KR20150103067A

KR20150103067A - 강화된 안정성과 저장기간을 갖는 장기와 조직 보존 제제

Info

Publication number: KR20150103067A
Application number: KR1020157019430A
Authority: KR
Inventors: 마헨드라 수루얀; 사티시 메논
Original assignee: 소마흐루션, 엘엘씨
Priority date: 2012-12-31
Filing date: 2013-12-27
Publication date: 2015-09-09
Also published as: US20150342175A1; MX2015008528A; SG11201504812SA; CA2896739A1; AU2013370268A1; EP2938186B1; CN104981151A; BR112015015092A2; PE20151426A1; HK1214923A1; DK2938186T3; ES2648523T3; ZA201504284B; EP2938187A1; EP2938186A1; EA201591246A1; AR095964A1; CR20150309A; US20150313209A1; SG11201504785YA

Abstract

개선된 안정성 저장기간을 갖는 장기와 조직 보존 제제는 제제를 적어도 pH 7을 갖는 첫번째 용액과 pH 7보다 적은 두번째 용액으로 분리함으로써 제공된다. 첫번째 용액은 pH 7 또는 이상으로 보관될 때 개선된 안정성을 갖는 성분들을 포함하며, 두번째 용액은 pH 7 이하로 보관될 때 개선된 안정성을 갖는 성분들을 포함한다. 첫번째 용액은 적어도 pH 7.0의 물, 평형염수, 당, L-아르기닌을 포함한다. 두번째 용액은 pH 7.0보다 적은, 바람직하게는 pH 6.9에서 pH 2.8의 물, 아스코르빈산, 환원된 글루타티온을 포함한다. 이용 중, 조직 또는 장기의 기능을 보존하도록 생리학적 pH에 이용될 수 있는 최종 제제를 형성하기 위하여 첫번째와 두번째 용액이 혼합된다.

Description

강화된 안정성과 저장기간을 갖는 장기와 조직 보존 제제{Organ and tissue preservation formulations with increased stability and shelf life}

이 출원은, 양쪽 다 2012년 12월 31일에 출원된, 이전의 출원된 임시 출원 일련번호 61/848,350과 61/848,349에 우선권과 이점을 청구하고, 이들의 개시는 여기에 전체로서 여기에 참고로 합체된다.

본 발명은 조직과 장기 기능을 보존하기 위한 제제, 그리고 특히 삽입(implantation)에 앞서 조직과 장기 기능을 보존하기 위한 저장 안정성 제제(shelf stable formulations)를 가리킨다.

환자에게 삽입(implantation) 또는 이식(transplantation)을 위한 조직과 장기는, 삽입 때까지 조직과 장기의 기능을 보존하는 액체 제제로 체외에 보관된다. 조직과 장기 보존 제제들이 알려져 있다. 흥미로운 한가지 제제는 미국 특허 번호 8,211,628에 설명되어 있으며, 전체로서 참고로 합체된다. 미국 특허 번호 7,981,596에 설명된 조직과 장기 보존 제제는 문서에서 Lazarus 제제로 일반적으로 불린다. 더 최근에는 일반적으로 Somah라고 불리는 또 다른 조직 및 장기 보존 제제가 Circulation 120: 1704-1713 (2004)에서 설명되었다. Lazarus와 Somah 제제의 저장기간은 제제의 다양한 성분의 불안정성 때문에 제한된다. Lazarus와 Somah 제제의 상대적으로 짧은 저장기간은 그것들의 유용성을 제한할 수 있다. 그러므로, 그것들의 성분들의 안정성을 개선시키고, 그렇게 함으로써 제제의 저장기간을 연장하도록 Lazarus와 Somah 제제를 개선시킬 필요가 있다.

본 발명은 초기의 제제와 비교될 때 개선된 안정성과 증가된 저장기간을 갖는 Lazarus와 Somah 제제로 불리는 장기와 조직 보존 용액에 관련한다.

본 발명에 따르면, 연장된 저장기간을 갖는 Lazarus와 Somah 제제는 적어도 pH 7을 갖는 첫번째 용액과 pH 7보다 적은 두번째 용액을 형성함으로써 준비될 수 있다. 첫번째 용액은 pH 7 또는 그 이상으로 보관되었을 때 개선된 안정성을 갖는 성분들을 포함하고, 두번째 용액은 pH 7 이하로 보관되었을 때 개선된 안정성을 갖는 성분들을 포함한다. 첫번째 용액은 적어도 pH 7인, 바람직하게는 pH 7에서 약 pH 9의 범위에 있는 물, 평형염액(balanced salt solution), D-글루코오스(D-glucose), 만노스(mannose), 과당(fructose)과 같은 당, 아데노신(adenosine), 오로트산(orotic acid), 말산(malic acid), L-카르니틴(L-carnitine), 인슐린을 포함한다. 첫번째 용액은 선택적으로 다이클로로아세테이트 나트륨(sodium dicholoroacetate) 을 포함할 수 있다. 심장마비(cardioplegia)에 이용을 위해 의도된 제제는 또한 첫 용액에 KCL의 추가적인 양을 포함할 수 있다. 두번째 용액은 pH 7보다 적고, 바람직하게는 pH 6.8로부터 약 pH 6.4에 있는 물, 아스코르빈산(ascorbic acid)과 같은 항산화제, 환원된 글루타티온(glutathione)과 같은 환원제, L-시트룰린(L-citrulline), 크레아틴(creatine), L-카르노신(L-carnosine), 및 L-아르기닌(L-arginine)을 포함한다. 이용 시에, 조직 또는 장기의 기능을 보존하기 위하여 약 pH 7.4의 생리학적 pH에 이용될 수 있는 최종 제제를 형성하도록 첫번째과 두번째 용액이 함께 혼합된다.

이 명세서의 부분을 구성하고, 포함된 첨부된 도면들은, 본 발명의 다양한 실시예들을 보여주며, 상단에 제시된 본 발명의 일반적인 설명과 하단에 제시된 실시예들의 상세한 설명과 함께 본 발명의 실시예들을 설명한다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 다중 챔버 백(multi-chamber bag)의 사시도이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 첫번째 컨테이너(container)와 두번째 컨테이너를 갖는 키트의 사시도이다.

만약 달리 정의되지 않는다면, 여기에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 이 발명이 속한 당 업자에 의해 일반적으로 이해되는 것으로서 동일한 의미를 갖는다. 비록 여기에 설명된 것들에 상응하는 또는 동일한 물질들 또는 어떠한 방법들이 본 발명의 테스트 또는 실험에 이용될 수 있지만, 바람직한 방법들과 물질들이 설명된다. 본 발명의 목적을 위하여, 다음의 용어들이 하단에 정의된다.

여기에 사용된, "organ"은 심장(heart), 정맥(veins), 동맥(arteries), 폐(lungs), 간(liver), 췌장(pancreas) 및 신장(kidneys)을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다. 장기의 부분 또한 고려된다.

여기에 사용된 "sterile water"는 (a) 주입을 위한 무균수, USP, (b) 멸균증류탈이온수(sterile distilled deionized water), 및 (c) 세척(irrigation)을 위한 무균수를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.

여기에 사용된 "antioxidant"는 산화성 기질 생물학적 분자(oxidizable substrate biological molecule)를 함유하는 구조 또는 혼합물에 존재할 때, 기질 생물학적 분자의 산화를 방지하거나 지연시키는 물질이다. 예컨대, 아스코르빈산은 항산화제(antioxidant)이다.

여기에 사용된, "balanced salt solution"은 급성 세포 또는 조직 손상을 방지하기 위해 삼투성이 있게 균형된 수용액(aqueous solution)으로서 정의된다.

여기에 사용된, "physiological solution"은 보통의 간질액(interstitial fluid)과 등장성(isotonic)이기 때문에 보통의 조직과 호환될 수 있는 수용염액(aqueous salt solution)으로서 정의된다.

여기에 사용된, "graft"는 장애를 교정하기 위하여 신체의 부분에 삽입되거나 이식되는 조직으로서 정의된다.

여기에 사용된, "cardioplegia"는 심장 마비를 포함하지만, 여기게 한정되지 않는다.

여기에 사용된 "cellular reducing agent"는 전자를 쉽게 잃고, 그렇게 함으로써 다른 물질이 화학적으로 환원되도록 야기하는 물질로서 정의된다.

보통, Lazarus 또는 Somah로 불리는 이러한 조직 보존액은 물, 평형염액, 당, 아데노신, 오로트산, 말산, L-카르니틴, 아스코르빈산과 같은 항산화제, 및 글루타티온과 같은 세포 환원제, L-시트룰린, 크레아틴 모노하이드란트(monohydrant), L-카르노신 및 L-아르기닌을 함유할 것이다.

조직 보존 제제의 안정성은 적어도 pH 7을 갖는 첫번째 용액과 pH 7보다 적은 두번째 용액으로 제제를 분리함으로써 개선될 수 있다. 첫번째 및 두번째 용액은 조직 또는 장기의 기능을 보존하기 위하여 약 pH 7.4의 생리학적 pH에 이용될 수 있는 최종 등장성 장기 및 조직 보존 제제를 형성하기 위하여 함께 혼합된다.

첫번째 용액은 pH 7.0 또는 그 이상에서 보관될 때 개선된 안정성을 갖는 성분을 포함한다. 첫번째 용액은 물, 평형염액, D-글루코오스, 프록토스 또는 만노스와 같은 당, 아데노신, 오로트산, 말산, L-카르니틴 및 인슐린을 포함한다. 예시적 실시예는 D-글루코오스 약 11 mmol/liter, 아데노신 약 2 mmol/liter, 오로트산 약 0.5 mmol/liter, 말산 약 1 mmol/liter, L-카르니틴 약 10 mmol/liter, 인슐린 100 units/liter, 및 물 약 950 mL를 포함한다. 첫번째 용액은 선택적으로 다이클로로아세테이트 나트륨 약 0.5 mmol/liter를 포함한다. 평형염수는 다음으로부터 선택된 염제들을 포함한다: 염화칼슘 2수화물(calcium chloride dihydrate), 염화칼륨(potassium chloride), 제1 인산칼륨(potassium phosphate monobasic), 염화마그네슘 6수화물(magnesium chloride hexahydrate), 황산마그네슘 7수화물(magnesium sulfate heptahydrate), 염화나트륨(sodium chloride), 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate), 제2 인산나트륨 7수화물(sodium phosphate dibasic heptahydrate) 및 그것의 조합물. 평형염수는 첫번째 용액과 두번째 용액이 함께 혼합될 때 등장액이 될 농도로 제공된다. 예시적 실시예에서, 평형염수는 염화칼슘 2수화물 1.3 mmol/liter, 염화칼륨 약 7 mmol/liter, 제1 인산칼륨 0.44 mmol/liter, 염화마그네슘 6수화물 약 0.5 mmol/liter, 황산마그네슘 7수화물 약 0.5 mmol/liter, 염화나트륨 약 125 mmol/liter, 탄산수소나트륨 약 5 mmol/liter, 및 제2 인산나트륨 7수화물 약 0.19 mmol/liter를 포함한다. 심장마비에 사용을 위해 의도된 제제는 또한 약 15 mmol/liter 와 같은 추가적인 양의 KCL을 포함할 수 있다. 첫번째 및 두번째 용액의 혼합물로 형성된 최종 제제가 등장성인 동안 활성 이온을 제공하기 위해 다른 염제들이 이용될 수 있다.

첫번째 용액은 적어도 pH 7.0, 그리고 바람직하게는 pH 7에서 약 pH 9 범위에 pH를 가질 수 있다. 바람직한 실시예에서, 첫번째 용액은 적어도 pH 8의 pH를 가지며, 바람직하게는 약 pH 8에서 약 pH 9 범위에 pH를 갖는다.

두번째 용액은 pH 7.0 이하에 보관될 때 개선된 안정성을 갖는 성분들을 포함한다. 두번째 용액은 물, 아스코르빈산과 같은 항산화제, 환원된 글루타티온과 같은 세포 환원제, L-시트룰린, 크레아틴 모노하이드레이트(creatine monohydrate), L-카르노신 및 L-아르기닌을 포함한다. 두번째 용액의 성분은 첫번째 용액이 두번째 용액과 혼합될 때 등장성의 최종 제제가 되도록 상대 농도로 제공된다. 예시적 실시예에서, 두번째 용액은 물 50 milliliters와 환원된 L-글루타티온 약 20 mmol/liter, L-아스코르빈산 약 20 mmol/liter, L-시트룰린 약 20 mmol/liter, 크레아틴 모노하이드레이트 약 40 mmol/liter, L-카르노신 약 200 mmol/liter, 및 L-아르기닌 약 100 mmol/liter를 포함한다. 대안 예시적 실시예에서, 두번째 용액은 물 50 milliliters와 환원된 L-글루타티온 약 1 mmol/liter, L-아스코르빈산 약 1 mmol/liter, L-시트룰린 약 1mmol/liter, 크레아틴 모노하이드레이트 약 2 mmol/liter, L-카르노신 약 10 mmol/liter, 및 L-아르기닌 약 5 mmol/liter를 포함한다.

두번째 용액의 pH는 7보다 적고, 바람직하게는 약 pH 6.8에서 약 pH 6.4이다. 또 다른 바람직한 실시예에서, 두번째 용액의 pH는 약 pH 6.5에서 약 pH 6.7의 범위에 있다. 또다른 실시예에서, 두번째 용액의 pH는 약 6.6이다.

예시적 실시예에서, 첫번째 용액과 두번째 용액 간 부피비(volumetric ratio)는 약 19:1이다. 바람직한 실시예에서, 조직 또는 장기의 기능을 보존하기 위한 최종 제제가 되도록 첫번째 용액 950 ml는 두번째 용액 50 ml와 혼합된다.

첫번째 또는 두번째 제제는 조직과 장기의 혈관구조 안에 혈액의 응고를 예방하도록 돕는 충분한 양의 항응고제(anticoagulant)를 선택적으로 포함할 수 있다. 예시적 항응고제는 헤파린(heparin) 및 히루딘(hirudin)을 포함하지만, 다른 항응고제가 사용될 수 있다. 예시적 실시예는 약 50 unit/liter에서 약 250 unit/liter 범위의 농도로 헤파린을 포함한다.

이용 중, 조직과 장기의 기능을 보존하도록 약 pH 7.2와 약 pH 7.6 사이의 범위에, 바람직하게는 약 pH 7.4로 생리학적 pH로 이용될 수 있는 최종 제제를 형성하도록 첫번째와 두번째 용액이 함께 혼합된다. 만약 첫번째 및 두번째 용액의 혼합물이 약 pH 7.2와 약 pH 7.6 사이의 범위에 생리학적 pH를 갖지 않는다면, 혼합물의 pH는 염기(base) 또는 산(acid)을 이용하여 생리학적 pH로 조정될 수 있다.

본 발명의 실시예는 첫번째 및 두번째 용액이 분리된 컴파트먼트(compartments) 또는 컨테이너 안에 제공되어, 최종 제제가 되도록 사용시에 혼합될 수 있는 키트로 제공될 수 있다.

도 1은 남성 멤버(male member(16))와 여성 멤버(female member(18))를 포함하는 제거될 수 있는 칸막이에 의해 두번째 컴파트먼트(14)로부터 분리된 첫번째 컴파트먼트(12)를 갖는 예시적 컨테이너(10)을 포함하는 키트를 나타낸다. 첫번째 용액은 첫번째(12) 또는 두번째 컴파트먼트(14)의 하나 안에 보존되고, 두번째 용액은 첫번째(12) 또는 두번째 컴파트먼트(14)의 다른 것에 보존된다. 첫번째 및 두번째 용액은 제거될 수 있는 칸막이를 제거함으로써 혼합될 수 있어, 지금 단일 컴파트먼트를 형성하는 첫번째 및 두번째 컴파트먼트가 조직 기능을 보존하기 위한 최종 제제를 함유하는 결과를 가져온다. 그러면 혼합물은 필요 시에 이용될 수 있다.

도 2는 첫 컨테이너(22)와 두번째 컨테이너(24)를 갖는 대안 키트를 나타낸다. 첫번째 용액은 첫번째 컨테이너(22) 안에 제공되고, 두번째 용액은 두번째 컨테이너(24) 안에 제공된다. 이용 중, 두번째 용액은 두번째 컨테이너(24)로부터, 조직과 장기의 기능을 보존하기 위한 최종 제제를 형성하도록 첫번째와 두번째 용액이 혼합되는 첫번째 컨테이너(22)로 이동된다. 키트는 선택적으로 산소흡수제(26)과 같은 방부제와, 첫번째(22) 및 두번째 컨테이너(24)의 하나 또는 양쪽을 선택적으로 보관하고 보호하기 위한 파우치(28)를 포함한다. 키트는 또한 컨테이너들 중 하나의 내용물을 다른 컨테이너로 이동하기 위하여, 시린지(보이지 않음)와 같은 장치를 선택적으로 포함한다.

도 2에 도시된 실시예에서, 첫번째 용액은, 미리 살균된 날진 보틀(Nalgene bottle)과 같은, 첫번째 컨테이너(24) 안에 무균으로 채워지고, 이어서 미리 살균된 HDPE 스크류 캡(screw cap)으로 보호된다. 첫번째 컨테이너는 보틀 A라고 라벨 붙여질 수 있다.

두번째 용액은, 미리 살균된, 붕규산염(borosilicate), 타입 I, 글라스 바이알(glass vial)과 같은, 두번째 컨테이너(26)로 무균으로 채워져, 미리 살균된 Stelmi 격막(septum)으로 보호되고, 테어-오프 씰(tear-off seal)로 고정된다. 테어-오프 씰은 제조자의 추천된 크림프 설정(crimp setting)으로서 인증된 크림핑(crimping) 프로세스를 이용하여 보틀에 크림프된다. 두번째 용기는 보틀 B라고 라벨 붙여질 수 있다. 보틀 B는 산소의 존재를 감소시키기 위하여 혼합 및 채움 과정 동안 아르곤 가스와 함께 탈가스(de-gassed)된다. 보틀 B는 이어서 저장기간 동안 산소 노출을 줄이기 위하여, 아르곤 가스와 산소 흡수제(28)로 채워진 Mylar 파우치와 같은 파우치(28) 안에 놓여진다. 이어서 보틀과 파우치는 라벨 붙여진다.

첫번째 용액을 함유하는 첫번째 콘테이너(22)와 두번째 용액을 함유하는 두번째 콘테이너를 함유하는 파우치(28)는, 카드스톡(cardstock) 미리 인쇄된 박스와 같이, 이어서 패키지로 놓인다. 패키지 삽입물이 패키지 안에 놓여지고, 박스는 밀봉되며, 유통을 위해 라벨 붙여진다.

키트의 예시적 실시예들은 약 1 liter의 최종 제제를 생산할 것이고, 첫번째 용액 약 950 milliliters와 두번째 용액 약 50 milliliters 안에 있을 것이다. 키트 안에 제공된 첫번째 및 두번째 용액의 혼합물은 희망되는 생리학적 pH를 갖는 혼합물이 될 것이라고 기대되지만, 혼합물의 pH를 희망되는 생리학적 pH를 갖는 최종 제제가 되도록 조절하기 위하여, 키트는 선택적으로 혼합물의 pH를 측정하기 위한, 리트머스 시험지, 및 pH 조절제 세트, 즉 염기(예컨대, 84% 중탄산나트륨(NaHCO₃) 수용액)와 산(예컨대, 4N HCl) 과 같은 장치를 포함할 수 있다.

표1과 2는 첫번째와 두번째 용액의 첫 실시예를 위한 구체적인 구성을 제공한다.

첫번째 용액의 첫 실시예의 성분

성분	농도 (mmol/L)
염화칼슘 2수화물(Calcium chloride dehydrate)	1.30
염화 칼륨(Potassium chloride)	7.00
제1 인산칼륨 (Potassium phosphate, monobasic )	0.44
염화마그네슘, 6수화물 (Magnesium chloride, hexahydrate)	0.50
황산마그네슘, 7수화물(Magnesium sulfate, heptahydrate)	0.50
염화나트륨(Sodium chloride)	125.00
탄산수소나트륨(Sodium bicarbonate)	5.00
제2 인산나트륨, 7수화물(Sodium phosphate, dibasic heptahydrate)	0.19
D-글루코오스(D-Glucose)	11.00
아데노신(Adenosine)	2.00
오로트산(Orotic acid)	0.50
말산(Malic acid)	1.00
L-카르니틴(L-Carnitine)	10.00
Sodium dichloroacetate	0.50
주입을 위한 물	n/a
인슐린	100 unitsl/L
선택적 KCI(심장마비에 사용)	15.00
pH	8.96±0.01
색상	투명

목록 외에 다른 염제들 또는 상기 제제에 제공된 활성 이온의 소스가 이용될 수 있다.

용액 B(20x)

성분	농도(mmol/L)
환원된 글루타티온(L-Glutathione reduced )	20.00
L-아스코르빈산(L-Ascorbiv acid)	20.00
L-시트룰린(L-Citrulline)	20.00
크레아틴 모노하이드레이트(Creatine monohydrate)	40.00
L-카르노신(L-Carnosine)	200.00
L-아르기닌(L-Arginine)	100.00
주입을 위한 물	n/a
무균 아르곤 가스(Sterile Argon gas)	Sat*
pH	6.61±0.04
색상	투명

표 3과 4는 첫번째와 두번째 용액의 대안 실시예를 위한 구체적 구성을 제공한다.

다음은 첫번째 용액의 대안 실시예이다.

성분	농도 (mM)
염화칼슘 2수화물(Calcium chloride dehydrate)	1.30
염화칼륨(Potassium chloride)	7.00
제1 인산칼륨(Potassium phosphate, monobasic)	0.44
염화마그네슘, 6수화물(Magnesium chloride, hexahydrate)	0.50
황산마그네슘, 7수화물(Magnesium sulfate, heptahydrate)	0.50
염화나트륨(Sodium chloride)	125.00
탄산수소나트륨(Sodium bicarbonate)	5.00
제2 인산나트륨, 7수화물(Sodium phosphate, dibasic heptahydrate)	0.19
D-글르코오스(D-Glucose)	11.00
아데노신(Adenosine)	2.00
오로트산(Orotic acid)	0.50
말산(Malic acid)	1.00
L-카르니틴(L-Carnitine)	10.00
주입을 위한 물	n/a
인슐린	100 units/L
선택적 KCI(심장마비에 사용)	15.00
pH	8.96±0.01
색상	투명

용액 B (20x)

성분	농도 (mM)
환원된 L-글루타티온(L-Glutathione reduced)	1.00
L-아스코르빈산(L-Ascorbic acid)	1.00
L-시트룰린(L-Citrulline)	1.00
크레아틴 모노하이드레이트 (Creatine monohydrate)	2.00
L-카르노신(L-Carnosine)	10.00
L-아르기닌(L-Arginine)	5.00
주입을 위한 물	n/a
무균 아르곤 가스(Sterile Argon gas)	Sat*
pH	6.61±0.04
색상	투명

여기에 설명된 제제와 방법은 특정 조직, 장기 또는 세포 타입과의 이용에 한정되지 않는다. 예컨대, 본 발명의 실시예는 관동맥 바이패스 이식술(coronary bypass grafting)에 이용되는 요골동맥(radial arteries) , 대망동맥(gastroepiploic arteries), 복벽동맥(epigastric arteries) 및 채취된 대복제정맥(harvested saphenous veins)과 함께 이용될 수 있다. 본 발명의 실시예는 또한 이식술 동안 장기와 조직을 보존하기 위하여 이용될 수 있다. 발명의 실시예는 심장, 폐, 신장, 뇌, 근육, 이식(grafts), 피부, 장기, 뼈, 치아, 부속물(appendages), 안구, 및 그것의 부분을 포함하는, 그러나 한정되지 않는, 장기나 조직에 이용될 수 있다는 것이 고려된다. 본 발명의 실시예는 원 위치의(in situ) 조직 또는 장기 보존제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 실시예는 또한 환자로부터 제거되지 않은 조직과 장기를 세척하거나 담그는데 이용될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 실시예는 심장마비 동안 조직과 장기를 보존하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 실시예는 수술 또는 다른 의료 치료가 행해질 때까지 조직 또는 장기가 그것의 기능을 보존하기 위하여 제제 안에서 담궈질 필요가 있는 비상조치에 이용될 수 있다. 이것과 관련하여, 본 발명의 실시예는 병원 환경과 "현장에서"(즉, 앰뷸런스 또는 임시 응급의료시설)응급의료인에게 이용될 수 있다.

본 발명은 그것의 구체적인 실시예들의 설명에 의해 보여주었지만, 그리고 그 실시예들이 상당히 상세히 설명되었지만, 그것은 제한하거나 첨부된 청구항의 범위를 어떠한 방식으로 한정하도록 의도되지 않는다. 여기에 논의된 다양한 특징들이 단독으로 또는 연합으로 이용될 수 있다. 추가적인 이점과 수정이 당 업자에게 쉽게 나타날 것이다. 그러므로 더 넓은 면에서 본 발명은 구체적인 세부사항, 대표 기구와 방법과 보여지고 설명된 실시예들에 한정되지 않는다. 예컨대, 제제는 액체, 젤, 크림, 하이드로겔의 형태일 수 있다. 따라서, 일반적인 발명 개념의 정신 또는 범위로부터 벗어남이 없이 그러한 세부사항으로부터 출발할 수 있다.

Claims

조직 또는 장기의 기능을 보존하기 위한 키트에 있어서:
첫번째 컨테이너는 첫번째 용액을 함유하고, 첫번째 용액은 물, 평형염수, 당, 아데노신, 오로트산, 말산, 및 L-카르니틴으로 구성되고, 적어도 pH 7을 가지며;
두번째 컨테이너는 두번째 용액을 함유하고, 두번째 용액은 물, 항산화제, 환원제, L-시트룰린, 크레아틴, L-카르노신, 및 L-아르기닌으로 구성되며, pH 7 이하를 갖는 것을 특징으로 하는 키트.
제 1항에 있어서, 상기 평형염수는 염화칼슘 2수화물(calcium chloride dihydrate), 염화칼륨(potassium chloride), 제1 인산칼륨(potassium phosphate monobasic), 염화마그네슘 6수화물(magnesium chloride hexahydrate), 황산마그네슘 7수화물(magnesium sulfate heptahydrate), 염화나트륨(sodium chloride), 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate), 제2 인산나트륨 7수화물(sodium phosphate dibasic heptahydrate) 및 그것의 조합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 염제들을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
제 1항에 있어서, 상기 평형염수는 염화칼슘 2수화물 약 0.2 grams/liter, 염화칼륨 약 0.5 grams/liter, 제1 인산칼륨 0.06 grams/liter, 염화마그네슘 6수화물 약 0.1 grams/liter, 황산마그네슘 7수화물 약 0.12 grams/liter, 염화나트륨 약 7.3 grams/liter, 탄산수소나트륨 약 0.4 grams/liter 및 제2 인산나트륨 7수화물 약 0.05 grams/liter인 것을 특징으로 하는 키트.
전항 중 임의의 한 항에 따른 키트에 있어서, 상기 두번째 용액은 물 약 50milliliters, 환원된 L-글루타티온 약 0.31 grams, L-아스코르빈산 약 0.18 grams, L-시트룰린 약 0.18 grams, 크레아틴 모노하이드레이트 약 0.3 grams, L-카르노신 약 2.26 grams 및 L-아르기닌 약 0.87 grams를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
전항 중 임의의 한 항에 따른 키트에 있어서, 상기 첫번째 용액 대 상기 두번째 용액 간 부피비(volumetric ratio)는 약 19:1 인 것을 특징으로 하는 키트.
전항 중 임의의 한 항에 따른 키트에 있어서, 상기 첫번째 용액은 약 pH 7에서 약 pH 9 범위에 있는 것을 특징으로 하는 키트.
전항 중 임의의 한 항에 따른 키트에 있어서, 상기 두번째 용액은 약 pH 6.4에서 약 pH 6.8 범위에 있는 것을 특징으로 하는 키트.
전항 중 임의의 한 항에 따른 키트에 있어서, 상기 첫번째 용액과 상기 두번째 용액의 혼합물이 약 pH 7.2에서 약 pH 7.6 범위에 있는 최종 제제를 형성하는 것을 특징으로 하는 키트.
제 1항에 있어서, 상기 키트는 첫번째 컴파트먼트와 두번째 컴파트먼트를 포함하는 단일 컨테이너를 포함하고, 상기 첫번째 컴파트먼트는 상기 첫번째 용액을 함유하는 상기 첫번째 컨테이너이고 상기 두번째 컴파트먼트는 상기 두번째 용액을 함유하는 상기 두번째 컨테이너이며, 상기 첫번째와 상기 두번째 컴파트먼트는 조직 또는 장기의 기능을 보존하기 위한 최종 제제를 형성하기 위하여 상기 첫번째와 상기 두번째 용액이 혼합되도록 제거될 수 있는 칸막이에 의해 분리된 컴파트먼트로서 유지되는 것을 특징으로 하는 키트.
조직 또는 장기의 기능을 보존하기 위한 제제를 준비하는 방법에 있어서:
첫번째 용액을 제공하고, 상기 첫번째 용액은 물, 평형염수, 당, 아데노신, 오로트산, 말산, 및 L-카르니틴을 포함하고 적어도 pH 7을 가지며;
두번째 용액을 제공하고, 상기 두번째 용액은 물, 항산화제, 환원제, L-룰린, 크레아틴, L-카르노신, 및 L-아르기닌으로 구성되며, pH 7이하를 가지며; 및
조직 또는 기능의 기능을 보존하기 위한 완전한 제제를 형성하기 위하여 상기 첫번째 용액을 상기 두번째 용액과 혼합하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10항에 있어서, 상기 평형염수는 염화칼슘 2수화물, 염화칼륨, 제1 인산칼륨, 염화마그네슘 6수화물, 황산마그네슘 7수화물, 염화나트륨, 탄산수소나트륨, 제2 인산나트륨 7수화물로 구성된 그룹으로부터 선택된 염제들을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10항에 있어서, 상기 평형염수는 염화칼슘 2수화물 약 0.2 grams/liter, 염화칼륨 약 0.5 grams/liter, 제1 인산칼륨 0.06 grams/liter, 염화마그네슘 6수화물 약 0.1 grams/liter, 황산마그네슘 7수화물 약 0.12 grams/liter, 염화나트륨 약 7.3 grams/liter, 탄산수소나트륨 약 0.4 grams/liter 및 제2 인산나트륨 7수화물 약 0.05 grams/liter를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10항에서 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 두번째 용액은 필수적으로 물 50 milliliters, 환원된 L-글루타티온 약 0.31 grams, L-아스코르빈산 약 0.18 grams, L-시트룰린 약 0.18 grams, 크레아틴 모노하이드레이트 약 0.3 grams, L-카르노신 약 2.26 grams, L-아르기닌 약 0.87 grams으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10항에서 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 첫번째 용액 대 상기 두번째 용액의 부피비는 약 19:1 인 것을 특징으로 하는 방법.
제 10항에서 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 첫번째 용액의 pH는 약 pH 7에서 약 pH 9의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10항에서 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 두번째 용액의 pH는 약 pH 6.4에서 약 pH 6.8의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10항에서 16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 첫번째 용액과 상기 두번째 용액의 혼합물의 pH는 약 pH 7.2에서 약 pH 7.6의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10항에서 17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은:
칸막이에 의해 분리된 컴파트먼트로서 보존되는 두번째 컴파트먼트와 첫번째 컴파트먼트를 갖는 컨테이너를 제공하고, 상기 첫번째 컴파트먼트는 상기 첫번째 용액을 포함하고, 상기 두번째 컴파트먼트는 상기 두번째 용액을 포함하며;
조직 또는 장기의 기능을 보존하기 위한 완전한 제제를 형성하기 위하여 상기 첫번째와 상기 두번째 용액이 혼합되도록 하기 위하여 상기 칸막이를 제거하는 것을 더 포함하는 방법.
제 10항에서 17항 중 어느 한 항에 있어서:
상기 첫번째 용액을 포함하는 첫번째 컨테이너를 제공하고;
상기 두번째 용액을 포함하는 두번째 컨테이너를 제공하고;
조직 또는 장기의 기능을 보존하기 위한 완전한 제제를 형성하기 위하여 상기 첫번째 컨테이너의 내용물을 상기 두번째 컨테이너의 내용물과 혼합하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
조직 또는 장기의 기능을 보존하는 방법에 있어서:
첫번째 용액을 제공하고 상기 첫번째 용액은 물, 평형염수, 당, 아데노신, 오로트산, 말산, 및 L-카르니틴을 포함하고, 적어도 pH 7을 가지며;
두번째 용액을 제공하고, 상기 두번째 용액은 물, 환원제, 항산화제, L-시트룰린, 크레아틴 모노하이드레이트, L-카르노신, 및 L-아르기닌을 포함하고, pH 7이하를 가지며;
조직 또는 기능의 기능을 보존하기 위한 완전한 제제를 형성하기 위하여 상기 첫번째 용액과 상기 두번째 용액을 혼합하고; 및
조직 또는 장기를 완전한 제제와 접촉하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.