ES2724238T3 - Formulaciones para la preservación de órganos y tejidos con mayor estabilidad y vida útil - Google Patents
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Abstract
Un kit para preservar la función de un tejido u órgano que comprende: un primer recipiente que contiene una primera solución, en donde la primera solución está compuesta por agua, una solución salina balanceada, un azúcar, adenosina, ácido orótico, ácido málico y L-carnitina y tiene un pH de 8 - 9; un segundo recipiente que contiene una segunda solución, en donde la segunda solución está compuesta por agua, un antioxidante, un agente reductor, L-citrulina, creatina, L-carnosina y L-arginina y tiene un pH de 6,8 - 6,4
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones para la preservación de órganos y tejidos con mayor estabilidad y vida útil
Campo
La presente invención se dirige a formulaciones para preservar la función de tejidos y órganos y, más particularmente, a formulaciones estables en almacenamiento para preservar la función de tejidos y órganos antes de la implantación.
Antecedentes de la invención
Los tejidos y órganos para la implantación o trasplante en un sujeto se almacenan de forma extracorpórea en formulaciones líquidas que preservan la función de los tejidos y órganos hasta la implantación. Se conocen formulaciones para preservar los tejidos y órganos. Una formulación de interés se describe en la patente de Estados Unidos núm.
8,211,628.
La formulación para preservar los tejidos y órganos descrita en patente de Estados Unidos núm. 7,981,596 es generalmente referido en la literatura como la formulación de Lazarus. Más recientemente, otra formulación para la preservación de tejidos y órganos generalmente denominada Somah se describió en Circulation 120: 1704-1713 (2004). La vida útil de las formulaciones de Lazarus y Somah es limitada debido a la inestabilidad de varios componentes de las formulaciones. La vida útil relativamente corta de las formulaciones de Lazarus y Somah puede limitar su utilidad. Por lo tanto, existe la necesidad de mejorar las formulaciones de Lazarus y Somah para mejorar la estabilidad de sus componentes y alargar así la vida útil de las formulaciones.
La publicación de la solicitud de patente internacional número WO 92/08349 describe un componente sanguíneo. El medio de almacenamiento de componentes sanguíneos comprende una primera solución que incluye al menos un azúcar con un pH inferior a 7. Se proporciona una segunda solución distinta, que incluye un tampón de bicarbonato que tiene un pH mayor que 7. Las dos soluciones se almacenan por separado y se mezclan antes de usarlas como un medio de almacenamiento.
La publicación de solicitud de patente de Estados Unidos núm. 2006/0093765 describe una bolsa de varios compartimientos que tiene láminas delantera y trasera dispuestas en una relación opuesta cara a cara y cada una incluye un borde superior, un borde inferior y bordes laterales opuestos adaptados para conectarlos para definir una bolsa sellada con un interior; y al menos un sello frangible dispuesto en el interior de la bolsa entre dichas láminas delantera y trasera y que definen al menos dos compartimientos separados, dicho sello frangible comprende un primer material termoplástico unido a dicha lámina frontal y un segundo material termoplástico unido a dicha lámina posterior, dichos primero y segundo materiales dispuestos en una relación cara a cara opuesta a través del interior de la bolsa y unidos entre sí para definir un sello frangible entre ellos, dicho sello frangible tiene una resistencia de sellado menor que la resistencia de sellado del primer material a la lámina frontal y el segundo material a la lámina posterior.
Resumen
La presente invención se refiere a soluciones para la preservación de órganos y tejidos también denominadas formulaciones de Lazarus y Somah que tienen una estabilidad mejorada y una mayor vida útil en comparación con las formulaciones originales. También se describen métodos para usar las formulaciones mejoradas.
De acuerdo con la presente invención, las formulaciones de Lazarus y Somah con vidas útiles prolongadas pueden prepararse formando una primera solución que tiene un pH de 8-9 y una segunda solución que tiene un pH de 6,8-6,4. La primera solución incluye componentes con estabilidad mejorada cuando se almacena a un pH de 8 a 9, y la segunda solución incluye componentes con estabilidad mejorada cuando se almacena a un pH de 6,8 - 6,4. La primera solución incluye agua, una solución salina balanceada, un azúcar como D-glucosa, manosa y fructosa, adenosina, ácido orótico, ácido málico, L-carnitina e insulina a un pH de 8 - 9. La primera solución puede incluir opcionalmente dicoloroacetato de sodio. Las formulaciones destinadas para el uso con cardioplejía también pueden incluir una cantidad adicional de KCl en la primera solución. La segunda solución incluye agua, un antioxidante como el ácido ascórbico, un agente reductor tal como glutatión reducido, L-citrulina, creatina, L-carnosina y L-arginina a un pH de 6,8 a pH 6,4. En el punto de uso, la primera y la segunda soluciones se mezclan para formar una formulación final que puede usarse a un pH fisiológico de alrededor de pH 7,4 para preservar la función del tejido u órgano.
Breve descripción de las figuras
Los dibujos adjuntos, que se incorporan y constituyen una parte de esta descripción, ilustran varias modalidades de la invención y, junto con una descripción general de la invención dada anteriormente y la descripción detallada de las modalidades dadas a continuación, sirven para explicar las modalidades de la invención.
La Figura 1 es una vista en perspectiva de una bolsa de múltiples cámaras según modalidades de la invención.
La Figura 2 es una vista en perspectiva de un kit que tiene un primer recipiente y un segundo recipiente de acuerdo con modalidades de la invención.
Descripción detallada
A menos que se especifique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente descripción tienen el mismo significado que el conocido comúnmente por aquellos con experiencia en la técnica a la que pertenece esta invención. Si bien los métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente pueden usarse en la práctica o en la prueba de la presente invención, se describen los materiales y métodos preferidos. Para los fines de la presente invención, los siguientes términos se definen a continuación.
Como se usa en la presente, "órgano" incluye, pero no se limita a, corazón, venas, arterias, pulmones, hígado, páncreas y riñones. También se contemplan porciones de órganos.
Como se usa en la presente descripción, "agua estéril" incluye, entre otros, (a) agua estéril para inyección, USP, (b) agua desionizada destilada estéril y (c) agua estéril para irrigación.
Como se usa en la presente descripción, "anitoxidante" es una sustancia que, cuando está presente en una mezcla o estructura que contiene una molécula del sustrato biológico oxidable, retrasa o evita la oxidación de la molécula del sustrato biológico. Por ejemplo, el ácido ascórbico es un antioxidante.
Como se usa en la presente descripción, "solución salina balanceada" se define como una solución acuosa que está balanceada osmóticamente para prevenir el daño agudo de células o tejidos.
Como se usa en la presente descripción, "solución fisiológica" se define como una solución salina acuosa que es compatible con el tejido normal por ser isotónica con el fluido intersticial normal.
Como se usa en la presente descripción, "injerto" se define como tejido que se trasplanta o se implanta en una parte del cuerpo para reparar un defecto.
Como se usa en la presente descripción, "cardioplegía" incluye, pero no se limita a, parálisis del corazón.
Como se usa en la presente descripción, "agente reductor celular" se define como una sustancia que pierde electrones fácilmente, lo que hace que otras sustancias se reduzcan químicamente.
Por lo general, estas soluciones para la preservación de tejidos mencionadas como Lazarus o Somah contendrán agua, una solución salina balanceada, azúcar, adenosina, ácido orótico, ácido málico, L-carnitina, un antioxidante como el ácido ascórbico y un agente reductor celular como glutatión, L-citrulina, monohidrato de creatina, L-carnosina y L-arginina.
La estabilidad de las formulaciones para la conservación de tejidos puede mejorarse al separar la formulación en una primera solución que tiene un pH de 8-9 y una segunda solución que tiene un pH de 6,8 - 6,4. La primera solución y la segunda solución se mezclan para formar una formulación para la conservación de órganos y tejidos isotónica final que puede usarse a un pH fisiológico de alrededor de pH 7,4 para preservar la función del tejido u órgano.
La primera solución incluye componentes con estabilidad mejorada cuando se almacena a un pH de 8 - 9. La primera solución incluye agua, una solución salina balanceada, un azúcar como la D-glucosa, fructosa o manosa, adenosina, ácido orótico, ácido málico, L-carnitina e insulina. Una modalidad ilustrativa incluye 11 mmol/litro de D-glucosa, 2 mmol/litro de adenosina, 0,5 mmol/litro de ácido orótico, 1 mmol/litro de ácido málico, 10 mmol/litro de L-carnitina, 100 unidades/litro de insulina y 950 ml de agua. La primera solución puede incluir opcionalmente 0,5 mmol/litro de dicoloroacetato de sodio. La solución de sal balanceada incluye sales seleccionadas de las siguientes: cloruro de calcio dihidratado, cloruro de potasio, fosfato de potasio monobásico, cloruro de magnesio hexahidratado, sulfato de magnesio heptahidratado, cloruro de sodio, bicarbonato de sodio, fosfato de sodio dibásico heptahidratado y combinaciones de los mismos. La solución salina balanceada se proporciona a una concentración que dará como resultado una solución isotónica cuando se mezclan la primera solución y la segunda solución. En una modalidad ilustrativa, la solución salina balanceada 1,3 mmol/litro de cloruro de calcio dihidratado, 7 mmol/litro de cloruro de potasio, 0,44 mmol/litro de fosfato de potasio monobásico, 0,5 mmol/litro de cloruro de magnesio hexahidratado, 0,5 mmol/litro de sulfato de magnesio heptahidratado, 125 mmol/litro de cloruro de sodio, 5 mmol/litro de bicarbonato de sodio y 0,19 mmol/litro de fosfato de sodio dibásico heptahidratado. Las formulaciones destinadas para el uso con cardioplejía también pueden incluir una cantidad adicional de KCL, como 15 mmol/litro. Pueden usarse otras sales para proporcionar los iones activos siempre que la formulación final formada a partir de la mezcla de la primera solución y la segunda solución sea isotónica.
La primera solución tiene un pH en un intervalo de pH 8 a pH 9.
La segunda solución incluye componentes con estabilidad mejorada cuando se almacenan a un pH de 6,8 - 6,4. La segunda solución incluye agua, un antioxidante como el ácido ascórbico, un agente reductor celular como glutatión reducido, L-citrulina, monohidrato de creatina, L-carnosina y L-arginina. Los componentes de la segunda solución se
proporcionan en concentraciones relativas para dar como resultado una formulación final isotónica cuando la primera solución se mezcla con la segunda solución. En una modalidad ilustrativa, la segunda solución incluyes 50 mililitros de agua y 20 mmol/litro de L-glutatión reducido, 20 mmol/litro de ácido L-ascórbico, 20 mmol/litro de L-citrulina, 40 mmol/litro de creatina monohidratada, 200 mmol/litro de L-carnosina y 100 mmol/litro L-arginina. En una modalidad ilustrativa adicional, la segunda solución incluye 50 mililitros de agua y 1 mmol/litro de L-glutatión reducido, 1 mmol/litro de ácido L-ascórbico, 1 mmol/litro de L-citrulina, 2 mmol/litro de creatina monohidratada, 10 mmol/litro de L-carnosina y 5 mmol/litro de L-arginina. El pH de la segunda solución es pH 6,8 a pH 6,4.
En una modalidad ilustrativa, la relación volumétrica entre la primera solución y la segunda solución es 19:1. En una modalidad preferida, 950 ml de la primera solución se mezclan con 50 ml de la segunda solución para obtener la formulación final para preservar la función de un tejido u órgano.
La primera formulación o la segunda formulación puede incluir opcionalmente un anticoagulante en una cantidad suficiente para ayudar a prevenir la coagulación de la sangre dentro de la vasculatura de un tejido u órgano. Los anticoagulantes ilustrativos incluyen heparina e hirudina, pero se pueden usar otros anticoagulantes. Una modalidad ilustrativa incluye heparina en niveles de concentración de 50 unidades/litro a 250 unidades/litro.
Durante el uso, la primera solución y la segunda solución se mezclan para formar una formulación final que puede usarse a un pH fisiológico en un intervalo entre pH 7,2 y pH 7,6 y preferentemente alrededor de pH 7,4, para preservar la función del tejido u órgano. Si la mezcla de la primera solución y la segunda solución no tiene un pH fisiológico en un intervalo entre pH 7,2 y pH 7,6, el pH de la mezcla puede ajustarse con una base o ácido al pH fisiológico.
Se pueden proporcionar modalidades de la invención en un kit en donde la primera solución y la segunda solución se proporcionan en compartimientos separados o recipientes que pueden mezclarse en el momento de uso para dar como resultado la formulación final.
La Figura 1 ilustra un kit que incluye un recipiente ilustrativo 10 que tiene un primer compartimiento 12 separado de un segundo compartimiento 14 por una partición extraíble que incluye un miembro macho 16 y un miembro hembra 18. La primera solución se mantiene en uno del primer compartimiento 12 o el segundo compartimiento 14 y la segunda solución se mantiene en el otro del primer compartimiento 12 o el segundo compartimiento 14. La primera y la segunda solución pueden mezclarse eliminando la partición extraíble, lo que hace que el primer y el segundo compartimiento formen ahora un compartimiento único que contenga la formulación final para preservar la función del tejido. La mezcla puede usarse cuando sea necesario.
La Figura 2 ilustra un kit alternativo que tiene un primer recipiente 22 y un segundo recipiente 24. La primera solución se proporciona en el primer recipiente 22 y la segunda solución se proporciona en el segundo recipiente 24. Durante el uso, la segunda solución se transfiere del segundo recipiente 24 al primer recipiente 22, donde la primera solución y la segunda solución se mezclan para formar la formulación final para preservar la función de un tejido u órgano. El kit puede incluir opcionalmente un conservante, tal como un absorbente de oxígeno 26 y una bolsa 28 para proteger y opcionalmente almacenar uno o los dos del primer recipiente 22 y el segundo recipiente 24. El kit también puede incluir opcionalmente un dispositivo, tal como una jeringa (no mostrada), para transferir el contenido de uno de los recipientes al otro recipiente.
En la modalidad que se muestra en la Figura 2, la primera solución se llena asépticamente en el primer recipiente 24, como una botella de Nalgene preesterilizada, que luego se asegura con un tapón de rosca de HDPE preesterilizado. El primer recipiente puede etiquetarse como la Botella A.
La segunda solución se rellena asépticamente en el segundo recipiente 26, como un frasco de vidrio de borosilicato preesterilizado, Tipo I, que se asegura con un tabique Stelmi preesterilizado, que se mantiene en su lugar con un sello desgarrable. El sello desgarrable se engarza en la botella mediante un proceso de engarzado validado como el ajuste de engarce recomendado por el fabricante. El segundo recipiente puede etiquetarse como la Botella B. La botella B se desgasifica con gas argón durante el proceso de mezcla y llenado para reducir la presencia de oxígeno. La botella B se coloca luego en una bolsa 28, como una bolsa Mylar llena de gas argón y un absorbente de oxígeno 28, para reducir la exposición al oxígeno durante su vida útil. La botella y la bolsa se etiquetan después.
El primer recipiente 22 que contiene la primera solución y la bolsa 28 que contiene el segundo recipiente que contiene la segunda solución se colocan en un paquete, tal como una caja preimpresa de cartulina. El prospecto también se coloca en el paquete y la caja se sella y se etiqueta para su distribución.
Modalidades ilustrativas del kit producirán 1 litro de la formulación final y contendrá 950 mililitros de la primera solución y 50 mililitros de la segunda solución. Si bien se espera que la mezcla de la primera solución y la segunda solución provistas en el kit resulten en una mezcla que tenga el pH fisiológico deseado, los kits podrían incluir opcionalmente un dispositivo para medir el pH de la mezcla, tal como el papel de tornasol y un conjunto de agentes de ajuste del pH, es decir, una base (por ejemplo, una solución acuosa al 84 % de NaHCOa) y un ácido (por ejemplo, HCl 4N), para ajustar el pH de la mezcla para obtener una formulación final con el pH fisiológico deseado.
Las Tablas 1 y 2 proporcionan una composición específica para una primera modalidad de la primera solución y la segunda solución.
TABLA 1: componentes de la primera modalidad de la primera solución
Pueden usarse otras sales de las enumeradas o la fuente de los iones activos proporcionada en las formulaciones anteriores.
TABLA 2: solución B (20x)
Las Tablas 3 y 4 proporcionan una composición específica para una modalidad alternativa de la primera solución y la segunda solución.
TABLA 3: La siguiente es una modalidad alternativa de la primera solución:
TABLA 4: Solución B (20x)
Las formulaciones y los métodos descritos en la presente descripción no se limitan al uso con un tipo particular de tejido, órgano o célula. Por ejemplo, el kit de la invención se puede usar con venas safenas recolectadas, arterias epigástricas, arterias gastroepiploicas y arterias radiales usadas en el injerto de derivación coronaria. El kit de la presente invención también puede usarse para mantener órganos y tejidos durante las operaciones de trasplante. Se contempla que el kit de la invención se puede usar con órganos y tejidos que incluyen, entre otros, corazón, pulmón, riñón, cerebro, músculo, injertos, piel, intestino, hueso, dientes, apéndice, ojos y porciones de los mismos. El kit de la invención puede usarse como un conservante de tejidos u órganos in situ. El kit de la invención también puede usarse para lavar o sumergir tejidos y órganos que no se han extraído de un sujeto. Por ejemplo, el kit de la invención puede usarse para mantener tejidos y órganos durante la cardioplejía. El kit de la invención puede usarse además en procedimientos de emergencia donde un tejido u órgano necesita ser sumergido en las formulaciones para preservar su función hasta que se pueda lograr la cirugía u otra atención médica. A este respecto, el kit de la invención puede estar disponible para el personal médico de
emergencia tanto en entornos hospitalarios como "en el campo" (es decir, en ambulancias o instalaciones médicas de emergencia temporales).
Claims (14)
1. Un kit para preservar la función de un tejido u órgano que comprende:
un primer recipiente que contiene una primera solución, en donde la primera solución está compuesta por agua, una solución salina balanceada, un azúcar, adenosina, ácido orótico, ácido málico y L-carnitina y tiene un pH de 8 - 9;
un segundo recipiente que contiene una segunda solución, en donde la segunda solución está compuesta por agua, un antioxidante, un agente reductor, L-citrulina, creatina, L-carnosina y L-arginina y tiene un pH de 6,8 - 6,4
2. El kit de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la solución salina balanceada incluye sales seleccionadas del grupo que consiste en cloruro de calcio dihidratado, cloruro de potasio, fosfato de potasio monobásico, cloruro de magnesio hexahidratado, sulfato de magnesio heptahidratado, cloruro de sodio, bicarbonato de sodio, fosfato de sodio dibásico heptahidratado y combinaciones de los mismos.
3. El kit de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la solución salina balanceda incluye 0,2 gramos/litro de cloruro de calcio dihidratado, 0,5 gramos/litro de cloruro de potasio, 0,06 gramos/litro de fosfato de potasio monobásico, 0,1 gramos/litro de cloruro de magnesio hexahidratado, 0,12 gramos/litro de sulfato de magnesio heptahidratado, 7,3 gramos/litro de cloruro de sodio, 0,4 gramos/litro de bicarbonato de sodio y 0,05 gramos/litro de fosfato de sodio dibásico heptahidratado.
4. El kit de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en donde la segunda solución incluye 50 mililitros de agua, 0,31 gramos de L-glutatión reducido, 0,18 gramos de ácido L-ascórbico, 0,18 gramos de L-citrulina, 0,3 gramos de creatina monohidratado, 2,26 gramos de L-carnosina y 0,87 gramos de L-arginina.
5. El kit de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en donde la relación volumétrica de la primera solución a la segunda solución es 19:1.
6. El kit de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el kit incluye un solo recipiente que comprende un primer compartimiento y un segundo compartimiento, en donde el primer compartimiento es el primer recipiente que contiene la primera solución y el segundo compartimiento es el segundo recipiente que contiene la segunda solución, en donde el primer compartimiento y el segundo compartimiento se mantienen como compartimientos separados por una partición que puede eliminarse para permitir que la primera solución y la segunda solución se mezclen para formar una formulación final para preservar la función de un tejido u órgano.
7. Un método para preparar una formulación para preservar la función de un tejido u órgano que comprende:
proporcionar una primera solución en donde la primera solución incluye agua, una solución salina balanceada, un azúcar, adenosina, ácido orótico, ácido málico y L-carnitina y tiene un pH de 8 - 9;
proporcionar una segunda solución, en donde la segunda solución incluye agua, un antioxidante, un agente reductor, L-citrulina, creatina, L-carnosina y L-arginina y tiene un pH de 6,8 - 6,4; y
mezclar la primera solución con la segunda solución para formar la formulación completa para preservar la función de un tejido o función.
8. El método de la reivindicación 7 en donde la solución de sal balanceada incluye sales seleccionadas del grupo que consiste en cloruro de calcio dihidratado, cloruro de potasio, fosfato de potasio monobásico, cloruro de magnesio hexahidratado, sulfato de magnesio heptahidratado, cloruro de sodio, bicarbonato de sodio, fosfato de sodio dibásico heptahidratado.
9. El método de la reivindicación 9 en donde la solución salina balanceada incluye 0,2 gramos/litro de cloruro de calcio dihidratado, 0,5 gramos/litro de cloruro de potasio, 0,06 gramos/litro de fosfato de potasio monobásico, 0,1 gramos/litro de cloruro de magnesio hexahidratado, 0,12 gramos/litro de sulfato de magnesio heptahidratado, 7,3 gramos/litro de cloruro de sodio, 0,4 gramos/litro de bicarbonato de sodio y 0,05 gramos/litro de fosfato de sodio dibásico heptahidratado.
10. El método de una de las reivindicaciones 7 a 9 en donde la segunda solución consiste esencialmente en 50 mililitros de agua, 0,31 gramos de L-glutatión reducido, 0,18 gramos de ácido L-ascórbico, 0,18 gramos de L-citrulina, 0,3 gramos de creatina monohidrato, 2,26 gramos de L-carnosina y 0,87 gramos de L-arginina.
11. El método de una de las reivindicaciones 7 a 10 en donde la relación volumétrica de la primera solución a la segunda solución es 19:1.
12. El método de una de las reivindicaciones 7 a 11 que comprende, además:
proporcionar un recipiente que tiene un primer compartimiento y un segundo compartimiento que se mantienen como compartimientos separados por una partición, en donde el primer compartimiento incluye la primera solución y el segundo compartimiento incluye la segunda solución;
eliminar la partición para permitir que la primera solución y la segunda solución se mezclen para formar una formulación completa para preservar la función de un tejido u órgano.
13. El método de una de las reivindicaciones 7 a 11 que comprende, además:
proporcionar un primer recipiente que incluye la primera solución;
proporcionar un segundo recipiente que incluye la primera solución;
mezclar el contenido del segundo recipiente con el contenido del primer recipiente para formar una formulación completa para preservar la función de un tejido u órgano.
14. Un método ex vivo para preservar la función de un tejido u órgano que comprende:
proporcionar una primera solución en donde la primera solución incluye agua, una solución salina balanceada, un azúcar, adenosina, ácido orótico, ácido málico y L-carnitina y tiene un pH de 8 - 9;
proporcionar una segunda solución, en donde la segunda solución incluye agua, un agente reductor y un antioxidante, L-citrulina, creatina monohidratada, L-carnosina y L-arginina y tiene un pH de 6,8 - 6,4;
mezclar la primera solución con la segunda solución para formar la formulación completa para preservar la función de un tejido o función; y
poner en contacto un tejido u órgano con la formulación completa.
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