ES2711188T3 - Procedimientos de preparación de compuestos de beta-aminosulfona - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o una sal o solvato del mismo, el procedimiento que comprende las etapas de: (a) proporcionar un compuesto de fórmula (II)**Fórmula** y (b) poner en contacto el compuesto de fórmula (II) con R4R5NH o una base conjugada del mismo o con XYC = NH en un solvente, para obtener el compuesto de fórmula (I), en la que R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, y aralquilo C7-C12 sustituido o no sustituido; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi y alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido; X e Y se seleccionan cada uno independientemente de fenilo y tert-butilo; n es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2; y la línea ondulada indica el isómero (E) o (Z) o una mezcla de los isómeros (E) y (Z), en la que R1 es metoxi o hidroxi, R2 es etoxi y R3 es metilo.

Description

DESCRIPCION
Procedimientos de preparacion de compuestos de beta-aminosulfona
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a procedimientos de preparacion de compuestos de p-aminosulfona. Los compuestos proporcionados son intermedios utiles en la preparacion de un grupo sulfona que contiene compuestos a base de isoindolina, en particular apremilast.
Antecedentes de la invencion
La sintesis de compuestos de sulfona y en particular de compuestos de p-aminosulfona es de interes porque estos compuestos pueden tener propiedades favorables y ademas pueden ser utiles en la preparacion de compuestos con potencial para actividades biologicas. Las p-aminosulfonas desempenan un papel importante en los procedimientos fisiologicos y, por ejemplo, se usan como intermedios en la sintesis de a-aminoacidos, aminoalcoholes, uridinas, adenosinas, alcaloides, p-lactamas, etc.
Los derivados de p-aminofenetilsulfona han mostrado potencial para tratar enfermedades inflamatorias, en particular enfermedades inflamatorias relevantes a nivel mundial tales como artritis y afecciones artriticas relacionadas tales como artritis psoriasica, psoriasis y enfermedad de Crohn. Especificamente, esta clase de compuestos muestra un potencial prometedor como inhibidores selectivos del tipo de fosfodiesterasa 4 (PDE IV o PDE4).
La sintesis de compuestos de sulfona y en particular de compuestos de p-aminosulfona puede proporcionar de este modo intermedios utiles para la sintesis de agentes antiinflamatorios, preferiblemente activos para el tratamiento de la artritis psoriasica, y en particular para la sintesis de apremilast. Apremilast, que es W-{2-[(1 S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil) etil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}acetamida, es un inhibidor de la PDE4. Apremilast inhibe especificamente la PDE4 y la produccion espontanea de TNF-a de celulas sinoviales reumatoides humanas y tiene actividad antiinflamatoria.
El documento WO 00/25777 A1 describe la sintesis del racemato de apremilast y derivados de los mismos. El documento WO 03/080049 A1 describe la resolucion optica de un intermedio de p-aminosulfona racemico usando cantidades estequiometricas de aminoacidos quirales enantiomericamente puros para obtener apremilast. Sin embargo, en ambos casos, las rutas de sintesis generales son largas y requieren varias etapas y usan materiales costosos asi como peligrosos. En el documento WO 2010/030345 A2 se describe una sintesis de apremilast que incluye, entre otras cosas, la formacion de un derivado de benzonitrilo y ademas una etapa de reduccion.
Los documentos WO 2013/126360 A2 y WO 2013/126495 A2 describen procedimientos para producir apremilast que incluyen la preparacion de intermedios de p-aminosulfona quiral enantiomericamente puros que usan materiales costosos asi como toxicos tales como catalizadores metalicos, ligandos o auxiliares quirales. El objeto de la presente invencion es proporcionar procedimientos de sintesis cortos, simples, rentables, respetuosos con el medio ambiente e industrialmente apropiados de preparacion de los intermedios de p-aminosulfona, sulfoxido y sulfuro utiles para la preparacion de compuestos a base de isoindolina que contengan grupos sulfona, en particular apremilast.
Resumen de la invencion
El objeto se resuelve mediante los metodos segun las reivindicaciones 1, 9, 10 y 13, el compuesto segun la reivindicacion 11 y el uso del compuesto segun la reivindicacion 12, mientras que las realizaciones preferidas se exponen en las reivindicaciones dependientes y se describiran ademas a continuacion.
La presente divulgacion en particular proporciona diversos aspectos, caracteristicas ventajosas y realizaciones preferidas que se resumen en los siguientes elementos, que respectivamente, solos o en combinacion, contribuyen particularmente a resolver el objeto de la divulgacion y eventualmente proporcionan ventajas adicionales:
(1) Un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula (I)
Figure imgf000002_0001
o una sal o solvato del mismo, el procedimiento que comprende las etapas de:
(a) proporcionar un compuesto de formula (II)
Figure imgf000003_0001
y
(b) poner en contacto el compuesto de formula (II) con R4R5NH o una base conjugada del mismo o con XYC = NH en un solvente, para obtener el compuesto de formula (I),
en la que R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, halogeno, nitro, ciano, -CF3 , alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalcoxi C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido y aralquilo C7-C12 sustituido o no sustituido;
R3 representa alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, hidroxi, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, aralquilo C7-C12 sustituido o no sustituido, o -NR6R7, en la que R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, y aralquilo C7-C12 sustituido o no sustituido;
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi y alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido;
X e Y se seleccionan cada uno independientemente de fenilo y tert-butilo;
n es un numero entero seleccionado de 0, 1 y 2;
y la linea ondulada indica el isomero (E) o (Z) o una mezcla de los isomeros (E) y (Z).
(2) El procedimiento segun el punto (1), en el que el compuesto de formula (II) es el (E) -isomero.
(3) El procedimiento segun el punto (1) o (2), en el que el solvente comprende agua, preferiblemente el solvente es sustancialmente acuoso, y mas preferiblemente el solvente es agua.
(4) El procedimiento segun uno cualquiera de los puntos anteriores, en el que el compuesto de formula (I) es un compuesto sustancialmente racemico, preferiblemente es el compuesto racemico.
(5) El procedimiento segun cualquiera de los puntos anteriores, en el que la etapa (b) no comprende una adicion estereoselectiva.
(6) El procedimiento segun uno cualquiera de los puntos anteriores, en el que R1 es metoxi o hidroxi, preferiblemente es metoxi, R2 es etoxi, y R3 es metilo.
(7) El procedimiento segun uno cualquiera de los puntos precedentes, en la que R4 o R5 representa hidrogeno, preferiblemente R4 y R5 representan cada uno hidrogeno
(8) El procedimiento segun uno cualquiera de los puntos anteriores, en el que el compuesto de formula (I) es 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metanosulfonil) -eth-2-ilamina, que tiene la formula (Ia) 9
Figure imgf000003_0002
(9) El procedimiento segun uno cualquiera de los puntos (1) a (7), en el que el compuesto de formula (I) es 2-(3-etoxi-4- metoxifenil)-1 -(metanosulfinil)-eth-2-ilamina o 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1 -(metanosulfanil)-eth-2-ilamina.
(10) El procedimiento segun uno cualquiera de los puntos anteriores, en el que el compuesto de formula (II) es un compuesto que tiene la formula (Ila)
Figure imgf000004_0001
en la que n es un numero entero seleccionado de 0, 1 y 2, en la que la linea ondulada es como se define anteriormente, y en la que preferiblemente el compuesto de formula (Ila) es el isomero (E).
(11) El procedimiento segun cualquiera de los puntos anteriores, en el que la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura desde 25 °C a 135 °C, preferiblemente desde 50 °C a 110 °C, mas preferiblemente desde 60 °C a 100 °C, incluso mas preferiblemente desde 80 °C a 100 °C, y en particular a alrededor de 80 °C.
(12) El procedimiento segun uno cualquiera de los puntos anteriores, en el que la etapa (b) se lleva a cabo en presencia de un catalizador, preferiblemente un catalizador acido, mas preferiblemente un catalizador de acido borico.
(13) El procedimiento segun cualquiera de los puntos anteriores, en el que la etapa (a) comprende:
(i) proporcionar un compuesto de formula (III)
Figure imgf000004_0002
y
(ii) poner en contacto el compuesto de formula (III) con R8SOmR9, opcionalmente en presencia de una base, en la que R8 y R9 corresponden cada uno independientemente a R3, y m es 1 o 2.
(14) El procedimiento segun el punto (13), en el que R8 y R9 representan cada uno metilo.
(15) El procedimiento segun el punto (13) o (14), en el que el contacto segun la etapa (ii) se lleva a cabo en presencia de una base, mas preferiblemente tert-butoxido de potasio, KOH, Et3N, Cs2CO3 o BuLi.
(16) El procedimiento segun uno cualquiera de los puntos (13) a (15), en el que m es 2.
(17) El procedimiento segun uno cualquiera de los puntos (13) a (15), en el que m es 1.
(18) El procedimiento segun el punto (17), en el que despues de la etapa (ii) se anaden el acido formico y H2O2. (19) El procedimiento segun uno cualquiera de los puntos (13) a (18), en el que R1 es metoxi o hidroxi, y R2 es etoxi. (20) El procedimiento segun uno cualquiera de los puntos (13) a (19), en el que el compuesto de formula (III) es 3-etoxi-4-metoxi-benzaldehido, que tiene la formula (Ilia)
Figure imgf000004_0003
(21) Un procedimiento de preparacion de apremilast o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, que comprende:
(aa) llevar a cabo el procedimiento segun una cualquiera de los puntos anteriores, y
(bb) posteriormente llevar a cabo otra(s) etapa(s) de sfntesis para obtener apremilast.
(22) El procedimiento segun el punto (21), en el que R1 es metoxi o hidroxi, R2 es etoxi y R3 es metilo.
(23) El procedimiento segun el punto (21) o (22), en el que R4 o R5 representa hidrogeno, preferiblemente R4 y R5 representan cada uno hidrogeno.
(24) El procedimiento segun uno cualquiera de los puntos (21) a (23), en el que el procedimiento en (bb) comprende resolucion quiral o enriquecimiento quiral.
(25) El procedimiento segun uno cualquiera de los puntos (21) a (24), en el que R1 es metoxi, y R4 y R5 son cada uno hidrogeno.
(26) El procedimiento segun uno cualquiera de los puntos (21) a (25), en el que n como se define en el punto (1) es 0, 1 o 2, preferiblemente es 1 o 2, mas preferiblemente es 2.
(27) Un procedimiento de preparacion de una composicion farmaceutica que comprende un apremilast o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, el procedimiento comprende las etapas de llevar a cabo el procedimiento segun una cualquiera de los puntos (21) a (26) para obtener un apremilast o una sal o solvato producto farmaceutico aceptable del mismo, y mezclando dicho producto de apremilast obtenido o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, opcionalmente con otro ingrediente farmaceutico activo, con un excipiente, portador y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
(28) Un compuesto que tiene uno cualquiera de las siguientes formulas:
Figure imgf000005_0001
o
Figure imgf000005_0002
en el que Ra es hidrogeno o metilo, y las lfneas onduladas indican el isomero (E) o (Z) o una mezcla de los isomeros (E) y (Z).
(29) El compuesto segun el punto (28), en el que el compuesto que tiene la formula (VII) y/o (VIII) es un compuesto sustancialmente racemico, preferiblemente es el compuesto racemico.
(30) El compuesto segun el punto (28) o (29), en el que Ra es metilo.
(31) El compuesto segun uno cualquiera de los puntos (28) a (30), en el que el compuesto que tiene una cualquiera de las formulas (IV), (V) o (VI) es el isomero (E).
(32) Uso del compuesto segun uno cualquiera de los puntos (28) a (31) para preparar apremilast o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
(33) Un procedimiento que comprende las etapas de:
(xa) proporcionar un compuesto de formula (III)
Figure imgf000006_0001
y
(xb) hacer reaccionar el compuesto de formula (III) con dimetilsulfoxido, opcionalmente en presencia de una base, para obtener un compuesto de formula
Figure imgf000006_0002
en la que R1 y R2 son como se definen en el punto (1), y las lineas onduladas indican el isomero (E) o (Z) o una mezcla de isomeros (E) y (Z).
(34) El procedimiento segun el punto (33), en el que el compuesto de formula (IX) y/o (X) es el isomero (E).
(35) El procedimiento segun el punto (33) o (34), en el que se obtiene sustancialmente solo el compuesto de formula (IX) o sustancialmente solo el compuesto de formula (X).
(36) El procedimiento segun uno cualquiera de los puntos (33) a (35), en el que el contacto segun la etapa (xb) se lleva a cabo en presencia de una base, mas preferiblemente tert-butoxido de potasio, KOH, Et3N, Cs2CO3 o BuLi. (37) El procedimiento segun uno cualquiera de los puntos (33) a (36), en el que se usa dimetilsulfoxido como reactivo y el unico solvente.
(38) El procedimiento segun uno cualquiera de los puntos (33) a (37), en el que la (s) reaccion (es) adicional (es) se realiza (n) para obtener un compuesto de formula (XI)
Figure imgf000007_0001
(39) El procedimiento segun el punto (38), en el que el compuesto de formula (XI) es el isomero (E).
(40) El procedimiento segun los puntos (38) o (39), en el que el procedimiento es un procedimiento de un solo recipiente.
(41) El procedimiento segun uno cualquiera de los puntos (38) a (40), en el que se usan acido formico y H2O2 para la reaccion adicional.
(42) Un procedimiento que comprende proporcionar un compuesto de formula (II) como se establece en el punto (1) y poner en contacto el compuesto de formula (II) con amoniaco acuoso para obtener el compuesto de formula (I) como se establece en el punto (1), en el que R4 y R5 son hidrogeno.
Descripcion detallada
En lo que sigue, la presente invencion se describe con mas detalle al referirse a realizaciones y ejemplos preferidos, que se presentan, sin embargo, con fines ilustrativos y no se deben interpretar como limitantes de la invencion de ninguna manera.
Un primer aspecto de la invencion es un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula (I) o una sal o solvato del mismo, en el que la formula (I) es la siguiente:
Figure imgf000007_0002
el procedimiento que comprende las etapas de proporcionar un compuesto de formula (II)
Figure imgf000007_0003
y poner en contacto el compuesto de formula (II) con R4R5NH o una base conjugada del mismo o con XYC = NH en un solvente, para obtener el compuesto de formula (I), en la que los sustituyentes se definen como sigue:
en la que R1 es metoxi o hidroxi, R2 es etoxi y R3 es metilo.
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi y alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido;
X e Y se seleccionan cada uno independientemente de fenilo y tert-butilo; y
n es un numero entero seleccionado entre 0, 1 y 2. La linea ondulada indica el isomero (E) o (Z) o una mezcla de isomeros (E) y (Z), lo que significa que indica configuracion trans y/o cis.
Se encontro ventajosamente que los compuestos utiles de p-aminosulfonilo, p-aminosulfinilo y p-aminosulfanilo de formula (I) se pueden obtener mediante la adicion de aza-Michael. Partiendo de los compuestos de alqueno de formula (II), la adicion de conjugado de amina y reactivos derivados de amina en la posicion p puede proporcionar los compuestos de formula (I) en una transformacion quimica simple y robusta.
Los compuestos de alqueno de formula (II) se pueden proporcionar como el isomero (E), el isomero (Z) o una mezcla de los mismos. Se encontro ventajosamente que en el procedimiento segun la invencion no se requiere una configuracion especifica. En una realizacion preferida, se proporciona el isomero (E). Adicionalmente, se encontro sorprendente y ventajosamente que esta sintesis puede llevarse a cabo en un solvente que comprende agua. En una realizacion preferida, se usa un solvente que es sustancialmente acuoso. El termino "sustancialmente acuoso" indica en este documento que el solvente contiene al menos 50% en peso de agua, preferiblemente al menos 60% en peso, mas preferiblemente al menos 70% en peso, incluso mas preferiblemente al menos 80% en peso, aun mas preferiblemente al menos 90% en peso y aun mas preferiblemente al menos 95% en peso. En una realizacion particularmente preferida, el solvente usado es agua. Esto significa que se usa particularmente preferiblemente agua pura sin otro solvente. Sin embargo, cantidades pequenas de sales inorganicas o materia organica y otras impurezas pueden estar contenidas en el solvente del agua tal como se suministra. Mas preferiblemente se usa agua purificada como solvente, en el que se puede usar agua destilada, agua desionizada y agua de microfiltracion o ultrafiltracion. El uso de solventes sustancialmente acuosos o incluso solo agua como solvente proporciona beneficios sustanciales. El agua es abundante y barata y es un medio de reaccion respetuoso con el medio ambiente. De este modo, ventajosamente, el uso de solventes organicos contaminantes, toxicos y volatiles se puede reducir o incluso evitar inesperadamente.
En particular, usando el reactivo R4R5NH como se define en el punto (1), que tiene propiedades beneficiosas que incluyen una solubilidad en agua suficientemente favorable, la adicion de aza-Michael segun la invencion se puede llevar a cabo ventajosamente en un solvente acuoso. Por lo tanto, en una realizacion preferida, el procedimiento se lleva a cabo proporcionando el reactivo R4R5NH como se define combinado con el uso de solvente acuoso, mas preferiblemente agua, proporcionando de este modo beneficios adicionales. Ventajosamente, los respectivos productos amino se pueden obtener directamente y la (s) etapa (s) adicional (es) de desproteccion o escision de los grupos auxiliares pueden ser favorables y preferiblemente evitadas.
Preferiblemente, la reaccion se lleva a cabo a una temperatura de 25 °C a 135 °C, mas preferiblemente de 50 °C a 110 °C, incluso mas preferiblemente de 60 °C a 100 °C, aun mas preferiblemente desde 80 °C a 100 °C, y en particular a alrededor de 80 °C. Cuando se usa solvente acuoso o se usa agua como solvente, la temperatura de reaccion se ajusta a la temperatura de ebullicion o por debajo de ella, se prefiere particularmente desde 80 °C a 100 °C. Segun una realizacion, la adicion de conjugado se lleva a cabo en presencia de un catalizador, preferiblemente un catalizador acido, mas preferiblemente un catalizador de acido borico. El catalizador acido puede comprender acidos de Bronsted y/o Lewis. Los catalizadores acidos apropiados son conocidos en la tecnica.
Los compuestos de formula (I) tienen un centro quiral y pueden existir como isomeros opticos, esto es, el enantiomero S o el enantiomero R. Tanto los racematos de estos isomeros como los isomeros individuales en si, y tambien los diastereomeros en los que existen dos centros quirales, estan dentro del alcance de la presente invencion. Los compuestos quirales enantiomericamente puros se pueden obtener aislando o separando los enantiomeros del compuesto racemico usando tecnicas, denominadas resolucion quiral u optica, conocidas en la tecnica. Los ejemplos incluyen el uso de sales quirales y cromatografia quiral, en la que la derivacion y finalmente la separacion de compuestos racemicos es posible formando pares de diastereomeros con reactivos opticamente puros.
Sin embargo, segun una realizacion preferida, el compuesto de formula (I) es un compuesto sustancialmente racemico, preferiblemente es el compuesto racemico. El termino "sustancialmente racemico" indica que el exceso enantiomerico es menor que 20%, preferiblemente menor que 10%, mas preferiblemente menor que 5%. Particularmente preferiblemente no hay exceso enantiomerico.
En el procedimiento segun la invencion para obtener el compuesto de formula (I), por lo tanto, preferiblemente se evita el uso de reacciones asimetricas y auxiliares quirales. Esto significa, preferiblemente, que la adicion de conjugado no se realiza de manera estereoselectiva, de manera que los compuestos de formula (I) son sustancialmente racemicos, preferiblemente racemicos. Esto puede ser ventajoso de varias maneras. Por ejemplo, el uso de una cantidad estequiometrica de auxiliar quiral, por ejemplo, las aminas quirales, pueden ser costosas. Ademas, cuando se pretende proporcionar un enantiomero particular en alta pureza, un enfoque que usa un auxiliar quiral puede carecer de la eficiencia de la enantioselectividad, de manera que se requieren etapas adicionales para obtener una pureza optica suficiente, por ejemplo, cristalizaciones y aislamiento. Ademas, es necesaria una etapa de desproteccion o escision que escinde el auxiliar quiral, que puede requerir reactivos costosos tales como los metales de transicion, por ejemplo. Pd o Pt. Tal escision del auxiliar quiral tambien puede carecer de eficacia y/o selectividad. Otra desventaja del enfoque asimetrico es que especificamente se debe proporcionar el isomero (E), o alternativamente el isomero (Z) del material de partida alqueno, que es un requisito previo para tratar de controlar el resultado de la adicion estereoselectiva. Asimismo, los procedimientos enantioselectivos basados en catalisis asimetrica, por ejemplo hidrogenacion catalitica asimetrica, tambien requiere el uso de materiales costosos, por ejemplo, metales de transicion tales como Rh o Ru y ligandos particulares, y tambien pueden ser ineficientes e inconvenientes.
Se encontro ventajosamente que se pueden obtener ventajas significativas preparando el compuesto de formula (I) en una forma sustancialmente racemica, preferiblemente racemica. Se pueden usar condiciones de reaccion leves y no hay necesidad de una etapa de escision adicional. Se pueden usar reactivos simples y baratos. Ademas, la reaccion no requiere la provision especificamente del isomero (E) o del isomero (Z), lo que significa que no solo se puede usar el isomero (E), o alternativamente el isomero (Z), sino tambien una mezcla de ambos. Por lo tanto, preferiblemente, el compuesto de formula (I) se prepara como un producto sustancialmente racemico, preferiblemente como el producto racemico. Cuando se usa el compuesto de formula (I) como un precursor en otras sintesis y, si se requiere, la resolucion quiral se puede usar de manera economica y eficiente de proporcionar o hacer uso del isomero deseado en alta pureza. Opcionalmente, la racemizacion y el consiguiente reciclaje del enantiomero no deseado se pueden llevar a cabo de proporcionar el compuesto final, por ejemplo, apremilast, en un procedimiento global aun mas eficiente.
En una realizacion preferida, R4 o R5 representa hidrogeno. En una realizacion preferida adicional, se usa amoniaco como el reactivo de amina, incluso mas preferiblemente se usa amoniaco acuoso. El reactivo de amina tambien puede comprender una base conjugada del compuesto amino.
Alternativamente, el producto de formula (I) se puede preparar usando reactivos que introducen grupos amino seleccionados de iminas de la formula XYC = NH, en la que X e Y se seleccionan cada uno independientemente de fenilo y tert-butilo. El intermedio obtenido de esta manera de formula (I '), preferiblemente sin purificacion o aislamiento intermedio,
Figure imgf000009_0001
rutinariamente se transforma adicionalmente en el compuesto de formula I. En el caso donde R4 y R5 son hidrogeno, el producto se puede preparar usando medio acido, por ejemplo, usando medio acido en la etapa de aislamiento del producto.
Los compuestos preferidos presentan los siguientes sustituyentes: R1 es metoxi o hidroxi, preferiblemente es metoxi, R2 es etoxi y R3 es metilo. Un compuesto particularmente preferido obtenido en el procedimiento segun la presente invencion es la 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metanosulfonil)-eth-2-ilamina, que tiene la formula (Ia)
Figure imgf000009_0002
Otros compuestos obtenibles preferidos son 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metanosulfinil)-eth-2-ilamina y 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metanosulfanil)-eth-2-ilamina.
En la adicion de aza-Michael segun la invencion, un compuesto de alqueno que tiene la formula (IIa)
Figure imgf000010_0001
en la que n es un numero entero seleccionado de 0, 1 y 2, se usa preferiblemente como material de partida. Preferiblemente, el compuesto de formula (Ila) es el isomero (E).
En una realizacion, los compuestos de formula (II) se pueden proporcionar mediante un procedimiento que comprende proporcionar un compuesto de formula (Ill)
Figure imgf000010_0002
y poner en contacto el compuesto de formula (III) con RsSOmRg, opcionalmente en presencia de una base, en la que R1 es metoxi o hidroxi, R2 es etoxi y R3 es metilo R8 y R9 corresponden cada uno independientemente a R3 como se define anteriormente, y m es 1 o 2.
Se encontro ventajosamente que los compuestos de alqueno a,p-insaturados de formula (II) se pueden proporcionar mediante una condensacion simple y robusta de los derivados de benzaldehido apropiados de formula (III) usando el reactivo R8SOmR9 como se define. La transformacion puede proceder a traves de la formacion de aductos dando el intermedio p-hidroxi seguido de la eliminacion de la deshidratacion.
En una realizacion preferida, se obtienen los alquenos (E). Sin querer limitarse a ninguna teoria, se cree que normalmente los alquenos trans-sustituidos se producen preferiblemente como los alquenos termodinamicamente mas estables. Sin embargo, las condiciones se pueden elegir de manera que se obtengan el isomero (Z), esto es, los alquenos sustituidos con cis, se obtienen, por ejemplo, mediante el uso de un mecanismo de deshidratacion de una superficie solida. Ademas, no estando limitado a la realizacion descrita, los compuestos de formula (II) se pueden preparar por cualquier metodo apropiado, en el que los compuestos preparados de formula (II) se pueden proporcionar como el isomero (E), el isomero (Z), o una mezcla de los mismos. Favorablemente, el isomero (E) y/o el isomero (Z) se pueden usar como material de partida en la adicion de aza-Michael segun la presente invencion.
Preferiblemente, se usan Me2SO2 y dimetilsulfoxido (DMSO) en la reaccion de condensacion con los derivados de benzaldehido. R8SOmR9, preferiblemente Me2SO2 y DMSO, se pueden activar adicionalmente usando una base. Las bases apropiadas se conocen en la tecnica, por ejemplo, se pueden usar tert-butoxido de potasio, KOH, Et3N, Cs2CO3 o BuLi.
Los compuestos de p-hidroxi sulfonilo, sulfinilo y sulfanilo como compuestos intermedios de la reaccion de condensacion se pueden aislar. Es decir, los aductos p-hidroxi se pueden separar de la mezcla de reaccion antes de que ocurra la eliminacion de la deshidratacion que produce los compuestos a, p-insaturados de formula (II). Los intermedios p-hidroxi se pueden usar para transformaciones posteriores y tambien diferentes. De este modo, en la presente invencion, los respectivos compuestos p-hidroxi se pueden proporcionar como materiales de partida para diversas sintesis.
El uso de DMSO y Me2SO2 proporciona los compuestos de metilsulfonilo, metilsulfinilo y metilsulfanilo respectivos. Esto es particularmente favorable para una sintesis adicional para obtener apremilast. Especificamente, usando Me2SO2 , los compuestos de metilsulfonilo se pueden obtener directamente. Cuando se usa DMSO, los compuestos de metilsulfanilo se pueden obtener por condensacion reductora o se pueden obtener los compuestos de metilsulfinilo. De esta manera se pueden obtener diversos compuestos intermedios apropiados, en los que n se define como en el punto (1) anterior puede ser 0, 1 o 2. Estos pueden ser utiles para diferentes sintesis adicionales.
Si se desea, por ejemplo en la preparacion de apremilast, los compuestos de metilsulfinilo y metilsulfanilo se pueden convertir adicionalmente en los correspondientes compuestos de metilsulfonilo. Se conocen diversas reacciones de oxidacion en la tecnica. Por ejemplo, despues de la condensacion, se pueden anadir acido formico y H2O2 a la mezcla de reaccion de manera que se formen los compuestos de metilsulfonilo. En una realizacion preferida, se usan los derivados de benzaldehdo de formula (III), en la que R1 es metoxi o hidroxi, y R2 es etoxi.
En una realizacion particularmente preferida, 3-etoxi-4-metoxi-benzaldehndo, que tiene la formula (Ilia)
Figure imgf000011_0001
se usa como material de partida para la condensacion. Este compuesto es especialmente ventajoso en vista de una sfntesis corta y simple de apremilast.
Los compuestos de formula (I) pueden ser precursores e intermedios utiles para otras transformaciones y sfntesis qufmicas. Estos incluyen, pero no se limitan a, sfntesis de otros compuestos de p-aminosulfona, en particular apremilast y derivados relacionados.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un procedimiento de preparacion de apremilast o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, que comprende llevar a cabo el procedimiento segun la invencion para obtener el compuesto de formula (I), y posteriormente llevar a cabo la (s) etapa (s) de sfntesis adicional (es) para obtener apremilast.
En la presente invencion, se encontro que los compuestos intermedios especialmente ventajosos y preferibles para preparar apremilast son compuestos, en los que R4 o R5 representan hidrogeno, mas preferiblemente R4 y R5 representan cada uno hidrogeno. En particular, preferiblemente R1 es metoxi, y R4 y R5 son cada uno hidrogeno. Se encontro que un intermedio particularmente util en la sfntesis de apremilast es el compuesto de p-aminosulfona 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metanosulfonil)-eth-2-ilamina, que tiene la formula (la)
Figure imgf000011_0002
Este compuesto se puede preparar segun la invencion en un procedimiento ventajosamente corto y simple basado en la adicion de conjugado aza-Michael, preferiblemente en medio acuoso.
Esto significa que el compuesto de formula (la) se puede proporcionar ventajosamente mediante la adicion de conjugado de reactivo de amonfaco acuoso al enlace a, p-insaturado del compuesto de sulfonilo segun la formula (iia).
Usando el compuesto de formula (I), preferiblemente el compuesto de formula (la), la (s) etapa (s) sintetica (s) para obtener apremilast es (son) facil (es). Por ejemplo, con referencia a los documentos WO 00/25777 A1 y WO 03/080049 A1, el producto racemico de formula (Ia) puede resolverse opticamente usando compuestos quirales tales como aminoacidos quirales, por ejemplo N-acetil-L-leucina. El apremilast se puede obtener, por ejemplo, en una sfntesis usando anhfdrido 3-acetamidoftalico y la sal de aminoacido quiral del enantiomero (S) del compuesto de p­ aminosulfona de formula (Ia), por ejemplo, realizado en acido acetico. Opcionalmente, la racemizacion y el consiguiente reciclaje del enantiomero no deseado (R) del compuesto de p-aminosulfona de formula (Ia) se pueden llevar a cabo para proporcionar apremilast en un procedimiento general aun mas eficiente.
El procedimiento de preparacion de un apremilast comprende preferiblemente una resolucion quiral o un enriquecimiento quiral. Cuando se usan intermedios de sulfinilo o sulfanilo, se pueden llevar a cabo oxidaciones apropiadas para obtener el grupo sulfonilo. En la adicion de conjugado de Michael se usa preferiblemente amonfaco, por ejemplo amonfaco acuoso
Otro aspecto de la invencion es un procedimiento de preparacion de una composicion farmaceutica que comprende un apremilast o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, el procedimiento que comprende las etapas de llevar a cabo el procedimiento de la invencion para obtener apremilast o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable. del mismo, y mezclando apremilast o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo obtenido segun la invencion, opcionalmente con otro ingrediente farmaceutico activo, con un excipiente, portador y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
En particular, un apremilast o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
se mezcla con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable apropiado. Los excipientes farmaceuticamente aceptables se pueden seleccionar del grupo que consiste en diluyentes, portadores, aglutinantes, agentes desintegrantes, agentes estabilizantes, conservantes, lubricantes, surfactantes, fragancias, agentes aromatizantes, edulcorantes y otros excipientes conocidos en el campo de la tecnologia farmaceutica. Por ejemplo, los excipientes apropiados se pueden seleccionar del grupo que consiste en lactosa, celulosa microcristalina, derivados de celulosa, tales como hidroxipropilcelulosa, poliacrilatos, carbonato de calcio, almidon, dioxido de silicona coloidal, glicolato de almidon sodico, croscarmelosa de sodio, talco, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y otros excipientes conocidos en el campo de la tecnologia farmaceutica.
En otro aspecto de la invencion, un compuesto que tiene una cualquiera de las siguientes formulas:
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o
Figure imgf000012_0002
se proporciona, en la que Ra es hidrogeno o metilo, y las lineas onduladas indican el isomero (E) o (Z) o una mezcla de los isomeros (E) y (Z). Preferiblemente, el compuesto que tiene la formula (VII) y/o (VIII) es un compuesto sustancialmente racemico, mas preferiblemente es el compuesto racemico. Preferiblemente, Ra es metilo. Si se desea, el grupo hidroxilo en el anillo fenilo se puede convertir adecuadamente en el grupo metoxi.
Los compuestos (IV), (V), (VI), (VII) y (VIII) son compuestos de sulfonilo, sulfinilo y sulfanilo, respectivamente, utiles que se pueden usar ventajosamente como precursores en transformaciones quimicas y procedimientos de sintesis. En particular, estos compuestos se pueden usar favorablemente para preparar apremilast o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, asi como derivados relacionados de apremilast. Preferiblemente, los compuestos de formulas (IV), (V) y (VI) son los isomeros (E).
Otro aspecto de la invencion es un procedimiento que comprende proporcionar un compuesto de formula (III)
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y hacer reaccionar el compuesto de formula (III) con dimetilsulfoxido (DMSO), opcionalmente en presencia de una base, para obtener un compuesto de formula
Figure imgf000013_0002
en la que R1 es metoxi o hidroxi y R2 es etoxi y las lineas onduladas indican el isomero (E) o (Z) o una mezcla de los isomeros (E) y (Z).
Preferiblemente, el compuesto de formula (IX) y/o (X) es el isomero (E). Ventajosamente, el DMSO se puede usar simultaneamente como reactivo y como solvente. Preferiblemente, el DMSO es el unico solvente usado en la preparacion del compuesto de formula (IX) y/o (X) a partir del compuesto (III). Preferiblemente, el DMSO se puede activar adicionalmente por una base. Las bases apropiadas se conocen en la tecnica, por ejemplo, se pueden usar tert-butoxido de potasio, KOH, Et3N, Cs2CO3 o BuLi.
Ventajosamente, las condiciones se pueden elegir de manera que se obtenga sustancialmente solo el compuesto de formula (IX), preferiblemente solo el compuesto de formula (IX), o sustancialmente solo el compuesto de formula (X), preferiblemente solo el compuesto de formula (X). Por ejemplo, el producto de sulfuro insaturado se puede preparar por condensacion reductiva del derivado de benzaldehido en DMSO, por ejemplo, en presencia de tert-butoxido de potasio a una temperatura apropiada, por ejemplo a alrededor de 100 °C. Por otro lado, el producto de sulfoxido insaturado se puede preparar en DMSO, por ejemplo, en presencia de Cs2CO3 o KOH a una temperatura apropiada, por ejemplo a unos 60 °C. Sin embargo, tambien se pueden proporcionar mezclas de compuestos de formulas (IX) y (X). Estos compuestos son intermedios y precursores utiles y se pueden usar en sintesis adicionales. La transformacion de los derivados de benzaldehido a los alquenos respectivos puede proceder a traves de la formacion de un aducto dando el intermedio b-hidroxi seguido de la eliminacion de la deshidratacion. Puede ser posible separar los aductos b-hidroxi de la mezcla de reaccion antes de la eliminacion de la deshidratacion que produce los compuestos a, b-insaturados, en la que los intermedios b-hidroxi se pueden usar para transformaciones posteriores y tambien diferentes.
En una realizacion preferida, el compuesto de sulfuro insaturado de formula (IX) y/o el compuesto de sulfoxido insaturado de formula (X) se hace reaccionar adicionalmente para obtener un compuesto de formula (XI).
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Preferiblemente, el compuesto de formula (XI) es el isomero (E). Ventajosa y preferiblemente, el compuesto de formula (XI) se puede preparar a partir de compuesto de formula (III) en un procedimiento de un solo recipiente. Esto proporciona ventajas significativas, por ejemplo al evitar la necesidad de purificacion y/o aislamiento intermedios. Los derivados de sulfuro, los derivados de sulfoxido y las mezclas de los mismos se pueden convertir en los compuestos de sulfona de formula (XI) mediante reacciones de oxidacion apropiadas conocidas en la tecnica. Preferiblemente se usan acido formico y H2O2. Por lo tanto, ventajosa y preferiblemente este procedimiento puede hacer uso de reactivos simples y economicos tales como DMSO, H2O2, acido formico y bases economicas, que son preferiblemente bases suaves. Los compuestos de formula (XI) son intermedios utiles que se pueden usar en otras sintesis. En este caso, se proporcionan precursores particularmente ventajosos para la sintesis de apremilast.
Aunque se ha conocido la condensacion de aldehidos asi como la adicion de aza-Michael, en referencia a, por ejemplo, en descripciones en Ma et al., Tetrahedron Letters, vol. 43, pp. 8511-8513, 2002 y Wada et al., J. Med. Chem., vol. 45, pp. 219-232, 2002, se encontro sorprendentemente que tales reacciones se pueden aplicar de manera beneficiosa, y ventajosa y preferiblemente combinadas, en los contextos sinteticos presentes especificos, proporcionando de este modo inesperadamente beneficios y ventajas significativas. En particular, se pueden usar reactivos de amina sorprendentemente simples como se establece en el punto (1), y ademas condensaciones simples con DMSO o Me2SO2 , mientras se proporcionan procedimientos muy eficientes y selectivos.
Usando los procedimientos de adicion de aza-Michael segun la invencion, y ademas usando los procedimientos de condensacion en los derivados de benzaldehido segun la invencion, se proporcionan procedimientos simples, cortos y robustos para formar directamente y proporcionar los compuestos intermedios utiles segun la invencion. Ademas, inesperadamente es posible el uso de solvente acuoso en la presente adicion de aza-Michael, lo que sorprendentemente proporciona otras ventajas adicionales.
Aunque, ventajosamente, se pueden evitar las etapas adicionales de proteccion/desproteccion en los procedimientos segun la invencion, sin embargo, es posible el uso de grupos protectores. Los usos apropiados y la eleccion de grupos protectores y las condiciones de reaccion respectivas para proteccion y desproteccion son conocidos en la tecnica, refiriendose a, por ejemplo, la descripcion en P. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Edition, Wiley, 2006.
La presente invencion proporciona ventajosamente procedimientos cortos y simples de preparacion de los intermedios de p- aminosulfona, sulfoxido y sulfuro utiles para la preparacion de compuestos a base de isoindolina que contienen grupos sulfona, en particular apremilast. A partir de derivados de benzaldehido y basados en la adicion de conjugado de aza-Michael, los intermedios se pueden obtener a traves de un procedimiento de 2 etapas cortas y simples. El procedimiento de sintesis general para obtener apremilast segun la invencion proporciona transformaciones quimicas simples y robustas. Se usan reactivos simples y disponibles comercialmente, y opcionalmente catalizadores, y los intermedios se pueden formar directamente sin la necesidad de etapas adicionales de proteccion/desproteccion. Los productos quimicos peligrosos, toxicos y costosos pueden evitarse favorablemente. Ademas, en la etapa de adicion del conjugado aza-Michael, en lugar de solventes organicos contaminantes, toxicos y volatiles, se puede usar agua, que es un medio de reaccion abundante y ecologico. Ademas, no hay necesidad de equipos o tecnicas de preparacion engorrosos. En general, la presente invencion proporciona de este modo procedimientos de sintesis rentables, respetuosos con el medio ambiente e industrialmente apropiados.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos son solamente ilustrativos de la presente invencion y no se deben considerar como limitativos del alcance de la invencion de ninguna manera. Los ejemplos y modificaciones u otros equivalentes de los mismos seran evidentes para los expertos en la tecnica a la luz de la presente divulgacion completa.
Ejemplo 1
Ejemplo 1a: Condensacion reductiva de 3-etoxi-4-metoxi-benzaldehi'do en DMSO en presencia de KOBut para formar (£)-(3-etoxi-4-metilestril)(metil)-sulfano insaturado
Figure imgf000014_0001
En un tubo de ensayo de 10 mL equipado con una barra de agitacion magnetica se coloco KOBut (1.5 mmol, 168 mg, 1.5 equiv. segun el material de partida), se disolvio en DMSO anhidro (2.5 mL) y la mezcla de reaccion se agito durante 10 minutos. Posteriormente, se anadio el material de partida 3-etoxi-4-metoxi-benzaldehido (1 mmol, 180 mg) en dos porciones y tal mezcla de reaccion se agito vigorosamente a 100 °C. La reaccion se siguio por TLC y, una vez completada la reaccion, el sistema de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (50 mL). Las fases organicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el solvente se evaporo a presion reducida. El producto en bruto obtenido se purifico con cromatografia instantanea (SiO2 , n-hexano: EtOAc) y se analizo el material solido (182 mg, 81%) y se confirmo mediante GC-MS (224 m/z) y espectroscopia de RMN.
1H RMN (500 MHz, CDCl3) 86.95-6.70 (m, 3ArH), 6.60 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.45 (t, 3H);
13C RMN (125 MHz, CDCla, ppm) 8148.4, 148.3, 127.1, 125.0, 118.9, 112.1, 111.7, 109.6, 64.3, 56.1,29.7, 14.9.
Ejemplo 1b: Si'ntesis de la sulfona insaturada (£)-2-etoxi-1-metil-4-(2-(metilsulfonil)-vinil)benceno
Figure imgf000015_0001
En un recipiente de 50 mL equipado con una barra de agitacion magnetica, se coloco el material de partida (E) (3-etoxi-4-metilstril) (metil) sulfano (0.45 mmol, 100 mg) y se anadio acido formico para obtener una solucion transparente. El sistema de reaccion se enfrio a 0 °C, cuando se anadio lentamente H2O2 acuoso al 30% y la mezcla de reaccion se agito vigorosamente a 27°C hasta que la TLC mostro el consumo final de material de partida. El sistema de reaccion se diluyo con agua, se neutralizo con una solucion saturada de NaHCO3 y luego se extrajo con CH2Cl2. Las fases organicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el solvente se evaporo a presion reducida, obteniendose un solido naranja como un producto en bruto. El producto en bruto se recristalizo desde MTBE (82 mg, 71% de rendimiento) y se analizo usando GC-MS (256 m/z) y espectroscopia de 1H RMN.
1H RMN (500 MHz, CDCla) 87.50 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, ArH), 7.00 (d, J = 2 Hz, ArH), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, ArH), 6.80 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7 Hz, 3H
Ejemplo 2: Si'ntesis de sulfoxido insaturado (£)-2-etoxi-1-metil-4-(2-(metilsulfinil)-vinil)benceno en presencia de Cs2CO3
Figure imgf000015_0002
En un tubo de ensayo de 10 mL equipado con una barra de agitacion magnetica, se coloco Cs2CO3 (1.5 equiv., segun el material de partida), se suspendio en DMSO anhidro (3 mL) y la mezcla de reaccion se agito durante 15 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, se anadio el material de partida 3-etoxi-4-metoxi-benzaldehido (1 mmol, 180 mg) en dos porciones y tal mezcla de reaccion se agito vigorosamente a 60 °C, durante dos dias. El sistema de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (50 mL). Las fases organicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el solvente se evaporo a presion reducida. El producto en bruto obtenido se purifico con cromatografia instantanea (SiO2 , n-hexano: EtOAc) y se analizo el material solido (160 mg, 62%) y se confirmo mediante GC-MS (256 m/z) y espectroscopia de RMN.
1H RMN (500 MHz, CDCls) 87.16 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.3 Hz, J = 2.1 Hz, ArH), 6.99 (d, J = 2 Hz, ArH), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, ArH), 6.70 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.15 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
13C RMN (125 MHz, CDCls, ppm) 8150.8, 148.4, 136.8, 129.6, 121.3, 111.7, 110.9, 64.3, 56.1,41.0, 14.7.
Ejemplo 3: Si'ntesis de sulfoxido insaturado (£)-2-etoxi-1-metil-4-(2-(metilsulfinil)-vinil)benceno seguido de oxidacion a (£)-2-etoxi-1-metil-4-(2-(metil-sulfonil)vinil)benceno
Figure imgf000016_0001
En un reactor de vidrio de 100 mL equipado con una barra de agitacion magnetica se coloco KOH (1 equivalente segun el material de partida), se suspendio en DMSO anhidro (30 mL) y la mezcla de reaccion se agito durante 15 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, se anadio el material de partida 3-etoxi-4-metoxi-benzaldehido (27 mmol, 4,87 g) en dos porciones y dicha mezcla de reaccion se agito vigorosamente a 602C, durante 3 horas. El sistema de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (50 mL). Las fases organicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el solvente se evaporo a presion reducida. El producto en bruto obtenido se disolvio en CH2Cl2 (22 mL) y se anadio acido formico (1.1 mL). Posteriormente, el sistema de reaccion se enfrio a 0 °C, cuando se anadio lentamente H2O2 acuoso al 30% y el sistema de reaccion se agito a 27 °C, durante la noche. El sistema de reaccion se diluyo con agua, se neutralizo con una solucion saturada de NaHCO3 y luego se extrajo con CH2Cl2. Las fases organicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el solvente se evaporo a presion reducida, obteniendose un solido de color naranja como un producto en bruto. El producto en bruto se recristalizo a partir de MTBE (4.93 g, 69% de rendimiento) y se analizo usando GC-MS (272 m/z) y espectroscopia de 1H RMN.
1H RMN (500 MHz, CDCls) 87.50 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, ArH), 7.00 (d, J = 2 Hz, ArH), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, ArH), 6.80 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7 Hz, 3H).
Ejemplo 4: Sintesis directa de (£)-2-etoxi-1-metil-4-(2-(metilsulfonil)vinil)benceno
Figure imgf000016_0002
En un reactor de vidrio de 100 mL equipado con una barra de agitacion magnetica se colocaron dimetilsulfona (2.5 equiv. segun el material de partida), KOH (1.5 equiv.) y se suspendieron en DMF (50 mL). La mezcla de reaccion se agito durante 15 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, se anadio el material de partida 3-etoxi-4-metoxibenzaldehido (27 mmol, 4.87 g) en dos porciones y tal mezcla de reaccion se agito vigorosamente a 60 °C, durante 2 horas. El sistema de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (2 x 60 mL). Las fases organicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el solvente se evaporo a presion reducida. El producto en bruto obtenido se purifico con cromatografia en columna (SiO2 , elucion con gradiente de n-hexano: EtOAc) para proporcionar un material solido de color amarillento (4.2 g, 59% de rendimiento) que se analizo y confirmo usando espectroscopia de RMN.
1H RMN (500 MHz, CDCls) 87.50 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, ArH), 7.00 (d, J = 2 Hz, ArH), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, ArH), 6.80 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7 Hz, 3H);
13C RMN (125 MHz, CDCla, ppm) 8152.2, 148.6, 144.0, 124.7, 123.4, 111.2, 64.4, 55.9, 43.5, 14.7.
Ejemplo 5: Sintesis de 2-etoxi-4(1-hidroxi-2-(metilsulfonil)etil)fenol
Figure imgf000017_0001
En un matraz de vidrio de 50 mL equipado con una barra de agitacion magnetica se coloco dimetilsulfona (1 equivalente segun el material de partida) y se disolvio en THF. El sistema de reaccion se enfrio a -70 °C, cuando se anadieron lentamente BuLi 2.7 M en n-hexano (2 equiv.; 0.74 mL) y la mezcla de reaccion se agito a baja temperatura durante 1 hora. Posteriormente, se anadio la solucion de t Hf del material de partida 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehido (1 mmol) y tal mezcla de reaccion se agito vigorosamente a 27 °C, durante 3 horas y luego a 50 °C, durante la noche. El sistema de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (2 x 60 mL). Las fases organicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el solvente se evaporo a presion reducida. El producto en bruto obtenido se purifico con cromatografia en columna (SiO2, elucion con gradiente de n-hexano: EtOAc) para proporcionar un material amarillento (140 mg, rendimiento del 53%) que se analizo y confirmo usando HPLC-MS y espectroscopia de 1H RMN.
1H RMN (500 MHz, CDCh) 86.95 (m, 3ArH), 5.35 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.45 (dd, J = 10.3 Hz, J = 14.7 Hz, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Ejemplo 6: Sintesis de (£)-2-etoxi-4-(2-(metilsulfonil)vinil)fenol
Figure imgf000017_0002
En un matraz de vidrio de 50 mL equipado con barra de agitacion magnetica se coloco 2-etoxi-4-(1-hidroxi-2-(metilsulfonil) etil) fenol (1 mmol) y se disolvio en CH2Cl2. El sistema de reaccion se enfrio a 0 °C, cuando se anadio Et3N (2 equiv.) y la mezcla de reaccion se agito a baja temperatura durante 15 minutos. Posteriormente, se dejo caer lentamente cloruro de metanosulfonilo (1.5 equiv.) en solucion y tal mezcla de reaccion se agito vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. El sistema de reaccion se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y las fases se separaron. Las fases organicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el solvente se evaporo a presion reducida. El producto en bruto obtenido se analizo y confirmo con HPLC-MS (242 m/z).
Ejemplo 7: Sintesis de (£)-2-etoxi-4-(2-(metilsulfonil)vinil)fenol
Figure imgf000017_0003
En un matraz de vidrio de 50 mL equipado con barra de agitacion magnetica se coloco 2-etoxi-4- (1 -hidroxi-2-(metilsulfonil) etil) fenol (1 mmol) y se disolvio en DMF. Posteriormente, se anadio KOBut (1 equiv.) a la solucion y la mezcla de reaccion se agito vigorosamente a 60 °C y la reaccion se siguio por TLC. El sistema de reaccion se diluyo con agua, el pH se ajusto a 3.5 con HCl 1M ac. y se extrae con EtOAc. Las fases organicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el solvente se evaporo a presion reducida. El producto en bruto obtenido se analizo y confirmo con HPLC-MS (242 m/z).
Ejemplo 8: Sintesis directa de 1-(3-etoxi-4-metilfenil)-2-(metilsulfonil)etanamina en medio acuoso en presencia de acido borico como catalizador
Figure imgf000018_0001
En un tubo de vidrio de 50 mL equipado con una barra de agitacion magnetica se coloco acido borico (30% en moles segun el material de partida), se disolvio en agua (1 mL) y se agito durante 15 minutos a 50 °C. Posteriormente, se anadio el material de partida (£)-2-etoxi-1-metil-4-(2-(metilsulfonil)vinil)benceno (1 mmol) y tal sistema de reaccion heterogeneo se agito vigorosamente (900 rpm) a 60 °C, durante 10 minutos, cuando se anadio solucion de amoniaco acuoso al 28-32% en peso (10 mL). El sistema de reaccion homogeneo se agito vigorosamente a 80 °C en un tubo de vidrio cerrado durante 3 dias. El sistema de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 30 mL). Las fases organicas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el solvente se evaporo a presion reducida. El producto solido obtenido (205 mg, 75% de rendimiento) se caracterizo con GC-MS (273 m/z) y espectroscopia de RMN.
1H RMN (500 MHz, CDCla) 86.95-6.80 (m, 3ArH), 4.60 (dd, J = 9.5 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.05 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 9.5 Hz, J = 14.0 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 14.0 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.85 (bs, NH), 1.45 (t, J = 7.05 Hz, 3H);
13C RMN (125 MHz, CDCla, ppm) 8148.9, 135.5, 123.3, 111.5, 110.5, 64.3, 63.1,58.8, 58.5, 55.9, 50.9, 43.4, 14.7.
Ejemplo 9: Sintesis directa de 1-(3-etoxi-4-metilfenil)-2-(metilsulfonil)etanamina en medio acuoso puro
Figure imgf000018_0002
En un tubo de ensayo de vidrio de 10 mL equipado con una barra de agitacion magnetica, se coloco el material de partida (£)-2-etoxi-1-metil-4-(2-(metilsulfonil)vinil)benceno (1 mmol) y se suspendio 1 mL de agua. Posteriormente, se anadio una solucion acuosa de amoniaco al 28-32% en peso (10 mL) y la mezcla de reaccion homogenea se agito vigorosamente a 80-100 °C en un tubo de vidrio cerrado durante la noche. El sistema de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 30 mL). Las fases organicas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el solvente se evaporo a presion reducida. El producto solido obtenido (190 mg, 69% de rendimiento) se caracterizo con GC-MS (273 m/z) y espectroscopia de RMN.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula (I)
Figure imgf000019_0001
o una sal o solvato del mismo, el procedimiento que comprende las etapas de:
(a) proporcionar un compuesto de formula (II)
Figure imgf000019_0002
y
(b) poner en contacto el compuesto de formula (II) con R4R5NH o una base conjugada del mismo o con XYC = NH en un solvente,
para obtener el compuesto de formula (I),
en la que R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, y aralquilo C7-C12 sustituido o no sustituido;
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi y alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido;
X e Y se seleccionan cada uno independientemente de fenilo y tert-butilo;
n es un numero entero seleccionado de 0, 1 y 2;
y la linea ondulada indica el isomero (E) o (Z) o una mezcla de los isomeros (E) y (Z),
en la que R1 es metoxi o hidroxi, R2 es etoxi y R3 es metilo.
2. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el solvente comprende agua, preferiblemente el solvente es sustancialmente acuoso, y mas preferiblemente el solvente es agua.
3. El procedimiento segun la reivindicacion 1 o 2, en el que el compuesto de formula (I) es un compuesto sustancialmente racemico, preferiblemente es el compuesto racemico.
4. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R4 o R5 representan hidrogeno, preferiblemente R4 y R5 representan cada uno hidrogeno.
5. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la etapa (b) se lleva a cabo en presencia de un catalizador, preferiblemente un catalizador acido, mas preferiblemente un catalizador de acido borico.
6. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la etapa (a) comprende: (i) proporcionar un compuesto de formula (III)
Figure imgf000020_0001
y
(ii) poner en contacto el compuesto de formula (III) con R8SOmR9, opcionalmente en presencia de una base, en la que R8 y R9 corresponden cada uno independientemente a R3, y m es 1 o 2.
7. El procedimiento segun la reivindicacion 6, en el que R8 y R9 representan cada uno metilo.
8. Un procedimiento de preparacion de apremilast o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, que comprende:
(aa) llevar a cabo el procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y
(bb) posteriormente llevar a cabo la (s) etapa (s) de sintesis adicional (es) para obtener apremilast.
9. Un procedimiento de preparacion de una composicion farmaceutica que comprende apremilast o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, el procedimiento comprende las etapas de llevar a cabo el procedimiento segun la reivindicacion 8 para obtener apremilast o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, y mezclar dicho compuesto apremilast obtenido o una de sale o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, opcionalmente con otro ingrediente farmaceutico activo, con un excipiente, portador y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
10. Un compuesto que tiene cualquiera de las siguientes formulas:
Figure imgf000020_0002
o
Figure imgf000020_0003
en las que Ra es hidrogeno o metilo, y las lineas onduladas indican el isomero (E) o (Z) o una mezcla de los isomeros (E) y (Z).
11. Uso del compuesto segun la reivindicacion 10 para preparar apremilast o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
12. Un procedimiento que comprende las etapas de:
(xa) proporcionar un compuesto de formula (III)
Figure imgf000021_0001
y
(xb) hacer reaccionar el compuesto de formula (III) con dimetilsulfoxido, opcionalmente en presencia de una base, para obtener un compuesto de formula
Figure imgf000021_0002
en la que R1 y R2 son como se definen en la reivindicacion 1, y las lineas onduladas indican el isomero (E) o (Z) o una mezcla de los isomeros (E) y (Z).
13. El procedimiento segun la reivindicacion 12, en el que se obtiene sustancialmente solo el compuesto de formula (IX) o sustancialmente solo el compuesto de formula (X).
14. El procedimiento segun la reivindicacion 12 o 13, en el que se llevan a cabo otra(s) reaccion (es) para obtener un compuesto de formula (XI)
Figure imgf000021_0003
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