1 y/o el inhibidor de MEK se puede determinar en base al tipo de enfermedad que se va a tratar, el tipo de antagonista de unión del eje de PD-1 y el inhibidor de MEK, la gravedad y la evolución de la enfermedad, el estado clínico del individuo, la anamnesis del individuo y la respuesta al tratamiento, y el criterio del médico responsable del tratamiento.
Cualquiera de los antagonistas de unión al eje de PD-1 y los inhibidores de MEK conocidos en la técnica o descritos a continuación se pueden usar en los procedimientos.
Antagonistas de unión al eje de PD-1
En el presente documento se proporciona un procedimiento para tratar o retrasar la progresión del cáncer en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un antagonista de unión al eje de PD-1 y un inhibidor de MEK. Por ejemplo, un antagonista de unión al eje de PD-1 incluye un antagonista de unión a PD-1, un antagonista de unión a PD-L1 y un antagonista de unión a PD-L2. Los nombres alternativos para "PD-1" incluyen CD279 y SLEB2. Los nombres alternativos para "PD-L1" incluyen B7-H1, B7-4, CD274 y B7-H. Los nombres alternativos para "PD-L2" incluyen B7-DC, Btdc y CD273. En algunas divulgaciones, PD-1, PD-L1 y PD-L2 son PD-1, PD-L1 y PD-L2 humanos.
En algunas divulgaciones, el antagonista de unión a PD-1 es una molécula que inhibe la unión de PD-1 a sus ligandos. En un aspecto específico, los ligandos de PD-1 son PD-L1 y/o PD-L2. En otro modo de realización, un antagonista de unión a PD-L1 es una molécula que inhibe la unión de PD-L1 a sus ligandos. En un aspecto específico, los ligandos de PD-L1 son PD-1 y/o B7-1. En otra divulgación, el antagonista de unión a PD-L2 es una molécula que inhibe la unión de PD-L2 a sus ligandos. En un aspecto específico, un ligando de PD-L2 es PD-1. El antagonista puede ser un anticuerpo, un fragmento de unión a antígeno del mismo, una inmunoadhesina, una proteína de fusión u oligopéptido.
En alguna divulgación, el antagonista de unión a PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1 (por ejemplo, un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo quimérico). En algunas divulgaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se selecciona del grupo que consiste en MDX-1106 (nivolumab, OPDIVO®), Merck 3745 (MK-3475, pembrolizumab, KEYTRUDA®), CT- 011 (pidilizumab), MEDI-0680 (AMP-514), PDR001, REGN2810, BGB-108 y BGB-A317. En algunas divulgaciones, el antagonista de unión a PD-1 es una inmunoadhesina (por ejemplo, una inmunoadhesina que comprende una parte extracelular o de unión a PD-1 de PD-L1 o PD-L2 fusionada a una región constante (por ejemplo, una región Fc de una secuencia de inmunoglobulina)). En algunas divulgaciones, el antagonista de unión a PD-1 es AMP-224. En algunos modos de realización, el antagonista de unión a PD-L1 es un anticuerpo anti-PD-L1. En algunos modos de realización, el antagonista de unión anti-PD-L1 se selecciona del grupo que consiste en YW243.55.S70, MPDL3280A (atezolizumab), MEDI4736 (durvalumab), MDX-1105 y MSB0010718C (avelumab). MDX-1105, también conocido como BMS-936559, es un anticuerpo anti-PD-L1 descrito en el documento WO2007/005874. El anticuerpo YW243.55.S70 (secuencias de región variable de cadena pesada y ligera mostradas en las SEQ ID NO:20 y 21, respectivamente) es un anti-PD-L1 descrito en el documento WO 2010/077634 A1. MEDI4736 es un anticuerpo anti-PD-L1 descrito en los documentos WO2011/066389 y US2013/034559. MDX-1106, también conocido como nivolumab, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558 u OPDIv O®, es un anticuerpo anti-PD-1 descrito en el documento WO2006/121168. Merck 3745, también conocido como MK-3475, pembrolizumab, lambrolizumab, KEYTRUDA® o SCH-900475, es un anticuerpo anti-PD-1 descrito en el documento WO2009/114335. CT-011, también conocido como hBAT o hBAT-1, es un anticuerpo anti-PD-1 descrito en el documento WO2009/101611. AMP-224, también conocido como B7-DCIg, es un receptor soluble de fusión de PD-L2-Fc descrito en los documentos WO2010/027827 y WO2011/066342.
En algunas divulgaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es MDX-1106. Los nombres alternativos para "MDX-1106" incluyen MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558 o nivolumab. En algunas divulgaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es Nivolumab (número de registro CAS: 946414-94-4). En otra divulgación más se proporciona un anticuerpo anti-PD-1 aislado que comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena pesada de SEQ ID NO:22 y/o una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena ligera de SEQ ID NO:23. En otra divulgación más se proporciona un anticuerpo anti-PD-1 aislado que comprende una secuencia de cadena pesada y/o cadena ligera, en el que:
(a) la secuencia de la cadena pesada tiene al menos un 85 %, al menos un 90 %, al menos un 91 %, al menos un 92 %, al menos un 93 %, al menos un 94 %, al menos un 95 %, al menos un 96 %, al menos un 97 %, al menos un 98 %, al menos un 99 % o un 100 % de identidad de secuencia con la secuencia de la cadena pesada:
QVQ!-VESGGaVVQPGRSI.RLDCKASGrTFSNSGMHWVRQAPCiKGl.EWVAVIWY DGSKRYYADSVKGRPTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVT VSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALÜCLVKDYFPEPVTVSWNSOALTSÜVHTFPAVL OSSGi.YSi-S.Svv i vPSSSiXji ktytcnvdhkfsn i k vd kr vkSkygppCppCpappifíjGG PSVFLFPPKPKr)TLMI$RTPFVTCVVVDVSQEnPEVQFNWYVDCVF.VHNAKTKPRF.F.QF NSTYRWSVl.TVI.HQDWLNGKF.YKCKVSNKGLPSSJEKTI.SKAKCiQPRr.PQVYTl.PPSQ EEMTKNQVSLTCLVKCiFYPSDIAVEWESNGQPENXYKTTPPVI.DSDGSFFLYSRLTVDK SRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ |D NO:22) o
(b) la secuencia de la cadena ligera tiene al menos un 85 %, al menos un 90 %, al menos un 91 %, al menos un 92 %, al menos un 93 %, al menos un 94 %, al menos un 95 %, al menos un 96 %, al menos un 97 %, al menos un 98 %, al menos un 99 % o un 100 % de identidad de secuencia con la secuencia de la cadena ligera:
ElVLTQSPATLSLSPGtRATLSCRASQSVSSYLAWYQQKI’GQAPRLLlYDAS.XRAI GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPF.DFAVYYCQQSSNWI’RTFCiQCiTKVKIKRTVAAPSVFI FPPSDEQLKSCiTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSL SSTLTLSKAOYBKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO 23) o
En la solicitud de patente PCT WO 2010/077634 A1 se describen ejemplos de anticuerpos anti-PD-L1 útiles para los procedimientos de la presente invención y procedimientos para llevar a cabo los mismos.
En algunos modos de realización, el antagonista de unión al eje de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-L1. En algunos modos de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 puede inhibir la unión entre PD-L1 y PD-1 y/o entre PD-L1 y B7-1. En algunos modos de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 es un anticuerpo monoclonal. En un modo de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 es un fragmento de anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en fragmentos Fab, Fab'-SH, Fv, scFv o (Fab')2. En algunos modos de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 es un anticuerpo humanizado. En algunos modos de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 es un anticuerpo humano.
Los anticuerpos anti-PD-L1 útiles en la presente invención, incluyendo composiciones que contienen dichos anticuerpos, tales como las descritos en el documento WO 2010/077634 A1, se pueden usar en combinación con un inhibidor de MEK para tratar el cáncer. En algunos modos de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:20 y la región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:21.
En un modo de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 contiene un polipéptido de región variable de cadena pesada que comprende una secuencia de HVR-H1, HVR-H2 y HVR-H3, en la que:
(a) la secuencia de HVR-H1 es GPTFSXiSWIH (SEQ ID NO:1)
(b) la secuencia de HVR-H2 es AWKjPYOOSXjYYADSVKG (SEQ ID NO:2)
(c) la secuencia de HVR-H3 es RIIWPGGt DY (SEQ ID NO:3)
en la que además: X1 es D o G; X2 es S o L; X3 es T o S.
En un aspecto específico, X1 es D; X2 es S y X3 es T. En otro aspecto, el polipéptido comprende además secuencias estructurales de cadena pesada de región variable yuxtapuestas entre las HVR de acuerdo con la fórmula: (HC-FR1 )-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4). Aún en otro aspecto, las secuencias estructurales se derivan de secuencias estructurales consenso humanas. En otro aspecto, las secuencias estructurales son la secuencia estructural consenso de subgrupo III de VH. En otro aspecto más, al menos una de las secuencias estructurales es la siguiente:
HC-FR1 es Kvyi-VK.SGGGI.VQPGGSI Rl.SCAAS (SEQ ID NO:4)
HC-FR2 es WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO:5)
HQ-FR3 es RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (Seq ID NO:6)
HC-FR4 es WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:7).
En otro aspecto más, el polipéptido de cadena pesada se combina además con una cadena ligera de región variable que comprende una HVR-L1, HVR-L2 y HVR-L3, en la que:
(a) la secuencia de HVR-L1 es RASQX«XjX<TX7X»A (SEQ ID NO:8);
(b) la secuencia de HVR-L2 es SASX.jl X, ,S> (SEQ ID NO:9);
(c) la secuencia de HVR-L3 es QQXu X i í X i íX hPXü I (SEQ ID NO:10);
en la que además: X4 es D o V; X5 es V o I; X6 es S o N; X7 es A o F; Xs es V o L; X9 es F o T; X10 es Y o A; X11 es Y, G, F o S; X12 es L, Y, F o W; X13 es Y, N, A, T, G, F o I; X14 es H, V, P, T o I; X15 es A, W, R, P o T.
En otro aspecto más, X4 es D; X5 es V; X6 es S; X7 es A; Xs es V; X9 es F; X10 es Y; X11 es Y; X12 es L; X13 es Y; X14 es H; X15 es A. En otro aspecto más, la cadena ligera comprende además secuencias estructurales de cadena ligera de región variable yuxtapuestas entre las HVR de acuerdo con la fórmula: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). En otro aspecto más, las secuencias estructurales se derivan de secuencias estructurales consenso humanas. En otro aspecto más, las secuencias estructurales son una estructura consenso de kappa I de VL. En otro aspecto más, al menos una de las secuencias estructurales es la siguiente:
LC-FR1 es DÍQMTQSPSSI^ASVGDRVTTTC (SEQIDNO:11)
LC-FR2 es WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO:12)
LC-FR3 es GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO:13)
LC-FR4 es FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:14).
En otro modo de realización se proporciona un anticuerpo anti-PD-L1 aislado o un fragmento de unión a antígeno que comprende una secuencia de región variable de cadena pesada y una de cadena ligera, en el que:
(a) la cadena pesada comprende una HVR-H1, HVR-H2 y HVR-H3, en la que además:
(i) la secuencia de HVR-H1 es G l'IT '$X|$W III; (SEQ ID NO:1)
(¡i) la secuencia de HVR-H2 es AW IX2PYGGSX,YYADSVKG (SEQ ID NO:2)
(i¡¡) la secuencia de HVR-H3 es RHWPGGFDY, y (SEQ ID NO:3)
(b) la cadena ligera comprende una HVR-L1, HVR-L2 y HVR-L3, en la que además:
(i) la secuencia de HVR-L1 es RASQX |XjX$TX7X#A (SEQ ID NO:s)
(¡i) la secuencia de HVR-L2 es SASX9LX,uS. y (SEQ ID NO:9)
(i¡¡) la secuencia de HVR-L3 es Q Q X i i X ^ X u X mPXuT. (SEQ ID NO:10)
En la que además: X1 es D o G; X2 es S o L; X3 es T o S; X4 es D o V; X5 es V o I; X6 es S o N; X7 es A o F; Xs es V o L; X9 es F o T; X10 es Y o A; X11 es Y, G, F o S; X12 es L, Y, F o W; X13 es Y, N, A, T, G, F o I; X14 es H, V, P, T o I; X15 es A, W, R, P o T.
En un aspecto específico, Xi es D; X2 es S y 3 es T. En otro aspecto, X4 es D; X5 es V; X6 es S; X7 es A; Xs es V; X9 es F; X10 es Y; X11 es Y; X12 es L; X13 es Y; X14 es H; X15 es A. Aún en otro aspecto, Xi es D; X2 es S y X3 es T, X4 es D; X5 es V; X6 es S; X7 es A; Xs es V; X9 es F; X10 es Y; X11 es Y; X12 es L; X13 es Y; X14 es H y X15 es A.
En otro aspecto, la región variable de cadena pesada comprende una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), y las regiones variables de cadena ligera comprenden una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (LC-FR1 )-(HVR-L1 )-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). En otro aspecto más, las secuencias estructurales se derivan de secuencias estructurales consenso humanas. En otro aspecto más, las secuencias estructurales de la cadena pesada se derivan de una secuencia del subgrupo I, II o III de Kabat. En otro aspecto más, la secuencia estructural de la cadena pesada es una secuencia estructural consenso de subgrupo III de Vh . En otro aspecto más, una o más de las secuencias estructurales de cadena pesada es la siguiente:
HC-FR1 F.VQLVESGGCil.VQPGCiSI.RLSCAAS (SEQ ID NO:4)
HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO:5)
HC-FR3 RFT1SADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO:6)
HC-FR4 WGQGILVTVSA (SEQ ID NO:7).
En otro aspecto más, las secuencias estructurales de la cadena ligera se derivan de una secuencia del subgrupo kappa I, II, II o IV de Kabat. En otro aspecto más, las secuencias estructurales de la cadena ligera son una secuencia estructural consenso de kappa I de VL. En otro aspecto más, una o más de las secuencias estructurales de cadena ligera es la siguiente:
LC-FR1 DIQM TQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO:11)
LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO:12)
LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTI TISSI.QPEDPATYYC (SEQ ID NO:13)
LC-FR4 FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:14).
En otro aspecto específico más, el anticuerpo comprende además una región constante humana o murina. En otro aspecto más, la región constante humana se selecciona del grupo que consiste en IgG1, IgG2, IgG2, IgG3 e IgG4. En otro aspecto específico más, la región constante humana es IgG1. En otro aspecto más, la región constante murina se selecciona del grupo que consiste en IgG1, IgG2A, IgG2B e IgG3. En otro aspecto más, la región constante murina es IgG2A. En otro aspecto específico más, el anticuerpo tiene una función efectora reducida o minimizada. En otro aspecto específico más, la función efectora minimizada es el resultado de una "mutación de Fc sin efector" o aglucosilación. En otro modo de realización más, la mutación de Fc sin efector es una sustitución N297A o D265A/N297A en la región constante.
Aún en otro modo de realización se proporciona un anticuerpo anti-PD-L1 que comprende una secuencia de región variable de cadena pesada y una de cadena ligera, en el que:
(a) la cadena pesada comprende además una secuencia de HVR-H1, HVR-H2 y HVR-H3 que tiene al menos un 85 % de identidad de secuencia con GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:15), AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:16) y RHWPGGFDY (SEQ ID NO:3), respectivamente, o
(b) la cadena ligera comprende además una secuencia de HVR-L1, HVR-L2 y HVR-L3 que tiene al menos un 85 % de identidad de secuencia con RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:17), SASFLYS (SEQ ID NO:18) y QQYLYHPAT (SEQ ID NO:19), respectivamente.
En un aspecto específico, la identidad de secuencia es un 86 %, un 87 %, un SS %, un 89 %, un 90 %, un 91 %, un 92 %, un 93 %, un 94 %, un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 %, un 99 % o un 100 %. En otro aspecto, la región variable de cadena pesada comprende una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), y las regiones variables de cadena ligera comprenden una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (LC-FR1 )-(HVR-L1 )-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). Aún en otro aspecto, las secuencias estructurales se derivan de secuencias estructurales consenso humanas. En otro aspecto más, las secuencias estructurales de la cadena pesada se derivan de una secuencia del subgrupo I, II o III de Kabat. En otro aspecto más, la secuencia estructural de la cadena pesada es una secuencia estructural consenso de subgrupo III de VH. En otro aspecto más, una o más de las secuencias estructurales de cadena pesada es la siguiente:
HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO:4)
HC-FR2 W V RQ APG KG LEW V (SEQ ID NO:5)
HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO:6)
HC-FR4 WOQGTLVTVSA (SEQ ID NO:7).
En otro aspecto más, las secuencias estructurales de la cadena ligera se derivan de una secuencia del subgrupo kappa I, II, II o IV de Kabat. En otro aspecto más, las secuencias estructurales de la cadena ligera son una secuencia estructural consenso de kappa I de VL. En otro aspecto más, una o más de las secuencias estructurales de cadena ligera es la siguiente:
LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQIDNO:11)
LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (SEQIDNO:12)
LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO:13)
LC-FR4 FCiQGTKVEIKR (SEQ ID NO:14).
En otro aspecto específico más, el anticuerpo comprende además una región constante humana o murina. En otro aspecto más, la región constante humana se selecciona del grupo que consiste en IgG1, IgG2, IgG2, IgG3 e IgG4. En otro aspecto específico más, la región constante humana es IgG1. En otro aspecto más, la región constante murina se selecciona del grupo que consiste en IgG1, IgG2A, IgG2B e IgG3. En otro aspecto más, la región constante murina es IgG2A. En otro aspecto específico más, el anticuerpo tiene una función efectora reducida o minimizada. En otro aspecto específico más, la función efectora minimizada es el resultado de una "mutación de Fc sin efector'' o aglucosilación. En otro modo de realización más, la mutación de Fc sin efector es una sustitución N297A o D265A/N297A en la región constante.
En otro modo de realización más se proporciona un anticuerpo anti-PD-L1 aislado que comprende una secuencia de región variable de cadena pesada y una de cadena ligera, en el que:
(a) la secuencia de la cadena pesada tiene al menos un 85 % de identidad de secuencia con la secuencia de la cadena pesada. EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWIS PYGGSTYYADSVKGRITISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHVVPGGFDYWG OGTLVTVSA (SEQ ID NQ:20) o
(b) la secuencia de la cadena ligera tiene al menos un 85 % de identidad de secuencia con la secuencia de la cadena l¡gera: DIQMTQSPSSI/SASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKI 1,1Y SASF LYSGVPSRFSGSGSGTDFrLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:21).
En un aspecto específico, la identidad de secuencia es un 86 %, un 87 %, un 88 %, un 89 %, un 90 %, un 91 %, un 92 %, un 93 %, un 94 %, un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 %, un 99 % o un 100 %. En otro aspecto, la región variable de cadena pesada comprende una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), y las regiones variables de cadena ligera comprenden una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las h Vr como: (LC-FR1 )-(HVR-L1 )-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). Aún en otro aspecto, las secuencias estructurales se derivan de secuencias estructurales consenso humanas. En otro aspecto, las secuencias estructurales de la cadena pesada se derivan de una secuencia del subgrupo I, II o III de Kabat. En otro aspecto más, la secuencia estructural de la cadena pesada es una secuencia estructural consenso de subgrupo III de Vh . En otro aspecto más, una o más de las secuencias estructurales de cadena pesada es la siguiente:
HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO:4)
HC-FR2 WVRQAPGKGI-F.WV (SEQ ID NO:5)
FIC-FR3 RFT1SADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO:6)
FIC-FR4 WGQGiLVTVSA (SEQ ID NO:7).
En otro aspecto más, las secuencias estructurales de la cadena ligera se derivan de una secuencia del subgrupo kappa I, II, II o IV de Kabat. En otro aspecto más, las secuencias estructurales de la cadena ligera son una secuencia estructural consenso de kappa I de VL. En otro aspecto más, una o más de las secuencias estructurales de cadena ligera es la siguiente:
LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQIDNO:11)
LC-FR2 WYQQKPGKAPKI.I.IY (SEQIDNO:12)
LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPF.DFATYYC (SEQIDNO:13)
LC-FR4 FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:14).
En otro aspecto específico más, el anticuerpo comprende además una región constante humana o murina. En otro aspecto más, la región constante humana se selecciona del grupo que consiste en IgG1, IgG2, IgG2, IgG3 e IgG4. En otro aspecto específico más, la región constante humana es IgG1. En otro aspecto más, la región constante murina se selecciona del grupo que consiste en IgG1, IgG2A, IgG2B e IgG3. En otro aspecto más, la región constante murina es IgG2A. En otro aspecto específico más, el anticuerpo tiene una función efectora reducida o minimizada. En otro aspecto específico más, la función efectora minimizada es el resultado de la producción en células procariotas. En otro aspecto específico más, la función efectora minimizada es el resultado de una "mutación de Fc sin efector" o aglucosilación. En otro modo de realización más, la mutación de Fc sin efector es una sustitución N297A o D265A/N297A en la región constante.
Aún en otro modo de realización adicional se proporciona un anticuerpo anti-PD-L1 aislado que comprende una secuencia de región variable de cadena pesada y una de cadena ligera, en el que:
(a) la secuencia de la cadena pesada tiene al menos un 85 % de identidad de secuencia con la secuencia de la cadena pesada: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWIS PYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWG QGTLVTVSS (SEQ ID NO:24) o
(b) la secuencia de la cadena ligera tiene al menos un 85 % de identidad de secuencia con la secuencia de la cadena |¡gera: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIY SASF LYSGVPSRPSGSGSGTDFTLTISSLQPCDFATYYCQQYLYIIPATFGQCTKVEIKR (SEQ ID NQ:21).
En otro modo de realización más se proporciona un anticuerpo anti-PD-L1 aislado que comprende una secuencia de región variable de cadena pesada y una de cadena ligera, en el que:
(a) la secuencia de la cadena pesada tiene al menos un 85 % de identidad de secuencia con la secuencia de la cadena pesada: FA'QI .VF.SGGGIAQPGGSI RI.SCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGI .FAVVAWI SPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYW GQGTI.VTVSSASTK (SEQ ID NO:28) o
(b) la secuencia de la cadena ligera tiene al menos un 85 % de identidad de secuencia con la secuencia de la cadena ligera:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVmCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPS
RFSGSÜSÜTDFTLT1SSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQÜTKVEIKR (SEQ ID NO:21)
En un aspecto específico, la identidad de secuencia es un 86 %, un 87 %, un 88 %, un 89 %, un 90 %, un 91 %, un 92 %, un 93 %, un 94 %, un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 %, un 99 % o un 100 %. En otro aspecto, la región variable de cadena pesada comprende una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), y las regiones variables de cadena ligera comprenden una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las h Vr como: (LC-FR1 )-(HVR-L1 )-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). Aún en otro aspecto, las secuencias estructurales se derivan de secuencias estructurales consenso humanas. En otro aspecto, las secuencias estructurales de la cadena pesada se derivan de una secuencia del subgrupo I, II o III de Kabat. En otro aspecto más, la secuencia estructural de la cadena pesada es una secuencia estructural consenso de subgrupo III de Vh . En otro aspecto más, una o más de las secuencias estructurales de cadena pesada es la siguiente:
HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO:4)
HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO:5)
HC-FR3 RFTISADTSKNTAYL.QMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO:6)
HC-FR4 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:25).
En otro aspecto más, las secuencias estructurales de la cadena ligera se derivan de una secuencia del subgrupo kappa I, II, II o IV de Kabat. En otro aspecto más, las secuencias estructurales de la cadena ligera son una secuencia estructural consenso de kappa I de VL. En otro aspecto más, una o más de las secuencias estructurales de cadena ligera es la siguiente:
LC-FR1 DIQMTQSP.SSESASVGDRVTITC (SEQ ID NO:11)
LC-FR2 WYQGKPGKAPKU.IY (SEQ ID NO:12)
LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO:13)
LC-FR4 FO.QGTKVEIKR (SEQ ID NO:14).
En otro aspecto específico más, el anticuerpo comprende además una región constante humana o murina. En otro aspecto más, la región constante humana se selecciona del grupo que consiste en IgG1, IgG2, IgG2, IgG3 e IgG4. En otro aspecto específico más, la región constante humana es IgG1. En otro aspecto más, la región constante murina se selecciona del grupo que consiste en IgG1, IgG2A, IgG2B e IgG3. En otro aspecto más, la región constante murina es IgG2A. En otro aspecto específico más, el anticuerpo tiene una función efectora reducida o minimizada. En otro aspecto específico más, la función efectora minimizada es el resultado de la producción en células procariotas. En otro aspecto específico más, la función efectora minimizada es el resultado de una "mutación de Fc sin efector" o aglucosilación. En otro modo de realización más, la mutación de Fc sin efector es una sustitución N297A o D265A/N297A en la región constante.
Aún en otro modo de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 es MPDL3280A (atezolizumab). En otra divulgación más se proporciona un anticuerpo anti-PD-1 aislado que comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena pesada de SEQ ID NO:24 y/o una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena ligera de SEQ ID NO:25. En otra divulgación más se proporciona un anticuerpo anti-PD-1 aislado que comprende una secuencia de cadena pesada y/o cadena ligera, en el que:
(a) la secuencia de la cadena pesada tiene al menos un 85 %, al menos un 90 %, al menos un 91 %, al menos un 92 %, al menos un 93 %, al menos un 94 %, al menos un 95 %, al menos un 96 %, al menos un 97 %, al menos un 98 %, al menos un 99 % o un 100 % de identidad de secuencia con la secuencia de la cadena pesada:
EVQLVESGGGLVQPCiGSLRLSCAASGFrPSDSWIHWVRQAPCiKGLEWVAWISPYGGST YYADSVKÜRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPÜGFDYWGQGTLVT
vssastkg p s vfp lap s s ks ts g g ta a lg c lv kd yfp e p vtv s w n s g a lts g v h tfp av l QSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNIIKP5NTKVDKKVEPK.seDKTHTC'PPCPAPEL
LOOPS V FLFPPKPKDTLM1SRTPEVTC V V V O VSHEDPEV KFN W Y V IX j VE VH N AKTKPK nnQYASTYRWSVI.TVLIIQDWLXGKnYKCKVSNKALPAPIF.KTISKAKGQPRnPQVYT
I PPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDlAVEWFSNGQPENNYKTTPPVLDSDCiSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVPSCSV.VIHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:26) o
(b) la secuencia de la cadena ligera tiene al menos un 85 %, al menos un 90 %, al menos un 91 %, al menos un 92 %, al menos un 93 %, al menos un 94 %, al menos un 95 %, al menos un 96 %, al menos un 97 %, al menos un 98 %, al menos un 99 % o un 100 % de identidad de secuencia con la secuencia de la cadena ligera:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPS
RPSGSGSGTDFTI .TISSI .QPP.DEATY YCQQYI .Y 11 PATrGQGTK V EIK RTV A A PS V El PPPS DEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTL TLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:27).
En otra divulgación más se proporcionan composiciones que comprenden cualquiera de los anticuerpos anti-PD-L1 descritos anteriormente en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra divulgación más se proporciona un ácido nucleico aislado que codifica una secuencia de región variable de cadena ligera o una de cadena pesada de un anticuerpo anti-PD-L1, en el que:
(a) la cadena pesada comprende además una secuencia de HVR-H1, HVR-H2 y HVR-H3 que tiene al menos un 85 % de identidad de secuencia con GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:15), AW ISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:16) y RHWPGGFDY (SEQ ID NO:3), respectivamente, y
(b) la cadena ligera comprende además una secuencia de HVR-L1, HVR-L2 y HVR-L3 que tiene al menos un 85 % de identidad de secuencia con RASQDVSTAVA (Se q !D n q :17), SASFI-YS (SEQ ID NO:18) y QQYI.YHPAT (SEQ ID NO:19), respectivamente.
En un aspecto específico, la identidad de secuencia es un 86 %, un 87 %, un 88 %, un 89 %, un 90 %, un 91 %, un 92 %, un 93 %, un 94 %, un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 %, un 99 % o un 100 %. En un aspecto, la región variable de cadena pesada comprende una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), y las regiones variables de cadena ligera comprenden una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las h Vr como: (LC-FR1 )-(HVR-L1 )-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). Aún en otro aspecto, las secuencias estructurales se derivan de secuencias estructurales consenso humanas. En otro aspecto, las secuencias estructurales de la cadena pesada se derivan de una secuencia del subgrupo I, II o III de Kabat. En otro aspecto más, la secuencia estructural de la cadena pesada es una secuencia estructural consenso de subgrupo III de VH. En otro aspecto más, una o más de las secuencias estructurales de cadena pesada es la siguiente:
HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO:4)
HC-FR2 WVRQAPGKGIFWV (SEQ ID NO:5)
FIC-FR3 R FTIS A DTS KNTA Y LQM N SLRAEDTA V Y YC A R (SEQ ID NO:6)
FIC-FR4 WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:7).
En otro aspecto más, las secuencias estructurales de la cadena ligera se derivan de una secuencia del subgrupo kappa I, II, II o IV de Kabat. En otro aspecto más, las secuencias estructurales de la cadena ligera son una secuencia estructural consenso de kappa I de VL. En otro aspecto más, una o más de las secuencias estructurales de cadena ligera es la siguiente:
LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVÜDRVTITC (SEQIDNO:11)
LC-FR2 WYQQKPGKAPKLUY (SEQIDNO:12)
LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO:13)
LC-FR4 FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:14).
En otro aspecto específico más, el anticuerpo descrito en el presente documento (tal como un anticuerpo anti-PD-1, un anticuerpo anti-PD-L1 o un anticuerpo anti-PD-L2) comprende además una región constante humana o murina. En otro aspecto más, la región constante humana se selecciona del grupo que consiste en IgG1, IgG2, IgG2, IgG3 e IgG4. En otro aspecto específico más, la región constante humana es IgG1. En otro aspecto más, la región constante murina se selecciona del grupo que consiste en IgG1, IgG2A, IgG2B e IgG3. En otro aspecto más, la región constante murina es IgG2A. En otro aspecto específico más, el anticuerpo tiene una función efectora reducida o minimizada. En otro aspecto específico más, la función efectora minimizada es el resultado de la producción en células procariotas. En otro aspecto específico más, la función efectora minimizada es el resultado de una "mutación de Fc sin efector'' o aglucosilación. En otro aspecto más, la mutación de Fc sin efector es una sustitución N297A o D265A/N297A en la región constante.
En otro aspecto más, en el presente documento se proporcionan ácidos nucleicos que codifican cualquiera de los anticuerpos descritos en el presente documento. En algunas divulgaciones, el ácido nucleico comprende además un vector adecuado para la expresión del ácido nucleico que codifica cualquiera de los anticuerpos anti-PD-L1, anti-PD-1 o anti-PD-L2 descritos previamente. En otro aspecto específico más, el vector comprende además una célula huésped adecuada para la expresión del ácido nucleico. En otro aspecto específico más, la célula huésped es una célula eucariota o una célula procariota. En otro aspecto específico más, la célula eucariota es una célula de mamífero, tal como la de ovario de hámster chino (CHO).
El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se puede preparar usando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante un procedimiento que comprende cultivar una célula huésped que contiene ácido nucleico que codifica cualquiera de los anticuerpos anti-PD-L1, anti-PD-1 o anti-PD-L2 o fragmento de unión a antígeno descritos previamente en una forma adecuada para la expresión, en condiciones adecuadas para producir dicho anticuerpo o fragmento, y recuperar el anticuerpo o fragmento.
En otra divulgación adicional se proporciona una composición que comprende un anticuerpo anti-PD-L1, un anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-L2 o un fragmento de unión a antígeno del mismo como se proporciona en el presente documento y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas divulgaciones, el anticuerpo anti-PD-L1, anti-PD-1 o anti-PD-L2 o el fragmento de unión a antígeno del mismo administrado al individuo es una composición que comprende uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Se puede usar cualquiera de los vehículos farmacéuticamente aceptables descritos en el presente documento o conocidos en la técnica.
Inhibidores de MEK
La divulgación proporciona procedimientos para tratar el cáncer o ralentizar la progresión del cáncer en un individuo, que comprenden administrar una cantidad eficaz de un antagonista de la vía de PD-1 y un inhibidor de MEK. Se pretende cualquier inhibidor de MEK conocido, tal como los compuestos inhibidores de MEK descritos en las solicitudes de patente PCT WO 03/077914 A1, WO 2005/121142 A1, WO 2007/044515 A1, WO 2008/024725 A1 y WO 2009/085983 A1. El inhibidor de MEK administrado puede estar en una composición o formulación farmacéutica. En algunas divulgaciones, la composición o formulación farmacéutica comprende uno o más inhibidores de MEK descritos en el presente documento y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas divulgaciones, el inhibidor de MEK es un inhibidor competitivo de MEK. En algunas divulgaciones, el inhibidor de MEK es más selectivo frente a una mutación activadora de KRAS. En algunas divulgaciones, el inhibidor de MEK es un inhibidor alostérico de MEK. En algunas divulgaciones, el inhibidor de MEK es más selectivo frente a una mutación activadora de B-raf (por ejemplo, mutación V600E de B-raf). En algunas divulgaciones, el inhibidor de MEK se une e inhibe la actividad de MEK1 y/o MEK2 (tal como MEK1 humana y/o MEK2 humana).
En algunas divulgaciones, el inhibidor de MEK es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en GDC-0973 (también conocido como "cobimetinib" o "XL518"), G-38963, G02443714 (también conocido como "AS703206"), G02442104 (también conocido como "GSK-1120212") y G00039805 (también conocido como "AZD-6244") o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas divulgaciones, el inhibidor de MEK es un compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000028_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en el Grupo A, Grupo B, Grupo C o Grupo D:
Grupo A:
A es arileno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de R10, R12, R14, R16 y R19 en el que R10, R12, R14 y R16 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, -NHS(O)2R8, -c N, -C(O)R8, -C(O)OR8', -C(O)NR8R8' y -NR8C(O)R8' y en el que R19 es hidrógeno, alquilo o alquenilo;
X es alquilo, halo, haloalquilo o haloalcoxi;
R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2 R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8'', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2 R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8R8", -NR8C(O)OR8' y -Nr8C(O)R8'; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos, R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);
m es 0, 1 o 2;
R7 es hidrógeno, halo o alquilo;
cada R8, R8' y R8'' se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente de alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, nitro, ciano, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -S(O)R31 (en el que n es 0, 1 o 2 y R31 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR34SO2 R34a (en el que R34 es hidrógeno o alquilo y R34a es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo), -SO2NR35R35a (en el que R35 es hidrógeno o alquilo y R35a es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo), -NR32C(O)R32a (en el que R32 es hidrógeno o alquilo y R32a es alquilo, alquenilo, alcoxi o cicloalquilo), -NR30R30' (en el que R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo) y -C(O)NR33R33a (en el que R33 es hidrógeno o alquilo y R33a es alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo); y
cada R9 se selecciona independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados de halo, hidroxi, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino y dialquilamino;
Grupo B:
A es heteroarileno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de R10, R12, R14, R16 y R19 en el que R10, R12, R14 y R16 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o alquilcarbonilamino; en el que R19 es hidrógeno, alquilo o alquenilo; y en el que cada alquilo y alquenilo, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de R10, R12, R14, R16 y R19, está opcionalmente sustituido independientemente con halo, hidroxi o alcoxi;
X es alquilo, halo, haloalquilo o haloalcoxi;
R1, R2, R3, R4, R3 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2 R8, -CN, S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8'', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete
grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2 R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8R8", -NR8C(O)OR8' y -Nr8C(O)R8'; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos, R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);
m es 1 o 2;
R7 es hidrógeno, halo o alquilo; y
R8, R8' y R8" se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos independientemente con
uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente de alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, carboxi éster, nitro, ciano, -S(O)nR31 (en el que n es 0, 1
o 2 y R31 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR36S(O)2 R36a (en el que R36 es hidrógeno, alquilo o alquenilo y R36a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido), -S(O)2NR37R37a (en el que R37 es hidrógeno, alquilo o alquenilo y R37a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)R32 (en el que R32 es alquilo, alquenilo, alcoxi o cicloalquilo) y -NR30R30' (en el que
R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo) y -C(O)NHR33 (en el que R33 es alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo);
Grupo C:
A es
Figure imgf000029_0001
en el que R10 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, -NHS(O)2 R8, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8 y -NR8C(O)R8';
R10a es hidrógeno, alquilo o alquenilo;
Y1 es =CH- o =N-;
X es alquilo, halo, haloalquilo o haloalcoxi;
R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2 R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8'', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete
grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2 R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8R8", -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos, R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(NOH);
m es 1 o 2;
R7 es hidrógeno, halo o alquilo; y
cada R8, R8' y R8" se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente de alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, carboxi éster, nitro, ciano, -S(O)nR31 (en el que n es 0, 1 o 2 y R31 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR36S(O)2 R36a (en el que R36 es hidrógeno, alquilo o alquenilo y R36a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido), -S(O)2NR37R37a (en el que R37 es hidrógeno, alquilo o alquenilo y R37a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)R32 (en el que R32 es alquilo, alquenilo, alcoxi o cicloalquilo) y -NR30R30' (en el que R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo) y -C(O)NHR33 (en el que R33 es alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo); o
Grupo D:
A es
Figure imgf000030_0001
íc>
R40 y R40a son independientemente hidrógeno o alquilo;
X es alquilo, halo, haloalquilo o haloalcoxi;
R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2 R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8R8 -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2 R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8R8", -NR8C(O)OR8' y -Nr8C(O)R8'; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos, R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(NOH);
m es 1 o 2;
R7 es hidrógeno, halo o alquilo; y
R8, R8' y R8" se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente de alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, carboxi éster, nitro, ciano, -S(O)nR31 (en el que n es 0, 1 o 2 y R31 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR36S(O)2 R36a (en el que R36 es hidrógeno, alquilo o alquenilo y R36a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido), -S(O)2NR37R37a (en el que R37 es hidrógeno, alquilo o alquenilo y R37a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)R32 (en el que R32 es alquilo, alquenilo, alcoxi o cicloalquilo) y -NR30R30' (en el que R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo) y -C(O)NHR33 (en el que R33 es alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo).
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de MEK de fórmula (I) es un compuesto del grupo A, que tiene la fórmula I(a) o I(b):
Figure imgf000031_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen para la fórmula (I), Grupo A, o como se definen en el documento WO 2007/044515 A1.
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de MEK de fórmula (I) es un compuesto del grupo B, que tiene la fórmula I(c), I(d), I(e), I(f), I(g), I(h), I(i), I(j), I(k), I(m), I(n), I(o), I(p), I(q), I(r), I(s), I(u), I(v), I(w), I(x), I(cc) o I(dd):
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen para la fórmula (I), Grupo B, o como se definen en el documento WO 2007/044515 A1.
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de MEK de fórmula (I) es un compuesto del grupo C, que tiene la fórmula I(y) o I(z):
Figure imgf000034_0002
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen para la fórmula (I), Grupo C, o como se definen en el documento WO 2007/044515 A1.
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de MEK de fórmula (I) es un compuesto del grupo D, que tiene la fórmula I(aa) o I(bb):
Figure imgf000034_0003
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen para la fórmula (I), Grupo D, o como se definen en el documento WO 2007/044515 A1.
En algunas divulgaciones, el compuesto inhibidor de MEK de fórmula (I) es un compuesto seleccionado de los compuestos n.° 1-362 enumerados en el documento WO 2007/044515 A1, Tabla 1 en las páginas 71-144 (en el presente documento denominados colectivamente "especies de fórmula I") o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
También abarca cualquiera de las variaciones de fórmula (I) como se describen en el documento WO 2007/044515 A1. Los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de las variaciones de los mismos se pueden sintetizar usando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, los procedimientos sintéticos descritos en el documento WO 2007/044515 A1.
A menos que se defina de otro modo en el presente documento, se debe entender que los términos usados para describir los compuestos de fórmula (I) tienen el mismo significado que se define en el documento WO 2007/044515 A1.
En algunas divulgaciones, el inhibidor de MEK es un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000035_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Z1 es CR1 o N;
Z2 es CR2 o N;
Z3 es CR3 o N;
Z4 es CR4 o N;
en la que uno o dos de Z1, Z2, Z3 y Z4 son N;
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, halo, CN, CF3 , -OCF3 , -NO2 , -(CR14R15)nC(=Y)R11, -(CR14R15)nC(=Y)OR11, -(CR14R15)nC(=Y)NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y)R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y)OR11, -(CR14R15)nNR13C(=Y)NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2 R11, -(CR14R15)nOC(=Y)R11, -(CR14R15)nOC(=Y)OR11, -(CR14R15)nOC(=Y)NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11), -(CR14R15)nOP(=Y)(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2 R11, -(CR14R15)n S(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11), -(CR14R15)n SC(=Y)R11, -(CR14R15)nSC(=Y)OR11, -(CR14R15)nSC(=Y)NR11R12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
Figure imgf000035_0002
R5 y R6 se seleccionan independientemente de H o alquilo C1-C12;
X1 se selecciona de R11, -OR11, -NR11R12, -S(O)R11 y -S(O)2 R11; cuando X1 es R11 u -OR11, R11 u -OR11 de X1 y -R5 se cogen opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado o insaturado de 4-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3 , -OCF3 , -NO2 , oxo, -Si(alquilo C1-C6), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C(=Y')R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2 R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)n S(O)2(OR16), -(CR19R20)n SC(=Y')R16, -(CR19R20)n SC(=Y')OR16, -(CR19R20)n SC(=Y')NR16R17 y R21;
X2 se selecciona de carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R11, R12 y R13 son independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo,
o R11 y R12 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado, insaturado o aromático de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de O, S y N, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3 , -NO2 , alquilo C1-C6 , -OH, -Sh , -O(alquilo C1-C6), -S(alquilo C1-C6), -NH2 , -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2 , -SO2(alquilo C1-C6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C6), -C(O)NH2 , -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquilo C1-C6)C(O)(alquilo C1-C6), -NHC(O)(alquilo C1 C6), -NHSO2(alquilo C1-C6), -N(alquilo Ci-C6)SO2(alquilo C1-C6), -SO2NH2 , -SO2NH(alquilo C1-C6), -SO2N(alquilo Ci-C6)2 , -OC(O)NH2 , -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)N(alquilo C1-C6)2 , -OC(O)O(alquilo C1-C6), -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2 , -N(alquilo C1-C6)C(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)O(alquilo C1-C6) y -N(alquilo C1-C6)C(O)O(alquilo C1-C6);
R14 y R15 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C12, arilo, carbociclilo, heterociclilo y heteroarilo;
m y n se seleccionan independientemente de 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
Y es independientemente O, NR11 o S;
en el que cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo de R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, R11, R12, R13, R14 y R15 está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, CN, CF3 , -OCF3 , -NO2 , oxo, -Si(alquilo C1-C6), -(CR19R20)nC(=Y’)R16, -(CR19R20)n C(=Y’)OR16, -(CR19R20)nC(=Y’)NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C(=Y’)R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y’)OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y’)NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y’)R16, -(CR19R20)nOC(=Y’)OR16, -(CR19R20)nOC(=Y’)NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y’)(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)n S(O)2(OR16), -(CR19R20)n SC(=Y’)R16, -(CR19R20)n SC(=Y’)OR16, -(CR19R20)n SC(=Y’)NR16R17 y R21;
cada uno de R16, R17 y R18 es independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, oxo, CN, -OCF3 , CF3 , -NO2 , alquilo C1-C6, -OH, -SH, -O(alquilo C1-C6), -S(alquilo C1-C6), -NH2 , -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2 , -SO2(alquilo C1-C6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C6), -C(O)NH2 , -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2 , -N(alquilo C1-C6)C(O)(alquilo C1-C6), -NHC(O)(alquilo C1-C6), -NHSO2(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)SO2(alquilo C1-C6), -SO2NH2 , -SO2NH(alquilo C1-C6), -SO2N(alquilo C1-C6)2 , -OC(O)NH2 , -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)N(alquilo C1-C6)2 , -OC(O)O(alquilo C1-C6), -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2 , -N(alquilo C1-C6)C(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2 , -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)O(alquilo C1-C6) y -N(alquilo C1-C6)C(O)O(alquilo C1-C6);
o R16 y R17 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado, insaturado o aromático de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de O, S y N, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, -OCF3 , CF3 , -NO2 , alquilo C1-C6 , -OH, -SH, -O(alquilo C1-C6), -S(alquilo C1-C6), -NH2 , -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2 , -SO2(alquilo C1-C6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C6), -C(O)NH2 , -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquilo C1-C6)C(O)(alquilo C1-C6), -NHC(O)(alquilo C1-C6), -NHSO2(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)SO2(alquilo C1-C6), -SO2NH2 , -SO2NH(alquilo C1-C6), -SO2N(alquilo C1-C6)2 , -OC(O)NH2 , -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)N(alquilo C1-C6)2 , -OC(O)O(alquilo C1-C6), -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2 , -N(alquilo C1-C6)C(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)O(alquilo C1-C6) y -N(alquilo C1-C6)C(O)O(alquilo C1-C6);
R19 y R20 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C12, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-carbociclilo, -(CH2)nheterociclilo y -(CH2)n-heteroarilo;
R21 es alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en el que cada miembro de R21 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, -OCF3, CF3, -NO2 , alquilo C1-C6 , -OH, -SH, -O(alquilo C1-C6), -S(alquilo C1-C6), -NH2 , -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2 , -SO2(alquilo C1-C6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C6), -C(O)NH2 , -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2 , -N(alquilo C1-C6)C(O)(alquilo C1-C6), -NHC(O)(alquilo C1-C6), -NHSO2(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)SO2(alquilo C1-C6), -SO2NH2 , -SO2NH(alquilo C1-C6), -SO2N(alquilo C1-C6)2 , -OC(O)NH2 , -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)N(alquilo C1-C6)2 , -OC(O)O(alquilo C1-C6), -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2 , -N(alquilo C1-C6)C(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2 , -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2 , -NHC(O)O(alquilo C1-C6) y -N(alquilo C1-C6)C(O)O(alquilo C1-C6);
cada Y' es independientemente O, NR22 o S; y
R22 es H o alquilo C1-C12.
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de MEK de fórmula (II) es un compuesto de fórmula (II-1-a), (II-1-b), (II-1-c), (II-1-d), (II-1-e), (II-1-f), (II-1-g), (II-1-h), (II-1-i), (II-2-a), (II-2-b), (II-2-c), (II-2-d), (II-2-e), (II-2-f), (II-2-g), (II-2-h), (II-2-i), (II-3-a), (II-3-b), (II-3-c), (II-3-d), (II-3-e), (II-3-f), (II-3-g), (II-3-h) o (II-3-i):
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen para la fórmula (II) o como se definen en el documento WO 2008/024725 A1.
En algunos modos de realización, el compuesto inhibidor de MEK de fórmula (II) es un compuesto seleccionado de los compuestos de los Ejemplos 5-18, 20-102, 105-109, 111-118, 120-133, 136-149 y 151-160 en el documento WO 2008/024725 A1 (en el presente documento denominados colectivamente "especies de fórmula II") o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Estos compuestos mostraron una CI50 de menos de 10 pM en el ensayo descrito en el Ejemplo 8a u 8b (ensayos de actividad MEK). La mayoría de estos compuestos mostraron una CI50 de menos de 5 pM. Véase la página 62 del documento WO 2008/024725 A1.
También abarca los compuestos inhibidores de MEK (y/o solvatos y sales de los mismos) descritos en el documento WO 2008/024725 A1, por ejemplo, compuestos de aza-benzofurano de fórmula (II) (designados como fórmula I en el documento WO 2008/024725 A1, por ejemplo, en la página 3) y variaciones de los mismos como se describen en el documento WO 2008/024725 A1. Los compuestos de fórmula (II) se pueden sintetizar usando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, los procedimientos sintéticos descritos en el documento WO 2008/024725 A1.
En algunas divulgaciones, el inhibidor de MEK es un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000038_0002
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Z1 es CR1 o N;
R1 es H, alquilo C1-C3 , halo, CF3 , CHF2 , CN, ORA o NRARA;
R1’ es H, alquilo C1-C3 , halo, CF3 , CHF2 , CN, ORA o NRARA;
en la que cada RA es independientemente H o alquilo C1-C3 ;
Z2 es CR2 o N;
Z3 es CR3 o N; siempre que solo uno de Z1, Z2 y Z3 pueda ser N al mismo tiempo;
R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, halo, CN, CF3 , -OCF3 , -NO2 , -(CR14R15)nC(=Y’)R11, -(CR14R15)nC(=Y’)OR11, -(CR14R15)nC(=Y’)NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y’)R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y’)OR11, -(CR14R15)nNR13C(=Y’)NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y’)R11, -(CR14R15)nOC(=Y’)OR11, -(CR14R15)nOC(=Y’)NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11), -(CR14R15)nOP(=Y’)(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)n S(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11), -(CR14R15)n SC(=Y’)R11, -(CR14R15)nSC(=Y’)OR11, -(CR14R15)nSC(=Y’)NR11R12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R4 es H, alquilo C1-C6 o carbociclilo C3-C4 ;
Y es W-C(O)- o W';
Figure imgf000039_0001
W es o
R5 es H o alquilo C1-C12;
X1 se selecciona de R11' y -OR11'; cuando X1 es R11', X1 se coge opcionalmente junto con R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado o insaturado de 4-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3 , -OCF3 , -NO2 , oxo, -(CR19R20)nC(=Y’)R16, -(CR19R20)n C(=Y’)OR16, -(CR19R20)nC(=Y’)NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C(=Y’)R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y’)OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y’)NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y’)R16, -(CR19R20)nOC(=Y’)OR16, -(CR19R20)nOC(=Y’)NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y’)(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)n S(O)2(OR16), -(CR19R20)n SC(=Y’)R16, -(CR19R20)n SC(=Y’)OR16, -(CR19R20)n SC(=Y’)NR16R17 y R21;
cada R11' es independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R11, R12 y R13 son independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo,
o R11 y R12 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado, insaturado o aromático de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de O, S y N, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3 , -NO2 , alquilo C1-C6 , -OH, -Sh , -O(alquilo C1-C6), -S(alquilo C1-C6), -NH2 , -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2 , -SO2(alquilo C1-C6), -CO2H, -CO2(alquilo C(O)NH2 , -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquilo C1-C6)C(O)(alquilo C1-C6), -NHC(O)(alquilo C1-C6), -NHS0 2 (alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)S0 2 (alquilo C1-C6), -SO2NH2 , -SO2NH(alquilo C1-C6), -SO2N(alquilo C1-C6)2 , -OC(O)NH2 , -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)N(alquilo C1-C6)2 , -OC(O)O(alquilo C1-C6), -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2 , -N(alquilo C1-C6)C(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)O(alquilo C1-C6) y -N(alquilo C1-C6)C(O)O(alquilo C1-C6);
R14 y R15 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C12, arilo, carbociclilo, heterociclilo y heteroarilo;
Figure imgf000040_0001
cada X2 es independientemente O, S o NR9;
cada R7 se selecciona independientemente de H, halo, CN, CF3 , -OCF3 , -NO2 , -(CR14R15)nC(=Y’)R11, -(CR14R15)nC(=Y’)OR11, -(CR14R15)nC(=Y’)NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y’)R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y’)OR11, -(CR14R15)nNR13C(=Y’)NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y’)R11, -(CR14R15)nOC(=Y’)OR11, -(CR14R15)nOC(=Y’)NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11), -(CR14R15)nOP(=Y’)(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)n S(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11), -(CR14R15)n SC(=Y’)R11, -(CR14R15)nSC(=Y’)OR11, -(CR14R15)nSC(=Y’)NR11R12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; cada R8 se selecciona independientemente de alquilo C1-C12, arilo, carbociclilo, heterociclilo y heteroarilo;
R9 se selecciona de H, -(CR14R15)nC(=Y’)R11, -(CR14R15)nC(=Y’)OR11, -(CR14R15)nC(=Y’)NR11R12, -(CR14R15)qNR11R12, -(CR14R15)qOR11, -(CR14R15)qSR11, -(CR14R15)qNR12C(=Y’)R11, -(CR14R15)qNR12C(=Y’)OR11, -(CR14R15)qNR13C(=Y’)NR11R12, -('CR14R15)qNR12SO2R11, -(CR14R15)qOC(=Y’)R11, -(CR14R15)qOC(=Y’)OR11, -(CR14R15)qOC(=Y’)NR11R12, -(CR14R15)qOS(O)2(OR11), -(CR14R15)qOP(=Y’)(OR11)(OR12), -(CR14R15)qOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2 R11, -(CR14R15)n S(O)2NR11R12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 , carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R10 es H, alquilo C1-C6 o carbociclilo C3-C4 ;
X4 es
Figure imgf000040_0002
R6 es H, halo, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , carbociclilo, heteroarilo, heterociclilo, -OCF3 , -NO2 , -Si(alquilo C1-C6), -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16 o -(CR19R20)n-SR16;
R6 es H, halo, alquilo C1-C6 , carbociclilo, CF3 , -OCF3 , -NO2, -Si(alquilo C1-C6), -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
p es 0, 1, 2 o 3;
n es 0,1,2 o 3;
q es 2 o 3;
en el que cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo de R1, R2, R3,
R4, R5, R6, R6', R7, R8, R9, R10, R11, R11', R12, R13, R14, R15 y RA está opcionalmente sustituido independientemente con
uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si(alquilo C1-C6), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2 R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2 R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)n S(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)n SC(=Y')NR16R17 y R21;
cada uno de R16, R17 y R18 es independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo
está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, -OCF3 , CF3 , -NO2 , alquilo C1-C6, -OH, -SH, -O(alquilo C1-C6), -S(alquilo C1-C6), -NH2 , -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2 , -SO2(alquilo C1-C6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C6), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2 , -N(alquilo C1-C6)C(O)(alquilo C1-C6), -NHC(O)(alquilo C1-C6), -NHSO2(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)SO2(alquilo C1-C6), -SO2NH2 , -SO2NH(alquilo C1-C6), -SO2N(alquilo C1-C6)2 , -OC(O)NH2 , -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)N(alquilo C1-C6)2, -OC(O)O(alquilo C1-C6), -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2 , -N(alquilo C1-C6)C(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2 , -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)O(alquilo C1-C6) y -N(alquilo
C1-C6)C(O)O(alquilo C1-C6);
o R16 y R17 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado, insaturado o aromático de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de O, S y N, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido
con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, -OCF3 , CF3 , -NO2 , alquilo C1-C6 , -OH, -SH, -O(alquilo C1-C6), -S(alquilo C1-C6), -NH2 , -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2 , -SO2(alquilo C1-C6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C6), -C(O)NH2 , -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquilo C1-C6)C(O)(alquilo C1-C6), -NHC(O)(alquilo C1-C6), -NHSO2(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)SO2(alquilo C1-C6), -SO2NH2 , -SO2NH(alquilo C1-C6), -SO2N(alquilo C1-C6)2 , -OC(O)NH2 , -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)N(alquilo C1-C6)2 , -OC(O)O(alquilo C1-C6), -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2 , -N(alquilo C1-C6)C(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)O(alquilo C1-C6) y -N(alquilo C1-C6)C(O)O(alquilo C1-C6);
R19 y R20 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C12, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-carbociclilo, -(CH2)nheterociclilo y -(CH2)n-heteroarilo;
R21 es alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en el que cada miembro de R21 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, oxo, CN, -OCF3, CF3, -NO2 , alquilo C1-C6 , -OH, -SH, -O(alquilo C1-C6), -S(alquilo C1-C6), -NH2 , -NH(alquilo C1-C6), -N(al SO2(alquilo C1-C6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C6), -C(O)NH2 , -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2 , -N(alquilo
C1-C6)C(O)(alquilo C1-C6), -NHC(O)(alquilo C1-C6), -NHSO2(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)SO2(alquilo C1-C6), -SO2NH2 , -SO2NH(alquilo C1-C6), -SO2N(alquilo C1-C6)2 , -OC(O)NH2, -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)N(alquilo C1-C6)2 , -OC(O)O(alquilo C1-C6), -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquilo C1-C6)C(O)NH(alquilo
C1-C6), -N(alquilo C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2 , -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2 , -NHC(O)O(alquilo C1-C6) y -N(alquilo C1-C6)C(O)O(alquilo C1-C6);
cada Y' es independientemente O, NR22 o S; y
R22 es H o alquilo C1-C12.
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de MEK de fórmula (III) tiene el compuesto de fórmula (III-a), (III-b):
Figure imgf000041_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen para la
fórmula (III) o como se definen en el documento WO 2009/085983 A1.
En algunos modos de realización, el compuesto inhibidor de MEK de fórmula (III) es un compuesto seleccionado de
los compuestos enumerados en la Tabla 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Tabla 1
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0002
Los compuestos de la tabla 1 corresponden a los ejemplos 5-25 del documento WO 2009/085983 A1. Los compuestos (III)-5 a (III)-20 y (III)-22 a (III)-24 mostraron una CI50 de menos de 0,5 pM en el ensayo descrito en el Ejemplo 8b (ensayo de actividad MEK). Algunos de estos compuestos mostraron una CI50 de menos de 0,1 pM. Los compuestos (III)-21 y (III)-25 mostraron una CI50 de menos de 10 pM. Véase la página 49 del documento W o 2009/085983 A1.
También abarca los compuestos inhibidores de MEK (y/o solvatos y sales de los mismos) descritos en el documento WO 2009/085983 A1, por ejemplo, compuestos de imidazopiridina de fórmula (III) (designados como fórmula I en el documento WO 2009/085983 A1, por ejemplo, en la página 3) y las variaciones de los mismos como se describen en el documento WO 2009/085983 A1. Los compuestos de fórmula (III) se pueden sintetizar usando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, los procedimientos sintéticos descritos en el documento WO 2009/085983 A1.
En algunas divulgaciones, el inhibidor de MEK es un compuesto de fórmula (IV),
Figure imgf000044_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que las variables son como se definen en el documento WO 03/077914 A1 para la fórmula I en las páginas 4-9 o cualquiera de las variaciones aplicables descritas en el documento WO 03/077914 A1.
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de MEK de fórmula (IV) es un compuesto de fórmula (IV-a), (IV-b), (IV-c) o (IV-d):
Figure imgf000045_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que las variables son como se definen en el documento WO 03/077914 A1 para las fórmulas II, III, IIIa y 11 Ib, respectivamente en las páginas 10-13 o cualquiera de las variaciones aplicables descritas en el documento WO 03/077914 A1.
En algunas divulgaciones, el compuesto inhibidor de MEK de fórmula (IV) es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico;
Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico;
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2,3-Dihidroxi-propoxi)-amida del ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico;
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidropiran-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico;
[6-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-fluoro-1 H-benzoimidazol-5-il]-(4-bromo-2-metil-fenil)-amina;
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-il]-2-hidroxi-etanona;
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il]-2-metoxietanona;
(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-amida del ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico;
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico;
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico;
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del ácido 6-(-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico; y (2-Hidroxi-etoxi)-amida del ácido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico;
o a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
También abarca cualquiera de las variaciones de fórmula (IV) como se describen en el documento WO 03/077914 A1. Los compuestos de fórmula (IV) o cualquiera de las variaciones de los mismos se pueden sintetizar usando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, los procedimientos sintéticos descritos en el documento WO 03/077914 A1.
En algunas divulgaciones, el inhibidor de MEK es un compuesto de fórmula (V),
Figure imgf000046_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que las variables son como se definen en el documento WO 2005/121142 A1 para la fórmula (I) en las páginas 6-10 o cualquiera de las variaciones aplicables descritas en el documento WO 2005/121142 A1.
También abarca cualquiera de las variaciones de la fórmula (V) como se describen en el documento WO 2005/121142 A1, tal como los compuestos inhibidores de MEK individuales descritos en el documento WO 2005/121142 A1, por ejemplo, los ejemplos 1-1 a 1 -343 de la tabla 1, los ejemplos 2-1 y 2-2 de la tabla 2, los ejemplos 3-1 a 3-9 de la tabla 3, los ejemplos 4-1 a 4-148 de la tabla 4. Los compuestos de fórmula (V) o cualquiera de las variaciones de los mismos se pueden sintetizar usando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, los procedimientos sintéticos descritos en el documento WO 2005/121142 A1.
En algunas divulgaciones, el inhibidor de MEK es un compuesto de fórmula (VI),
Figure imgf000046_0002
o a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 se selecciona del grupo que consiste en bromo, yodo, etinilo, cicloalquilo, alcoxi, azetidinilo, acetilo, heterociclilo, ciano, alquilo de cadena lineal y alquilo de cadena ramificada;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor y alquilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro y flúor;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, arilo, alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituido;
Re------ C -— -RS
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y h¡7 ;
en la que R6 se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido; o R6 y R7 pueden formar juntos un grupo cicloalquilo y R8 es hidrógeno.
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de MEK es de fórmula (VI), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen en el documento WO 2007/096259 A1 para la fórmula (I) o cualquiera de las variaciones aplicables descritas en las páginas 4-10 del documento WO 2007/096259 A1. Otros inhibidores de MEK abarcados son los compuestos descritos en los ejemplos 1-182 del documento WO 2007/096259 A1.
En algunas divulgaciones, el compuesto inhibidor de MEK de fórmula (VI) es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
(25.35) -W-(4-Bromo-fenil)-2-[(fí)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
(25.35) -W-(4-Yodo-fenil)-2-[(fí)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
(25.35) -W-(2-Fluoro-4-yodo-fenil)-2-{(fí)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida; (25.35) -W-(4-Etinil-2-fluoro-fenil)-2-{(fí)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida; (2fí,3S)-W-(4-Etinil-2-fluoro-fenil)-2-{(fí)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida; (25.35) -W-(2-Cloro-4-yodo-fenil)-2-{(fí)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida; (25.35) -2-{(fí)-4-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-W-(4-yodo-2-metil-fenil)-3-fenil-butiramida; (25.35) -W-(2-Cloro-4-yodo-fenil)-2-{(fí)-4-[4-((fí)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenilbutiramida;
(25.35) -W-(2-Cloro-4-yodo-fenil)-2-{(fí)-4-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenilbutiramida;
(25.35) -2-{(fí)-2,5-Dioxo-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-imidazolidin-1-il}-W-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-3-fenilbutiramida;
(25.35) -2-((fí)-2,5-Dioxo-4-tiofen-3-il-imidazolidin-1-il)-W-(4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida;
(S)-2-[(R)-4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-W-(2)-fluoro-4-yodo-fenil)-3-fenilpropionamida;
(S)-2-[(fí)-4-(4-Acetilamino-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-W-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-3-fenil-propionamida;
Éster dimetílico del ácido (4-{(R)-1-[(1 S,2S)-1-(2-fluoro-4-yodo-fenilcarbamoil)-2-fenil-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il}-fenoximetil)-fosfónico;
(25.35) -W-(2-Fluoro-4-yodo-fenil)-2-((fí)-4-isopropil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-butiramida;
(S)-W-(2-Fluoro-4-yodo-fenil)-2-{(fí)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-butiramida;
(S)-W-(2-Fluoro-4-yodo-fenil)-2-[(fí)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-o-tolil-propionamida;
(S)-W-(2-Fluoro-4-yodo-fenil)-2-[(fí)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-m-tolil-propionamida;
(S)-W-(2-Fluoro-4-yodo-fenil)-2-[(fí)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-p-tolil-propionamida; y
(S)-W-(4-Ciclopropil-2-fluoro-fenil)-3-(4-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etoxi)-fenil]-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-propionamida;
o a una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas divulgaciones, el inhibidor de MEK es un compuesto de fórmula (VII),
Figure imgf000047_0001
VTT
o a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, etinilo y cicloalquilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y CH(R3)(R4);
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;
R5 es hidrógeno o, junto con R2 y el carbono al que están unidos R2 y R5, forma un cicloalquilo inferior; y
R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de MEK es de fórmula (VI), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen en el documento WO 2009/021887 A1 para la fórmula (I) o cualquiera de las variaciones aplicables descritas en las páginas 4-5 del documento WO 2009/021887 A1. Otros inhibidores de MEK abarcados son los compuestos descritos en los ejemplos 1-21 del documento WO 2009/021887 A1.
En algunas divulgaciones, el compuesto inhibidor de MEK de fórmula (VI) es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
(fí)-5-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil]-3-[(S)-1-(6-yodo-íH-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-etil]-imidazolidin-2,4-diona;
(fí)-5-[4-(2-Hidroxietoxi)-fenil]-3-(5-yodo-íH-benzoimidazol-2-ilmetil)-imidazolidin-2,4-diona;
(fí)-5-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil]-3-[(S)-1-(5-yodo-íH-benzoimidazol-2-il)-2-metil-propil]-imidazolidin-2,4-diona;
(R)-5-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil]-3-[(1 fí,2fí)-1-(5-yodo-íH-benzoimidazol-2-il)-2-metoxi-propil]-imidazolidin-2,4-diona; 3-[(S)-1-(5-Yodo-íH-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-etil]-imidazolidin-2,4-diona;
compuesto con ácido trifluoroacético;
(fí)-3-[(S)-2-(4-Fluoro-fenil)-1-(5-yodo-íH-benzoimidazol-2-il)-etil]-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-imidazolidin-2,4-diona; (fí)-5-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil]-3-[(S)-1-(5-yodo-íH-benzoimidazol-2-il)-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-imidazolidin-2,4-diona; (fí)-5-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil]-3-[(S)-1-(5-yodo-íH-benzoimidazol-2-il)-2-tiofen-2-il-etil]-imidazolidin-2,4-diona; (R)-3-[(1 S,2S)-1-(6-Yodo-íH-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-propil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-diona;
(R)-3-[(1 S,2S)-1-(6-Yodo-íH-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-propil]-5-(4-metoxi-fenil)-imidazolidin-2,4-diona;
(R)-5-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil]-3-[(1 S,2S)-1-(6-yodo-íH-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-propil]-imidazolidin-2,4-diona; (R)-3-[(1 S,2S)-1-(6-Yodo-íH-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-propil]-5-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-imidazolidin-2,4-diona; 2-(4-{(R)-1-[(1 S,2S)-1-(6-Yodo-íH-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin 4-il}-fenoxi)-N,N-dimetilacetamida;
N, N-Bis-(2-hidroxi-etil)-2-(4-{(R)-1 -[(1 S,2S)-1 -(6-yodo- íH-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il}-fenoxi)-acetamida;
(R)-3-[(1 S,2S)-1-(5-Yodo-íH-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-propil]-5-isopropil-imidazolidin-2,4-diona;
(R)-5-Ciclohexil-3-[(1 S,2S)-1-(5-yodo-íH-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-propil]-imidazolidin-2,4-diona;
(fí)-5-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil]-3-[1-(5-yodo-íH-benzoimidazol-2-il)-ciclopropil]-imidazolidin-2,4-diona;
(R)-3-[(1 S,2S)-1-(6-Bromo-íH-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-propil]-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-imidazolidin-2,4-diona; (fí)-3-[(S)-1-(5-Ciclopropil-íH-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-etil]-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-imidazolidin-2,4-diona; (fí)-3-[(S)-1-(5-Etinil-íH-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-etil]-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-imidazolidin-2,4-diona; y (R)-3-[(1 S,2S)-1-(5-Etinil-7H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-propil]-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-imidazolidin-2,4-diona;
o a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El inhibidor de MEK de la invención es GDC-0973 (Metanona, [3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil][3-hidroxi-3-(2S)-2-piperidinil-1-azetidinil]-), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000049_0001
GDC-0973
IV. Kits
En otro aspecto de la divulgación se proporciona en el presente documento un kit que comprende un antagonista de unión al eje de PD-L1 y/o un inhibidor de MEK para tratar o retrasar la progresión de un cáncer en un individuo o para potenciar la función inmunitaria de un individuo que tiene cáncer. En algunas divulgaciones, el kit comprende un antagonista de unión al eje de PD-1 y un prospecto que comprende instrucciones para usar el antagonista de unión al eje de PD-1 en combinación con un inhibidor de MEK para tratar o retrasar la progresión del cáncer en un individuo o para potenciar la función inmunitaria de un individuo que tiene cáncer. En algunas divulgaciones, el kit comprende un inhibidor de MEK y un prospecto que comprende instrucciones para usar el inhibidor de MEK en combinación con un antagonista de unión al eje de PD-1 para tratar o retrasar la progresión del cáncer en un individuo o para potenciar la función inmunitaria de un individuo que tiene cáncer. En algunas divulgaciones, el kit comprende un antagonista de unión al eje de PD-1 y un inhibidor de MEK, y un prospecto que comprende instrucciones para usar el antagonista de unión al eje de PD-1 y el inhibidor de MEK para tratar o retrasar la progresión del cáncer en un individuo o para potenciar la función inmunitaria de un individuo que tiene cáncer. Cualquiera de los antagonistas de unión al eje de PD-1 y/o los inhibidores de MEK descritos en el presente documento se puede incluir en los kits.
En algunas divulgaciones, el kit comprende un recipiente que contiene uno o más de los antagonistas de unión al eje de PD-1 e inhibidores de MEK descritos en el presente documento. Los recipientes apropiados incluyen, por ejemplo, frascos, viales (por ejemplo, viales de doble cámara), jeringuillas (tales como jeringuillas de cámara simple o de doble cámara) y tubos de ensayo. El recipiente se puede formar a partir de una variedad de materiales, tales como vidrio o plástico. En algunas divulgaciones, el kit puede comprender una etiqueta (por ejemplo, en o asociada con el recipiente) o un prospecto. La etiqueta o el prospecto pueden indicar que el compuesto contenido en el mismo puede ser útil para o está destinado a tratar o retrasar la progresión del cáncer en un individuo o potenciar la función inmunitaria de un individuo que tiene cáncer. El kit puede comprender además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del consumidor, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas y jeringuillas.
EJEMPLOS
La invención se puede entender adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración y que no pretenden limitar el alcance.
Ejemplo 1: El tratamiento combinado con un anticuerpo anti-PDL1 y un inhibidor de MEK causa una regresión sostenida del tumor en tumores que progresan con vemurafenib
Si bien la inhibición de B-raf (tal como mediante el tratamiento con vemurafenib) es eficaz para provocar una regresión tumoral a corto plazo, con frecuencia se observa resistencia. Este ejemplo describe el hallazgo de que el tratamiento con una combinación de un antagonista de unión al eje de PD-1 y un inhibidor de MEK induce una regresión sostenida del tumor y un incremento de la supervivencia sin progresión en animales con tumores que progresan con vemurafenib. Además, el tratamiento con una combinación de un antagonista de unión al eje de PD-1 y un inhibidor de MEK fue sorprendentemente superior al tratamiento con cualquier agente individualmente.
Materiales y procedimientos
Modelo de ratón
Se usó un modelo de melanoma GEM B-rafV600E;PTENfl/fl;TyCreER. Los alelos B-rafV600E y TyCreER fueron como se describen en Dankort, D., el al. Nat. Genet. 41(5):544-52 (2009). El alelo condicional PTEN fue como se describe en Lesche, R. et al. Genesis 32:148-9 (2002).
Inicio del tumor
Los tumores se iniciaron mediante la aplicación de tamoxifeno como se describe en Dankort, D., et al. Nat. Genet.
41(5):544-52 (2009). Los animales se incluyeron en el estudio después de que sus tumores alcanzaron un tamaño mayor o igual a 400 mm3.
Tratamientos
Antes de comenzar el tratamiento, a cada ratón se le realizó una biopsia de un tumor de melanoma. Después de la biopsia, se permitió que los ratones se recuperaran hasta una semana antes de recibir el tratamiento. Los ratones se asignaron a grupos de tratamiento inicial (n = 20) y el tratamiento comenzó el día 0.
Para el tratamiento con vemurafenib, los ratones recibieron MCT, 200 pl PO, qd; o PLX-4032 (vemurafenib), 50 mg/kg PO, BID (el volumen no debe superar los 300 pl). Cuando los animales de cualquier grupo alcanzaron ~2000 mm3, se realizó una segunda biopsia de los tumores. Después del procedimiento de biopsia, los ratones se recuperaron durante hasta una semana antes de recibir un tratamiento terapéutico adicional. Los animales fueron reasignados a los siguientes grupos de tratamiento: GDC-0973 (cobimetinib), 7,5 mg/kg PO, qd (el volumen no debe superar los 300 pl) Control de ambrosía (IgG2a), 10 mg/kg IP, tres veces por semana; GDC-0973, 7,5 mg/kg PO, qd (el volumen no debe superar los 300 pl) anti-PDL1 (IgG1 -WT), 10 mg/kg IP, tres veces por semana; o MCT, 200 pl, PO, qd anti-PDL1 (IgG1-WT), 10 mg/kg IP, tres veces por semana. El volumen de dosis IP no superó los 300 pl.
Los ratones se pesaron y los tumores se midieron al menos una vez a la semana hasta la finalización del estudio. Los ratones recibieron tratamiento cada día hasta que se alcanzó un volumen tumoral medio de 2500 mm3. Los ratones fueron sacrificados y los tumores de melanoma se recolectaron para histología y evaluación de los cambios moleculares. Los ratones se sometieron a perfusión bajo anestesia en eutanasia.
A lo largo del estudio, los ratones fueron monitorizados por su apariencia clínica (condición corporal, apariencia del pelaje, postura, respiración dificultosa, etc.) al menos 2 veces a la semana, con frecuencia creciente hasta la monitorización diaria dependiendo de la gravedad de los signos clínicos adversos observados. Los animales moribundos fueron sacrificados. Los ratones con una puntuación de condición corporal <2 fueron sacrificados.
Resultados
Tras la inducción del tumor, el modelo de melanoma GEM B-rafV600E;PTENll/fl;TyCreER causa tumores que muestran una regresión inicial de tamaño tras el tratamiento con el inhibidor de B-raf vemurafenib. Después de esta regresión inicial, los tumores muestran un nuevo crecimiento constante, modelando de este modo la resistencia a la inhibición de B-raf en los tumores que progresan con vemurafenib.
Este modelo se usó para someter a prueba la eficacia de los antagonistas de unión al eje de PD-1 y los inhibidores de MEK como un tratamiento de segunda línea para los tumores que progresan con vemurafenib. Como se muestra en la FIG. 1, después del tratamiento de primera línea con vemurafenib, los animales se trataron con un anticuerpo contra PD-L1, un inhibidor de MEK (cobimetinib) o ambos. El tratamiento con anti-PD-L1 solo no mostró ningún efecto sobre el crecimiento del tumor. El tratamiento con cobimetinib causó una regresión inicial del tumor, pero esta respuesta no se sostuvo y se observó un nuevo crecimiento del tumor. Sin embargo, el tratamiento combinado con anti-PD-L1 y cobimetinib causó regresión en todos los tumores, y esta regresión se sostuvo. Además, los niveles intratumorales de GR1 se redujeron significativamente, y se observó una firma de activación de linfocitos T (por ejemplo, incremento de CD8, PRF1 y MHC I). Es importante destacar que el tratamiento con anti-PD-L1 y cobimetinib dio lugar a un incremento de la supervivencia sin progresión (SSP).
La FIG. 2 muestra las respuestas individuales de los animales después del paso de vemurafenib a anti-PD-L1, cobimetinib o tratamiento combinado.
Estos resultados demuestran que el tratamiento combinado con un antagonista de unión al eje de PD-1 y un inhibidor de MEK da lugar a una regresión tumoral sostenida y drástica en tumores que progresan con vemurafenib, en comparación con el tratamiento con cada agente solo. Además, estos resultados demuestran la eficacia superior de la inhibición combinada del eje de PD-1/MEK como tratamiento de segunda línea para tumores resistentes a la inhibición de B-raf.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un antagonista de PD-L1 para su uso en un procedimiento para tratar o retrasar la progresión del melanoma que es resistente a un antagonista de B-raf en un individuo, en el que el antagonista de PD-L1 se administra en combinación con un inhibidor de MEK, en el que el individuo ha sido previamente tratado con el antagonista de B-raf para tratar el melanoma, en el que el antagonista de B-raf es vemurafenib, en el que el antagonista de PD-L1 es un anticuerpo anti-PD-L1, y en el que el inhibidor de MEK es
Figure imgf000062_0001
(GDC-0973),
o a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Un inhibidor de MEK para su uso en un procedimiento para tratar o retrasar la progresión del melanoma que es resistente a un antagonista de B-raf en un individuo, en el que el inhibidor de MEK se administra en combinación con un antagonista de PD-L1, en el que el individuo ha sido previamente tratado con el antagonista de B-raf para tratar el melanoma, en el que el antagonista de B-raf es vemurafenib, en el que el antagonista de PD-L1 es un anticuerpo anti-PD-L1, y en el que el inhibidor de MEK es
Figure imgf000062_0002
(GDC-0973),
o a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. El antagonista de PD-L1 o el inhibidor de MEK para su uso en un procedimiento de la reivindicación 1 o 2, en el que el cáncer en el individuo ha progresado dentro de un plazo de 1 mes, 6 meses, 1 año o 5 años después de completar un régimen de tratamiento basado en antagonistas de B-raf.
4. El antagonista de PD-L1 o el inhibidor de MEK para su uso en un procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en el que el melanoma es metastásico.
5. El antagonista de PD-L1 o el inhibidor de MEK para su uso en un procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el antagonista de PD-L1 se selecciona del grupo que consiste en: YW243.55.S70, atezolizumab, durvalumab, MDX-1105 y avelumab.
6. El antagonista de PD-L1 o el inhibidor de MEK para su uso en un procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el anticuerpo anti-PD-L1 es un fragmento de anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en fragmentos Fab, Fab'-SH, Fv, scFv y (Fab')2.
7. El antagonista de PD-L1 o el inhibidor de MEK para su uso en un procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el anticuerpo comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de HVR-H1 de SEQ ID NO:15, la secuencia de HVR-H2 de SEQ ID NO:16 y la secuencia de HVR-H3 de SEQ ID NO:3; y una cadena ligera que comprende la secuencia de HVR-L1 de SEQ ID NO:17, la secuencia de HVR-L2 de SEQ ID NO:18 y la secuencia de HVR-L3 de SEQ ID NO:19.
8. El antagonista de PD-L1 o el inhibidor de MEK para su uso en un procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el anticuerpo comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:24 o SEQ ID NO:28 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:21.
9. El antagonista de PD-L1 o el inhibidor de MEK para uso en un procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en el que el inhibidor de MEK se administra de forma continua o intermitente.
10. El antagonista de PD-L1 o el inhibidor de MEK para uso en un procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en el que el inhibidor de MEK se administra antes que el antagonista de PD-L1.
11. El antagonista de PD-L1 o el inhibidor de MEK para uso en un procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en el que el inhibidor de MEK se administra simultáneamente con el antagonista de PD-L1.
12. El antagonista de PD-L1 o el inhibidor de MEK para uso en un procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en el que el inhibidor de MEK se administra después del antagonista de PD-L1.
ES15747647T 2014-07-15 2015-07-15 Composiciones para tratamiento del cáncer usando antagonistas de unión al eje de pd-1 e inhibidores de MEK Active ES2742500T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462024988P 2014-07-15 2014-07-15
PCT/US2015/040582 WO2016011160A1 (en) 2014-07-15 2015-07-15 Compositions for treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2742500T3 true ES2742500T3 (es) 2020-02-14
ES2742500T8 ES2742500T8 (es) 2020-02-27

Family

ID=53783950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15747647T Active ES2742500T3 (es) 2014-07-15 2015-07-15 Composiciones para tratamiento del cáncer usando antagonistas de unión al eje de pd-1 e inhibidores de MEK

Country Status (17)

Country Link
US (3) US10946093B2 (es)
EP (2) EP3563870A1 (es)
JP (2) JP6673896B2 (es)
KR (1) KR20170026630A (es)
CN (2) CN106573060A (es)
AR (1) AR101210A1 (es)
AU (1) AU2015289672A1 (es)
BR (1) BR112017000672A2 (es)
CA (1) CA2954508A1 (es)
ES (1) ES2742500T3 (es)
IL (2) IL250021B (es)
MX (1) MX2017000546A (es)
PL (1) PL3169361T3 (es)
RU (1) RU2733735C2 (es)
SG (2) SG11201700074YA (es)
WO (1) WO2016011160A1 (es)
ZA (1) ZA201701109B (es)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA026924B1 (ru) 2011-08-01 2017-05-31 Дженентек, Инк. Способы лечения рака с использованием антагонистов, связывающихся с осью pd-1, и ингибиторов mek
US10441654B2 (en) 2014-01-24 2019-10-15 Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. SMC combination therapy for the treatment of cancer
EP3563870A1 (en) 2014-07-15 2019-11-06 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
CN114591433A (zh) 2015-07-13 2022-06-07 西托姆克斯治疗公司 抗pd-1抗体、可活化抗pd-1抗体及其使用方法
AR107303A1 (es) 2016-01-08 2018-04-18 Hoffmann La Roche Métodos de tratamiento de cánceres positivos para ace utilizando antagonistas de unión a eje pd-1 y anticuerpos biespecíficos anti-ace / anti-cd3, uso, composición, kit
TWI808938B (zh) * 2016-04-07 2023-07-21 美商卡默森屈有限公司 藉由投予ccr1拮抗劑與pd-1抑制劑或pd-l1抑制劑之組合減少腫瘤負荷
BR112018073920A2 (pt) * 2016-05-26 2019-02-26 Merck Patent Gmbh inibidores de pd-1/pd-l1 para tratamento de câncer".
RU2018146886A (ru) * 2016-06-10 2020-07-10 Новартис Аг Пути терапевтического применения ингибитора c-raf
WO2018115051A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment of tumors with an anti-csf-1r antibody in combination with an anti-pd-l1 antibody after failure of anti-pd-l1/pd1 treatment
MX393780B (es) 2017-01-17 2025-03-24 Heparegenix Gmbh Inhibidores de proteina cinasa para promover la regeneracion hepatica o reducir o prevenir la muerte de hepatocitos
CN108503691B (zh) * 2017-02-25 2021-07-23 复旦大学 一种人pd-l1蛋白高亲和性肽及其应用
WO2018193104A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Adc Therapeutics Sa Combination therapy with an anti-cd25 antibody-drug conjugate
WO2018193102A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Adc Therapeutics Sa Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate
CA3244313A1 (en) * 2017-06-02 2025-06-13 Bayer Healthcare Llc Combination of regorafenib and pd-1/pd-l1(2) inhibitors for treating cancer
JP7145891B2 (ja) 2017-06-14 2022-10-03 アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム 抗ｃｄ１９ ａｄｃを投与するための投与レジメ
WO2019023786A1 (en) * 2017-08-01 2019-02-07 University Health Network COMBINED THERAPIES FOR THE INHIBITION OF TTK PROTEIN KINASE
CN111225685A (zh) * 2017-10-13 2020-06-02 默克专利股份有限公司 Parp抑制剂和pd-1轴结合拮抗剂的组合
CA3087844A1 (en) * 2018-01-10 2019-07-18 Array Biopharma Inc. Methods and combination therapy to treat cancer
JP2021524449A (ja) 2018-05-23 2021-09-13 アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム 分子アジュバント
WO2020052551A1 (en) * 2018-09-10 2020-03-19 Genesail Biotech (Shanghai) Co. Ltd. A modified oncolytic virus, composition and use thereof
CN109053891B (zh) 2018-09-17 2021-12-21 苏州泓迅生物科技股份有限公司 一种抗pd-l1抗体及其制备方法和应用
CN109879855B (zh) * 2019-03-26 2021-01-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 靶向肿瘤细胞表面pd-l1分子的抑制剂及其应用
GB201917254D0 (en) 2019-11-27 2020-01-08 Adc Therapeutics Sa Combination therapy
CN110981943B (zh) * 2019-12-02 2021-08-03 清华大学 多肽及其在制备药物中的用途和药物
IL299789A (en) * 2020-07-13 2023-03-01 Verastem Inc Combinations of MEK/RAF suppressor and anti-1-PD antibody for cancer therapy
GB202102396D0 (en) 2021-02-19 2021-04-07 Adc Therapeutics Sa Molecular adjuvant
CA3227706A1 (en) * 2021-07-27 2023-02-02 Toray Industries, Inc. Medicament for treatment and/or prevention of cancer
US11873296B2 (en) 2022-06-07 2024-01-16 Verastem, Inc. Solid forms of a dual RAF/MEK inhibitor

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4708871A (en) 1983-03-08 1987-11-24 Commonwealth Serum Laboratories Commission Antigenically active amino acid sequences
NZ207394A (en) 1983-03-08 1987-03-06 Commw Serum Lab Commission Detecting or determining sequence of amino acids
WO1984003506A1 (en) 1983-03-08 1984-09-13 Commw Serum Lab Commission Antigenically active amino acid sequences
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
NZ215865A (en) 1985-04-22 1988-10-28 Commw Serum Lab Commission Method of determining the active site of a receptor-binding analogue
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
US5571689A (en) 1988-06-16 1996-11-05 Washington University Method of N-acylating peptide and proteins with diheteroatom substituted analogs of myristic acid
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5663143A (en) 1988-09-02 1997-09-02 Dyax Corp. Engineered human-derived kunitz domains that inhibit human neutrophil elastase
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5225538A (en) 1989-02-23 1993-07-06 Genentech, Inc. Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
ES2087997T3 (es) 1990-01-12 1996-08-01 Cell Genesys Inc Generacion de anticuerpos xenogenicos.
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
CA2084987C (en) 1990-06-11 2007-02-13 Gilead Sciences, Inc. Nucleic acid ligands
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
ES2108048T3 (es) 1990-08-29 1997-12-16 Genpharm Int Produccion y utilizacion de animales inferiores transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
JP3523252B2 (ja) 1990-11-21 2004-04-26 ホウテン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 等モル多種オリゴマー混合物、特にオリゴペプチド混合物の合成
DE69129154T2 (de) 1990-12-03 1998-08-20 Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
JPH07501451A (ja) 1991-11-25 1995-02-16 エンゾン・インコーポレイテッド 多価抗原結合タンパク質
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
EP0822830B1 (en) 1995-04-27 2008-04-02 Amgen Fremont Inc. Human anti-IL-8 antibodies, derived from immunized xenomice
CA2219486A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
EP2305027B1 (en) 1996-12-03 2014-07-02 Amgen Fremont Inc. Transgenic mammals having human Ig loci including plural VH and Vkappa regions and antibodies produced therefrom
AU760562B2 (en) 1997-12-05 2003-05-15 Scripps Research Institute, The Humanization of murine antibody
CA2419567A1 (en) 2000-09-01 2002-03-07 George Vande Woude Inhibition of mitogen-activated protein kinase (mapk) pathway: a selective therapeutic strategy against melanoma
IL149462A0 (en) 2001-05-09 2002-11-10 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
DE60330227D1 (de) 2002-03-13 2010-01-07 Array Biopharma Inc N3-alkylierte benzimidazol-derivate als mek-hemmer
US20040209930A1 (en) 2002-10-02 2004-10-21 Carboni Joan M. Synergistic methods and compositions for treating cancer
US7217797B2 (en) 2002-10-15 2007-05-15 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
EP1556684A4 (en) 2002-11-01 2008-01-23 Univ Colorado Regents QUANTITATIVE ANALYSIS OF PROTEIN ISOFORMS USING FLIGHT TIME MASS SPECTROMETRY BY MATRIX ASSISTED LASER DESORPTION / IONIZATION
AU2003274576A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Warner-Lambert Company Llc Combination chemotherapy comprising a mek inhibitor and capecitabine for treating cancer
JP4163738B2 (ja) 2004-06-11 2008-10-08 日本たばこ産業株式会社 癌の治療用の５−アミノ−２，４，７−トリオキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド’２，３−ｄ！ピリミジン誘導体及び関連化合物
TW200639163A (en) 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
ES2720160T3 (es) 2005-05-09 2019-07-18 Ono Pharmaceutical Co Anticuerpos monoclonales humanos contra muerte programada 1(PD-1) y métodos para tratar el cáncer usando anticuerpos dirigidos contra PD-1 solos o junto con otras sustancias inmunoterapéuticas
PL2395004T3 (pl) 2005-06-22 2016-08-31 Plexxikon Inc Pochodne pirolo[2,3-b]pirydyny jako inhibitory kinazy białkowej
EA019344B1 (ru) 2005-07-01 2014-03-31 МЕДАРЕКС, Эл.Эл.Си. Человеческие моноклональные антитела против лиганда-1 запрограммированной гибели клеток (pd-l1) и их применения
DE602006021205D1 (de) 2005-10-07 2011-05-19 Exelixis Inc Azetidine als mek-inhibitoren bei der behandlung proliferativer erkrankungen
US7612212B2 (en) 2006-02-22 2009-11-03 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted hydantoins
EP2069354B1 (en) 2006-08-21 2011-11-02 Genentech, Inc. Aza-benzofuranyl compounds and methods of use
WO2008101840A1 (en) 2007-02-23 2008-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination of erlotinib and mek-inhibitors for inhibiting proliferation of tumor cells
US7557221B2 (en) 2007-08-16 2009-07-07 Hoffman-La Roche Inc. Substituted hydantoins
CA2705452C (en) 2007-11-12 2016-05-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
TW200938224A (en) 2007-11-30 2009-09-16 Medarex Inc Anti-B7H4 monoclonal antibody-drug conjugate and methods of use
EP2690101B1 (en) 2007-12-19 2015-06-24 Genentech, Inc. 5-Anilinoimidazopyridines and Methods of Use
EP2242773B1 (en) 2008-02-11 2017-06-14 Cure Tech Ltd. Monoclonal antibodies for tumor treatment
CL2009000448A1 (es) 2008-02-29 2009-11-27 Genentech Inc Compuestos derivados de 3-sulfonilamino-n-(1h-pirazolo-[3,4-b]piridin-5il)benzamida; procesos de preparacion; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento del cancer, tal como sarcoma, carcinoma, adenoma, entre otros.
US20110003859A1 (en) 2008-02-29 2011-01-06 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
JP2011513329A (ja) 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ＲＡＦ阻害化合物として使用されるイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体
MX2010009410A (es) 2008-02-29 2010-11-30 Array Biopharma Inc Compuestos del inhibidor de raf y métodos de uso de los mismos.
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
RU2508110C2 (ru) 2008-07-11 2014-02-27 Новартис Аг КОМБИНАЦИЯ (А) ИНГИБИТОРА ФОСФОИНОЗИТ-3-КИНАЗЫ И (Б) МОДУЛЯТОРА ПУТИ Ras/Raf/Mek
EP2328920A2 (en) 2008-08-25 2011-06-08 Amplimmune, Inc. Targeted costimulatory polypeptides and methods of use to treat cancer
RS54233B1 (sr) 2008-08-25 2015-12-31 Amplimmune Inc. Kompozicije pd-1 antagonista i postupci za njihovu primenu
WO2010056735A1 (en) 2008-11-11 2010-05-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for inhibiting an oncogenic protein to enhance immunogenicity
HUE065752T2 (hu) 2008-12-09 2024-06-28 Hoffmann La Roche Anti-PD-L1 antitestek és felhasználásuk T-sejt funkció elõsegítésére
US20110086837A1 (en) 2009-10-12 2011-04-14 Genentech, Inc. Combinations of a pi3k inhibitor and a mek inhibitor
MX2012005163A (es) 2009-11-06 2012-11-22 Infinity Pharmaceuticals Inc Formulaciones orales de un inhibidor de la ruta de hedgehog.
WO2011060328A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of cancer
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
PT2504364T (pt) 2009-11-24 2017-11-14 Medimmune Ltd Agentes de ligação direcionados contra b7-h1
DK2542256T3 (da) 2010-03-04 2019-08-26 Macrogenics Inc Antistoffer reagerende med b7-h3, immunologisk aktive fragmenter deraf og anvendelser deraf
EA026924B1 (ru) * 2011-08-01 2017-05-31 Дженентек, Инк. Способы лечения рака с использованием антагонистов, связывающихся с осью pd-1, и ингибиторов mek
CA2850034A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic combinations and methods of treating melanoma
EA201591750A1 (ru) 2013-03-14 2016-05-31 Дженентек, Инк. Антитела против b7-h4 и иммуноконъюгаты
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
HK1216231A1 (zh) 2013-06-03 2016-10-28 Novartis Ag Anti-pd-l1抗体及mek抑制剂及/或braf抑制剂的混合物
EP3563870A1 (en) 2014-07-15 2019-11-06 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL250021A0 (en) 2017-03-30
SG10202007111TA (en) 2020-09-29
SG11201700074YA (en) 2017-02-27
EP3169361A1 (en) 2017-05-24
JP2017522307A (ja) 2017-08-10
EP3169361B1 (en) 2019-06-19
AR101210A1 (es) 2016-11-30
IL250021B (en) 2020-08-31
ES2742500T8 (es) 2020-02-27
BR112017000672A2 (pt) 2017-11-14
CN106573060A (zh) 2017-04-19
IL276314A (en) 2020-09-30
CN116617401A (zh) 2023-08-22
RU2733735C2 (ru) 2020-10-06
US10946093B2 (en) 2021-03-16
PL3169361T3 (pl) 2019-11-29
JP2020059721A (ja) 2020-04-16
KR20170026630A (ko) 2017-03-08
EP3563870A1 (en) 2019-11-06
US20240390488A1 (en) 2024-11-28
WO2016011160A1 (en) 2016-01-21
JP6673896B2 (ja) 2020-03-25
AU2015289672A1 (en) 2017-03-02
RU2017102926A3 (es) 2018-12-21
CA2954508A1 (en) 2016-01-21
RU2017102926A (ru) 2018-08-15
MX2017000546A (es) 2017-03-08
US20170112925A1 (en) 2017-04-27
ZA201701109B (en) 2021-07-28
US20220105180A1 (en) 2022-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2742500T3 (es) Composiciones para tratamiento del cáncer usando antagonistas de unión al eje de pd-1 e inhibidores de MEK
ES2708669T3 (es) Procedimientos de tratamiento del cáncer usando antagonistas de unión al eje de PD-1 e inhibidores de MEK
HK40098545A (zh) 使用pd-1轴结合拮抗剂和mek抑制剂治疗癌症的组合物
HK1196321A (en) Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
HK1196321B (en) Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
NZ620411B2 (en) Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
HK1233170A1 (en) Compositions for treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors