ES2695200T3 - Sistemas terapéuticos de liberación modificada para la administración oral de curcumina en el tratamiento de trastornos intestinales - Google Patents
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Abstract
Composiciones farmacéuticas monolíticas de liberación retardada específica en el colon que comprenden: a) un núcleo con una matriz monolítica que comprende hidroxipropilmetilcelulosa en donde la curcumina se dispersa; b) un revestimiento gastrorresistente del núcleo a), en donde la relación en peso de curcumina a hidroxipropilmetilcelulosa está en el intervalo de 4:1 a 2:1
Description
DESCRIPCION
Sistemas terapeuticos de liberacion modificada para la administracion oral de curcumina en el tratamiento de trastornos intestinales.
La presente invencion se refiere a composiciones de liberacion modificada que contienen curcumina incorporada en matrices de hidroxipropilmetilcelulosa que se cargan en un sistema monolftico gastrorresistente, capaz de proporcionar perfiles optimos de liberacion para el tratamiento de trastornos intestinales.
Las composiciones de conformidad con la invencion modulan la actividad de la curcumina, reduciendo su frecuencia de administracion y modulando su liberacion en sitios particulares del tracto gastrointestinal.
Las composiciones de conformidad con la invencion son utiles en el tratamiento de trastornos intestinales de origen inflamatorio, inmunologico y/o sistemico, en particular en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, smdrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
Tecnica anterior
La curcumina se obtiene por extraccion con solvente del rizoma seco, molido de la planta Curcuma longa (Turmeric domesticaValeton). Como el extracto debe separarse de los saborizantes presentes, se purifica por cristalizacion. Esta acompanado de pequenas cantidades de sus derivados demetoxi- y bis-demetoxi-, es decir, derivados que no tienen uno o ambos grupos -OCH3.
El producto que se obtiene es liposoluble, con un color amarillo-verdoso brillante.
Para ser adecuados para el uso en la dieta, la suma de la curcumina y los derivados demetoxilados no debe ser menor al 90 % del total.
Los rizomas de Curcuma longa (curcuma) tambien contiene cantidades pequenas de aceites y resinas tales como sesquiterpenos (cetonas y alcoholes; alfa-turmerona, beta-turmerona, curlon, zingibereno, ar-tumerona, turmenorol A y turmenorol B.
Los ensayos clmicos en humanos demuestran que la curcumina es una molecula poco biodisponible cuando se toma de manera oral; espedficamente, la curcumina se conjuga rapidamente a nivel hepatico e intestinal a glucoronido de curcumina y sulfato de curcumina, o se reduce a hexahidrocurcumina; estos metabolitos presentan una actividad biologica menor que la curcumina. Los estudios farmacocineticos demuestran que si la curcumina se toma en dosis menores a 3,6 4 g/dfa, la curcumina y sus metabolitos puede ser indetectables en el plasma. Existe la evidencia cientffica de que la curcumina, cuando se administra de manera oral, tiende a acumularse en los tejidos del sistema digestivo, donde realiza sus actividades biologicas y terapeuticas mas interesantes y demostradas.
En vista de estas propiedades, un objetivo particularmente deseable es la liberacion de curcumina espedfica en el colon comenzando desde el fleon distal con un tiempo de retardo adecuado hasta que se alance la parte distal del intestino delgado, lo que asegura la liberacion del producto lenta, gradual y constante a traves del tracto colonico.
Se conocen formulaciones de curcumina caracterizadas por la liberacion inmediata y estan ya disponibles en el mercado, pero su perfil de liberacion del ingrediente activo es insatisfactorio, debido a que no garantiza la liberacion homogenea a traves del tracto colonico.
El documento WO 2013/171270 describe formulaciones gastrorresistentes de curcumina combinadas con promotores de absorcion (quitosano, extracto de pimienta negra, N-acetilcistema, extracto de pomelo). Dichas formulaciones no son formulaciones de liberacion controlada o de liberacion prolongada.
El documento WO 2008/059522 describe un sistema de deposito basado en pfldoras con diferentes revestimientos gastrorresistentes. La curcumina se ejemplifica en un sistema de deposito multiparticulado que puede revestirse con diferentes polfmeros gastrorresistentes, en donde la hidroxipropilmetilcelulosa solo se usa para promover la carga de la curcumina en las pfldoras, no para modificar su liberacion, que tiene lugar en menos de 15 minutos.
El documento CN 101791298 describe tabletas de curcumina revestidas con zema, pectina y celulosa microcristalina para la liberacion en el colon. Es una formulacion de "deposito" la cual, en dependencia de la cantidad de revestimiento, produce esencialmente liberaciones controladas independientes del pH con el objetivo de alcanzar la parte distal del fleon/parte inicial del colon. El mecanismo de liberacion se regula asf solo por el revestimiento y puede proporcionar liberacion controlada o retardada, en dependencia de las cantidades de zema. La liberacion del ingrediente activo en el tracto enterico, especialmente en el colon, no puede tener lugar de manera gradual y constante a lo largo del tiempo. El documento Cn 101780055 A describe una preparacion con direccionamiento colonico que comprende curcumina.
Descripcion de la invencion
Se ha encontrado ahora que una liberacion de curcumina lenta optima espedfica para el colon puede obtenerse con composiciones farmaceuticas monoffticas que comprenden:
a) un nucleo con una matriz monofftica que contiene hidroxipropilmetilcelulosa en donde la curcumina se dispersa; b) un revestimiento gastrorresistente del nucleo a),
en donde la relacion en peso de curcumina a hidroxipropilmetilcelulosa esta en el intervalo de 4:1 a 2:1
Las formulaciones de conformidad con la invencion, se caracterizan por un nucleo con una matriz monofftica, que son capac de modular, controlar y retardar la liberacion del ingrediente activo dentro de 8-24 horas. El revestimiento gastrorresistente del nucleo evita la liberacion in vitro durante al menos 2 horas bajo condiciones de pH < 1,2 - 5,5.
El revestimiento gastrorresistente consiste ffpicamente en derivados de celulosa, ftalatos de celulosa, succinatos, poffmeros de acido metacrffico o polimetacrffico, goma-laca o alginatos, preferentemente de goma-laca e hidroxipropilmetilcelulosa, o etilcelulosa con acido algmico o polimetacrilatos (dependientes del pH), etilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa (independientes del pH/tiempo de retardo). Se prefiere particularmente una mezcla de goma laca e hidroxipropilmetilcelulosa.
El nucleo de la matriz se reviste con una cantidad de poffmero/resina suficiente para garantizar que permanezca intacto en el jugo gastrico y enterico durante al menos 2-4 horas antes de la liberacion del ingrediente activo del nucleo (tiempo de retardo). Para reducir el impacto de la variabilidad de los tiempos de evacuacion gastrica, las formulaciones pueden incluir un revestimiento gastrorresistente adicional (dependiente del pH) externo al nucleo de la matriz (independiente del pH) y a la peffcula de revestimiento de celulosa (independiente del pH), para ademas retrasar el contacto entre los fluidos biologicos y el nucleo de liberacion modificada (liberacion prolongada).
De esta manera el sistema evita la liberacion temprana durante el tiempo de transito por el estomago-yeyuno, y se obtiene la liberacion lenta hasta 24 horas para asegurar la distribucion homogenea del medicamento en los tractos ascendentes, transversales y descendientes del intestino grueso.
Las composiciones de conformidad con la invencion difieren por tanto de las formas usuales de liberacion retardada (gastrorresistentes y/o con tiempo de retardo), que pueden alcanzar la parte distal del ffeon y/o la parte inicial del colon, pero despues liberan de manera rapida el constituyente activo sin ser distribuido de manera uniforme en el tracto colonico.
El uso de la hidroxipropilmetilcelulosa con diferentes caractensticas reologicas (viscosidad/propiedades de hinchamiento) del nucleo de la matriz permite modular la liberacion en una manera gradual, programada durante entre 8 y 24 horas. La hidroxipropilmetilcelulosa que se usa de conformidad con la invencion tiene una viscosidad aparente medida a 20 °C en solucion acuosa al 2 % en el intervalo de 3 y 200000 mPs, preferentemente entre 30 y 1500O0, y con mayor preferencia entre 50 y 100 000. Puede usarse un tipo unico de hidroxipropilmetilcelulosa, o una mezcla de al menos dos tipos de hidroxipropilmetilcelulosa con viscosidades diferentes. La hidroxipropilmetilcelulosa esta disponible en el mercado por Dow Chemical bajos las marcas Methocel, o de Ashland bajos las marcas Benecel. Los ejemplos preferidos de hidroxipropilmetilcelulosa son aquellos que tienen las mismas caractensticas de los productos comerciales Methocel K1001v, K15M, K4M y K100M. Se prefiere particularmente el uso de una mezcla de una hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad similar a aquella del Methocel K100 lv, en el intervalo de 78 y 117 mPas, y una hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad similar a aquella de Methocel K4M, en el intervalo de 2308 y 3755 mPas (de nuevo a 20°C en solucion acuosa al 2 %).
Las composiciones de conformidad con la invencion contendran de manera general una dosis unitaria en el intervalo de 50 y 1200 mg de curcumina, preferentemente 250-500 mg de curcumina.
La relacion en peso entre la curcumina y la matriz hidrofflica esta en el intervalo de 4:1 y 2:1 (preferentemente 3:1/2:1).
Las composiciones de conformidad con la invencion pueden contener, ademas, otros excipientes, tales como, agentes humectantes, tensioactivos ionicos o no ionicos, agentes desintegrantes, agentes superdesintegrantes, poffmeros reticulados, agentes complejantes y lubricantes.
Los ejemplos de dichos excipientes incluyen fosfatidos, lecitinas, lauril sulfato sodico, esteres de sorbitano, palmitato de sacarosa, lauril sarcosinato sodico, acidos colicos, poloxamero, ciclodextrinas, almidones, almidon glicolato sodico, croscarmelosa y polivinilpirrolidonas reticuladas.
La matriz hidrofflica de hidroxipropilmetilcelulosa puede modificarse opcionalmente por adicion de ingredientes lipofflicos (acidos grasos, alcoholes grasos, trigliceridos de eter/ester), ingredientes solubles en agua (polioles, manitol, lactosa, trehalosa), ingredientes dispersables en agua (celulosa microcristalina) o ingredientes insolubles en agua (fosfato dibasico calcico, sales de calcio y magnesio) para modular las cineticas de liberacion.
Las composiciones de conformidad con la invencion maximizan el efecto farmacologico de la curcumina en el tratamiento del smdrome del intestino irritable, debido a su capacidad de transportar el ingrediente activo y espedficamente liberarlo
en el colon y de garantizar la liberacion controlada comenzando en el tracto terminal del Aeon y continuando a traves de todo el tracto colonico. Es necesario tambien garantizar una cierta homogeneidad de la cantidad que se libera en el tiempo y de manera simultanea permitir su actividad tanto a nivel topico como sistemico cuando una proporcion del ingrediente activo se ha liberado. Por tanto, las composiciones de conformidad con la invencion son particularmente utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales agudos y cronicos como el smdrome del intestino irritable, diarrea, estrenimiento, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diverticulitis y la enfermedad inflamatoria del intestino en general.
Las tecnicas convencionales como la compresion directa, granulacion humeda, compactacion/granulacion seca y granulacion por fusion puede usarse para preparar las composiciones de conformidad con la invencion.
El producto, con la adicion de excipientes como agentes humectantes, tensioactivos, agentes desintegrantes, agentes superdesintegrantes, fluidificantes, agentes antiadherentes o lubricantes se incorpora despues en la matriz de hidroxipropilmetilcelulosa mediante el uso de una tecnica adecuada de granulacion humeda o seca, division directa, compresion directa, copulverizacion, granulacion por fusion, o granulacion por extrusion.
El revestimiento externo, consiste en materiales que poseen propiedades de gastrorresistencia y/o liberacion en diferentes pHs intestinales (dependientes del pH) y/o propiedades de tiempo de retardo independientes del pH (liberacion retardada), que se aplican despues al nucleo que asf se obtiene. De conformidad con una modalidad general de la invencion, la matriz de hidroxipropilmetilcelulosa que contiene curcumina se prepara primero, y despues se anaden varios excipientes funcionales mediante diferentes procesos farmaceuticos para diluir el producto y hacerlo viable. La relacion del ingrediente activo a la matriz puede estar en el intervalo de 1:1 y 1:9, y la relacion del ingrediente activo al excipiente no excede normalmente de 3:1/2:1; la cantidad optima es entre 0,1% y 50 %.
Una cantidad variable de diluyentes hasta el 50 %, lubricantes (0,5-3 %), fluidificantes (0,5-3 %), agentes desintegrantes y superdesintegrantes (0,1-40 %) y agentes complejantes (0,1-40 %) pueden anadirse a esta mezcla.
Las composiciones de conformidad con la invencion pueden contener ademas otros ingredientes activos con actividades sinergicas, complementarias o de cualquier otra manera util. Los ejemplos de dichos ingredientes activos incluyen probioticos (lactobacilos, bifidobacterias), enzimas digestivas (jugos entericos), prebioticos (butiratos, propionatos, acidos grasos con cadena de longitud media, acidos grasos omega-3 o esteres), fibras (psyllium, goma guar, fibras de acacia, policarbofilo de calcio), antiespasticos (trimebutino y las sales del mismo, bromuro de otilonio y otras sales, diciclomina y las sales de la misma, tiropramida, propantelina y las sales de la misma, biperidona y las sales de la misma, octatropina y las sales de la misma, memantina y ditropano), farmacos para el tratamiento de la enfermedad del intestino (IBD) como anti-inflamatorios (mesalazina, corticosteroides, azatioprina, mercaptopurina, acido alfa-lipoico), farmacos activos en el smdrome del intestino irritable (IBS) (lubiprostona, linaclotida), extractos o ingredientes activos de origen vegetal (alcachofa, astaxantina, manzanilla, mentol, boswellia, te verde, echinacea), lactoferrina, y antibioticos con una accion topica local como rifaximina y rifamicina.
En terminos de las caractensticas de la disolucion, el contacto entre las composiciones que se describieron anteriormente y el agua o los fluidos biologicos entericos generan una liberacion retardada, controlada, sitio espedfica del ingrediente activo. Los excipientes y los polfmeros presentes en la estructura regulan la humectabilidad del sistema y la disolucion homogenea de curcumina dentro de intervalos de liberacion limitados, que promueven por tanto su actividad localizada y continua, la absorcion gradual en el tracto gastrointestinal.
Los siguientes ejemplos ilustran la invencion en mayor detalle.
Ejemplo 1
500 g de curcumina se carga en un mezclador/granulador con 100 g de fosfato dibasico calcico. 2 g de crospovidona, 5 g de lecitina y 200 g de matriz hidrofflica, que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC K100 lv) (100 g) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC K4M) (100 g), se anaden al mismo sistema en secuencia.
Los ingredientes se mezclan hasta obtener una dispersion homogenea de las matrices, se anade despues en secuencia 10 g de estearato de magnesio y 10 g de dioxido de silicio coloidal.
La mezcla final se comprime a un peso unitario de 827 mg/tableta para administrar 500 mg del ingrediente activo por tableta.
Las tabletas resultantes se revisten despues con una pelmula con una solucion/suspension gastrorresistente basada en 28 g de goma laca (25 %), 12 g de hidroxipropilmetilcelulosa y 5 g de glicerina, de manera que se obtiene una tableta con un peso medio de 872 mg.
Las tabletas permanecen intactas durante al menos 2 horas cuando se someten a una prueba de desintegracion a pH 1,2. Cuando se someten a una prueba de disolucion a pH 7,2 y a 2 % de lauril sulfato sodico, presentan el siguiente perfil de liberacion: no mas de 20 % despues de 60 minutos y no mas de 40 % despues de 480 minutos; en cualquier caso, el valor debe ser > 70 % despues de 24 horas.
Ejemplo 2
500 g de curcumina se carga en un mezclador/granulador con 100 g de celulosa microcristalina. 2 g de croscarmelosa, 5 g de lecitina y 200 g de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC K100 lv) se anaden en secuencia al mismo sistema.
Los ingredientes se mezclan hasta obtener una dispersion homogenea de las matrices, se anade despues en secuencia 10 g de estearato de magnesio y 15 g de dioxido de silicio coloidal.
La mezcla final se comprime a un peso unitario de 842 mg/tableta para administrar 500 mg del ingrediente activo por tableta.
Las tabletas resultantes se revisten despues con una pelfcula con una solucion/suspension gastrorresistente basada en 30 g de goma laca (25 %), 10 g de hidroxipropilmetilcelulosa y 5 g de glicerina, de manera que se obtiene una tableta con un peso medio de 887 mg.
Las tabletas permanecen intactas durante al menos 2 horas cuando se someten a una prueba de desintegracion a pH 1.2. Cuando se someten a una prueba de disolucion a pH 7,2 y a 2 % de lauril sulfato sodico, presentan el siguiente perfil de liberacion: no mas de 30 % despues de 60 minutos y no mas de 60 % despues de 480 minutos; en cualquier caso, el valor debe ser > 80 % despues de 24 horas.
Ejemplo 3
500 g de curcumina se carga en un mezclador/granulador con 200 g de manitol. 2 g de almidon glicolato sodico, 5 g de lecitina y 200 g matriz hidrofflica, que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC K 15M), se anade en secuencia al mismo sistema.
Los ingredientes se mezclan hasta obtener una dispersion homogenea de las matrices, se anade despues en secuencia 15 g de estearato de magnesio y 10 g de dioxido de silicio coloidal.
La mezcla final se comprime a un peso unitario de 932 mg/tableta para administrar 500 mg del ingrediente activo por tableta.
Las tabletas resultantes se revisten despues con una pelfcula con una solucion/suspension gastrorresistente basada en 40 g de goma laca (25 %), 8 g de hidroxipropilmetilcelulosa y 5 g de glicerina, de manera que se obtiene una tableta con un peso medio de 985 mg.
Las tabletas permanecen intactas durante al menos 2 horas cuando se someten a una prueba de desintegracion a pH 1.2. Cuando se someten a una prueba de disolucion a pH 7,2 y a 2 % de lauril sulfato sodico, presentan el siguiente perfil de liberacion: no mas de 15 % despues de 60 minutos y no mas de 65 % despues de 480 minutos; en cualquier caso, el valor debe ser > 80 % despues de 24 horas.
Ejemplo 4
800 g de curcumina se carga en un granulador/homegenizador y se anaden 200 g de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC K100 lv), 200 g de oxido de polioxietileno (PEO-20NF), 480 g de manitol y 252 g de celulosa microcristalina.
Los ingredientes se mezclan durante al menos 15 minutos para obtener una mezcla homogenea.
3 g de croscarmelosa, 25 g de lecitina, 50 g de dioxido de sflice coloidal y 30 g de estearato de magnesio se anaden en secuencia.
La mezcla final se comprime a un peso unitario de 510 mg/tableta para administrar 200 mg del ingrediente activo por tableta.
Los nucleos que se obtienen se revisten con una dispersion acuosa que contiene 80 g de etilcelulosa, 16 g de alginato de sodio, 2 g de dioxido de titanio y 2 g de acido estearico. Se obtiene una pelfcula de revestimiento con aproximadamente 25 mg de revestimiento por tableta.
Cuando se someten a una prueba de disolucion, las tabletas muestran el siguiente perfil de liberacion: 0 % despues de 120 minutos en jugo gastrico; no mas de 25 % despues de 60 minutos, no mas de 60 % despues de 180 minutos, y no mas de 80 % despues de 8 horas; > 80 % despues de 24 horas.
Ejemplo 5
250 g de curcumina se carga en un mezclador/granulador con 175 g de fosfato dibasico calcico.
1 g de crospovidona y 75 g de matriz hidrofflica de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC K15M) se anaden en secuencia al mismo sistema.
Los ingredientes se mezclan hasta obtener una dispersion homogenea de las matrices, se anade despues en secuencia 2,5 g de estearato de magnesio, 2,5 g de dioxido de silicio coloidal y 4 g de behenato de glicerilo.
La mezcla final se comprime a un peso unitario de 547,5 mg/tableta para administrar 250 mg del ingrediente activo por tableta.
Las tabletas resultantes se revisten luego con una pelfcula con una solucion/suspension gastrorresistente basada en 80 g de goma laca (25 %), 10 g de hidroxipropilmetilcelulosa y 4 g de glicerina.
Las tabletas permanecen intactas durante al menos 2 horas cuando se someten a una prueba de desintegracion a pH 1,2. Cuando se someten a una prueba de disolucion a pH 7,2, muestran el siguiente perfil de liberacion: no mas de 30 % despues de 60 minutos, no mas de 60 % despues de 240 minutos y no mas de 70 % despues de 480 minutos; en cualquier caso, el valor debe ser > 70 % despues de 24 horas.
Claims (11)
1. Composiciones farmaceuticas monoltticas de liberacion retardada espedfica en el colon que comprenden:
a) un nucleo con una matriz monolftica que comprende hidroxipropilmetilcelulosa en donde la curcumina se dispersa;
b) un revestimiento gastrorresistente del nucleo a),
en donde la relacion en peso de curcumina a hidroxipropilmetilcelulosa esta en el intervalo de 4:1 a 2:1
2. Composicion de conformidad con la reivindicacion 1 en donde la hidroxipropilmetilcelulosa en el nucleo a) tiene una viscosidad aparente a 20 °C en solucion acuosa al 2 % en el intervalo de 3 a 200000 mPas.
3. Composiciones de conformidad con la reivindicacion 1 o 2 en donde el nucleo comprende una mezcla de dos hidroxipropilmetilcelulosas que tienen diferentes valores de viscosidad.
4. Composicion de conformidad con la reivindicacion 3 en donde la mezcla consiste en una hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad aparente en el intervalo de 80 a 120 mPas, y una hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad en el intervalo de 3000 a 5600 mPas, a 20 °C en solucion acuosa al 2 %.
5. Composiciones de conformidad con una o mas de las reivindicaciones 1-3 en donde el revestimiento gastrorresistente comprende ftalatos de celulosa, succinatos, polfmeros de acido metacnlico o polimetacnlico, goma laca o alginatos, etilcelulosa con acido algmico, o polimetacrilatos, etilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa.
6. Composiciones de conformidad con la reivindicacion 5 en donde el revestimiento gastrorresistente consiste en goma laca e hidroxipropilmetilcelulosa de baja viscosidad, o etilcelulosa y acido algmico, o polimetacrilatos.
7. Composiciones de conformidad con una o mas de las reivindicaciones anteriores que comprenden 50 a 1200 mg de curcumina.
8. Composiciones de conformidad con una o mas de las reivindicaciones anteriores que comprenden, ademas, excipientes que se seleccionan de agentes humectantes, tensioactivos ionicos o no ionicos, diluyentes solubles en agua, diluyentes dispersables en agua, diluyentes insolubles en agua, desintegrantes, lubricantes, fluidificantes y agentes colorantes.
9. Composiciones de conformidad con la reivindicacion 8 en donde dichos excipientes se seleccionan de fosfatidos, lecitinas, lauril sulfato sodico, esteres de sorbitano, palmitato de sacarosa, lauril sarcosinato sodico, acidos colicos, poloxamero, ciclodextrinas, almidones, almidon glicolato sodico, croscarmelosa, polivinilpirrolidonas reticuladas, polioles, celulosa microcristalina, fosfato dibasico calcico, sales de magnesio y calcio.
10. Composiciones de conformidad con las reivindicaciones 1-9 que comprenden, ademas, uno o mas ingredientes que se seleccionan de probioticos, enzimas digestivas, prebioticos, fibras, antiespasticos, antiinflamatorios, medicamentos activos contra el IBD e IBS, extractos o ingredientes activos de origen vegetal y antibioticos locales.
11. Composiciones de conformidad con las reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino.
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