ES2667580T3 - Composiciones pesticidas y procesos relacionados con las mismas - Google Patents

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William C. Lo
James E. HUNTER
Gerald B. Watson
Akshay PATNY
Pravin S. IYER
Joshodeep BORUWA
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Abstract

Una composición que comprende una molécula de acuerdo con la Fórmula Uno:**Fórmula** en la que: (a) R1 está seleccionado entre (1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1- C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15), (2) alquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, (3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, (4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y (5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2; (b) R2 está seleccionado entre (1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1- C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15), (2) alquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, (3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, (4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y (5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2; (c) R3 está seleccionado entre (1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1- C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15), (2) alquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, (3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, (4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y (5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2; (d) R4 está seleccionado entre (1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1- C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15), (2) alquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, (3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, (4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y (5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2; (e) R5 está seleccionado entre 1 (1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1- C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15), (2) alquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, (3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, (4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y (5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2; (f) R6 es haloalquilo(C1-C8); (g) R7 está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I, OH, alcoxi(C1-C8) y haloalcoxi(C1-C8); (h) R8 está seleccionado entre H, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), OR14 y N(R14(R15); (i) R9 está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1- C8), OR14 y N(R14(R15); (j) R10 está seleccionado entre

Description

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DESCRIPCION
Composiciones pesticidas y procesos relacionados con las mismas Campo de la divulgación
La invención divulgada en el presente documento está relacionada con el campo de los procesos para producir moléculas que son útiles como pesticidas (por ejemplo, acaricidas, insecticidas, molusquicidas y nematicidas), tales como moléculas, y procesos de uso de dichas moléculas para el control de plagas.
Antecedentes de la divulgación
Las plagas provocan cada año millones de muertes humanas en el mundo. Además, existen más de diez mil especies de plagas que provocan pérdidas en la agricultura. Las pérdidas agrícolas a nivel mundial ascienden a miles de millones de dólares cada año.
Las termitas provocan daño a todo tipo de estructuras públicas y privadas. Las pérdidas mundiales por daño de termitas ascienden a miles de millones de dólares cada año.
Las plagas de alimentos almacenados se comen y adulteran los alimentos. Las pérdidas mundiales en alimentos almacenados ascienden a miles de millones de dólares cada año, pero de manera más importante, privan a las personas de los alimentos necesarios.
El documento US 2002/068838 A1 describe amidas aromáticas y su uso como pesticidas.
Existe una ingente necesidad de nuevos pesticidas. Determinadas plagas están desarrollando resistencia a los pesticidas actualmente utilizados. Cientos de especies de plagas son resistentes a uno o más pesticidas. El desarrollo de resistencia a determinados pesticidas más antiguos, tales como DDT, carbamatos y organofosfatos, resulta bien conocido. Pero la resistencia se ha desarrollado incluso a algunos de los pesticidas más nuevos, por ejemplo, imidacloprid.
Por tanto, por muchos motivos, que incluyen los motivos anteriores, existe una necesidad de nuevos pesticidas. Definiciones
Los ejemplos proporcionados en las definiciones son generalmente no exhaustivos y no deben interpretarse como limitantes de la invención divulgada en el presente documento. Se comprende que un sustituyente debe cumplir con las normas de enlace químico y las restricciones de compatibilidad estérica en relación con la molécula particular a la cual se encuentra unido.
"Alquenilo" significa un sustituyente acíclico, insaturado (al menos un enlace doble carbono-carbono), ramificado o no ramificado, que consiste en carbono e hidrógeno, por ejemplo, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo y hexenilo.
"Alqueniloxi" significa un alquenilo que además consiste en un enlace individual carbono-oxígeno, por ejemplo, aliloxi, buteniloxi, penteniloxi y hexeniloxi.
"Alcoxi" significa un alquenilo que además consiste en un enlace individual carbono-oxígeno, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y terc-butoxi.
"Alquilo" significa un sustituyente acíclico, saturado, ramificado o no ramificado, que consiste en carbono e hidrógeno, por ejemplo, metilo, etilo, alquilo (C3) que representa n-propilo e isopropilo), alquilo(C4) que representa n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo.
"Alquinilo" significa un sustituyente acíclico, insaturado (al menos un enlace triple carbono-carbono), ramificado o no ramificado, que consiste en carbono e hidrógeno, por ejemplo, etinilo, propargilo, butinilo y pentinilo.
"Alquiniloxi" significa un alquinilo que además consiste en un enlace individual carbono-oxígeno, por ejemplo, pentiniloxi, hexiniloxi, heptiniloxi y octiniloxi.
"Arilo" significa un sustituyente cíclico aromático que consiste en hidrógeno y carbono, por ejemplo, fenilo, naftilo o bifenilo.
"(Cx-Cy)" en la que los subíndices "x" e "y" son números enteros tales como 1, 2 o 3, significa el intervalo de átomos de carbono para un sustituyentes - por ejemplo, alquilo (C1-C4) significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo, cada uno de forma individual.
"Cicloalqueniloxi" significa un cicloalquenilo que además consisten en enlace individual carbono-oxígeno, por ejemplo, ciclobuteniloxi, ciclopenteniloxi, norborneniloxi y bicido[2.2.2]octeniloxi.
"Cicloalquilo" significa un sustituyente monocíclico o policíclico saturado que consisten en carbono e hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, norbornilo, biciclo[2.2.2]octilo y decahidronaftilo.
5 "Cicloalcoxi" significa un cicloalquilo que además consisten en un enlace individual carbono-oxígeno, por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, norborniloxi y biciclo[2.2.2]octiloxi.
"Halo" significa fluoro, cloro, bromo y yodo.
"Haloalcoxi" significa alcoxi que además consiste en, de un al número máximo posible de halos idénticos o diferentes, por ejemplo, fluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2-difluoropropoxi, clorometoxi, triclorometoxi, 1,1,2,210 tetrafluoroetoxi y pentafluoroetoxi.
"Haloalquilo" significa alquilo que además consiste en, de uno al número máximo posible de halos, idénticos o diferentes, por ejemplo, fluorometilo, trifluorometilo, 2,2-difluoropropilo, clorometilo, triclorometilo y 1,1,2,2- tetrafluoroetilo.
"Heterociclilo" significa un sustituyente cíclico que puede estar completamente saturado, parcialmente insaturado, o 15 completamente insaturado, en el que la estructura cíclica contiene al menos un carbono y al menos un heteroátomo, en el que dicho heteroátomo es nitrógeno, azufre u oxígeno. En el caso de azufre, ese átomo puede estar en otros estados de oxidación tales como sulfóxido y sulfona. Los ejemplos de heterociclilos aromáticos incluye, pero sin limitarse a, benzofuranilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzooxazolilo, benzotienilo, benzotiazolilo, cinolilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotazolilo, isozazolilo, oxadiazolilo, oxazolinilo, 20 ozazolilo, ftalazinilo, pirazinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolinilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo. Los ejemplos de heterociclilos completamente saturados incluyen, pero sin limitarse, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo y tetrahidropiranilo. Los ejemplos de heterociclilos parcialmente insaturados incluyen, pero sin limitarse a, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo, 4,5-dihidro-1H-pirazolilo, 4,5-dihidro- 25 isoxazolilo y 2,3-dihidro-[1,3,4]-oxadiazolilo.
Los ejemplos adicionales incluyen los siguientes
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imagen1
tietanilo óxido-tietanilo dióxido-tietanilo
Descripción detallada de la divulgación
El presente documento divulga moléculas que tienen la fórmula ("Fórmula Uno"):
imagen2
en la que:
(a) R1 está seleccionado entre
35 (1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C-i-C8), haloalquilo(C-i-C8), alcoxi(C-i-C8), haloalcoxi(C-i-C8), Salquilo(C-i-
C8), S(haloalquilo(CrC8)), S(O)alquilo(C-i-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C-i-C8), S(O)2(haloalquilo(C-i- C8)), N(R14)(R15),
(2) alquilo(C-i-C8) sustituido, en el que dicho alquilo(C-i-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes
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(3) haloalquilo(Ci-C8) sustituido, en el que dicho haloalquilo(Ci-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
(4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y
(5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2;
(b) R2 está seleccionado entre
(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1- C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15),
(2) alquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
(3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
(4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y
(5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2;
(c) R3 está seleccionado entre
(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1- C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15),
(2) alquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
(3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
(4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y
(5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2;
(d) R4 está seleccionado entre
(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1- C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15),
(2) alquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
(3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
(4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y
(5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2;
(e) R5 está seleccionado entre
(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1- C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15),
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(2) alquilo(Ci-C8) sustituido, en el que dicho alquilo(Ci-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
(3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
(4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y
(5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2;
(f) R6 es haloalquilo(C1-C8);
(g) R7 está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I, OH, alcoxi(C1-C8) y haloalcoxi(C1-C8);
(h) R8 está seleccionado entre H, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), OR14 y N(R14(R15);
(i) R9 está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1- C8), OR14 y N(R14(R15);
(j) R10 está seleccionado entre
(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), cicloalquilo(C3- C6), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1-C8)), NR14R15, C(=O)H, C(=O)N(R14)(R15), CN(R14)(R15)(=NOH), (C=O)Oalquilo(CrC8), (C=O)OH, heterociclilo, alquenilo(C2-C8), haloalquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8),
(2) alquilo(C1-C8) sustituido, en el que dichos alquilo (C1-C8) tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, alcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), Salquilo(O)(C1-C8), S(O)2alquilo(C1-C8), NR14R15 y
(3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalquilo(C1-C8) tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)2alquilo(C1-C8) y N(R14)(R15);
(k) R11 es C(=X5)N(X6)(R14) en la que
X5 está seleccionado entre O, S o NH, y
X6 está seleccionado entre halocicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6) sustituido y halocicloalquilo(C3-C6) sustituido,
en la que dicho cicloalquilo(C3-C6) está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre CN, NO2, alquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), cicloalquilo(C3-C6), arilo, arilo sustituido, aril-alquilo(C1-C8), alquil(C1-C8)(arilo sustituido), O-alquil(C1-C8)arilo, O-alquil(C1-C8)-(arilo sustituido), heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo(C1-C8)-heterociclilo, alquilo(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C1- C8)-heterociclilo, O-alquilo(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), N(R15)(R16), C(=X5)N(R15)(R16), alquilo(C1-C8)- C(=X5)N(R15)(R16), C(=O)alquilo(C1-C8), C(=O)(haloalquilo(CrC8)),C(=O)cicloalquilo(C3-C6), alquilo(CrC8)-
C(=O)Oalquilo(C1-C8) y C(=O)H,
en la que dicho halocicloalquilo(C3-C6) está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre CN, NO2, alquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), cicloalquilo(C3-C6), arilo, arilo sustituido, alquil(C1-C8)arilo, alquilo(C1-C8)-(arilo sustituido), O-alquilo(C1-C8)-arilo, O-alquilo(C1-C8)-(arilo sustituido), heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo(C1-C8)-heterociclilo, alquilo(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C1-C8)-heterociclilo, O-alquilo(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), N(R15)(R16), C(=X5)N(R15)(R16),
alquilo(C1-C8)-C(=X5)N(R15)(R16), C(=O)alquilo(C1-C8), C(=O)(haloalquilo(C1-C8)),C(=O)(C3-Ca)cicloalquilo,
alquilo(C1-C8)-C(=O)Oalquilo(C1-C8) y C(=O)H,
en el que cada arilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)),
N((alquilo(C1-C8))2 (en la que cada alquilo(C1-C8) está seleccionado de forma independiente) y oxo y
en la que cada heterociclilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)),
N(alquilo(C1-C8))2 (en la que cada alquilo(C1-C8) está seleccionado de forma independiente), C(=O)alquilo(C1-C8), C(=O)cicloalquilo(C3-C8), S(=O2)alquilo(C1-C8), NR14R15 y oxo;
(l) R12 está seleccionado entre (v), H, F, Cl, Br, I, CN, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8) y cicloalquilo(C3-C6);
(m) R13 está seleccionado entre (v), H, F, Cl, Br, I, CN, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8) y
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haloalcoxi(Ci-C8);
(n) cada R14 está seleccionado de forma independiente entre H, alquilo(Ci-C8), alquenilo(C2-C8), alquilo(Cr C8) sustituido, haloalquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8) sustituido, alcoxi(C1-C8), cicloalquilo(C3-C8), arilo, arilo sustituido, alquilo(C1-C8)-arilo, alquilo(C1-C8)-(arilo sustituido), Oalquilo(C1-C8)-arilo, O-alquilo(C1-C8)-(arilo
sustituido), heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo(C1-C8)-heterociclilo, alquilo(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), Oalquilo(C1-C8)-heterociclilo, O-alquilo(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), N(R16)(R17), alquilo(C1-C8)-
C(=O)N(R16(R17), C(=O)alquilo(C1-C8), C(=O)(haloalquilo(C1-C8)), C(=O)cicloalquilo(C3-C6), alquilo(C1-C8)-
C(=O)Oalquilo(C1-C8), C(=O)H
en el que cada uno de dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y
NO2,
en el que cada uno de dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
en el que cada arilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)),
N(alquilo(C1-C8))2 (en el que cada alquilo(C1-C8) está seleccionado de forma independiente) y oxo y
en el que cada heterociclilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), cicloalquilo(C3-C6), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), N(alquilo(C1-C8))2 (en el que cada alquilo(C1-C8) está seleccionado de forma independiente) heterociclilo, C(=O)alquilo(C1-C8), C(=O)Oalquilo(C1-C8) y oxo (en el que cada alquilo, alcoxi, y heterociclilo pueden estar sustituidos de forma adicional con uno o más de F, Cl, Br, I, CN y NO2);
(o) cada R15 está seleccionado de forma independiente entre H, alquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), alquilo(Cr C8) sustituido, haloalquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8) sustituido, alcoxi(C1-C8), cicloalquilo(C3-C6), arilo, arilo sustituido, alquilo(C1-C8)-arilo, alquilo(C1-C8)-(arilo sustituido), Oalquilo(C1-C8)-arilo, Oalquilo(C1-C8)-(arilo sustituido), heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo(C1-C8)-heterociclilo, alquilo(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C1- C8)-heterociclilo, O-alquilo(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), N(r16)(R17), alquilo(C1-C8)-C(=O)N(R16(R17),
C(=O)alquilo(C1-C8), C(=O)(haloalquilo(C1-C8)), C(=O)cicloalquilo(C3-C6), alquilo(C1-C8)-C(=O)Oalquilo(C1-C8),
C(=O)H
en el que cada uno de dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y
NO2,
en el que cada uno de dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
en el que cada arilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)),
N(alquilo(C1-C8))2 (en el que cada alquilo(C1-C8) está seleccionado de forma independiente) y oxo, y
en el que cada heterociclilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), cicloalquilo(C3-C6), Salquilo(C1-C8),
S(haloalquilo(C1-C8)), N(alquilo(C1-C8))2 (en el que cada alquilo(C1-C8) está seleccionado de forma independiente) heterociclilo, C(=O)alquilo(C1-C8), C(=O)Oalquilo(C1-C8) y oxo (en el que cada alquilo, alcoxi, y heterociclilo pueden estar sustituidos de forma adicional con uno o más de F, Cl, Br, I, CN y NO2);
(p) cada R16 está seleccionado de forma independiente entre H, alquilo(C1-C8), alquilo(C1-C8) sustituido, haloalquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8) sustituido, cicloalquilo(C3-C8), arilo, arilo sustituido, alquilo(C1-C8)-arilo, alquilo(C1-C8)-(arilo sustituido), Oalquilo(C1-C8)-arilo, Oalquilo(C1-C8)-(arilo sustituido), heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo(C1-C8)-heterociclilo, alquilo(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C1-C8)-heterociclilo, O- alquilo(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C1-C8)
en el que cada uno de dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y
NO2,
en el que cada uno de dicho haloalquilo(C1-C8) tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
en el que dicho arilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)),
N(alquilo(C1-C8))2 (en el que cada alquilo(C1-C8) está seleccionado de forma independiente) y oxo, y
5
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45
50
(q) cada R17 está seleccionado de forma independiente entre H, alquilo(Ci-C8), alquilo(Ci-C8) sustituido, haloalquilo(Ci-C8), haloalquilo(C1-C8) sustituido, cicloalquilo(C3-C6), arilo, arilo sustituido, alquilo(C1-C8)-arilo, alquilo(C1-C8)-(arilo sustituido), Oalquilo(C1-C8)-arilo, Oalquilo(C1-C8)-(arilo sustituido), heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo(Ci-C8)-heterociclilo, alquilo(Ci-C8)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(Ci-C8)-heterociclilo, O- alquilo(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C1-C8)
en el que cada uno de dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y
NO2,
en el que cada uno de dicho haloalquilo(C1-C8) tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
en el que dicho arilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)),
N(alquilo(C1-C8))2 (en el que cada alquilo(C1-C8) está seleccionado de forma independiente) y oxo, y
en el que cada heterociclilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)),
N(alquilo(C1-C8))2 (en el que cada alquilo(C1-C8) está seleccionado de forma independiente) y oxo;
(r) X1 está entre N y CR12;
(s) X2 está entre N, CR9 y CR13;
(t) X3 está entre N y CR9; y
(v) R12 y R13 juntos forman un enlace que contiene de 3 a 4 átomos seleccionados entre C, N, O y S, en el que dicho enlace conecta de nuevo con el anillo para formar un anillo cíclico saturado o insaturado de 5 a 6 miembros, en el que dicho enlace tiene al menos un sustituyente X4 en el que X4 está seleccionado entre R14, N(R14)(R15), N(R14)(C(=O)R14), N(R14)(C(=S)R14), N(R14)(C(=O)N(R14)(R14)), N(R14)(C(=S)N(R14)(R14)),
N(R14)(C(=O)N(R14)(alquenilo(C2-C8))), N(R14)(C(=S)N(R14)(alquenilo(C2-C8))), en el que cada R14 está seleccionado de forma independiente.
En otra realización de la presente invención R1 puede estar seleccionado entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes: H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(Cy), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(Cy), haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(Cy), alcoxi(C8), halometoxi,
haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(Cy) y haloalcoxi(C8).
En otra realización de la presente invención R2 puede estar seleccionado entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes: H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(Cy), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(Cy), haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(Cy), alcoxi(C8), halometoxi,
haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(Cy) y haloalcoxi(C8), y
En otra realización de la presente invención R3 puede estar seleccionado entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes: H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(Cy), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(Cy), haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(Cy), alcoxi(C8), halometoxi,
haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(Cy) y haloalcoxi(C8).
En otra realización de la presente invención R4 puede estar seleccionado entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes: H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(Cy), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(Cy), haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(Cy), alcoxi(C8), halometoxi,
haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(Cy) y haloalcoxi(C8).
En otra realización de la presente invención R5 puede estar seleccionado entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes: H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(Cy), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(Cy), haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(Cy), alcoxi(C8), halometoxi,
haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(Cy) y haloalcoxi(C8).
En otra realización de la presente invención R2 y R4 están seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN y NO2 y R1, R3 y R5 son H.
En otra realización de la presente invención R2, R3 y R4 están seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN y NO2 y R1 y R5 son H.
En otra realización de la presente invención R2, R3 y R4 están seleccionados de forma independiente entre F y Cl, y
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10
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20
25
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40
45
R1 y R5 son H.
En otra realización de la presente invención R2 está seleccionado entre CF3, CH3, Cl, F y H.
En otra realización de la presente invención R3 está seleccionado entre OCH3, CH3, F, Cl o H.
En otra realización de la presente invención R4 está seleccionado entre CF3, CH3, Cl, F y H.
En otra realización de la presente invención R5 está seleccionado entre F, Cl y H.
En otra realización de la presente invención R6 puede estar seleccionado entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes - halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(C7) y haloalquilo(C8).
En otra realización de la presente invención R6 es trifluorometilo.
En otra realización de la presente invención R7 puede estar seleccionado entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes H, F, Cl, Br y I.
En otra realización de la presente invención R7 está seleccionado entre H, OCH3 y OH.
En otra realización de la presente invención R8 puede estar seleccionado entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes - H, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(C7) y haloalquilo(C8).
En otra realización de la presente invención R8 está seleccionado entre CH3 y H.
En otra realización de la presente invención R9 puede estar seleccionado entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes - H, F, Cl, Br, I, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(C7) y
haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(C7), alcoxi(C8), halometoxi,
haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(C7) y haloalcoxi(C8).
En otra realización de la presente invención R10 puede estar seleccionado entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes - H, F, Cl, Br, I, CN, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(C7) y haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(C7), alcoxi(C8), halometoxi,
haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(C7), haloalcoxi(C8), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En otra realización de la presente invención R10 puede estar seleccionado entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes -H, F, Cl, Br, CH3 y CF3.
En otra realización de la presente invención R10 está seleccionado entre Br, C(=NOH)NH2, C(=O)H, C(=O)NH2, C(=O)OCH2CH3, C(=O)OH, CF3, CH2CH3, CH2OH, CH3, Cl, CN, F, H, NH2, NHC(=O)H, NHCH3, NO2, OCH3, OCHF2 y piridilo.
En otra realización de la presente invención R11 es -C(=O)N(H)(ciclopropil-(C(=O)N(H)(CH2CF3)),
C(=O)N(H)(ciclopropil-(C(=S)N(H)(CH2CF3)), C(=O)N(H)(ciclobutil-C(=O)N(H)(CH2CF3)) y C(=O)N(H)(ciclopropil-CN).
En otra realización de la presente invención R11 es -C(=(O o S))N(H)(ciclopropil-(C(=(O o S))N(H)(haloalquilo(C1- C6))), o C(=(O o S)N(H)(ciclobutil-(C=(O o S))N(H)(haloalquilo(C1-C6))). La presente realización se puede combinar con cualquiera realización de R1-R10 y cualquiera realización de X1-X3.
En otra realización de la presente invención R12 puede estar seleccionado entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes - H, F, Cl, Br, I, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(C7),
haloalquilo(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(C7) y haloalcoxi(C8).
En otra realización de la presente invención R12 está seleccionado entre CH3 y H.
En otra realización de la presente invención R13 puede estar seleccionado entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes - H, F, Cl, Br, I, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(C7),
haloalquilo(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(C7) y haloalcoxi(C8).
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15
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60
En otra realización de la presente invención R12-R13 son enlaces de hidrocarbilo que contienen CH=CHCH=CH.
En otra realización de la presente invención R14 puede estar seleccionado entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes - H, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(C5), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(C5), haloalquilo(C6), haloalquilo(C7), haloalquilo(C8), metilo-arilo, etilo-arilo, alquilo(C3)-arilo, alquilo(C4)-arilo, alquilo(C5)-arilo, alquilo(C6)arilo, alquilo(C7)-arilo, alquilo(C8)- arilo, metilo-(arilo-sustituido), etilo-(arilo sustituido), alquilo(C3)-(arilo sustituido), alquilo(C4)-(arilo sustituido), alquilo(C5)-(arilo sustituido), alquilo(C6)-(arilo sustituido), alquilo(C7)-(arilo sustituido), alquilo(C8)-(arilo sustituido), O- metilo-arilo, O-etilo-arilo, O-alquilo(C3)-arilo, O-alquilo(C4)-arilo, O-alquilo(C5)-arilo, O-alquilo(C6)-arilo, O-alquilo(C7)- arilo, O-alquilo(C8)-arilo, O-metilo-(arilo sustituido), O-etilo-(arilo sustituido), O-alquilo(C3)-(arilo sustituido), O- alquilo(C4)-(arilo sustituido), O-alquilo(C5)-(arilo sustituido), O-alquilo(C6)-(arilo sustituido), O-alquilo(C7)-(arilo sustituido), O-alquilo(C8)-(arilo sustituido), metilo-heterociclilo, etilo-heterociclilo, alquilo(C3)heterociclilo,
alquilo(C4)heterociclilo, alquilo(C5)heterociclilo, alquilo(C6)heterociclilo, alquilo(C7)heterociclilo,
alquilo(C8)heterociclilo, metilo-(heterociclilo sustituido), etilo-(heterociclilo sustituido), alquilo(C3)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C4)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C5)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C6)-(heterociclilo
sustituido), alquilo(C7)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C8)-(heterociclilo sustituido), O-metilo-heterociclilo, O-etilo- heterociclilo, O-alquilo(C3)-heterociclilo, O-alquilo(C4)-heterociclilo, O-alquilo(C5)-heterociclilo, O-alquilo(C6)-
heterociclilo, O-alquilo(C7)-heterociclilo, O-alquilo(C8)-heterociclilo, O-metilo-(heterociclilo sustituido), O-etilo-
(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C3)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C4)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C5)- (heterociclilo sustituido), O-alquilo(C6)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C7)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C8)- (heterociclilo sustituido), metilo-C(=O)N(R16)(R17), etilo-C(=O)N(R16)(R17), alquilo(C3)-C(=O)N(R16)(R17),
alquilo(C4)-C(=O)N(R16)(R17), alquilo(C5)-C(=O)N(R16)(R17), alquilo(C6)-C(=O)N(R16)(R17), alquilo^)-
C(=O)N(R16)(R17), alquilo(C8)-C(=O)N(R16)(R17).
En otra realización de la presente invención, R14 puede estar seleccionado entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes - H, CH3, CH2CF3, CH2-halopiridilo, oxo-pirrolidinilo, halofenilo, tietanilo, CH2-fenilo, CH2- piridilo, tietanilo-dióxido, CH2-halotiazolilo, C((CH3)2)-piridilo, N(H)(halofenilo), CH2-pirimidinilo, CH2-tetrahidrofuranilo, CH2-furanilo, O-CH2-halopiridilo y CH2C(=O)N(H)(CH2CF3).
En otra realización de la presente invención R15 puede estar seleccionado entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes - H, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(C5), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(C5), haloalquilo(C6), haloalquilo(Cy), haloalquilo(C8), metilo-arilo, etilo-arilo, alquilo(C3)-arilo, alquilo(C4)-arilo, alquilo(C5)-arilo, alquilo(C6)arilo, alquilo(C7)-arilo, alquilo(C8)- arilo, metilo-(arilo-sustituido), etilo-(arilo sustituido), alquilo(C3)-(arilo sustituido), alquilo(C4)-(arilo sustituido), alquilo(C5)-(arilo sustituido), alquilo(C6)-(arilo sustituido), alquilo(C7)-(arilo sustituido), alquilo(C8)-(arilo sustituido), O- metilo-arilo, O-etilo-arilo, O-alquilo(C3)-arilo, O-alquilo(C4)-arilo, O-alquilo(C5)-arilo, O-alquilo(C6)-arilo, O-alquilo(C7)- arilo, O-alquilo(C8)-arilo, O-metilo-(arilo sustituido), O-etilo-(arilo sustituido), O-alquilo(C3)-(arilo sustituido), O- alquilo(C4)-(arilo sustituido), O-alquilo(C5)-(arilo sustituido), O-alquilo(C6)-(arilo sustituido), O-alquilo(C7)-(arilo sustituido), O-alquilo(C8)-(arilo sustituido), metilo-heterociclilo, etilo-heterociclilo, alquilo(C3)heterociclilo,
alquilo(C4)heterociclilo, alquilo(C5)heterociclilo, alquilo(C6)heterociclilo, alquilo(C7)heterociclilo,
alquilo(C8)heterociclilo, metilo-(heterociclilo sustituido), etilo-(heterociclilo sustituido), alquilo(C3)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C4)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C5)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C6)-(heterociclilo
sustituido), alquilo(C7)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C8)-(heterociclilo sustituido), O-metilo-heterociclilo, O-etilo- heterociclilo, O-alquilo(C3)-heterociclilo, O-alquilo(C4)-heterociclilo, O-alquilo(C5)-heterociclilo, O-alquilo(C6)-
heterociclilo, O-alquilo(C7)-heterociclilo, O-alquilo(C8)-heterociclilo, O-metilo-(heterociclilo sustituido), O-etilo-
(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C3)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C4)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C5)- (heterociclilo sustituido), O-alquilo(C6)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C7)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C8)- (heterociclilo sustituido), metilo-C(=O)N(R16)(R17), etilo-C(=O)N(R16)(R17), alquilo(C3)-C(=O)N(R16)(R17),
alquilo(C4)-C(=O)N(R16)(R17), alquilo(C5)-C(=O)N(R16)(R17), alquilo(C6)-C(=O)N(R16)(R17), alquilo(Cy)-
C(=O)N(R16)(R17), alquilo(C8)-C(=O)N(R16)(R17).
En otra realización de la presente invención, R15 puede estar seleccionado entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes - H, CH3, CH2CF3, CH2-halopiridilo, oxo-pirrolidinilo, halofenilo, tietanilo, CH2-fenilo, CH2- piridilo, tietanilo-dióxido, CH2-halotiazolilo, C((CH3)2)-piridilo, N(H)(halofenilo), CH2-pirimidinilo, CH2-tetrahidrofuranilo, CH2-furanilo, O-CH2-halopiridilo y CH2C(=O)N(H)(CH2CF3).
En otra realización de la presente invención R16 puede estar seleccionado entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes - H, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(C5), alquilo(C6), alquilo(Cy), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(C5), haloalquilo(C6), haloalquilo(C7), haloalquilo(C8), metilo-arilo, etilo-arilo, alquilo(C3)-arilo, alquilo(C4)-arilo, alquilo(C5)-arilo, alquilo(C6)arilo, alquilo(C7)-arilo, alquilo(C8)- arilo, metilo-(arilo-sustituido), etilo-(arilo sustituido), alquilo(C3)-(arilo sustituido), alquilo(C4)-(arilo sustituido), alquilo(C5)-(arilo sustituido), alquilo(C6)-(arilo sustituido), alquilo(C7)-(arilo sustituido), alquilo(C8)-(arilo sustituido), O- metilo-arilo, O-etilo-arilo, O-alquilo(C3)-arilo, O-alquilo(C4)-arilo, O-alquilo(C5)-arilo, O-alquilo(C6)-arilo, O-alquilo(C7)- arilo, O-alquilo(C8)-arilo, O-metilo-(arilo sustituido), O-etilo-(arilo sustituido), O-alquilo(C3)-(arilo sustituido), O- alquilo(C4)-(arilo sustituido), O-alquilo(C5)-(arilo sustituido), O-alquilo(C6)-(arilo sustituido), O-alquilo(C7)-(arilo
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sustituido), O-alquilo(C8)-(arilo sustituido), metilo-heterociclilo, etilo-heterociclilo, alquilo(C3)heterociclilo,
alquilo(C4)heterociclilo, alquilo(Cs)heterociclilo, alquilo(C6)heterociclilo, alquilo(C7)heterociclilo,
alquilo(C8)heterociclilo, metilo-(heterociclilo sustituido), etilo-(heterociclilo sustituido), alquilo(C3)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C4)-(heterociclilo sustituido), alquilo(Cs)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C@)-(heterociclilo
sustituido), alquilo(C7)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C8)-(heterociclilo sustituido), O-metilo-heterociclilo, O-etilo- heterociclilo, O-alquilo(C3)-heterociclilo, O-alquilo(C4)-heterociclilo, O-alquilo(C5)-heterociclilo, O-alquilo(C6)-
heterociclilo, O-alquilo(C7)-heterociclilo, O-alquilo(C8)-heterociclilo, O-metilo-(heterociclilo sustituido), O-etilo- (heterociclilo sustituido), O-alquilo(C3)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C4)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(Cs)- (heterociclilo sustituido), O-alquilo(C6)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C7)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C8)- (heterociclilo sustituido).
En otra realización de la presente invención, R16 puede estar seleccionado entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes - H, CH2CF3, ciclopropilo, tietanilo, dióxido de tietanilo y halofenilo.
En otra realización de la presente invención R17 puede estar seleccionado entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes - H, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(C7), haloalquilo(C8), metilo-arilo, etilo-arilo, alquilo(C3)-arilo, alquilo(C4)-arilo, alquilo(Cs)-arilo, alquilo(C6)arilo, alquilo(C7)-arilo, alquilo(C8)- arilo, metilo-(arilo-sustituido), etilo-(arilo sustituido), alquilo(C3)-(arilo sustituido), alquilo(C4)-(arilo sustituido), alquilo(C5)-(arilo sustituido), alquilo(C6)-(arilo sustituido), alquilo(C7)-(arilo sustituido), alquilo(C8)-(arilo sustituido), O- metilo-arilo, O-etilo-arilo, O-alquilo(C3)-arilo, O-alquilo(C4)-arilo, O-alquilo(C5)-arilo, O-alquilo(C6)-arilo, O-alquilo(C7)- arilo, O-alquilo(C8)-arilo, O-metilo-(arilo sustituido), O-etilo-(arilo sustituido), O-alquilo(C3)-(arilo sustituido), O- alquilo(C4)-(arilo sustituido), O-alquilo(C5)-(arilo sustituido), O-alquilo(C6)-(arilo sustituido), O-alquilo(C7)-(arilo sustituido), O-alquilo(C8)-(arilo sustituido), metilo-heterociclilo, etilo-heterociclilo, alquilo(C3)heterociclilo,
alquilo(C4)heterociclilo, alquilo(C5)heterociclilo, alquilo(C6)heterociclilo, alquilo(C7)heterociclilo,
alquilo(C8)heterociclilo, metilo-(heterociclilo sustituido), etilo-(heterociclilo sustituido), alquilo(C3)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C4)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C5)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C6)-(heterociclilo
sustituido), alquilo(C7)-(heterociclilo sustituido), alquilo(C8)-(heterociclilo sustituido), O-metilo-heterociclilo, O-etilo- heterociclilo, O-alquilo(C3)-heterociclilo, O-alquilo(C4)-heterociclilo, O-alquilo(C5)-heterociclilo, O-alquilo(C6)-
heterociclilo, O-alquilo(C7)-heterociclilo, O-alquilo(C8)-heterociclilo, O-metilo-(heterociclilo sustituido), O-etilo- (heterociclilo sustituido), O-alquilo(C3)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C4)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C5)- (heterociclilo sustituido), O-alquilo(C6)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C7)-(heterociclilo sustituido), O-alquilo(C8)- (heterociclilo sustituido).
En otra realización de la presente invención, R17 puede estar seleccionado entre cualquier combinación de uno o más de los siguientes - H, CH2CF3, ciclopropilo, tietanilo, dióxido de tietanilo y halofenilo.
En otra realización de la presente invención, X1 es CR12, X2 es CR13 y X13 es CR9.
En otra realización de la presente invención un heterociclilo tiene preferentemente aproximadamente 6 a 10 átomos en la estructura de anillo, más preferentemente, de 6 a 8 átomos.
Las moléculas de Fórmula Uno generalmente tienen una masa molecular de aproximadamente 100 Dalton a aproximadamente 1200 Dalton. No obstante, generalmente se prefiere si la masa molecular es de aproximadamente 120 Dalton a aproximadamente 900 Dalton, y se prefiere incluso más generalmente si la masa molecular es de aproximadamente 140 Dalton a aproximadamente 600 Dalton.
El alcohol bencílico de Fórmula IV, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha divulgado anteriormente, y se pueden sintetizar de dos maneras. Una forma, divulgada en la etapa a del Esquema I, es mediante tratamiento de la cetona de Fórmula II, en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se ha divulgado anteriormente, con un agente reductor, tal como borohidruro de sodio (NaBH4), en condiciones básicas, tales como hidróxido de sodio acuoso (NaOH), en un disolvente prótico polar, tal como alcohol metílico (CH3OH), a 0 °C. Alternativamente, se permite la reacción de un aldehido de Fórmula III, en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R7 son como se ha divulgado anteriormente, con trifluorotrimetilsilano en presencia de una cantidad catalítica de fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente polar aprótico, tal como tetrahidrofurano (THF), como en la etapa b del Esquema I. El compuesto de Fórmula IV se puede transformar en el compuesto de Fórmula V, en la que Y está seleccionado entre Br, Cl o I, y R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha divulgado anteriormente, por medio de reacción con un reactivo de halogenación, tal como N-bromosuccinimida y fosfito de trifenilo en un disolvente no reactivo, tal como diclorometano (CH2Cl2) a la temperatura de reflujo para proporcionar Y = Br, o tal como cloruro de tionilo y piridina en un disolvente de hidrocarburo, tal como tolueno a temperatura de reflujo para proporcionar Y = Cl, como en la etapa c del Esquema I.
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La formación de las parejas de acoplamiento de estireno se puede lograr como en los Esquemas II, III, IV y V.
En el Esquema II, se puede convertir ácido vinilbenzoico de Fórmula VI, en la que R11 es (C=O)OH y R8, R9, R10, R11, R12, R13, X1, X2 y X3 como se ha divulgado anteriormente, en dos etapas en vinilbencenamida de Fórmula VIIa, en la que R11 es (C=O)N(R14)(R15) y R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 y X son como se ha divulgado con anterioridad. Como en la etapa d del Esquema II, el ácido benzoico de Fórmula VI se trata con cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (DMF) en un disolvente no reactivo tal como CH2Cl2 para formar cloruro de ácido, que posteriormente se deja reaccionar con una amina (HN(R14)(R15)), en la que R14 y R15 como se ha divulgado anteriormente, en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente aprótico polar, tal como THF, para proporcionar vinil benzamida de Fórmula VIIa, en la que R11 es (C=O)N(R14)(R15) y R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, como en la etapa e del Esquema II.
Esquema II
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En los Esquemas III y IV, se puede convertir un ácido halobenzoico de Fórmula VIII, en la que R18 es Br o I, R11 es (C=O)OH y R9, R10, R11, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, en un éster de ácido vinilbenzoico de Fórmula VIIb1 o Fórmula VIIb2, en la que R18 es Br o I, R11 es (C=O)O(alquilo C1-C6), y R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente. En la etapa f del Esquema III, el ácido halobenzoico de Fórmula VIII, en la que R18 es Br, se trata con una base, tal como n-butillitio (n-BuLi), y DMF en un disolvente aprótico y polar, tal como THF, a una temperatura de aproximadamente -78 °C. El ácido formil benzoico resultante se deja reaccionar con un ácido, tal como ácido sulfúrico (H2SO4) en presencia de un alcohol, tal como alcohol etílico (EtOH), como en la etapa g, para proporcionar éster etílico de ácido formil benzoico de Fórmula IX, en la que R11 es (C=O)O(alquilo C1-C6) y R9, R10, R11, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad. El éster de ácido vinil benzoico de Fórmula VIIb1 se obtiene por medio de la reacción de los compuestos de Fórmula IX con una base, tal como carbonato de potasio (K2CO3), y bromuro de metil trifenil fosfonio en un disolvente aprótico y polar, tal como 1,4-dioxano, a temperatura ambiente, como en la etapa h del Esquema III.
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En la etapa i del Esquema IV, el ácido halobenzoico de Fórmula VIII, en la que R18 es Br, R11 es (C=O)OH, y R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, se trata con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de una base, tal como trietilamina (Et3N) y una cantidad catalítica de 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) en un disolvente aprótico polar, tal como THF, a temperatura ambiente. El éster terc-butílico de ácido benzoico resultante se deja reaccionar con un complejo de piridina de anhídrido borónico en presencia de un catalizador de paladio, tal como tetraquis(trifenilfosfino)paladio (0) (Pd(PPh3)4), y una base, tal como K2CO3, en un disolvente no reactivo tal como tolueno a temperatura de relujo, como en la etapa j, para proporcionar el éster de ácido vinil benzoico de Fórmula VIIb2, en la que R11 es (C=O)O(alquilo C1-C6) y R8, r9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad.
Esquema IV
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En la etapa k del Esquema V, el éster de ácido vinil benzoico de Fórmula VIIb2, en la que R10 es Br, R11 es (C=O)O(alquilo C1-C6) y R8, R9, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha definido anteriormente, se puede transformar de forma adicional en el correspondiente éster de ácido vinil benzoico de Fórmula VIIb3, en la que R10 es CN, R11 es (C=O)O(alquilo C1-C6) y R8, R9, R12, R13, X1, X2 y X2 son como se ha divulgado anteriormente, por medio de reacción de cianuro de cobre (I) (CuCN) en un disolvente aprótico polar, tal como DMF, a 140 °C.
Esquema V
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El acoplamiento de los compuestos de Fórmula V con los compuestos de Fórmula VIIa, VIIb1, VIIB2 y VIIb3 se puede lograr en los Esquemas VI, VII y VIII. En la etapa l del Esquema VI, se permite la reacción de un compuesto de Fórmula V, en la que Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 como se han divulgado anteriormente, y la vinilbenzamida de Fórmula VIIa, en la que R11 es (C=O)N(R14)(R15) y R9, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, en presencia de cloruro de cobre (I) (CuCl) y 2,2-bipiridilo en un disolvente, tal como 1,2-diclorobenceno, a una temperatura de aproximadamente 180 °C para proporcionar las moléculas de Fórmula Una, en la que R11 es (C=O)N(R14)(R15) no de acuerdo con la invención, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad.
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V
VIIa
Fórmula Uno
En la etapa l del Esquema VII, el compuesto de Fórmula V, en el que Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 como se ha divulgado anteriormente, y el éster de ácido vinilbenzoico de Fórmula VIIb1, en el que R11 es (C=O)O(alquilo C1-C6) y R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2-bipidirilo en un disolvente, tal como 1,2-diclorobenceno, a una temperatura de aproximadamente 180 °C para proporcionar los compuestos de Fórmula Xa, en la que R11 es (C=O)O(alquilo Ci-Ca), y R1, R2, R4, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 so como se ha divulgado con anterioridad. Los compuestos de Fórmula Xa se convierten posteriormente en las moléculas de Fórmula Uno, en la que R11 es (C=O)N(R14)(R15) no de acuerdo con la invención, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, por medio de un proceso de dos etapas como se divulga en las etapas m y n o en una etapa como se divulga en la etapa o. En la etapa m del Esquema VII, el éster de fórmula Xa se saponifica hasta el correspondiente ácido en condiciones ácidas, tales como ácido clorhídrico (HCl) aproximadamente 11 Normal (N), en un disolvente aprótico polar, tal como 1,4-dioxano, a aproximadamente 100 °C. El ácido se acopla posteriormente a una amina (HN(R14)(R15)), en la que R14 y R15 son como se ha divulgado anteriormente, usando reactivos de acoplamiento de péptido, tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil- carbodiimida (EDCHCl), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolidinio (CIP), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) o O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil- uronio-hexafluoro-fosfato (HBTU) en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina (DIEA) o 4- (dimetilamino)piridina (DMAP), para proporcionar moléculas de Fórmula Uno, en la que R11 es (C=O)N(R14)(R15) y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 y X3 son como se divulgado con anterioridad. Alternativamente, el éster de Fórmula Xa se deja reaccionar con una amina (HN(R14)(R15)) en presencia de una disolución de trimetilaluminio en tolueno en un disolvente no reactivo, tal como CH2Cl2, a temperatura ambiente, como en la etapa o del Esquema VII, para proporcionar moléculas de Fórmula Uno, en la que R11 es (C=O)N(R14)(R15) y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 y X3 son como se divulgado con anterioridad
Esquema VII
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En la etapa l del Esquema VIII, el compuesto de Fórmula V, en la que Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha divulgado anteriormente, y el éster de ácido vinilbenzoico de Fórmula VIIb2 o VIIb3, en la que R11 es (C=O)O(alquilo CrCa) y R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2-bipiridilo en un disolvente, tal como 1,2-diclorobenceno, a una temperatura de aproximadamente 180 °C para proporcionar compuestos de Fórmula Xb, en la que R11 es (C=O)OH, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente. Los
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compuestos de Fórmula Xb se convierten posteriormente en moléculas de Fórmula Uno, en la que R11 es (C=O)N(R14)(R15) no de acuerdo con la invención, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, en una etapa como se divulga en la etapa n. En la etapa n del Esquema VIII, el ácido de Fórmula Xb se puede acoplar a una amina (NH(R14)(R15)), en la que R14 y R15 son como se ha divulgado anteriormente, usando reactivos de acoplamiento de péptido, tales como 1- hidroxibenzotriazol hidrocloruro de (HOBt), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida (EDC HCl), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3- dimetilimidazolidinio (CIP), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) o O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio- hexafluoro-fosfato (HBTU) en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina (DIEA) o 4- (dimetilamino)piridina (DMAP), para proporcionar moléculas de Fórmula Uno, en la que R11 es (C=O)N(R14)(R15) no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, Rl5, X1, X2 y X3 son como se divulgado con anterioridad.
Esquema VIII
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En la etapa t del Esquema XIII, el cloruro de vinil bencilo de Fórmula XIa, en la que R11 es CH2Cl y R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha definido anteriormente, se pueden transformar en la correspondiente bencil amina protegida con ftalimida de Fórmula XIIa, en la que R11 es cH2N(ftalimida) y R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, por medio de reacción con ftalimida de potasio en un disolvente aprótico polar, tal como DMF, a 70 °C.
Esquema XIII
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En la etapa u del Esquema XIV, el 4-metilbenzotriazol de Fórmula XIIIa, en la que R11 es CH3 y R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha definido anteriormente, se pueden transformar en el correspondiente bromuro de bencilo de Fórmula XIVa, en la que R11 es CH2Br y R8, R9, R10, R12, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, por medio de reacción con N-bromosuccinimida (NBS) y azobisisobutironitrilo (AlBN) en un disolvente no reactivo, tal como tetracloruro de carbono a 77 °C. El grupo nitrilo (CN) de Fórmula XIVa se puede reducir hasta el correspondiente aldehido de Fórmula XVa, en la que R11 es CH2Br y R9, R10, R12, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente por medio de la reacción con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) en un disolvente aprótico, tal como tolueno, a 0 °C, seguido de inactivación con ácido clorhídrico 1,0 M (HCl) como en la etapa v del Esquema XIV. El compuesto de Fórmula XV puede transformarse de manera adicional en la correspondiente benzil amina protegida con ftalimida de Fórmula XVIa, en la que R11 es CH2N(ftalimida) y R9, R10, R12, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, por medio de reacción con ftalimida de potasio en un disolvente aprótico polar, tal como DMF, a 60 °C como en la etapa t del Esquema XVI. En la etapa w del Esquema XIV, el aldehido de Fórmula XIVa se puede convertir en la olefina de Fórmula XIIb, en la que R11 es CH2N (ftalimida) y R8, R9, R10, R12, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, por medio de reacción con bromuro de metil trifenil
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fosfonio en un disolvente aprótico polar, tal como 1,4-dioxano, en presencia de una base, tal como K2CO3, a temperatura ambiente.
Esquema XIV
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El aldehído de Fórmula XVa, en la que R11 es CH2Br y R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha definido anteriormente, se puede hacer reaccionar con un nucleófilo, tal como 2-aminopiridina, en un disolvente polar aprótico, tal como N,N-dimetilacetamida (DMA), en presencia de una base, tal como K2CO3, a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto de Fórmula XVII, en la que R11 es CH2NH(2-piridina), y R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, como en la etapa x del Esquema XV. En la etapa w del Esquema XV, el compuesto de Fórmula XVII puede convertirse en la olefina de Fórmula XVIII, en la que R11 es CH2NH(2-piridina) y R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad.
Esquema XV
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En una reacción de recipiente único y dos etapas, como en las etapas z e y del Esquema XVI, el compuesto de Fórmula XIX se puede hacer reaccionar con los compuestos de Fórmula XX, en la que R10 y R11 con Cl, X1 es N, y R9, R13, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, en presencia de una base, tal como hidruro de sodio (NaH), y un disolvente aprótico polar, tal como DMF, a temperatura ambiente para proporcionar los compuestos de Fórmula XXI, en la que R10 es Cl, R11 es (CH)NH2CO2CH2CH3, X1 es N, y R9, R13, X2 y X3 son como se ha definido con anterioridad. La hidrólisis y las descarboxilación de los compuestos de Fórmula XXI se puede lograr por medio de reacción en condiciones ácidas, tales como HCl 3 N, a temperatura de reflujo, para permitir los compuestos de Fórmula XXII, en las que R10 es CH2NH2HC X1 es N, y R9, R13, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, como en la etapa aa del Esquema XVI. Los compuestos de Fórmula XXII se puede transformar de manera adicional en las correspondientes bencil aminas protegidas con ftalimida de Fórmula XXIIIa, en la que R10 es Cl, R11 es CH2N(ftalimida), X1 es N, y R9, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, por medio de reacción con anhídrido ftálico en presencia de una base, tal como Et3N, y un disolvente aprótico, tal como tolueno, a temperatura de reflujo como en la etapa ab del Esquema XVI. El bromuro de Fórmula XXIIIa se puede convertir en la olefina de Fórmula XIIc, en la que R10 es Cl, R11 es CH2N(ftalimida), X1 es N y R8, R9, R13, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, por medio de reacción con una base vinil borónica, tal como K2CO3, en un disolvente no reactivo tal como tolueno a temperatura de reflujo, como en la etapa ac del Esquema XVI.
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En la etapa u del Esquema XVII, el 4-metilnaftonitrilo de Fórmula XlIIb, en la que X3 es CR9, R10 y X3 juntos forman un enlace que tiene 4 átomos de carbono y con los átomos de carbono de anillo formando un anillo aromático de 6 miembros, R11 es CH3, y R12, R13, X1 y X2 son como se ha definido anteriormente, se pueden transformar en el correspondiente bromuro de naftilo de Fórmula XIVb, en la que X3 es CR9, R10 y X3 juntos forman un enlace que tiene 4 átomos de carbono y con los átomos de carbono de anillo formando un anillo aromático de 6 miembros, R11 es CH2Br, y R12, R13, X1 y X2 son como se ha divulgado anteriormente, por medio de reacción con N- bromosuccinimida (NBS) y azobisisobutironitrilo (AlBN) en un disolvente no reactivo, tal como tetracloruro de carbono a 77 °C. El grupo nitrilo (CN) de Fórmula XIVb se puede reducir al correspondiente aldehido de Fórmula XVb, en la que X3 es cR9, CR10 y X3 juntos forman un enlace que tiene 4 átomos de carbono y con los átomos de carbono de anillo forman un anillo aromático de 6 miembros (o si se desea un anillo no aromático), R11 es CH2Br, y R12, R13, X1 y X2 son como se ha definido anteriormente por medio de reacción con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) y en un disolvente aprótico, tal como tolueno, a 0 °C, seguido de inactivación con HCl 1,0 M en la etapa v del Esquema XVII. El compuesto de Fórmula XVb se puede transformar posteriormente hasta la correspondiente bencil amina protegida con ftalimida de Fórmula XVIb, en la que X3 es CR9, R10 y X3 forman juntos un enlace que tiene 4 átomos de carbono y con los átomos de carbono de anillo formando un anillo aromático de 6 miembros, R11 es CH2N(ftalimida) y R12, R13, X1 y X2 son como se ha divulgado anteriormente, por medio de reacción con ftalimida de potasio en un disolvente aprótico polar, tal como DMF, A 60 °C, como en la etapa t del Esquema XVII. En la etapa w del Esquema XVII, el aldehido de Fórmula XVIb se puede convertir en la olefina de Fórmula XIId, en la que X3 es CR9, R10 y X3 forman juntos un enlace que tiene 4 átomos de carbono y con los átomos de carbono de anillo formando un anillo aromático de 6 miembros, R11 es CH2N(ftalimida) y R8, R12, R13, X1 y X2 son como se ha divulgado anteriormente, por medio de reacción con bromuro de metil trifenil fosfonio en un disolvente aprótico polar, tal como 1,4-dioxano en presencia de una base, tal como K2CO3, a temperatura ambiente.
Esquema XVII
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El compuesto de Fórmula XXIV, en la que R11 es NHNH2'Cl y R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, se puede transformar en la correspondiente hidrazina protegida con ftalimida de Fórmula XXV, en la que R11 es NHN(ftalimida) y R9, R10, R12, R13, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, por medio de reacción con anhídrido Itálico en ácido acético glacial a temperatura de reflujo como en la etapa ad del Esquema XVIII. El bromuro de Fórmula XXV se puede convertir en la olefina de Fórmula XIIe, en la que R11 es NHN(ftalimida) y R8, R9, R10, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, por medio de reacción con el complejo de piridina de anhídrido vinil borónico en presencia de un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4 y una base, tal como K2CO3, en un disolvente aprótico polar tal como 1,2-dimetoxietano a 150 °C en condiciones de
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Esquema XVIII
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En la etapa af del Esquema XIX, el compuesto de Fórmula XXVI, en la que R11 es B(OH)2, y R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, se dejan reaccionar con 2-hidroxiisoindolin-1,3-diona en presencia de CuCl y piridina en un disolvente, tal como 1,2-diclorobenceno, a temperatura ambiente para proporcionar un compuesto de Fórmula XIIf, en la que R11 es ON(ftalimida) y R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad.
Esquema XIX
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En la etapa l del Esquema XX, el compuesto de Fórmula V, en la que Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha divulgado anteriormente, y los compuestos de Fórmula XIIa, en la que R11 es CH2N(ftalimida) y R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2- bipiridilo en un disolvente, tal como 1,2-diclorobenceno, a una temperatura de aproximadamente 180 °C, para proporcionar los correspondientes compuestos de Fórmula XXVIIa, en la que R11 es CH2N(ftalimida) y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, r9, R10, R12, Rl3, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad. El grupo protector de ftalimida en los compuestos de Fórmula XXVIIa se retira como en la etapa ag del Esquema XX por medio de reacción con hidrato de hidrazina en un disolvente aprótico polar tal como EtOH a 90 °C para proporcionar los compuestos de Fórmula XXVIIIa, en la que R11 es CH2NH2 y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad. Los compuestos de Fórmula XXVIIIa se pueden transformar en compuestos de Fórmula Uno, en la que R11 es CH2N(C=O)(Rl4) no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad, por medio de acilación con un anhídrido, tal como anhídrido acético, y una base, tal como Et3N, en un disolvente no reactivo tal como CH2Cl2 a 0 °C como en la etapa ahí del Esquema XX.
Esquema XX
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En la etapa l del Esquema XXI, el compuesto de Fórmula V, en la que Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha divulgado anteriormente, y los compuestos de Fórmula XIIb, en la que R11 es CH2N(ftalimida) y R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2- bipiridilo en un disolvente, tal como 1,2-diclorobenceno, a una temperatura de aproximadamente 180 °C, para proporcionar los correspondientes compuestos de Fórmula XXVIIb, en la que R11 es CH2N(ftalimida) y R1, R2, R3,
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R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad. El grupo protector de ftalimida de los compuestos de Fórmula XXVIIb se retiran como en la etapa ag del Esquema XXI por medio de reacción con hidrato de hidrazina en un disolvente aprótico polar tal como EtOH a 90 °C para proporcionar los compuestos de Fórmula XXVIlIb, en la que R11 es CH2NH2 y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente. Los compuestos de Fórmula XXVIlIb se pueden transformar en los compuestos de Fórmula Uno, en la que R11 es CH2 n(C=0)(R14) no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad, por medio de reacción con un ácido en presencia de HOBt H2O, EDCHCl y una base, tal como DIEA, en un disolvente aprótico polar, tal como DMF, como en la etapa ah2a del Esquema XXI.
En otra realización, los compuestos de Fórmula XXVIIIb se pueden transformar en los compuestos de Fórmula Uno, en la que R11 es CH2n(C=S)(R14) no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad, por medio de reacción con un tioácido en presencia de HOBtH2O, EDCHCl y una base, tal como DIEA, en un disolvente aprótico polar, tal como DMF, como en la etapa ah2 del Esquema XXI.
En otra realización, los compuestos de Fórmula XXVIIIb se pueden transformar en los compuestos de Fórmula Uno, en la que R11 es CH2n(C=0)N(R14)(R15) no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad, en dos etapas. La primera etapa (etapa ah3a del Esquema XXI) implica la reacción con un aldehido en un disolvente prótico polar tal como alcohol metílico, seguido de la reacción con borohidruro de sodio. La segunda etapa (etapa ah3b del Esquema XXI) implica la acilación con un cloruro de ácido, tal como cloruro de ciclopropilcarbonilo, y una base, tal como Et3N, en un disolvente no reactivo tal como CH2Cl2 a temperatura ambiente del Esquema XXI.
En otra realización, los compuestos de Fórmula XXVIIIb se pueden transformar en los compuestos de Fórmula Uno, en la que R11 es CH2n(C=0)N(R14)(R15) no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad, por medio de reacción con un isocianato (etapa aii del Esquema XXI) o cloruro de carbamoílo (etapa ai2 del Esquema XXI) en presencia de una base tal como Et3N y en un disolvente no reactivo tal como CH2Cl2 a 0 °C.
En otra realización, los compuestos de Fórmula XXVIIIb se pueden transformar en los compuestos de Fórmula Uno, en la que R11 es CH2n(C=S)N(R14)(R15) no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad, por medio de reacción con un isotiocianato en presencia de una base tal como Et3N y en un disolvente no reactivo tal como CH2Ch a 0 °C, como en las etapas aj del Esquema XXI.
En otra realización, los compuestos de Fórmula XXVIIIb se pueden transformar en los compuestos de Fórmula Uno, en la que R11 es no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad, por medio de reacción con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de una base tal como Et3N en un disolvente no reactivo tal como CH2O2 a temperatura ambiente, como en las etapas ak del Esquema XXI.
En otra realización, los compuestos de Fórmula XXVIIIb se pueden transformar en los compuestos de Fórmula Uno, en la que R11 es CH2n(C=0)(C=O)O(R14) no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rl2, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad, por medio de reacción con un éster de ácido clorooxálico, tal como 2-cloro-2-oxoacetato en presencia de una base tal como Et3N y en un disolvente no reactivo tal como CH2O2 a 0 °C, como en las etapas al del Esquema XXI.
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variedad
etapas
véase
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XXVlIb
XI Ib
X3 .Río
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XXVIIlb
Fórmula Uno
En la etapa l del Esquema XXII, el compuesto de Fórmula V, en la que Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha divulgado anteriormente, y los compuestos de Fórmula XIIc, en la que R10 es Cl, R11 Es CH2 N(ftalimida), X1 es N, y R8, R9, R12, R13, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2-bipiridilo en un disolvente, tal como 1,2-diclorobenceno, a una temperatura de aproximadamente 180 °C para proporcionar los correspondientes compuestos de Fórmula XXVIlc, en la que R10 es Cl, R11 es CH2 N(ftalimida), X es N y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad. El grupo protector de ftalimida de los compuestos de Fórmula XXVIIc se retira en la etapa ag del Esquema XXII por medio de reacción con hidrato de hidrazina en un disolvente prótico polar tal como EtOH a 90 °C para proporcionar los compuestos de Fórmula XXVIlIc, en la que R10 es Cl, R11 es CH2NH2, X1 es N, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad. Los compuestos de Fórmula XXVIlIc se pueden transformar en los compuestos de Fórmula Uno, en la que R10 es Cl, R11 es CH2 n(C=0)(R14) no de acuerdo con la invención , X1 es N, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad, por medio de reacción con un ácido en presencia de HOBt H2O, EDCHCl y una base, tal como DIEA, en un disolvente polar aprótico, tal como CH2Cl2, como en las etapas ah2b del Esquema XXII.
Esquema XXII
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XXVIIIc
Fórmula Uno
En la etapa l del Esquema XXIII, el compuesto de Fórmula V, en la que Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha divulgado anteriormente, y los compuestos de Fórmula XIId, en la que X3 es CR9, R10 y X3 juntos forman un enlace que tiene 4 átomos de carbono y con los átomos de carbono de anillo formando un anillo aromático de 6 miembros (o si se desea un anillo no aromático), R11 es CH2 N(ftalimida) y R8, R9, R12, R13, X1 y X2 son como se ha divulgado anteriormente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2-bipiridilo en un disolvente, tal como 1,2- diclorobenceno, a una temperatura de aproximadamente 180 °C para proporcionar los correspondientes compuestos de Fórmula XXVIId, en la que X3 es CR9, R10 y X3 juntos forman un enlace que tiene 4 átomos de carbono y con los átomos de carbono de anillo formando un anillo aromático de 6 miembros, R11 es CH2 N(ftalimida) y R1, R2, R3,
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R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1 y X2 son como se ha divulgado con anterioridad. El grupo protector de ftalimida de los compuestos de Fórmula XXVIId se retira como en la etapa ag del Esquema XXIII por medio de reacción con hidrato de hidrazina en un disolvente prótico polar tal como EtOH a 90 °C, para proporcionar los compuestos de Fórmula XXVIlId, en la que X3 es CR9, R10 y X3 juntos forman un enlace que tiene 4 átomos de carbono y con los átomos de carbono de anillo formando un anillo aromático de 6 miembros, R11 es CH2NH2 y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1 y X2 son como se ha divulgado con anterioridad. Los compuestos de Fórmula XXVIlId se pueden transformar en compuestos de Fórmula Uno, en la que X3 es CR9, R10 y X3 juntos forman un enlace que tiene 4 átomos de carbono y con los átomos de carbono de anillo formando un anillo aromático de 6 miembros, R11 es CH2n(C=0)(R14) no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1 y X2 son como se ha divulgado con anterioridad, por medio de reacción con un ácido en presencia de HOBtH2O, EDCHCl y una base, tal como DIEA, en un disolvente aprótico polar, tal como CH2Cl2, como en la etapa ah2b del Esquema XXIII.
En otra realización, los compuestos de Fórmula XXVIIId se pueden transformar en los compuestos de Fórmula Uno, en la que X3 es CR9, R10 y X3 juntos forman un enlace que tiene 4 átomos de carbono y con los átomos de carbono de anillo formando un anillo aromático de 6 miembros, R11 es CH2n(C=0)N(R14)(R15) no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1 y X2 son como se ha divulgado con anterioridad, por medio de reacción con un isocianato en presencia de una base tal como Et3N y un disolvente no reactivo tal como CH2Cl2 a 0 °C, como en la etapa ai 1 del Esquema XXIII.
Esquema XXIII
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En la etapa l del Esquema XXIV, el compuesto de Fórmula V, en el que Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha divulgado anteriormente, y los compuestos de Fórmula XIIe, en la que R11 es NHN(ftalimida) y R8, R9, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha definido anteriormente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2-bidipiridilo en un disolvente, tal como 1,2-diclorobenceno, a una temperatura de aproximadamente 180 °C para proporcionar los compuestos correspondientes de Fórmula XXVIIe, en la que R11 es NHN(ftalimida) y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad. El grupo protector de ftalimida de los compuestos de Fórmula XXVIIe se retira según la etapa ag del Esquema XXIV por medio de reacción con hidrato de hidrazina en un disolvente prótico polar tal como EtOH a 90 °C para proporcionar los compuestos de Fórmula XXVIIIe, en la que R11 es NHNH2 y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad. Los compuestos de Fórmula XXVIIIe se pueden transformar en los compuestos de Fórmula Uno, en la que R11 es NHN(C=O)(R14) no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad, por medio de reacción con un ácido en presencia de HOBt H2O, EDC HCl y una base, tal como DIEA, en un disolvente aprótico polar, tal como CH2Cl2, como en la etapa ah2b del Esquema XXIV.
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XXVIlIe Fórmula Uno
En la etapa l del Esquema XXV, el compuesto de Fórmula V, en la que Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son como se ha divulgado anteriormente, y los compuestos de Fórmula XIIf, en la que R11 es ON(ftalimida) y R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2-bipiridilo en un disolvente, tal como 1,2-diclorobenceno, a una temperatura de aproximadamente 180 °C para proporcionar los correspondientes compuestos de Fórmula XXVIlf, en la que R11 es oN(ftalimida) y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad. El grupo protector de ftalimida de los compuestos de Fórmula XXVlIf se retira como en la etapa ag del Esquema XXV por medio de reacción con hidrato de hidrazina en un disolvente prótico polar tal como EtOH a 90 °C para proporcionar los compuestos de Fórmula XXVIlIf, en la que R11 es ONH2 y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad. Los compuestos de Fórmula XXVIlIf se pueden transformar en los compuestos de Fórmula Uno, en la que R11 es ON(C=O)(R14) no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad, por medio de reacción con un ácido en presencia de HOBt-^O, EDCHCl y una base, tal como DIEA, en un disolvente aprótico polar, tal como CH2Ch, como en la etapa ah2b del Esquema XXV.
Esquema XXV
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En la etapa l del Esquema XXVI, el compuesto de Fórmula V, en la que Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha divulgado anteriormente, y los compuestos de Fórmula XVIII, en la que R11 es CH2NH(2-piridina) y R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2- bipiridilo en un disolvente, tal como 1,2-diclorobenceno, a una temperatura de aproximadamente 180 °C para proporcionar los correspondientes compuestos de Fórmula Uno, en la que R11 es CH2NH(2-piridina) no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad.
Los compuestos de Fórmula Uno se puede elaborar de forma adicional por medio de métodos convencionales. Por ejemplo, cuando R11 contiene un tioéter, el tioéter se puede oxidar a la sulfona por medio de tratamiento con oxona en presencia de una mezcla de acetona:agua a temperatura ambiente. Cuando R11 contiene un éster de oxalato, el compuesto de Fórmula Uno se puede transformar en la correspondiente oxalamida por medio de reacción con una hidrocloruro de amina y una disolución de trimetilamina en tolueno en un disolvente no reactivo tal como CH2Cl2.
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En el Esquema XXVII, se puede convertir un fluorobenzaldehído de Fórmula XXIX, en el que R10, X1, X2 y X3 son 5 como se ha divulgado anteriormente, en un (1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído de Fórmula XXX, en el que r11 es un grupo 1,2,4-triazoM-ilo sustituido o no sustituido, y R10, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, por medio de reacción con un 1,2,4-triazol sustituido o no sustituido en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente tal como DMF como en la etapa aj. En la etapa ak, el (1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído de Fórmula XXX se convierte en (1,2,4-triazol-1 -il)vinil benceno de Fórmula XXXIa en el que R11 es un grupo 1,2,410 triazol-1-ilo sustituido o no sustituido, y R8, R10, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, por medio de reacción con bromuro de trifenil fosfonio en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente aprótico, tal como 1,4-dioxano.
Esquema XXVII
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15 En el Esquema XXVIII, se puede convertir un bromofluorobenceno de Fórmula XXXII, en el que R10, X1, X2 y X3 como se ha divulgado anteriormente, en un (1,2,4-triazol-1-il)vinilbenceno de Fórmula XXXIb, en el que R11 es un grupo 1,2,4-triazol-1-ilo sustituido o no sustituido, y R8, R10, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente en dos etapas. En la etapa al, el bromofluorobenceno se hace reaccionar con 1,2,4-triazol sustituido o no sustituido en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente tal como DMF para generar el (1,2,420 triazol-1-il)bromobenceno. En la etapa cl, el (1,2,4-triazol-1-il)bromobenceno se hace reaccionar con complejo de piridina y anhídrido vinil borónico en presencia de un catalizador, tal como Pd(PPh3)4, y una base, tal como carbonato de potasio en un disolvente tal como tolueno.
Esquema XXVIII
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25 El acoplamiento de los compuestos de Fórmula V con los compuestos de Fórmula XXXIa y XXXIb se puede lograr como en los Esquemas XXIX. En la etapa l, un compuesto de Fórmula V, en la que Y es Br, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha divulgado anteriormente, y un vinilbenceno de Fórmula XXXIa y XXXIb, en la que R11 es un grupo 1,2,4-triazol-1-ilo sustituido o no sustituido, y R8, R9, R10, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2-bipiridilo en un disolvente, tal como 1,230 diclorobenceno, a una temperatura de aproximadamente 180 °C, para proporcionar las moléculas de Fórmula Uno, en la que R11 es un grupo 1,2-4-triazol-1-ilo sustituido o no sustituido no de acuerdo con la invención, y R1, R2, R3, R4, r5, R6, R7, R8, R10, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad.
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En el Esquema XXX, los compuestos de Fórmula XXXIII en la que R11 es un grupo 3-nitro-1,2,4-triazol-1-ilo y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, se pueden convertir en los compuestos de Fórmula Uno, en la que R11 es un grupo 3-amido-1,2,4-triazol-1-ilo no de acuerdo con la invención y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad, por medio de un proceso de dos etapas. En la etapa am, el grupo 3-nitro-1,2,4-triazol-1-ilo se reduce hasta un grupo 3-amino-1,2,4- triazol-1-ilo en presencia de polvo de cinc y cloruro de amonio en un disolvente prótico, tal como metanol. En la etapa an, el grupo 3-amino-1,2,4-triazol-1-ilo se somete a acilación con un cloruro de ácido, tal como cloruro de ciclopropilcarbonilo o cloruro de acetilo, en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente tal como diclorometano.
Esquema XXX
R4\
R5 R6 R8 R7 1 X3 "if ^ ,R10 am, an R4\ R5 R6 R8 R7 1 ,X3 „R10
R3^
‘'Rl X2 ^ 'XI ''Rll R3^ KJ* "R1 X2 X XI ^Rl 1
R2 R2
XXXIII Fórmula Uno
En la etapa ao del Esquema XXXI, se convierte una bromofenil metil cetona de Fórmula XXXIV en la que R10, X1, X2 y X3 son como se ha definido anteriormente, en una fenil metil cetona de Fórmula XXXV en la que R11 es un grupo 1,2,4-triazoM-ilo, y R10, X1, X2 y X3 son como se ha definido anteriormente, por medio de tratamiento con 1,2,4-triazol en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, y un catalizador, tal como yoduro de cobre, en un disolvente, tal como DMF. En la etapa ap, se convierte la 1,2,4-triazolilacetofenona de Fórmula XXXV en el éter de trimetilsililenol de Fórmula XXXVI por medio de tratamiento con trifluorometanosulfonato de trimetilsililo en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente aprótico, tal como diclorometano. En la etapa aq, el éter de silil enol se hace reaccionar con un compuesto de Fórmula V, en la que Y es Br, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha divulgado anteriormente en presencia de CuCl y 2,2-bipiridilo en un disolvente, tal como 1,2- diclorobenceno a una temperatura de aproximadamente 180 °C para generar una cetona de Fórmula XXXVII, en la que R11 es un grupo 1,2,4-triazoM-ilo, y R1, R2, R3, R4, R5, r6, R7, R10, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad. En la etapa ar, la cetona de Fórmula XXXVII se trata con bromuro de metilmagnesio en un disolvente aprótico, tal como THF para generar el alcohol terciario. El alcohol terciario posteriormente experimenta una reacción de eliminación cuando se trata con una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico en un disolvente, tal como tolueno, cuando se calienta a una temperatura para permitir la retirada azeotrópica de agua para producir compuestos de Fórmula Uno en la que R11 es el grupo 1,2,4-triazol-1-ilo no de acuerdo con la invención, R8 es metilo y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad, como en la etapa as.
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En el Esquema XXXIII, se convierte un compuesto de Fórmula XXXIX, en la que X1, X2 y X3 son como se ha 5 divulgado anteriormente en una molécula de Fórmula XL, en la que X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, por medio de tratamiento con un agente reductor, tal como cianoborohidruro, en un disolvente, tal como ácido acético, como en la etapa au. En la etapa av, el átomo de nitrógeno está protegido con un grupo terc- butiloxicarbonilo (BOC) por medio de reacción con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de un catalizador, tal como DMAP, en un disolvente, tal como acetonitrilo. El bromuro de Fórmula XL se puede convertir en la olefina de 10 Fórmula XLI, en la que R8, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, por medio de reacción con vinil trifluoroborato de potasio en presencia de un catalizador de paladio, tal como PdCd2(dppf) y una base, tal como K2CO3, en un disolvente aprótico polar, tal como DMSO a 100 °C, como en la etapa aw.
Esquema XXXIII
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15 En el Esquema XXXIV, se convierte un compuesto de Fórmula XXXIX, en el que X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente en una molécula de Fórmula XLII, en la que X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente en dos etapas. En la etapa ax, la olefina se forma por medio de tratamiento del bromuro con vinil trifluoroborato de potasio en presencia del catalizador de paladio, tal como PdCl2, y un ligando, tal como trifenilfosfina, y una base, tal como Cs2CO3, en una mezcla de disolventes tal como THF/H2O. En la etapa ay, el 20 átomo de nitrógeno se protege con un grupo terc-butiloxicarbonilo (BOC) por medio de reacción con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de un catalizador, tal como DMAP, en un disolvente, tal como acetonitrilo.
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En la etapa l del Esquema XXXV, el compuesto de Fórmula V, en la que Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha divulgado anteriormente, y los compuestos de Fórmula XLI o XLII, en la que R8, X1, X2 y X3 son como se ha 5 divulgado anteriormente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2-bipiridilo en un disolvente, tal como 1,2- diclorobenceno, a una temperatura de aproximadamente 150 °C para proporcionar los compuestos correspondientes de Fórmula XLIIIa o XLIIIb, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, r8, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente.
Esquema XXXV
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En el Esquema XXXVI, un compuesto de Fórmula XLIIIa, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, se convierte en una molécula de Fórmula XLIV, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente por medio de tratamiento con ácido 15 trifluoroacético, en un disolvente tal como diclorometano, como en la etapa az. Los compuestos de Fórmula XLIV se pueden transformar posteriormente en compuestos de Fórmula XLV, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente en dos etapas. En la etapa ba, la indolina se trata con nitrito de sodio (NaNO2) en un ácido, tal como HCl concentrado, a una temperatura alrededor de 5 °C, para formar el nitrosoindol. En la etapa bb, el nitrosoindol se hace reaccionar con cloruro de amonio en presencia de polvo de cinc 20 en un disolvente prótico, tal como metanol. En la etapa bc, los compuestos de Fórmula XLV se transforman en compuestos de Fórmula XLVI, en la que X4 es N(R14)(C(=O)R14) y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, por medio de tratamiento con un ácido, tal como ácido 3,3,3- trifluoropropanoico, PyBOP, y una base, tal como DIEA, en un disolvente aprótico polar, tal como diclorometano.
Esquema XXXVI
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En el Esquema XXXVII, un compuesto de Fórmula XLIIIb, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente se, se convierte en un indol de Fórmula XLVII, en la que R1, R2, R3, R4,
R5, R6, R7, R8, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente por medio de tratamiento de ácido trifluoroacético, en un disolvente tal como diclorometano, como en la etapa bd. Los compuestos de Fórmula XLVII se pueden transformar en compuestos de Fórmula XLVIII en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 y X3 como se ha divulgado anteriormente, por medio de reacción de 4-nitrofenil-2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetato en 5 presencia de fluoruro de potasio y un éter corona, tal como 18-corona-6-éter, en un disolvente, tal como acetonitrilo, como en la etapa be. Los compuestos de Fórmula XLVIII se pueden transformar en compuestos de Fórmula XLIX, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente en dos etapas. En la etapa bf, el grupo Boc se retira por medio de tratamiento con ácido trifluoroacético, en un disolvente tal como diclorometano. En la etapa bg, la amina se trata con ácido 3,3,3-trifluoropropanocio, PyBOP, y una base, tal como 10 DIEA, en un disolvente aprótico polar, tal como diclorometano.
Esquema XXXVII
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En el compuesto XXXVIII, un compuesto de Fórmula L, en la que X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, se convierte en un compuesto de Fórmula LI, en la que X1, X2 y X3 son como se ha divulgado 15 anteriormente, por medio de tratamiento con sulfato de cobre (II) pentrahidratado y polvo de Zn en una base, tal como hidróxido de sodio como en la etapa bh. Los compuestos de Fórmula LI puede transformarse en compuestos de Fórmula LII en la que X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, por medio de reacción con hidrazina, en un disolvente tal como agua, a una temperatura de alrededor de 95 °C, como en la etapa bi. En la etapa bj, la olefina de la Fórmula LIII en la que X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, se forma por medio de 20 tratamiento del bromuro con vinil trifluoroborato de potasio en presencia de un catalizador de paladio, tal como PdCh(dppf) y una base, tal como K2CO3, en una mezcla de disolventes tal como DMSO. Los compuestos de Fórmula LIV, en la que X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, se pueden formar a partir de compuestos de Fórmula LIII por medio de reacción con bromoacetato de etilo, en presencia de una base, tal como Cs2CO3, en un disolvente, tal como DMF.
25
Esquema XXXVIII
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En la etapa l del Esquema XXXIX, el compuesto de Fórmula V, en la que Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha divulgado anteriormente, y el compuesto de Fórmula LIV, en la que R8, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2-bipiridilo en un disolvente, tal como 1,2-
diclorobenceno, a una temperatura de aproximadamente 180 °C para proporcionar el compuesto correspondiente de Fórmula LV, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado con anterioridad. El compuesto de Fórmula LV se puede transformar posteriormente en un compuesto de Fórmula LVI, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, en dos etapas. En la etapa bl, el 5 éster se hidroliza hasta el ácido en presencia de HCl y ácido acético, a una temperatura de aproximadamente 100 ° C. En la etapa bm, el ácido se trata con una amina, tal como 2,2,2-trifluoroetilamina, PyBOP y una base, tal como DIEA, en un disolvente aprótico polar, tal como diclorometano.
Esquema XXXIX
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10 En la etapa bn del Esquema XL, los ácidos carboxílicos de Fórmula LVII, en la que R11 es C(=O)OH y R8, R10, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente y los compuestos de Fórmula V, en la que Y es Br y R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha divulgado anteriormente, se dejan reaccionar en presencia de CuCl y 2,2-bipiridilo en un disolvente, tal como N-metil-pirrolidina, a una temperatura de aproximadamente 150 °C, para permitir los compuestos de Fórmula LVIII, en la que R11 y (C=O)OH y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X1, X2 y X3 15 como se ha divulgado con anterioridad. Los compuestos de Fórmula LVIII se pueden transformar posteriormente en las correspondientes benzamidas de Fórmula LiX, en la que R11 es (C=O)N(R14)(R15) y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, por medio de tratamiento con una amina, tal como 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetilo)acetamida, PyBOP, y una base, tal como DIEA, en un disolvente aprótico polar, tal como diclorometano, como en la etapa bo.
Esquema XL
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En la etapa bp del , los ácidos carboxílicos de Fórmula LX, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, X1, X2 y X3 son como se ha divulgado anteriormente, se pueden tratar con reactivos de halogenación tales como cloruro de 5 tionilo a temperaturas de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 80 °C para proporcionar el correspondiente haluro de ácido carboxílico. Los haluros de ácido intermedios se pueden tratar con amino ácidos de Fórmula LXI, en la que X6 es como se ha divulgado anteriormente en presencia de una base tal como Na2CO3 en un disolvente, tal como THF, a temperaturas de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 65 °C, para permitir la obtención de compuestos de Fórmula LXII. En la etapa bq, los compuestos de Fórmula LXII se pueden tratar con agentes de 10 activación tales como anhídrido trifluoroacético (TFAa) o EDC HCl en un disolvente tal como CH2Cl2 a
temperaturas de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 25 °C para formar intermedios de azalactona de Fórmula LXIII. Los intermedios de azalactona de Fórmula LXIII se pueden tratar con aminas de Fórmula HN(R15)(R16), en la que R15 y R16 son como se ha divulgado anteriormente, en un disolvente tal como CH2O2 o EtOAc a temperaturas de aproximadamente 22 °C a aproximadamente 70 °C para proporcionar compuestos de 15 Fórmula LXIV, como en la etapa br. Alternativamente, los intermedios de azalactona de Fórmula LXIII se pueden
tratar con sales de ácido de aminas de Fórmula NH(R15)(R16), en la que R15 y R16 son como se ha divulgado anteriormente, en presencia de una base tal como trietilamina (TEA) en un disolvente al como THF a temperaturas de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 70 °C para proporcionar compuestos de Fórmula LXIV. Los intermedios de azalactona de Fórmula LXIII también se pueden tratar con aminas de Fórmula HN(R15)(R16), en la 20 que R15 y R16 son como se ha divulgado anteriormente, en presencia de una cantidad catalítica de ácido tal como AcOH en un disolvente tal como tolueno o EtOAc, a temperaturas de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 110 °C para proporcionar compuestos de Fórmula LXIV.
Esquema XLI
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Ejemplos
Los ejemplos son con fines ilustrativos y no se pretende que sean limitantes de la invención divulgada en el presente 5 documento con respecto a las realizaciones divulgadas en los presentes ejemplos.
Los materiales de partida, reactivos y disolventes que se obtuvieron a partir de las fuentes comerciales se usaron sin purificación adicional. Los disolventes anhidros se adquirieron como Sure/SealTM de Aldrich y se usaron tal y como se recibieron. Se obtuvieron los puntos de fusión en un aparato de punto de fusión capilar de Thomas Hoover Unimelt o en un Sistema de Punto de Fusión Automatizado OptiMelt de Stanford Research Systems y sin corrección. 10 Las moléculas se proporcionan por medio de sus nombres, de acuerdo con los programas de nomenclatura de ISIS Draw, ChemDraw o ACD Name Pro. Si dichos programas no son capaces de nombrar la molécula, la molécula se nombra usando las reglas de nomenclatura convencionales. Los datos de espectros RMN 1H están en ppm (6) y se registraron a 300, 400 o 600 MHz, y los datos de espectro de RMN 13C están en ppm (6) y se registraron a 75, l0o o 150 MHz, a menos que se afirme lo contrario.
5
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Ejemplo 1 no de acuerdo con la invención: Preparación de 1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3,5-diclorobenceno (AI1)
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Etapa 1 Método A. 1-(3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (AI2). A una disolución agitada de 1 -(3,5-diclorofenil)-
2,2,2-trifluoroetanona (proporcionada por Rieke Metals, Reino Unido; 5,0 gramos (g), 20,5 milimoles (mmol)) en alcohol metílico (CH3OH; 100 mililitros (ml)) a 0 °C, se añadieron borohidruro de sodio (NaBH4; 3,33 g, 92,5 ml), y disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 Normal (N) (NaOH; 10 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 25 °C y se agitó durante 2 horas (h). Tras considerar la reacción completada por medio de cromatografía en capa fina (TLC), se añadió una disolución acuosa (ac) y saturada (sat) de cloruro amónico (NH4Cl) a la mezcla de reacción, y se concentró la mezcla a presión reducida. Se diluyó el residuo con éter dietílico (Et2O) y se lavó con agua (H2O; 3 X 50 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de líquido (4,0 g, 79 %). RMN 1H (400 Mhz, CDCh) 6 7,41 (m, 3H), 5,00 (m, 2H), 2,74 (s, 1H); ESIMS m/z 242,97 ([M-H]-).
Etapa 1 Método B. 1-(3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (AI2). A una disolución agitada de 3,5-diclorobenzaldehído (10 g, 57 mmoles) en tetrahidrofurano (THF; 250 ml) se añadieron trifluorometiltrimetilsilano (9,79 g, 69,2 mmoles) y una cantidad catalítica de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF). Se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 8 horas. Tras considerar la reacción completada por medio de TLC, se diluyó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico (HCl) 3 N y a continuación se agitó durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se sometió a extracción con acetato de etilo (EtOAc; 3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para permitir el compuesto del título en forma de líquido (8,41 g, 60 %).
Se prepararon los siguientes compuestos no de acuerdo con la invención con los procedimientos divulgados en la Etapa 1 Método A del Ejemplo 1 anterior.
2,6-difluoro-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)benzonitrilo
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Se aisló el producto en forma de sólido marrón. pf 83-87 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCh) 6 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,06 (s, 1H); ESIMS m/z 237,1 ([M+H]+).
1-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-2,2,2-trifluoroetanol
OH
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F
Se aisló el producto en forma de líquido amarillo claro: RMN 1H (300 MHz, CDCh) 6 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,974,94 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,64 (s, 1H); EIMS m/z 242,1 ([M]+); IR (película fina) 3459, 1135 cm-1.
1-(3,4-diclorofenil)-2,2-difluoropropan-1-ol
OH
imagen42
El producto se aisló en forma de líquido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 7,65 - 7,62 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,87 - 4,78 (m, 1H), 1,53 (t, J = 18,9 Hz, 3H); EIMS m/z 240,0 ([M]+); IR (película fina) 3434, 1131, 801, 512 cm'1.
Se prepararon los siguientes ejemplos no de acuerdo con la invención de acuerdo con los procedimientos divulgados en la Etapa 1 Método B del Ejemplo1 anterior.
5
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25
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Se aisló el producto en forma de líquido amarillo claro (500 mg, 65 %): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 7,45 (s, 2H),
5,00 (m, 1H), 2,80 (s, 1H); ESIMS m/z 278 ([M+H]+); IR (película fina) 3420, 1133, 718 cm-1.
1-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetaanol (AI4)
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Se aisló el producto en forma de líquido amarillo claro (500 mg, 65 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,41 (s, 2H),
5,00 (m, 1H), 2,80 (s, 1H); ESIMS m/z 262 ([M+H]+); IR (película fina) 3420, 1133, 718 cm-1.
1-(3,4-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (AI5)
OH
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El producto se aisló en forma de líquido amarillo claro (500 mg, 65 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,60 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 2,60 (s, 1H); EIMS m/z 244 ([M]+).
1-(3,5-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol
OH
imagen46
Br
La molécula del título se aisló en forma de líquido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCh) 5 7,67 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 5,08-5,02 (m, 1H), 4,42 (sa, 1H); EIMS m/z 333,7 ([M]+); IR (película fina) 3417, 2966, 1128, 531 cm'1.
2,2,2-trifluoro-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etanol
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La molécula del título se aisló en forma de aceite incoloro, transparente: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,56 (s, 1H), 7,45 - 7,37 (m, 2H), 5,11 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,22 (sa, 1H); RMN 13C (101 MHz, CDCla) 5 162,42 (d, J = 249,5 Hz), 137,46 (d, J = 7,8 Hz), 132,89 (qd, J = 33,5, 7,9 Hz), 123,67 (q, J = 283,8 Hz), 122,92 (q, J = 270,68 Hz), 120,10 (t, J = 4,1 Hz), 118,13 (d, J = 23,0 Hz), 113,94 (dq, J = 24,2, 3,9 Hz), 71,57 (q, J = 32,4 Hz); EIMS m/z 262 ([M]+).
1-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol
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Se aisló el producto en forma de sólido blanco (4,98 g, 77 %): pf 42-46 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,83 - 7,50 (m, 3H), 5,10 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 4,3 Hz, 1H); RMN 13C (101 MHz, CDCh) 5 137,12, 135,84, 131,4, 133,03 (q, J = 33,3 Hz), 127,15 (q, J = 3,8 Hz), 124,50 (q, J = 308,0 Hz), 123,45 (q, J = 301,8 Hz),123,04, 72,06 (q, J
5
10
15
20
25
= 32,5 Hz); RMN 19F (376 MHz, CDCI3) 6 -62,93, -78,43; EIMS m/z 278 ([M]+).
2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etanol
imagen49
Se aisló el producto en forma de líquido marrón: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,76 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,69-7,67 (m
-1
1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 5,05-5,02 (m, 1H); ESIMS m/z 261,1 ([M-H]'); IR (película fina) 3418, 1131 cm
2,2,2-trifluoro-1-(3,4,5-trifluorofenil)etanol
OH
imagen50
F
El producto se aisló en forma de líquido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCh) 6 7,19-7,10 (m, 2H), 5,03-4,96 (m, 1H), 2,85 (sa, 1H); EIMS m/z 230,1 ([M]+).
2,2,2-trifluoro-1-(2,3,4-trifluorofenil)etanol
imagen51
El producto se aisló en forma de líquido incoloro (4,61 g 66 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,23 (qd, J = 7,4, 6,1, 4,2 Hz, 1H), 6,93 (tdd, J = 9,2, 6,9, 2,2 Hz, 1H), 5,25 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 3,02 - 2,74 (m, 1H); RMN 13C (101 MHz, CDCl3) 6 151,79 (ddd, J = 254,5, 9,8, 3,4 Hz), 149,52 (ddd, J = 253,5,11,0, 3,5 Hz), 139,67 (dt, J = 252,5, 15,3 Hz), 123,68 (q, J = 282,2 Hz), 122,48 (dt, J = 8,2, 4,1 Hz), 118,95 (dd, J = 10,6, 3,6 Hz), 112,73 (dd, J = 17,7, 3,9 Hz), 66,58 - 64,42 (m); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 6 -78,95 (d, J = 6,2 Hz),-132,02 (dd, J = 20,0, 8,2 Hz), -137,89 (m), 159,84 (t, J = 20,3 Hz); EIMS m/z 230 ([M]+).
2,2,2-trifluoro-1-(2,4,5-triclorofenil)etanol
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El producto se aisló en forma de sólido blanco (3,37 g, 73 %) : pf 70-73 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,63 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,72 - 5,57 (m, 1H), 2,85 (d, J = 4,8 Hz, 1H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 6 - 77,84.
1-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroetanol
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El producto se aisló en forma de aceite amarillo (6,52 g, 73 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 8,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 - 7,51 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 3,41 (d, J = 4,3 Hz, 1H); RMN 13C (101 MHz, CDCh) 6 147,65, 134,44, 132,23, 132,17, 128,11, 124,66, 123,60 (q, J = 283,8), 70,99 (q, J = 32,6 Hz); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 6 -78,47; EIMS m/z 230 ([M]+).
5
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OH
imagen54
El producto se aisló en forma de sólido blanco (6,49 g, 84 %): pf 45-49 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,10 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,89 (m, 1H), 2,63 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 2,27 (d, J = 2,2 Hz, 6H); RMN 13C (101 MHz, CDCls) 6 160,45 (d, J = 246,0 Hz), 128,73, 127,97, 124,92 (d, J = 18,6 Hz), 124,19 (q, J = 279,1 Hz), 72,36 (q, J = 32,0 Hz), 14,61 (d, J =
4,1 Hz); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 6 -78,48, -120,14; EIMS m/z 222 ([M]+).
2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-3-metilfenil)etanol
OH
imagen55
El producto se aisló en forma de sólido blanco (2,12 g, 33 %): pf 40-46 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 6 7,28 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25 -7,14 (m, 1H), 7,01 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 5,05 -4,63 (m, 1H), 3,03 (d, J = 4,2 Hz, 1H); RMN 13C (101 MHz, CDCla) 6 161,91 (d, J = 247,0 Hz), 130,62 (d, J = 5,6 Hz), 129,41 (d, J = 3,5 Hz), 126,55 (d, J = 8,5 Hz), 115,19 (d, J = 22,9 Hz), 72,23 (q, J = 32,1 Hz), 14,44 (d, J = 3,6 Hz); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 6 - 78,57, -116,15; EIMS m/z 208 ([M]+).
1-(3-cloro-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetanol
OH
imagen56
El producto se aisló en forma de aceite incoloro (4,99 g, 75 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,31 (s, 1H), 7,10 (m, 2H), 4,79 (q, J = 6,1 Hz, 1H), 2,89 (sa, 1H), 2,25 (s, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCls) 6 137,64, 134,67, 132,99, 131,09, 128,01, 125,58, 124,02 (q, J = 284,8 Hz), 72,08 (q, J = 32,3 Hz); RMN 19F (376 MHz, CDCls) 6 -78,39; EIMS m/z 224,5 ([M]+).
1-(3,4-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol
imagen57
Se aisló el producto en forma de aceite incoloro transparente (5,92 g, 88 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 4,99 (qd, J = 6,4, 4,2 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 4,3 Hz, 1H); RMN 13C (101 MHz, CDCls) 6 134,52, 133,81, 132,60, 127,45, 126,19, 125,16, 123,71 (q, J = 283,8 Hz)., 71,57 (q, J = 32,5 Hz); RMN 19F (376 MHz, CDCls) 6 -78,44; EIMS m/z 334 ([M]+).
2,2,2-trifluoro-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etanol
OH
imagen58
Se aisló el producto en forma de aceite incoloro transparente (20,9 g, 79 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,55 - 7,36 (m, 3H), 7,33 - 7,14 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 2,80 (a m, 1H); RMN '13C (101 MHz, CDCls) 6 149,36 (q, J = 2,0 Hz), 136,04 129,99.125,78, 123,91 (q, J = 282,8 Hz), 121,90, 120,31 (q, J = 258,6 Hz),120,12, 72,04 (q, J = 32,3 Hz); RMN 19F (376 MHz, CDCls) 6 -57,92, -78,49; EIMS m/z 260 ([M]+).
5
10
15
20
25
OH
imagen59
Se aisló el producto en forma de aceite incoloro transparente (5,47 g, 58 %): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 7,80 (dd, J = 5,9, 2,2 Hz, 1H), 7,76 (ddd, J = 7,8, 5,0, 2,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5 5,09 (qd, J = 6,3, 4,2 Hz, 1H), 3,12 (bm, 1H); RMN 13C (101 MHz, CDCI3) 5 163,49 (d, J = 261,7 Hz), 134,23 (d, J = 8,6 Hz), 132,67 , 131,17 , 123,66 (q, J = 282,4 Hz), 116,79 (d, J = 20,1 Hz), 113,39, 100,96 (d, J = 194,9), 71,07 (q, J = 32,5 Hz); RMN 19F (376 MHz, CDCI3) 5 -78,70, -105,22; EIMS m/z 219 ([M]+).
1-(3-bromo-5-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol
OH
imagen60
Cl
El producto se aisló en forma de líquido amarillo: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 7,78 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,15 (d, J = 5,7 Hz, 1H); EIMS m/z 288 ([M]+); IR (película fina) 3435, 1175, 750 cm-1.
1-(3-bromo-5-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol
OH
imagen61
F
El producto se aisló en forma de líquido amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,43 (s, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,03 -4,98 (m, 1H), 3,60 (sa, 1H). ; EIMS m/z 272,0 ([M]+); IR (película fina) 3400, 1176, 520 cm"1.
1-(3,5-diclorofenil)-2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-ol
imagen62
Usando pentafluoroetiltrimetilsilano, se aisló el producto en forma de sólido blanco (6,22 g, 88 %): pf 71-73 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 7,42 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 5,11 (dt, J = 16,2, 5,7 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 4,9 Hz, 1H); RMN 13C (101 MHz, CDCh) 5 136,90, 135,31, 129,84, 126,38, 70,94 (dd, J = 28,2, 23,1 Hz); RMN 19F (376 MHz, CDCl3) 5 -81,06, -120,94 (d, J = 277,5 Hz), -129,18 (d, J = 277,5 Hz); EIMS m/z 295 ([M]+).
2,2,3,3,3-pentafluoro-1-(3,4,5-triclorofenil)propan-1-ol
imagen63
Usando pentafluoroetiltrimetilsilano, se aisló el producto en forma de semi sólido blanquecino: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 7 78 (s, 2H), 7,29 (d, J = 5,4 Hz,), 5,50 - 5,40 (m, 1H); EIMS m/z 328,0 ([M]+); IR (película fina) 3459, 1188, 797 cm.
5
10
15
20
25
30
imagen64
Se aisló el producto en forma de amarillo claro (13,8 g, 89 %): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,77 (s, 1H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,12 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 2,76 (s, 1H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 6 -62,8, -78,5; EIMS m/z 244 ([M]+).
1-(3,4-dicloro-5-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetanol
imagen65
Se aisló el producto en forma de sólido amarillento claro: RMN 1H(400 MHz, CDCh) 6 7,44 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,98 -4,95 (m, 1H), 2,61 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H). ; EIMS m/z 258,1 ([M]+); IR (película fina) 3421, 2926, 1129, 748 cm'1.
1-(3-cloro-5-etilfenil)-2,2,2-trifluoroetanol
imagen66
Se aisló el producto en forma de líquido marronáceo (0,43 g, 85 %): RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 7,34 (s, 1H), 7,31 - 7,30 (m, 2H), 6,99 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,23 - 5,16 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,8 Hz, 3H); EIMS m/z 238,0 ([M]+); IR (película fina) 3361, 1172, 749 cm-1.
1-(4-bromo-3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol
OH
imagen67
Cl
Se aisló el producto en forma de líquido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 7,75 (s, 2H), 7,24 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,34 -5,29 (m, 1H); EIMS m/z 321,88 ([M]+); IR (película fina) 3420, 1706, 1267, 804, 679 cm-1.
1-(3,5-dibromo-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol
OH
imagen68
Br
Se aisló el producto en forma de goma amarillo claro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 7,89 (s, 2H), 7,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H) 5,34 - 5,30 (m, 1H); EIMS m/z 366,0 ([M]+).
Etapa 2. 1-(I-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3,5-diclorobenceno (AI1). A una disolución agitada de 1-(3,5-diclorofenil)-2,2,2- trifluoroetanol (4,0 g, 16,3 mmol) en diclorometano (CH2O2; 50 ml), se añadieron N-bromosuccinimida (NBS; 2,9 g,
16,3 mmoles) y fosfito de trifenilo (5,06 g, 16,3 mmoles) y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 18 horas. Tras considerar la reacción completa por medio de TLC, se enfrió la mezcla de reacción a 25 °C y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía instantánea en columna (SO2, malla metálica 100-200; eluyendo con pentano al 100%) permitió el compuesto del título en forma de líquido (2,0 g, 40%) RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,41 (s, 3H), 5,00 (m, 1H); EIMS m/z 306 ([M]+).
Se prepararon los siguientes no de acuerdo con la invención con los procedimientos divulgados en la Etapa 2 del Ejemplo 1.
5
10
15
20
25
imagen69
Se aisló el producto en forma de aceite incoloro (300 mg, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,59 (s, 2H), 5,00 (m, 1H); EIMS m/z 340,00 ([M]+).
5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,3-didoro-2-fluorobenceno (AI7)
imagen70
Se aisló el producto en forma de aceite incoloro (320 mg, 60%): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,45 (s, 2H), 5,00 (m, 2H); EIMS m/z 324,00 ([M]+).
4-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,2-diclorobenceno (AI8)
imagen71
Se aisló el producto en forma de aceite incoloro (300 mg, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,63 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 5,01 (m, 1H); EIMS m/z 306,00 ([M]+).
1,3-dibromo-5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)benceno
imagen72
5,04-4,97 (m, 1H); EIMS m/z 394,6 ([M]+); IR (película fina) 1114, 535
(300 MHz, CDCla) 6 7,71 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), cm-1.
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3-fluoro-5-(trifluorometil)benceno
Br
imagen73
F
La molécula del título se aisló en forma de líquido incoloro: RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 7 90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79-7,77 (m, 2H), 6,40-6,34 (m, 1H); EIMS m/z 324,00 ([M]+); IR (película fina) 1175, 525 cm'.
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3-cloro-5-(trifluorometil)benceno
Br
imagen74
C1
5
10
15
20
25
4-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1-fluoro-2-(trifluorometil)benceno
Br
imagen75
Se aisló la molécula del título en forma de líquido incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,75-7,72 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 1H), 5,19-5,16 (m, 1H); EIMS m/z 326,0 ([M]+); IR (película fina) 1114, 571 cm-1.
5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3-trifluorobenceno
Br
imagen76
F
Se aisló la molécula del título en forma de líquido marrón: RMN 1H (300 MHz, CDCh) 6 7,23-7,12 (m, 2H), 5,05-4,98 (m, 1H); EIMS m/z 292,0 ([M]+); IR (película fina) 1116, 505 cm-1.
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4-trifluorobenceno
imagen77
Se aisló la molécula del título en forma de aceite incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCh) 6 7,44 (qd, J = m, 1H), 7,11
7,03 (m,1H), 5,53-5,45 (m, 1H).
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-2,4,5-triclorobenceno
imagen78
Cl
Se aisló la molécula del título en forma de sólido blanquecino: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 6 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,45 -6,37 (m, 1H); EIMS m/z 340,0 ([M]+); IR (película fina) 1186, 764, 576 cm-1.
4-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1-cloro-2-nitrobenceno
imagen79
Se aisló la molécula del título en forma de sólido blanquecino: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 6 8,30 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,43 -6,35 (m, 1H); EIMS m/z 317,0 ([M]+); IR (película fina) 2927, 1540, 1353, 1177, 766, 530 cm-1.
5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-2-fluoro-1,3-dimetilbenceno
imagen80
5
10
15
20
25
imagen81
Se aisló la molécula del título en forma de líquido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCI3) (m, 1H), 5,10-5,03 (m, 1H), 2,29 (s, 3H); EIMS m/z 270,1([M]+); IR (película fina) 2989,
6 7,34-7,28 (m, 2H), 7,04-6,98 1163 cm-1.
1-(1-bromo-2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3,5-diclorobenceno
Br
imagen82
Cl
Se aisló la molécula del título en forma de líquido incoloro: RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 7,79 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63 (S, 2H), 6,37-6,29 (m, 1H); EIMS m/z 356([M]+); IR (película fina) 1673, 1130, 715, 518 cm-1.
4-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-2-cloro-1-metilbenceno
imagen83
Se aisló la molécula del título en forma de líquido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCfe) 6 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,24 -6,16 (m, 1H); IR (película fina) 2983, 1112, 749, 564 cm'1.
1,2-dibromo-4-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)benceno
Br
imagen84
Br
Se aisló la molécula del título en forma de líquido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCfe) 6 7,75 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 5,07-5,00 (m, 1H); EIMS m/z 393,8 ([M]+); IR (película fina) 2981, 1644, 1165 cm-1.
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3-(trifluorometoxi)benceno
Br
imagen85
Se aisló la molécula del título en forma de líquido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 6 7,65-7,60 (m, 2H), 7,567,50 (m, 2H), 6,35-6,27 (m, 1H); EIMS m/z 322 ([M]+); IR (película fina) 3413, 1161, 564 cm-1.
5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-2-fluorobenzonitrilo
Br
imagen86
Se aisló la molécula del título en forma de líquido amarillo claro: RMN 1H (300 MHz, CDCfe) 6 8,15 - 8,12 (m, 1H), 8,00 - 7,98 (m, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 6,31 - 6,26 (m, 1H); EIMS m/z 280,9 ([M]+).
5
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25
imagen87
Se aisló la molécula del título en forma de líquido amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 7,90 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,26 -6,20 (m, 1H); EIMS m/z 349,9 ([M]+); IR (película fina) 1114, 764 cm-1.
1-bromo-3-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-5-fluorobenceno
Br
imagen88
F
Se aisló la molécula del título en forma de líquido incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,43 (s, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 1,06 (q, 1H); EIMS m/z 334,0 ([M]+); IR (película fina) 3087, 1168, 533 cm'1.
5-(1-bromo-2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-1,2,3-triclorobenceno
Br
imagen89
Cl
Se aisló la molécula del título en forma de líquido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 7,85 (s, 2H), 6,38 - 6,29 (m, 1H); EIMS m/z 389,9 ([M]+); IR (película fina) 1208, 798, 560 cm-1.
4-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-2,6-difluorobenzonitrilo
imagen90
Se aisló la molécula del título en forma de sólido púrpura: pf 59-63 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,25 (s, 2H), 5,11-5,07 (m, 1H); ESIMS m/z 299,0 ([M+H]+).
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3-(trifluorometil)benceno
imagen91
Se aisló la molécula del título en forma de líquido incoloro: pf 59-63 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCh) 5 7,75-7,67 (m, 3H), 7,57-7,52 (m, 1H), 5,20-5,13 (m, 1H); ESIMS m/z 306,0 ([M]+); IR (película fina) 3436, 2925, 1265, 749 cm-1.
5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,3-difluoro-2-metoxibenceno
imagen92
imagen93
5
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15
20
25
tír
imagen94
Se aisló la molécula del título en forma de líquido incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,46 (s, 1H), 7,27 (s, 1H),
5,04 -4,99 (m, 1H), 2,44 (s, 3H); EIMS m/z 320,0 ([M]+); IR (película fina) 2925, 1112, 752, 580 cm-1.
4-(1-bromo-2,2-difluoropropil)-1,2-diclorobenceno
Br
imagen95
Se aisló la molécula del título en forma de líquido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 7,76 - 7,70 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 8,4 18 Hz, 1H), 5,81 - 5,73 (m, 1H), 1,67 (d, J = 18,9 Hz, 3H); EIMS m/z 304,0 ([M]+); IR (película fina) 1118, 800, 499 cm".
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3-cloro-5-etilbenceno
Br
imagen96
Se aisló la molécula del título en forma de líquido incoloro: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,43 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,20-6,16 (m, 1H), 2,68 - 2,62 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H); EIMS m/z 300,0 ([M]+); IR (película fina) 2970, 1167, 716, 539 cm-1.
2-bromo-5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,3-diclorobenceno
Br
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Cl
Se aisló la molécula del título en forma de líquido incoloro: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,79 (s, 2H), 6,27 - 6,21 (m, 1H); EIMS m/z 383,9 ([M]+); IR (película fina) 2924, 1114, 749, 534 cm-1.
1,3-dibromo-5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-2-clorobenceno
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Se aisló la molécula del título en forma de líquido amarillo claro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 7,97 (s, 2H), 6,27 - 6,19 (m, 1H); EIMS m/z 428,0 ([M]+).
Ejemplo 2 no de acuerdo con la invención: Preparación de W-metil-4-vinilbenzamida (AI9)
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O
Etapa 1. Cloruro de 4-vinilbenzoílo (AI10). A una disolución agitada de ácido 4-vinilbenzoico (1 g, 6,75 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml) a 0 °C, se añadieron una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (DMF) y cloruro de oxalilo (1,27 g, 10,12 mmoles gota a gota durante un período de 15 minutos (min). Se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 6 horas. Tras considerar completa la reacción por medio de TLC, se concentró la mezcla de reacción a
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presión reducida para proporcionar el cloruro de ácido bruto.
Etapa 2. W-metil-4-vinilbenzamida (AI9). A N-metilamina 1 M en THF (13,5 ml, 13,5 mmoles) a 0 °C se añadieron trietilamina (Et3 n; 1,34 ml, 10,12 mmoles) y cloruro de ácido de la Etapa 1 anterior en THF (10 ml), y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 3 horas. Tras considerar completa la reacción por medio de TLC, se inactivó la mezcla de reacción con agua y posteriormente se extrajo con EtOAc (3x). Se lavó la fase de EtOAc combinada con salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (650 mg, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 6 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,20 (s a, 1H), 5,82 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 10,8 Hz, 1H); ESIMS m/z 161,95 ([M+H]+).
Se prepararon los siguientes compuestos no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados de acuerdo con el Ejemplo 2.
W,W-dimetil-4-vinilbenzamida (AI11)
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Se aisló la molécula del título en forma de sólido blanquecino (650 mg, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,42 (m, 4H), 6,71 (m, 1H), 5,80 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,00 (s, 3H); ESIMS m/z 176,01 ([M+H]+).
W-(2,2,3-trifluorometil)-4-vinilbenzamida (AI12)
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Se aisló la molécula del título en forma de sólido blanquecino (900 mg, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,20 (s a,1H), 5,82 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,19 (m, 2H); ESIMS m/z 230,06 ([M+H]+).
morfolino(4-vinilfenil)metanona (AI13)
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O
T Se aisló la molécula del título en forma de sólido blanco (850 mg, 60 %): ESIMS m/z 218,12 ([M+H]+). Ejemplo 3 no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-metil-vinilbenzoato de etilo (AI14)
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Etapa 1. Ácido 4-formil-2-metilbenzoico (AI15). A una disolución agitada de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (10, g,
46,4 mmoles) en THF seco (360 ml) a -78 °C durante 1 hora y posteriormente se calentó a 25 °C y se agitó durante 1 horas. Se inactivó la mezcla de reacción con una disolución de HCl 1 N y se sometió a extracción con EtOAc. Se lavaron los extractos de EtOAc combinados con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. Se lavó el residuo con n-hexano para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido (3,0 g, 40 %): pf 196-198 °C; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 13,32 (s a, 1H), 10,05 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 2,61 (s, 3H); ESIMS m/z 163,00 ([M-H]-).
Etapa 2. 4-formil-2-metilbenzoato de etilo (AI16). A una disolución agitada de ácido 4-formil-2-metilbenzoico (3 g, 18,2 mmoles) en alcohol etílico (EtOH; 30 ml) se añadió ácido sulfúrico (H2SO4, x M; 2 ml), y se calentó la mezcla de reacción a 80 °C durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 25 °C y se concentró a presión reducida. Se diluyó el residuo con EtOAc y se lavó con H2O. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para permitir el compuesto del título en forma de sólido (2,8 g, 80 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 6 10,05 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,42 (m, 3H).
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Etapa 3. 2-metil-4-vinilbenzoato de etilo (AI14). A una disolución de 4-formil-2-metilbenzoato de etilo (2,8 g, 4 mimóles) en 1,4-dioxano (20 ml) se añadieron carbonato de potasio (K2CO3; 3,01 g, 21,87 mmoles) y bromuro de metiltrifenil fosfonio (7,8 g, 21,87 mmoles) a 25 °C. A continuación, se calentó la mezcla de reacción a 100 °C durante 18 horas. Tras considerar completa la reacción por medio de TLC, se enfrió la mezcla de reacción a 25 °C y se filtró, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía instantánea (SO2, malla metálica 00-200; eluyendo con 25-30 % EtOAc en n-Hexano) para permitir el compuesto del título en forma de sólido (2,0 g, 72 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,86 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,68 (dd, J =17,6,
10,8 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,39 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,40 (m, 3H); ESIMS m/z 191,10 ([M-H]-); IR (película fina) 2980, 1716, 1257 cm-1.
Ejemplo 4 no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-cloro-4-vinilbenzoato de terc-butilo (AI17)
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Etapa 1. 4-bromo-2-clorobenzoato de terc-butilo (AI18). A una disolución agitada de ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (5 g, 21,37 mmoles) en THF (30 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (25,5 g, 25,58 mmoles), Et3N (3,2 g, 31,98 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (DMAP; 0,78 g, 6,398 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se lavó con H2O. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía instantánea (SO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 2-3 % EtOAc en n-hexano) para permitir la obtención del compuesto en forma de líquido (3,2 g, 51 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,62 (m, 2H), 7,44 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 1,59 (s, 9H); ESIMS m/z 290,10 ([M+H]+); IR(película fina) 1728 cm'1.
Se prepararon los siguientes compuestos no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en la Etapa 1 del Ejemplo 4.
2-bromo-4-yodobenzoato de terc-butilo (AI19)
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Se aisló el producto en forma de aceite incoloro (1,2 g, 50 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 8,01 (s, 1H), 7,68 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 1,59 (s, 9H); ESIMS m/z 382,10 ([M+H]+); IR(película fina) 1727 cm’1.
4-bromo-2-(trifluorometil)benzoato de terc-butilo (AI20)
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Se aisló el producto en forma de aceite incoloro (1 g, 52 %): 1H RMN (400 MHz, CDCh) 6 7,85 (s, 1H), 7,73 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,57 (s, 9H); ESIMS m/z 324,10 ([M+H]+); IR (película fina) 1725 cm‘1.
Etapa 2. 2-cloro-4-vinilbenzoato de terc-butilo (AI17). A una disolución agitada de 4-bromo-2-clorobenzoato de terc- butilo (1,6 g, 5,50 mmoles) en tolueno (20 ml), se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(Ph3)4; (0,31 mg, 0,27 mmoles), K2CO3 (2,27 g, 16,5 mmoles) y complejo de piridina y anhídrido vinilborónico (2,0 g, 8,3 mmoles) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 16 h. Se filtró la mezcla de reacción y se lavó el filtrado con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía instantánea en columna (SiO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 5-6% EtOAc en n-hexano) permitió la obtención del compuesto en forma de líquido (0,6 g, 46 %): rMn 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,69 (dd, J =17,6, 10,8 Hz , 1H), 5,85 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,60 (s, 9H); ESIMS m/z 238,95 ([M+H]+); IR (película fina) 2931, 1725, 1134 cm^1.
Se prepararon los siguientes compuestos no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en la Etapa 2 del Ejemplo 4.
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Se aisló el producto en forma de aceite incoloro (1 g, 52 %): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,68 (m, 2H), 7,36 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 6,68 (dd, J =17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,60 (s, 9H); ESIMS m/z 282,10 ([M+H]+); IR (película fina) 2978, 1724, 1130 cm-1.
2-(trifluorometil)-4-vinilbenzoato de terc-butilo (AI22)
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Se aisló el producto en forma de aceite incoloro (1,2 g, 50 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,71 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,58 (s, 9H); ESIMS m/z 272,20 ([M+H]+); IR (película fina) 2982, 1727, 1159 cm-1.
Ejemplo 5 no de acuerdo con la invención. Preparación de 2-ciano-4-vinilbenzoato de terc-butilo (AI23)
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A una disolución agitada de 2-bromo-4-vinilbenzoato de terc-butilo (0,5 g, 1,77 mmoles) en DMF (20 ml) se añadió cianuro de cobre (I) (CuCN; 0,23 g, 2,65 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción a 140 °C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 25 °C, se diluyó con H2O y se sometió a extracción con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía instantánea (SiO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 15% EtOAc en n-hexano) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (0,3 g, 72 %): pf 51-53 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,03 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,65 (s, 9H); ESIMS m/z 229,84 ([M+H]+); IR (película fina) 2370, 1709, 1142 cm'1.
Ejemplo 5 no de acuerdo con la invención. Preparación de 2-bromo-4-yodobenzoato de etilo (AI46)
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A una disolución agitada de ácido 2-yodo-4-bromobenzoico (5 g, 15,29 mmoles) en alcohol etílico (EtOH; 100 ml) se añadió ácido sulfúrico (H2SO4; 5 ml) y se calentó la mezcla de reacción a 80 °C durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 25 °C y se concentró a presión reducida., Se diluyó el residuo con EtOAc (2 x 100 ml) y se lavó con H2O (100 ml). Se lavaron los extractos combinados de EtOAc con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (5 g, 92 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Se prepararon los siguientes compuestos no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 6.
4-bromo-2-clorobenzoato de etilo (AI47)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (2,0 g, 80 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,25 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,65 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,56 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
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Se aisló el compuesto del título en forma de líquido amarillo claro (3,0 g, 83 %): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H)ESIMS m/z 229,11 ([M+H]+); IR (película fina) 1725 cm-1.
4-bromo-2-fluorolbenzoato de etilo (AI49)
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Se aisló el compuesto del título en forma de líquido incoloro (9,0 g, 79 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,84 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESIMS m/z 246,99 ([M+H]+), IR (película fina) 1734 cm-1.
Ejemplo 7 no de acuerdo con la invención: Preparación de 4-bromo-2-etilbenzoato de etilo (AI50)
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A una disolución de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (2,0 g, 9,17 mmoles) en THF (16 ml), se añadió bromuro de etil magnesio 1,0 M en THF (32 ml, 32,0 mmoles) gota a gota a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se inactivó la mezcla de reacción con HCl 2 N y se sometió a extracción con acetato de etilo. Se secó la fase de acetato de etilo combinada sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención de ácido 4-bromo-2-etilbenzocio bruto en forma de líquido incoloro que se usó en la siguiente etapa sin purificación (0,4 g): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 6 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 2,95 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 4,0 Hz, 3H); ESIMS m/z 228,97 ([M+H]+).
Se sintetizó el compuesto del título a partir de ácido 4-bromo-2-etilbenzoico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6, aislado como líquido incoloro (0,15 g, 68 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)6 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,06 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H); ESIMS m/z 226,96 ([M-H]-); IR (película fina) 3443, 1686, 568 cm-1.
Ejemplo 7 no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-bromo-4-vinilbenzoato de etilo (AI51)
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A una disolución agitada de 2-bromo-4-yodobenzoato de etilo (5 g, 14,3 mmoles) en THF/agua (100 ml, 9:1), se añadió viniltrifluoroborato de potasio (1,89 g, 14,3 mmoles), Cs2CO3 (18,27 g, 56,07 mmoles) y trifenilfosfina (0,22 g, 0,85 mmoles) y se desgasificó la mezcla de reacción con argón durante 20 minutos, posteriormente se PdCl2 (0,05 g, 0,28 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con acetato de etilo. Se sometió el filtrado a extracción de nuevo con acetato de etilo y se lavaron las fases combinadas con agua y salmuera, se secó Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 2% acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de material gomoso marrón (2 g, 56 %): RMN *H (400 MHz, CDCla) 6 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 17,6,
10,8 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,2Hz, 2H), 1,43 (t, J = 3,6 Hz, 3H); ESIMS m/z 255,18 ([M+H]+); IR (película fina) 1729 cm'1.
Se prepararon los siguientes compuestos no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 8.
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Se aisló el compuesto del título en forma de líquido incoloro (0,8 g, 80 %): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,89 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,79 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESIMS m/z 191,10 ([M+H]+); IR (película fina) 1717, 1257 cm-1.
2-fluoro-4-vinilbenzoato de etilo (AI53)
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Se aisló el compuesto en forma de líquido amarillo claro (2,0 g, 50 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,87 (t, J =
8,0 Hz, 1H), 7,51(d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESIMS m/z 195,19 ([M+H]+); IR (película fina) 1728 cm-1.
Ejemplo 9: Preparación de 2-cloro-4-vinilbenzoato de etilo (AI54)
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A una disolución agitada de 2-cloro-bromoacetato de etilo (2 g, 7,63 mmoles) en dimetilsulfóxido (20 ml) se añadió viniltrifluoroborato de potasio (3,06 g, 22,9 mmoles) y carbonato de potasio (3,16 g, 22,9 mmoles). Se desgasificó la mezcla de reacción con argón durante 30 minutos. Se añadió dicloruro de bistrifenilfosfino(difenilfosfinoferroceno)paladio (0,27 g, 0,38 mmoles) y se calentó la mezcla de reacción a 80 °C durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml), se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 50 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de material gomoso marrón (1,1 g, 69 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 17,6, 11,2 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz,2H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESIMS m/z 211,22 ([M+H]+); IR (película fina) 1729, 886 cm-1.
Se prepararon los siguientes compuestos no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 9.
2-etil-4-vinilbenzoato de etilo (AI55)
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O
Se aisló el compuesto del título en forma de líquido incoloro (1,0 g, 66 %): RMN 1H (300 MHz, CDCh) 6 7,85 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,76 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 140 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESIMS m/z 205,26 ([M+H]+); IR (película fina) 1720, 1607, 1263 cm'1.
2-metoxi-4-vinilbenzoato de metilo (AI56)
imagen119
Se aisló el compuesto del título en forma de líquido amarillo claro (1,2 g, 75 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 11,2, 11,2 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 17,6 Hz, 1H) 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H). ESIMS m/z 193,18 ([M+H]+); IR (película fina) 1732 cm-1.
5
10
15
20
25
30
imagen120
O
Se aisló el compuesto del título en forma de sólido marrón: RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 2H), 6,78 (dd, J = 17,7, 10,8, Hz, 1H), 5,89 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,39 - 4,36 (m, 2H), 2,48 (s,3H), 1,39 (t, J = 6,9 Hz, 3H); ESIMS m/z 221,9 ([M+H]+); IR (película fina) 1708 cm-1.
Ejemplo 10 no de acuerdo con la invención. Preparación de 4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2- metilbenzoato de (E)-etilo (AI24)
C1 o
A una disolución agitada de 2-metil-4-vinilbenzoato de etilo (2,0 g, 10,5 mmoles) en 1,2-diclorobenceno (25 ml) se añadieron 1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3,5-diclorobenceno (6,44 g, 10,5 mmoles), cloruro de cobre (I) (CuCl; 208 mg, 21 mmoles) y 2,2-bipiridilo (0,65 g, 4,1 mmoles). Se desgasificó la mezcla de reacción con argón durante 30 minutos y posteriormente se agitó a 180 °C durante 24 horas. Una vez considerada completa la reacción por medio de TLC, se enfrió la mezcla de reacción a 25 °C y se filtró, y se concentró el filtrado a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía instantánea (SO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 25-30 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto en forma de sólido (1,7 g, 40 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 4H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H),
4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,08 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESIMS m/z 415,06 ([M-H]-); IR (película fina) 1717, 1255, 1114 cm'1.
Se prepararon los compuestos AI25, AI57-AI68 y AC1-AC5 no de acuerdo con la invención (Tabla 1) según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 10
ácido (E)-etil 4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)-2-(trifluorometil)-benzoico (AI25)
imagen121
Se aisló el producto en forma de líquido gomoso marrón claro (500 mg, 40 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H),, 7,71 (m, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H),7,42 (s, 2H), 6,70 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,19 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,6 Hz, 3H),; ESIMS m/z 502,99 ([M-H]-); IR (película fina) 1730, 1201, 1120, 749 cm’1.
imagen122
4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2-fluorobenzoato de (E)-etilo (AI57)
imagen123
C1 O
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,38 (s, 1H), 7,26 (s, 3H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = ,16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,18 (m, 1H), 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ESIMS m/z 419,33 ([M-H]-); IR (película fina) 1723, 1115, 802 cm‘1.
4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2-bromobenzoato de (E)-etilo (AI58)
CF,
imagen124
5
10
15
20
25
30
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,39 (m, 1H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESIMS m/z 481,22 ([M-H]-); IR (película fina) 1727, 1114, 801, 685 cm-1.
2-bromo-4-(4,4,4-tnfluoro-3-(3,4,5-tnclorofenil)but-l-enil)benzoato de (E)-etilo (AI59)
CF,
imagen125
Cl O
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H),
6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,15 (m, 1H), 1,42 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ESIMS m/z 514,74 ([M-H]-); IR (película fina) 1726, 1115, 808, 620 cm-1.
(2-metil-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-l-enil)benzoato de (E)-etilo (AI60)
imagen126
Se aisló el compuesto del título en forma de material gomoso marrón claro: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,90 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,19 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
2-cloro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-l-enil)benzoato de (E)-etilo (AI61)
imagen127
Cl O
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H),
6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 16,0 Hz,, 8,0 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,15 (m, 1H), 1,42 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ESIMS m/z 470,73 ([M-H]'); IR (película fina) 1726, 1115, 809, 3072 cm'1.
4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)-2-(trifluorometil)benzoato de (E)-etilo (AI62)
imagen128
Cl O
Se aisló el compuesto del título en forma de líquido marrón claro (1,0 g, 46,3 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H) 6,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 16,0,
8,0 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,6 Hz 2H), 4,15 (m, 1H), 1,42 (t, J = 7,6 Hz, 3H); ESIMS m/z 502,99 ([M-H]-); IR (película fina) 1730, 1202, 1120, 750 cm-1.
2-cloro-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)benzoato de (E)-etilo (AI63)
imagen129
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,57 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 16,2, 7,2 Hz, 1H), 4,43 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESIMS m/z 455,0 ([M+H]+); IR (película fina) 1728, 1115, 817 cm-1.
5
10
15
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25
2-fluoro-4-(3-(3,5-didoro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)benzoato de (E)-etilo (AI64)
imagen130
C1 O
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,93 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,6 Hz, 3H); ESIMS m/z 436,81([M-H]-); IR (película fina) 1725 cm-1.
2-bromo-4-(3-(3,5-didoro-4-fluorofenil)-4,4,4-tnfluorobut-1-eml)benzoato de (E)-etilo (AI65)
imagen131
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,56 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 1,42 (t, J = 6,8 Hz, 3H); ESIMS m/z 498,74 ([M-H]-); IR (película fina) 1726, 1114, 820, 623 cm-1.
2-metil-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)benzoato de (E)-etilo (AI66)
imagen132
C1 O
Se aisló el compuesto del título en forma de semi-sólido marrón: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 16,0 Hz, 8,0 Hz, 1H),
4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,19 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESIMS m/z 432,90 ([M-H]'); IR (película fina) 1715 cm-1.
2-metoxi-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofeml)-4,4,4-tnfluorobut-1-enyl)benzoato de (E)-metilo (AI67)
imagen133
Cl O
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,59 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 3H); ESIMS m/z 437,29 ([M+H]+); IR (película fina) 1724 cm-1.
2-etil-4-(3-(3,5-didoro-4-fluorofenil)-4,4,4-tnfluorobut-1-eml)benzoato de (E)-etilo (AI68)
imagen134
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,60 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,01 (q, J = 7,6 Hz 2H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H); ESIMS m/z 447,05 ([M-H]-); IR (película fina) 1715, 1115, 817 cm-1.
4-(3-(3,5-didoro-4-fluorofenil)-4,4,4-tnfluorobut-1-en-1-il)-2-(metiltio)benzoato de (E)-etilo
imagen135
Cl O
5
10
15
20
25
30
Aislado como líquido marrón: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35 - 7,32 (m, 2H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 6,63 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,41 - 4,31 (m, 2H), 4,30 - 4,10 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H); ESIMS m/z 466,88 ([M+H]+); IR (película fina) 1705, 1114 cm-1.
2-bromo-4-(3-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)benzoato de (E)-etilo
imagen136
El producto se aisló en forma de líquido amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,35 - 7,33 (m, 1H), 6,96 - 6,90 (m, 2H), 6,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H),
4,39 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,09 - 4,05 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H); EIMS m/z 478,2 ([M]+); IR (película fina) 1727, 1113 cm-1.
Ejemplo 11 no de acuerdo con la invención. Preparación ácido (£)-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2- metilbenzoico (AI32)
imagen137
A una disolución agitada de 4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2-metilbenzoato de (E)-etilo (1,7 g, 4,0 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml), se añadió HCl 11 N (30 ml), y se calentó la mezcla de reacción a 100 °C durante 48 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 25 °C y se concentró a presión reducida. Se diluyó el residuo con H2O y se extrajo con cloroformo (CHCh). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida, y se lavó el compuesto bruto con n-hexano para permitir el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,7 g, 50 %): pf 142-143 °C; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 12,62 (s a, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 3H), 7,52-7,44 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,78-6,74 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 2,50 (s, 3H); ESIMS m/z 387,05 ([M-H]-); IR (película fina) 3448, 1701, 1109, 777 cm'1.
Se prepararon los siguientes compuestos no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 11.
ácido (E)-2-metil-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzoico (AI26)
imagen138
Se aisló el producto en forma de líquido gomoso marrón claro (1 g, 46 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,97 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,68 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 2,50 (s, 3H); ESIMS m/z 422,67 ([M-H]-).
ácido (E)-2-cloro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzoico (AI27)
imagen139
Se aisló el producto en forma de semi-sólido blanquecino (1 g, 45 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 6,59 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 15,6, 7,6 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H); ESIMS m/z 442,72 ([M-H]-); IR (película fina) 3472, 1704, 1113, 808 cm’1.
5
10
15
20
25
ácido (£)-2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-tridorofenil)but-1-enil)benzoico (AI28)
imagen140
Se aisló el producto en forma de sólido marrón (1 g, 45 %): pf 70-71 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H); ESIMS m/z 484,75 ([M-H]-); IR (película fina) 3468, 1700 cm-1.
ácido (£)-2-ciano-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzoico (AI29)
imagen141
Se aisló el producto en forma de sólido blanquecino (500 mg, 45 %): pf 100-101 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,90 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (s a, 1H), 7,42 (s, 2H), 6,73 (d, J = 16,0 Hz, 1H),
6,58 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,19 (m, 1H); ESIMS m/z 431,93 ([M-H]').
ácido (£)-4-(3-(3,4-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2-metilbenzoico (AI30)
imagen142
Se aisló el producto en forma de líquido marrón claro (500 mg, 46 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 8,03 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,73 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 16,0, 7,8 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 2,64 (s, 3H); ESIMS m/z 386,84 ([M-H]-); IR (película fina) 3428, 1690, 1113, 780 cm-1.
ácido (£)-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2-metilbenzoico (AI31)
imagen143
Se aisló el producto en forma de sólido blanco (500 mg, 50 %): pf 91-93 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 8,02 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,30 (m, 3H), 6,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 2,65 (s, 3H); ESIMS m/z 406,87 ([M-H]-).
ácido (E)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)-2-(trifluorometil)benzoico (AI33)
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Se aisló el producto en forma de sólido blanco (500 mg, 45 %): pf 142-143 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,68 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H); ESIMS m/z 474,87 ([M-H]-).
ácido (E)-2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzoico (AI69)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido marrón (0,8 g, 28 %): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 13,42 (a, 1H), 7,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 15,9, 9,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H); ESIMS m/z 484,75 ([M-H]-); IR (película fina) 3469, 1700 cm-1.
ácido (E)-2-bromo-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluo robut-1-enil)benzoico (AI70)
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Se aisló el compuesto del título en forma de líquido amarillo (0,3 g, bruto): RMN 1H (300 MHz, CDCh) 6 7,79 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 6,56 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 15,9, 7,6 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H); ESIMS m/z 471,0 ([M-H]-).
ácido (£)-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2-etilbenzoico (AI71)
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Se aisló el compuesto del título en forma de material gomoso marrón (0,2 g, bruto): RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 12,5 (a, 1H), 7,85 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 8,7, 8,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESIMS m/z 419,06 ([M-H]-).
ácido (£)-2-cloro-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)benzoico (AI72)
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Se aisló el compuesto del título en forma de líquido amarillo (0,7 g, 95 %): RMN 1H (300 MHz, CDCh) 6 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,41 (s, 3H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H); ESIMS m/z 455,0 ([M+H]+); IR (película fina) 1728, 1115, 817 cm-1.
ácido (£)-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2-metilbenzoico (AI73)
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Se aisló el compuesto del título en forma de material gomoso marrón claro (0,7 g, 38 %): pf 91-93 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,30 (m, 3H), 6,10 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,65 (s, 3H); ESIMS m/z 406,87 ([M-H]').
ácido (E)-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2-fluorobenzoicod (AI74)
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Se aisló el compuesto del título en forma de líquido marrón claro (0,3 g, bruto): ESIMS m/z 393,15 ([M-H]-). ácido (E)-2-bromo-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)benzoico (AI75)
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Se aisló el compuesto del título en forma de líquido marrón claro (0,35 g, bruto): ESIMS m/z 451,91 ([M-H]"). ácido (£)-4-(3-(3,5-didoro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-(metiltio)benzoico
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RMN 1H (400 MHz, CDCls) 6 7,88 - 7,85 (m, 3H), 7,46 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,37 (s,1H), 6,99 (dd, J = 15,6, 8,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,85 - 4,81 (m, 2H), 2,45 (s, 3H); ESIMS m/z 436,89 [(M-H)"]; IR (película fina) 3469, 1686, 1259, 714 cm-1.
ácido (£)-2-bromo-4-(3-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)benzoico
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Se aisló la molécula del título en forma de líquido marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,48 (sa, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 15,6, 9,0 Hz, 1H) 6,83 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,86 -4,74 (m, 1H), 4,00 (s, 3H); EIMS m/z 451,18 ([M]+); IR (película fina) 3431, 1132 cm-.
De manera premonitoria, se podrían preparar los compuestos AI34, AI36-AI41, AI44-AI45 no de acuerdo con la invención (Tabla 1) de acuerdo con los procedimientos divulgados en el Ejemplo 10, o Ejemplos 10 y 11.
Ejemplo 12 no de acuerdo con la invención: Preparación (E)-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2-metil-A/- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida (AC6)
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A una disolución agitada de ácido (E)-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2-metilbenzoico en DMF se añadió 2,2,2-trifluoroetilamina, 1-hidroxibenzotriazol hidratado (HOBt^O), hidrocloruro de W-(3-dimetilaminopropyl)- W-etilcarbodiimida (EDC^HCl) y W,W-diisopropiletilamina (DIEA), y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se sometió a extracción con EtOAc. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía instantánea en columna (SiO2, malla metálica 100-200; eluyendo con hexano:EtOAc permitió la obtención de un semi-sólido blanco (110 mg, 50 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 7,40 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,82 (s a, 1H), 4,08 (m, 3H), 2,52 (s, 3H); ESIMS m/z 468,40 ([M-H]-); IR (película fina) 1657, 1113, 804 cm-1.
Se prepararon los compuestos AC7-AC38, AC40-AC58, AC110-AC112, AC117, y AC118 (Tabla 1) de acuerdo con los procedimientos divulgados en el Ejemplo 12.
Ejemplo 13 no de acuerdo con la invención: Preparación de 4-((E)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2- metil-A/-((pirimidin-5-il)metil)benzamida (AC39)
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A una disolución agitada de (pirimidin-5-il)metanamina (0,15 g, 1,43 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml) se añadió gota a gota trimetilaluminio (disolución 2 M en tolueno; 0,71 ml, 1,43 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 30 minutos. Se añadió una disolución de 4-((E)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2-metilbenzoato de etilo (0,3 g, 0,71 mmoles) en CH2Cl2 gota a gota a la mezcla de reacción a 25 °C. Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 18 horas, se enfrió hasta 25 °C, se inactivó con una disolución de HCl 0,5 N (50 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía
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instantánea (SÍO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 40 % EtOAc en n-hexano) para permitir la obtención del compuesto del título (0,18 g, 55 %): pf 141-144 °C; 1H (400 MHz, CDCls) 6 9,19 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H),7,21 (m, 1H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz 1H), 6,21 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 2,46 (s, 3H); ESIMS m/z 477,83 ([M-H]-).
Ejemplo no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-cloro-A/-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)-4- (4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)benzamida (AC64)
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A una disolución agitada de glicin amida (0,15 g, 0,58 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml), se añadió trimetilaluminio (disolución 2 M en tolueno; 1,45 ml, 2,91 mmoles) gota a gota, y se agitó la mezcla de reacción a 28 °C durante 30 minutos. Se añadió una disolución de (2-cloro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzoat de (E)-etilo (0,3 g, 0,58 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml) gota a gota a la mezcla de reacción a 28 °C. Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 18 horas, se enfrió a 25 °C, se inactivó con disolución de HCl IN (50 ml) y se sometió a extracción con CH2Cl2 (2 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía instantánea (SO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 40% EtOAc en n-hexano) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido amarillo (0,15 g, 50 %): pf 83-85 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,36 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J =15,6 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,01 (m, 2H); ESIMS m/z 580,72 ([M-H]-).
Se prepararon los compuestos AC59-AC75 no de acuerdo con la invención (Tabla 1) según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 14.
Ejemplo 15 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-bromo-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4- trifluorobut-1-en-1-il)-W-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)benzamida (AC79)
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A una disolución agitada de ácido (E)-2-bromo-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)benzoico (300 mg, 0,638 mmoles) en DCM (5,0 ml) se añadió 2-amino-W-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (172 mg, 0,638 mmoles) seguido de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP) (364,5 mg, 0,701 mmol) y DIPEA (0,32 ml, 1,914 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción y se sometió a extracción con DCM. Se lavó la fase de DCM combinada con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 40 % acetato de etilo/éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (121 mg, 31 %): RMN 1H (400 MHz, cDch) 6 8,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,58 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,87 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,98 (m, 4H); ESIMS m/z 610,97 ([M+H]+); IR (película fina) 3303, 1658, 1166, 817 cm-1.
Se prepararon los compuestos AC76-AC80, AC96-AC102, y AC113 no de acuerdo con la invención (Tabla 1) según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 15.
Ejemplo 16 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-A/- (1,1-dioxidotietan-3-il)-2-fluorobenzamida (AC83)
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A una disolución agitada de (E)-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2-fluoro-A/-(tietan-3-il)benzamida (100 mg, 0,2159 mmoles) en acetona/aguar (1:1, 5,0 ml), se añadió oxona (266 mg, 0,4319 mmol) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 4 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. Se secó la fase combinada de acetato de etilo sobre Na2SO4 anhidro y
se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (SÍO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 30 % acetato de etilo/éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (70,0 mg, 66 %): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 6 8,07 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,49 5 (dd, J = 16,8, 7,6 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,64 (m, 2H), 4,14 (m, 2H),; ESIMS m/z 493,83 ([M-H]"); IR (película fina) 1527, 1113, 801, 1167, 1321 cm"1.
Se prepararon los compuestos AC81-AC87 no de acuerdo con la invención (Tabla 1) según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 16.
Ejemplo 17 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-W-((5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-4-(3-(3,5- 10 diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-metilbenzamida (AC89)
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Una disolución de (E)-W-(2-(2-(ciclopropancarbonil)hidrazinil)-2-oxoetil)-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1- enil)-2-metilbenzamida (200 mg, 0,379 mmol) en POCl3 (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, posteriormente se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 50 °C durante 1 hora. Se inactivó la 15 mezcla de reacción con agua con hielo a 0 °C y se sometió a extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase de acetato de etilo combinada con disolución de NaHCO3 saturada y disolución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. La purificación con cromatografía en (SO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 50 % acetato de etilo/éter de petróleo) permitió obtener el compuesto del título en forma de material gomoso marrón (70,0 mg, 36 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,43 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,58 (d, J = 20 16,0 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,14 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,16
(m, 4H); ESIMS m/z 509,89 ([M+H]+); IR (película fina) 1666, 1166, 1112, 800 cm-1.
Ejemplo 18 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-bromo-A/-(2-tioxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)- 4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)benzotioamida (AC90)
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25 A una disolución agitada de (E)-2-bromo-W-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5- triclorofenil)but-1-en-1-il)benzamida (400 mg, 0,638 mmoles) en 5 ml de THF a temperatura ambiente, se añadió 2,4- bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson) (336 mg, 0,830 mmoles) en una parte. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 18 horas. TLC mostró que la reacción no fue completa, por tanto se añadió reactivo de Lawesson adicional (168 mg, 0,415 mmol) y se agitó la reacción durante 48 horas. La 30 purificación por medio de cromatografía (SO2, malla metálica 230-400; eluyendo con 20% de EtOAc en hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de aceite vítreo amarillo (188 mg, 44,7%): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 8,34 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,36 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 15,9, 7,9 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 8,4, 5,5 Hz, 2H), 4,48 (qd, J = 9,0, 6,0 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H); ESIMS m/z 656,9 ([M-H]-).
35 Ejemplo 19 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-(2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but- 1-en-1-il)feniltioamido)-W-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (AC91)
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A una disolución agitada de (E)-2-bromo-W-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5- triclorofenil)but-1-en-1-il)benzamida (400 mg, 0,638 mmol) en 5 ml de THF a temperatura ambiente, se añadió 40 reactivo de Lawesson (64,5 mg, 0,160 mmol) en una parte. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 18 horas, después de lo cual, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía (SiO2, malla metálica 230-400; eluyendo con 20 % EtOAc en hexanos) permitió la obtención de los compuestos del título en forma de aceite amarillo (18,5 mg, 4,51%): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 8,18 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,34 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,52 (m, 2H), 6,37
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(dd, J = 15,9, 7,9 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,99 (qd, J = 8,9, 6,5 Hz, 2H); ESIMS m/z 640,9 ([M-H]-).
Se preparó el siguiente compuesto no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 19.
(E)-2-bromo-N-(2-tioxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-tridorofenil)but-1-en-1-il)benzamida
(AC92)
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Se aisló el producto en forma de aceite incoloro (17,9 mg, 4,36 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 9,16 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,21 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,45 (qd, J = 9,0, 6,0 Hz, 2H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 1H); ESIMS m/z 640,9 ([M-H]').
Ejemplo 106 no de acuerdo con la invención: Preparación de (Z) 2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1- en-1-il)benzoato de etilo (AI76)
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Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento divulgado en el Ejemplo 88 y se aisló en forma de aceite viscoso amarillo (416 mg, 23 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,12 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,23 - 5,91 (m, 1H), 4,42 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,33 - 4,10 (m, 1H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 6 -69,34 (d, J = 8,3 Hz); EIMS m/z 514,10 ([M]-); IR (película fina) 2983, 1727, 1247, 1204, 1116 cm-1.
Ejemplo 107 no de acuerdo con la invención: Preparación de ácido (Z)-2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5- triclorofenil)but-1-en-1-il)benzoico (AI77)
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A una disolución agitada de 2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)benzoato de (Z)-etilo (360 mg, 0,70 mmoles) en C^CN (1,0 ml) se añadió yodotrimetilsilano (0,28 ml, 2,8 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 20 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se separó entre CH2Cl2 y Na2S2O3 ac. al 10 %. Se lavó la fase orgánica una vez con Na2S2O3 ac. al 10 %, se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. El paso del material a través de un relleno de sílice con 10 % EtOAc en hexanos, seguido de 20 % MeOH en CH2Cl2) como disolventes de elución permitió la obtención del compuesto del título en forma de espuma (143 mg, 42 %): pf 54-64 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 11,36 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,15 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 4,36 -4,09 (m, 1H); RMN 19F (376 MHz, CDCl3) 6 -69,30.
Ejemplo no de acuerdo con la invención: Preparación de (Z)-2-bromo-W-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)-4- (4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)benzamida (AC95)
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A una disolución agitada de ácido (Z)-2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-l-en-1-il)benzoico (200 mg, 0,41 mmoles) en THF anhidro (5,0 ml) se añadió carbonildiimidazol (82 mg, 0,51 mmoles). Se calentó la mezcla en un baño de aceite de 50 °C durante 1,5 horas, se trató con hidrocloruro de 2-amino-W-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (109 mg, 0,57 mmoles) y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 8 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se introdujo la mezcla en Et2O y se lavó dos veces con 5 % NaHSO4 ac. (2X) y una vez con NaCl sat. (1X). Tras secar sobre MgSO4, concentración a vacío y purificación por medio de cromatografía a media presión sobre sílice con EtOAc/hexanos como eluyentes, se obtuvo el compuesto del título en forma de espuma blanca (160 mg, 41 %) pf 48-61 °C: RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 - 7,29 (m, 3H), 7,14 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,59 (s a, 1H), 6,21 - 6,04 (m, 1H), 4,23 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,98 (qd, J = 9,0, 6,5 Hz, 2H); RMN 19F (376 MHz, CDCb) 5 -69,31, -72,3; EIMS m/z 626,9 ([M+1]+).
Ejemplo 109a no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-bromo-W-(piperidin-4-il)-4-(4,4,4-trifluoro-3- (3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)benzamida (AC114)
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Se añadió 4-(2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzamido)piperidin-1-carboxilato de (E)-terc- butilo (0,75 g, 1,11 mmoles) a HCl en dioxano (10 ml) a 0 °C y se agitó durante 18 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se sometió a valoración con éter dietílico para permitir la obtención del compuesto en forma de sólido marrón claro (0,6 g, 88 %).
Ejemplo 109b no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-W-(1-acetilpiperidin-4-il)-2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-
3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)benzamida (AC103)
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A una disolución agitada de (E)-2-bromo-W-(piperidin-4-il)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzamida (0,1 g, 0,16 mmoles) en DCM (10,0 ml) se añadió trietilamina (0,046 ml, 0,35 mmoles) y se agitó durante 10 minutos. A continuación, se añadió cloruro de acetilo (0,014, 0,18 mmoles) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción y se lavó con disolución saturada de NaHCO3 y disolución de salmuera. Se secó la fase combinada de DCM sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto bruto. Se lavó el compuesto bruto con 5 % de éter dietílico /n-pentano para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (0,054 g, 50 %).
Ejemplo 110 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but- 1 -en-1-il)-W-(1 -(3,3,3-trifluoropropanoil)piperidin-4-il)benzamida (AC104)
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A una disolución agitada de ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (0,02 g, 0,16 mmoles) en DCM (10,0 ml), se añadieron (E)-2-bromo-N-(piperidin-4-il)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzamida (0,1 g, 0,16 mmoles),
PYBOP (0,09 g, 0,17 mmoles), y DIPEA (0,06 g, 0,48 mmoles) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM. Se lavó la fase combinada de DCM con HCl 3 N y disolución saturada de NaHCO3, se secó la fase de DCM separada Na2SO4 anhidro para permitir la obtención del compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía
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en columna (SÍO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 2 % metanol en DCM) para permitir el compuesto del título en forma de material gomoso blanquecino (0,035 g, 29 %).
Ejemplo 111 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but- 1-en-1-il)-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)benzamida (AC105)
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A una disolución agitada de (E)-2-bromo-W-(piperidin-4-il)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzamida (0,1 g, 0,16 mmoles) en THF (5,0 ml), se añadió trietilamina (0,06 ml, 0,64 mmoles) y se agitó durante 10 minutos. A continuación se añadió trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,03, 0,16 mmoles) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con disolución saturada de NaHCO3 y disolución de salmuera. Se secó la fase combinada de acetato de etilo sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir el compuesto del título en forma de sólido marrón (0,05 g, 44 %).
Ejemplo 112 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-bromo-W-(1-metilpiperidin-4-il)-4-(4,4,4-trifluoro-3- (3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)benzamida (AC106)
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Se agitó una disolución de (E)-2-bromo-W-(piperidin-4-il)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzamida (0,1 g, 0,16 mmoles), formaldehído (30 % en agua) (0,1 ml, 0,16 mmoles) y ácido acético (0,01 ml) en metanol (5,0 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de eso se añadió NaBHaCN (0,01 g, 0,16 mmoles) a 0 °C y se agitó la reacción durante 8 horas a temperatura ambiente. Se retiró el disolvente a presión reducida para obtener el residuo que se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución ac. saturada de NaHCO3 y disolución de salmuera. Se secó la fase combinada de acetato de etilo sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener un residuo, que se trituró con éter dietílico/éter de petróleo para permitir la obtención del compuesto del título en forma de material gomoso amarillo (0,06 g, 59 %).
Ejemplo 113 no de acuerdo con la invención: Preparación de ((E)-2-bromo-W-(1-(cianometil)piperidin-4-il)-4-(4,4,4- trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)benzamida (AC107)
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A una disolución agitada de (E)-2-bromo-W-(piperidin-4-il)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzamida (0,25 g, 0,43 mmoles) en THF (10,0 ml), se añadió trietilamina (0,16 ml, 1,29 mmoles) y se agitó la reacción durante 10 minutos. A continuación, se añadió 2-bromoacetonitrilo (0,07, 0,65 mmoles) y se agitó la reacción durante 8 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con disolución saturada de salmuera. Se secó la fase combinada de acetato de etilo Na2SO4 y se concentró a presión reducida, permitiendo la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,125 g, 46,8 %).
Ejemplo 114 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-bromo-W-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-4-(4,4,4- trifluoro-3-(3,4,5-tridorofenil)but-1-en-1-il)benzamida (AC108)
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Una disolución de (E)-2-bromo-W-(piperidin-4-il)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzamida (0,2 g, 5 0,35 mmoles), oxetan-3-ona (0,027 g, 0,38 mmoles) y ácido acético (0,01 ml) en metanol (5,0 ml), se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de eso, se añadió NaBHsCN (0,022 g, 0,35 mmoles) a 0 °C lentamente por partes durante un período de 10 minutos y se agitó la reacción durante 8 horas a temperatura ambiente. Se retiró el disolvente a presión reducida para obtener un residuo que se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución saturada de NaHCO3 y disolución de salmuera. La fase combinada de acetato de etilo se secó 10 sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener un residuo, que se trituró con éter dietílico/pentano a
presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,05 g, 23 %).
Ejemplo 115 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-bromo-W-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)-4-(4,4,4- trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)benzamida (AC109)
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15 A una disolución agitada de (E)-2-bromo-W-(piperidin-4-il)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzamida (0,25 g, 0,43 mmoles) en THF (10,0 ml), se añadió trietilamina (0,16 ml, 1,29 mmoles) y se agitó la reacción durante 10 minutos. A continuación, se añadió 2-cloroetanol (0,05, 0,65 mmoles) y se agitó la reacción durante 8 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con disolución saturada de salmuera. Se secó la fase combinada de acetato de etilo sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para 20 permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,09 g, 34 %).
Ejemplo 116 no de acuerdo con la invención: Preparación de ácido (E)-2-(2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5- triclorofenil)but-1-en-1-il)benzamido)acético (AI78)
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A una disolución agitada de 2-(2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzamido)acetato de (E)- 25 terc-butilo (440 mg, 0,734 mmoles) en DCM (36,0 ml), se añadió TFA (4,0 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para obtener un residuo que se lavó con n-pentano para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (310 mg, 78 %): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 13,0 (s, 1H), 8,75 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 15,3, 9,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,90 (d, J = 5,7 30 Hz, 2H); ESIMS m/z 543,61([M+H]+); IR (película fina) 3429, 1635, 1114, 772 cm-1.
Ejemplo 117 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-W-((6-cloropiridin-3-il)metil)-4-(3-(3,5-diclorofenil)- 4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-metilbenzotioamida (AC115)
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A una disolución agitada de (E)-W-((6-cloropiridin-3-il)metil)-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2- metilbenzamida (0,06 g, 0,117 mmoles) en tolueno (3 ml), se añadió reactivo de Lawesson (0,14 g, 0,351 mmoles) y se irradió la reacción a 100 °C durante 1 horas, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto. Se purificó el producto bruto por medio de HPLC de preparación para permitir la obtención del producto en forma de sólido de color amarillo (0,03 g, 49 %).
Ejemplo 118 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1- en-1-il)-W-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)-2-(trifluorometoxi)benzamida (AC116)
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Etapa 1. Ácido 2-(trifluorometoxi)-4-vinilbenzoico (AI79): A una disolución agitada de ácido 4-bromo-2- (trifluorometoxi)benzoico (1 g, 3,67 mmoles) en DMSO (20 ml), se añadió viniltrifluoroborato de potasio (1,47 g, 11,02 mmoles) y carbonato de potasio (1,52 g, 11,02 mmoles). Se desgasificó la mezcla de reacción con argón durante 30 minutos. Se añadió dicloruro de bistrifenilfosfino(difenilfosfinoferrocen)paladio (0,13 g, 0,18 mmoles) y se calentó la mezcla de reacción a 80 °C durante 1 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml), se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 50 ml), se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. La concentración a presión reducida proporcionó el compuesto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea para permitir la obtención del producto en forma de material gomoso amarillo claro (0,4 g, 47 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,78 (dd, J =17,4.1, 11,1 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 10,8 Hz, 1H); ESIMS m/z 232,97 ([M+H]+).
Etapa 2. Ácido (E)-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2-(trifluorometoxi)benzoico (AI80): A una disolución agitada de ácido 2-(trifluorometoxi)-4-vinilbenzoico (0,356 g, 1,53 mmoles) en metil pirrolidina IN (5,0 ml), se añadió 1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3,5-dicloro 4-fluorobenceno (1,0 g, 3,07 mmoles), cloruro de cobre (I) (CuCl; 0,03 g, 0,307 mmoles) y 2,2 bipiridilo (0,095 g, 0,614 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a 150 °C durante 1 horas. Tras completar la reacción por medio de TLC, se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por medio de cromatografía de en columna instantánea para permitir la obtención del producto en forma de material gomoso amarillo claro (0,3 g, 21 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,35 (s, 3H), 6,63 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H); ESIMS m/z 474,81 ([M-H]-).
Etapa 3. (E)-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-W-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil)-2-
(trifluorometoxi)benzamida (AC116) : Se agitó una mezcla de ácido (E)-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4- trifluorobut-1-enil)-2-(trifluorometoxi)benzoico (0,25 g, 0,52 mmoles), 2-amino-A/-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
(0,158 g, 0,62 mmoles), PyBOP (0,40 g, 0,78 mmoles) y DIPEA (0.134 g, 1,04 mmoles) en DCM (10,0 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se sometió a extracción con DCM. Se lavó la fase combinada de DCM con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (SiO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 20 % de acetato de etilo/éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de material gomoso amarillo claro (0,15 g, 47 %).
Se prepararon los siguientes moléculas no de acuerdo con la invención de acuerdo con los procedimientos divulgados en
Ejemplo 118, Etapa 2: ácido (E)-4-(3-(3,5-dibromofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-metilbenzoico
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Se aisló la molécula del título en forma de sólido marrón: RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 12,90 (sa, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78-7,75 (m, 3H), 7,47-7,41 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 15,6, 9,2 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,80-4,75 (m, 1H), 2,33 (s, 3H); ESIMS m/z 474,90 ([M-H]-); IR (película fina) 3437, 1689, 1165, 579 cm'1.
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Se aisló la molécula del título en forma de sólido marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 13,5 (sa, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,95-7,85 (m, 4H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 15,6, 9,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,86-4,79 (m, 1H); ESIMS m/z 528,82 ([M-H]+); IR (película fina) 3437, 1707, 1153, 555 cm-1.
ácido (£)-2-bromo-4-(3-(3,5-dibromofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)benzoico
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Se aisló la molécula del título en forma de líquido marrón: RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 13,90 (sa, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 15,6, 8,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,80-4,78 (m, 1H); ESIMS m/z 538,74 ([M-H]-); IR (película fina) 3424, 1695, 1168, 578 cm'1.
ácido (E)-2- bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)but-1-en-1-il)benzoico
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Se aisló la molécula del título en forma de líquido marrón: RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 13,3 (sa, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,82-7,77 (m, 2H), 7,72-7,66 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 15,6, 9,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,94-4,90 (m, 1H); ESIMS m/z 469,02 ([M-H]-); IR (película fina) 3444, 1704, 1172, 513 cm-1.
ácido (E)-4-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-bromobenzoico
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Se aisló la molécula del título en forma de sólido marrón: RMN 1H (400 MHz, CDCfe) 5 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,42-7,40 (m, 1H), 6,62 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H); ESIMS m/z 518,94 ([M-H]-); IR (película fina) 3447, 1705, 1171, 526 cm-1.
ácido (E)-2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3-(trifluorometil)fenil)but-1-en-1-il)benzoico
imagen182
Se aisló la molécula del título en forma de líquido marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 13,50 (sa, 1H), 7,97-7,87 (m, 3H), 7,78-7,61 (m, 4H), 7,08 (dd, J = 15,9, 9,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,97-4,84 (m, 1H); ESIMS m/z 518,94 ([M-H]-); IR (película fina) 3447, 1705, 1171, 526 cm-1.
ácido (E)-2-bromo-4-(3-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)benzoico
imagen183
5
10
15
20
25
Se aisló la molécula del título en forma de goma amarillo claro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 13,9 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,96 - 7,91 (m, 3H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 - 7,60 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 15,9, 9,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,98 -4,91 (m, 1H); ESIMS m/z 484,94 ([M-H]-); IR (película fina) 3444, 1705, 1171, 764 cm-1.
ácido (E)-2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)but-1-en-1-il)benzoico
imagen184
Se aisló la molécula del título en forma de líquido marrón: RMN 1H (300 MHz, CDCh) 5 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,61-7,59 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 6,59 (dd, J = 16,2, 6,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J =
16,5 Hz, 1H), 4,26-4,21 (m, 1H); ESIMS m/z 469,0 ([M-H]'); IR (película fina) 3444, 1699, 1327 cm'1.
ácido (£)-2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-trifluorofenil)but-1-en-1-il)benzoico
imagen185
Se aisló la molécula del título en forma de goma marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 13,60 (sa, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,72 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41 - 7,31 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 15,6, 9,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,15 - 4,11 (m, 1H); ESIMS m/z 438,8 ([M+H]+).
ácido (£)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(2,3,4-trifluorofenil)but-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)benzoico
imagen186
Se aisló la molécula del título en forma de goma marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,00 (s, 1H), 7,93 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 -7,60 (m, 1H), 7,47 -7,44 (m, 1H), 7,02 -7,01 (m, 1H), 5,10 -4,90 (m, 1H).
ácido (£)-2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(2,3,4-trifluorofenil)but-1-en-1-il)benzoico
imagen187
Se aisló la molécula del título en forma de goma marrón y se llevó directamente el ácido bruto a la siguiente etapa: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 13,65 (sa, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,59 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 15,6, 9,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,86 -4,74 (m, 1H); ESIMS m/z 436,92 ([M-H]-); IR (película fina) 3445, 1641, 1116 cm-1.
ácido (E)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(2,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)benzoico
imagen188
Se aisló la molécula del título en forma de goma marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 13,6 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17 - 7,03 (m, 2H), 5,16 - 5,05 (m, 1H); ESIMS m/z 476,9 ([M-H]-); IR (película fina) 3436, 1651, 1116, 661 cm-1.
5
10
15
20
25
ácido (E)-2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(2,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)benzoico
imagen189
Se aisló la molécula del título en forma de goma marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 (300 MHz, DMSO-cfe ) 5
13,4 (s, 1H), 7,99 (d, J = 10,2 Hz, 3H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09 - 6,91 (m, 2H), 5,11 -
5,05 (m, 1H); ESIMS m/z 486,8 ([M-H]-) ; IR (película fina) 3436, 1651, 1115, 737 cm-1.
ácido (£)-4-(3-(4-cloro-3-nitrofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)benzoico
imagen190
Se aisló la molécula del título en forma de goma marrón y se llevó directamente el ácido bruto a la siguiente etapa: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 13,80 (sa, 1H), 8,33 (s,1H), 7,94-7,81 (m, 5H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 15,9,
8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,02-4,81 (m, 1H).
ácido (£)-2-bromo-4-(3-(4-cloro-3-nitrofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)benzoico
imagen191
8,00 - 7,77 (m, 3H), 7,75 -7,72 (m, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 15,9, 9,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,04 -4,91 (m, 1H). ; ESIMS m/z 462,16 ([M-H]-); IR (película fina) 3428, 1697, 1113, 749 cm'1.
ácido (£)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)but-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)benzoico
imagen192
Se aisló la molécula del título en forma de goma marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 7,96 (s, 1H), 7,92 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,80 - 7,75 (m, 1H), 7,27 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 15,6, 8,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,68-4,56 (m, 1H), 2,23 (s, 6H); ESIMS m/z 419,03 ([M-H]-); IR (película fina) 3445, 2928, 1713, 1146 cm’1.
ácido (E)-2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)but-1-en-1-il)benzoico
imagen193
Se aisló la molécula del título en forma de goma marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 7,91 (s, 1H), 7,74 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,26 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 15,9, 8,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,59-4,53 (m, 1H), 2,23 (s, 6H); ESIMS m/z 428,97 ([M-H]-); IR (película fina) 3473, 1701, 1111, 581 cm‘\
ácido (E)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(4-fluoro-3-metilfenil)but-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)benzoico
imagen194
5
10
15
20
25
30
Se aisló la molécula del título en forma de líquido marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 13,58 (sa, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92 - 7,90 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,45 (m, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 15,9, 8,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,70 -4,60 (m, 1H), 4,04 -3,99 (m, 1H), 2,26 (s, 3H); ESIMS m/z
405,05 ([M-H]-); IR (película fina) 3437, 1710, 1145 cm'1.
ácido (E)-2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(4-fluoro-3-metilfenil)but-1-en-1-il)benzoico
imagen195
Se aisló la molécula del título en forma de líquido marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 13,39 (sa, 1H), 7,91(s, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 - 7,58 (m 1H), 7,47 - 7,44 (m, 1H), 7,38 - 7,36 (m, 1H), 7,18 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 15,6, 8,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,67 -4,61(m, 1H), 2,25 (s, 3H); ESIMS m/z 415,0 ([M-H]-); IR (película fina) 3435, 2989, 1700, 1260 cm’1.
ácido (£)-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,5,5,5-pentafluoropent-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)benzoico
imagen196
Se aisló la molécula del título en forma de semi sólido marrón: RMN 1H (400 MHz, DMSO-cy 5 13,70 (sa, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,91(s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (J = 1,6 Hz, 2H), 7,66 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 15,6, 9,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,86-4,78 (m, 1H); ESIMS m/z 491,0 ([M-H]-); IR (película fina) 3446, 1712.1141.749 cm-1.
ácido (E)-2-bromo-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,5,5,5-pentafluoropent-1-en-1-il)benzoico
imagen197
Se aisló la molécula del título en forma de goma marrón: RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 7,85 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,65-7,64 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 6,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6 76 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,82-4,80 (m, 1H); ESIMS m/z
500,8 ([M-H]"); IR (película fina) 3422, 1683, 1184, 750, 575 cm.
ácido (E)-4-(3-(3,4-dibromofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)benzoico
imagen198
Se aisló la molécula del título en forma de goma marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 13,5 (sa, 1H), 8,01-7,99 (m, 2H), 7,94-7,91 (m, 1H), 7,85-7,78 (m, 2H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 15,6, 8,7 Hz 1H), 6,89 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,85-4,78 (m, 1H); ESIMS m/z 528,8 ([M-H]-); IR (película fina) 3437, 1722, 1168 cm-1.
ácido (E)-2-bromo-4-(3-(3,4-dibromofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)benzoico
imagen199
Se aisló la molécula del título en forma de goma marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 13,38 (sa, 1H), 7,98-7,96 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 15,9,
9,0 Hz, 1H), 6 78 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,82-4,76 (m, 1H); ESIMS m/z 538,8 ([(M-H]-); IR (película fina) 3446, 1699, 1166, 581 cm.
5
10
15
20
25
cf3 co2h
Se aisló la molécula del título en forma de semi sólido marrón: RMN1H (300 MHz, DMSO-cfe) 6 8,01(s, 1H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63-7,55 (m, 3H), 7,41(d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11(dd, J = 15,6, 9,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,89-4,82 (m, 1H); ESIMS m/z 456,98 ([M-H]-); IR (película fina) 3413, 1668, 1161 cm-1.
ácido (E)-2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)but-1-en-1-il)benzoico
Br
C02H
Se aisló la molécula del título en forma de sólido marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 6 7,73 (s, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,88 (dd, J = 15,6, 9,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,85-4,82 (m, 1H); ESIMS m/z 466,93 ([M-H]-); IR (película fina) 3437, 1703, 1111 cm'1.
ácido (£)-4-(3-(3-ciano-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)benzoico
imagen200
imagen201
imagen202
Se aisló la molécula del título en forma de líquido marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 6 13,60 (sa, 1H), 8,21- 8,19(m, 1H), 8,01-7,91(m, 3H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 15,9,8,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,92-4,86 (m, 1H); ESIMS m/z 416,27 ([M-H]-); IR (película fina) 3429, 2238, 1713, 1116 cm’1.
ácido (£)-2-bromo-4-(3-(3-ciano-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)benzoico
imagen203
Se aisló la molécula del título en forma de goma marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 6 13,56 (sa, 1H), 8,21 - 8,18 (m, 1H), 8,00 -7,95(m, 2H), 7,73 - 7,59 (m, 3H), 7,03 (dd, J = 15,9, 9,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,87 - 4,84 (m, 1H); ESIMS m/z 426,0 ([M-H]-).
ácido (E)-2-bromo-4-(3-(3,4-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)benzoico
imagen204
Se aisló la molécula del título en forma de goma marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 6 13,4 (s, 1H),7,96 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 15,9, 9,3 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 5,9 Hz, 1H), 4,84 - 4,78 (m, 1H); ESIMS m/z 451,0 ([M-H]-); IR (película fina) 3445, 1704, 1113, 740 cm-1.
ácido (E)-4-(3-(3-bromo-5-clorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)benzoico
imagen205
Se aisló la molécula del título en forma de sólido marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 6 13,50 (sa, 1H), 7,91
5
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15
20
25
30
(s,1H), 7,86 -7,64 (m, 5H), 7,06 (dd, J = 15,9, 9,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,85 -4,78 (m, 1H); ESIMS m/z 485,17 ([M-H]-); IR (película fina) 3438, 1708, 1114, 774, 516 cm'1.
ácido (£)-2-bromo-4-(3-(3-bromo-5-dorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)benzoico
imagen206
Se aisló la molécula del título en forma de goma marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 13,38 (sa, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,80 - 7,72 (m, 4H), 7,64 - 7,61 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 15,9, 9,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,88 - 4,80 (m, 1H); ESIMS m/z 495,05 ([M-H]-); IR (película fina) 3436, 1699 ,1116, 750, 531 cm’1.
ácido (E)-4-(3-(3-bromo-5-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)benzoico
imagen207
Se aisló la molécula del título en forma de líquido marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 13,6 (sa, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,91 - 7,89 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 1H), 7,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 15,9, 9,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,87 - 4,80 (m, 1H); ESIMS m/z 469,07 ([M-H]-); IR (película fina) 3428, 1712, 1171, 523 cm‘\
ácido (£)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)benzoico
imagen208
= 8,3 Hz, 2H), 7,42 (s, 2H), 6,66 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 15,9, 8,0 Hz, 1H), 4,13 (p, J = 8,6 Hz, 1H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 8 -68,65; ESIMS m/z 409,1 ([M-H-]).
ácido (£)-2-bromo-4-(3-(3-cloro-4-metilfenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)benzoico
CP-,
imagen209
Se aisló la molécula del título en forma de líquido marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 13,30 (sa, 1H), 7,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 15,6, 8,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,73 - 4,61 (m, 1H), 2,35 (s, 3H); ESIMS m/z
431,77 ([M-H]-); IR (película fina) 3435, 1701, 1111, 750 cm‘\
ácido (£)-4-(3-(3-cloro-4-metilfenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)benzoico
imagen210
Se aisló la molécula del título en forma de goma marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 13,50 (sa, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,04 (dd, J = 15,6, 8,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,72 -4,66 (m, 1H), 2,35 (s, 3H); ESIMS m/z 421,82 ([M-H]- ); IR (película fina) 3460, 2926, 1712, 1170, 750 cm‘\
5
10
15
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25
ácido (£)-4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-3-(3,4,5-tridorofenil)pent-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)benzoico
imagen211
Se aisló la molécula del título en forma de goma marrón oscuro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 6 13,6 (sa, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,95 - 7,86 (m, 3H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 15,3, 9,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,95 - 4,88 (m, 1H); RMN 19F (300 MHz, DMSO-d6) 6 -80,35, -58,02; ESIMS m/z 526,8 ([M+H]+).
ácido (E)-2-bromo-4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)pent-1-en-1-il)benzoico
imagen212
Se aisló la molécula del título en forma de goma marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 6 13,6 (sa,1H), 7,94 (s, 2H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz 1H), 7,07 (dd, J = 15,0, 8,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,93 -4,78 (m, 1H); ESIMS m/z 538,9 ([M+H]+); IR (película fina) 3420, 1602, 1123, 746 cm-1.
ácido (E)-2-bromo-4-(3-(4-ciano-3,5-difluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)benzoico
Br
co2h
Se aisló la molécula del título en forma de goma marrón: RMN ESIMS m/z 443,91 ([M-H]-) ; IR (película fina) 3447, 2244, 1703, 1114 cm'1.
ácido (£)-2-cloro-4-(3-(3,5-dibromofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)benzoico
imagen213
imagen214
Se aisló la molécula del título en forma de líquido marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 6 13,39 (sa, 1H), 7,95-7,70 (m, 5H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 15,6, 9,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,84-4,78 (m, 1H); ESIMS m/z 496,77 ([M-H]-); ; IR (película fina) 3439, 2920, 1707, 1165 cm‘1.
ácido (£)-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)benzoico
imagen215
Se aisló la molécula del título en forma de sólido blanquecino: pf 140-143 °C; RMN 1H (400 MHz, DMSO) 613,60 (sa, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,94 - 7,90 (m, 1H), 7,88 -7,86 (m, 2H), 7,81 - 7,79 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 15,6, 8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,86 -4,81 (m, 2H); ESIMS m/z 458,88 ([M-H]-).
ácido (E)-4-(3-(3,4-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)benzoico
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15
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25
30
Se aisló la molécula del título en forma de sólido cristalino naranja claro (875 mg, 88 %): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 12,35 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 - 7,41 (m, 4H), 7 24 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 15,9, 7,7 Hz, 1H), 4,15 (p, J = 8,7 Hz, 1H); 19F RMN 376 MHz, CDCla) 8 -68,75; ESIMS m/z 375 ([M+H]+).
ácido (£)-4-(3-(3,4-didorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)benzoico
imagen217
Se aisló la molécula del título en forma de goma marrón: RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 13,6 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,93 - 7,89 (m, 2H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4, Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 15,6, 8,8, Hz, 1H), 6,89 (d, J = 15,6, Hz, 1H), 4,86 - 4,81 (m, 1H); ESIMS m/z 441,0 ([M-H]-); IR (película fina) 3447,
1710, 1169, 749 cm
ácido (£)-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)benzoico
imagen218
Se aisló la molécula del título en forma de goma marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 13,6 (sa, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz 1H), 7,75 - 7,66 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 15,6, 9,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 15,9 Hz 1H), 4,86 -4,80 (m, 1H); ESIMS m/z 441,1 ([M-H]-); IR (película fina) 3460, 2928, 1721, 1170, 764 cm'1.
ácido (£)-4-(3-(3,4-dicloro-5-metilfenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)benzoico
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Se aisló la molécula del título en forma de semi sólido amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 13,58 (sa, 1H),
8,00 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 16,4, 9,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,78 - 4,73 (m, 1H), 2,42 (s, 3H); ESIMS m/z 455,0 ([M-H]-); IR (película fina) 1713, 1170, 750 cm-1.
ácido (E)-2-bromo-4-(3-(3,4-diclorofenil)-4,4-difluoropent-1-en-1-il)benzoico
imagen220
Se aisló la molécula del título en forma de goma marrón: RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 13,3 (s, 1H), 7,92 (s, 1H),
7,77 - 7,71 (m, 2H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,61 - 7,60 (m, 1H), 7,60 - 7,58 (m, 1H), 6,98 (dd, J = 15,6, 9,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,83 -4,80 (m, 1H), 1,59 - 1,54 (m, 3H); ESIMS m/z 448,8 ([M-H]-).
ácido (E)-2-bromo-4-(3-(3-cloro-5-etilfenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)benzoico
imagen221
Se aisló la molécula del título en forma de líquido marrón: RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 13,4 (sa, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 -7,61 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz , 1H), 6,8 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,89 - 4,84 (m, 1H), 2,66 - 2,65 (m, 2H), 1,25 (t, J = 9,2 Hz, 3H); ESIMS m/z 446,8 ([M+H]+).
5
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15
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Se aisló la molécula del título en forma de goma marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 13,1 (s, 1H), 7,87 (s, 2H), 7,27 (s, 2H), 6,81 (dd, J = 15,6, 8,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 15 3 Hz, 1H), 4,85 - 4,79 (m, 1H), 2,27 (s, 6H); ESIMS m/z 437,01 ([M-H]-); IR (película fina) 3285, 1621, 1162, 954 cm'.
ácido (£)-2-bromo-4-(3-(3,5-dibromo-4-clorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)benzoico
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7,5 Hz, 1H), 7,94-7,89 (m, 2H), 7,66 -7,60 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 8,7, 16,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,824,80 (m, 1H); ESIMS m/z 574,7 ([M+H]+).
ácido (E)-4-(3-(3,5-dibromo-4-dorofeml)-4,4,4-tnfluorobut-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)benzoico
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7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,87-7,67 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 9,0, 15,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,88-4,82 (m, 1H); ESIMS m/z 564,58 ([M+H]+).
ácido (E)-2-bromo-4-(3-(4-bromo-3,5-didorofeml)-4,4,4-tnfluorobut-1-en-1-il)benzoico
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Se aisló la molécula del título en forma de goma marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 13,40 (sa, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,87 (s, 2H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 - 7,62 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 15,9, 9,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,87 -4,80 (m, 1H); ESIMS m/z 518,9 ([M-H]-).
ácido (£)-4-(3-(4-bromo-3,5-diclorofenil)-4,4,4-trinuorobut-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)benzoico
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Se aisló la molécula del título en forma de goma marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 13,6 (sa, 1H) 8,03 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 16,2, 7,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,89 - 4,83 (m, 1H); ESIMS m/z 532,0 ([M+H]+).
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Se aisló la molécula del título en forma de goma marrón: RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 13,36 (sa, 1H) 7,95 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H) 7,35-7,31(m, 2H), 7,04 (dd, J = 16,0, 8,8 Hz, 1H),
6,78 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,71 -4,68 (m, 1H); ESIMS m/z 500,8 ([M-H]-).
Ejemplo 20 no de acuerdo con la invención: Preparación de 5-vinil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (BI1)
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A una disolución agitada de 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (5 g, 23,7 mmoles) en tolueno se añadieron complejo de piridina y anhídrido vinilborónico (8,55 g, 35,54 mmoles), Pd(PPh3)4 (0,1 g, 0,094 mmoles) y K2CO3 (22,88 g, 165,83 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción resultante a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 25 °C y se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida. Se diluyó el residuo con EtOAc y se lavó con H2O y salmuera. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, 5% EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido (1,8 g, 48 %): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 7,74 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,49 (s a, 1H), 7,44 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 5,90 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,70 (m, 2H); ESIMS m/z 159,06 ([M+H]-).
Se prepararon los siguientes compuestos no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en Ejemplo 20. 6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (BI2)
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O
Se aisló el producto en forma de sólido blanquecino (5 g, 48 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 6,02 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,00 (m, 2H); ESIMS m/z 173,14 ([M-H]-); IR (película fina) 1681 cm'1.
Ejemplo 21 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)-2,3- dihydro-1H-inden-1-ona (BI3)
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Se calentaron 5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3-triclorobenceno (4 g, 11,7 mmoles), 5-vinil-2,3-dihidro-1H-inden-1- ona (0,92 g, 5,8 mmoles), CuCl (0,115 g, 1,171 mmoles) y 2,2-bipyridilo (0,053 g, 0,34 mmoles) en 1,2- diclorobenceno (25 ml) a 180 °C durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 25 °C y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, 5 % EtOAc en éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de líquido (1,28 g, 25 %): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 7,76 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,52 (m, 3H), 6,68 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,52 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,75 (m, 2H); ESIMS m/z 419,14 ([M+H]-); IR (película fina) 1708,94, 1113,60, 807,77 cm-
Ejemplo 21. (£)-5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (BI4)
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Se aisló el producto en forma de semi sólido marrón (1,2 g, 16 %): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 7,76 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 6,68 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,52 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,75 (m, 2H); ESIMS m/z 400,84 ([M-H]-); IR (película fina) 815, 1113, 1709 cm-1.
(E)-6-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (BI5)
5
Se aisló el producto en forma de semi sólido amarillo claro (1,2 g, 30 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 8,20 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,62 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,46 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,19 (m, 2H); ESIMS m/z 432,94 ([M-H]-); IR (película fina) 1680, 1113, 808 cm-1.
Ejemplo 22 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en- 10 1-il)-2-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (BI6)
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A una disolución agitada de (E)-5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (0,5 g, 1,24 mmoles) en acetonitrilo (20 ml), se añadió Selectfluor® (0,52 g, 1,48 mmoles) y se calentó la reacción a temperatura de reflujo durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentró a 15 presión reducida y se diluyó con DCM. Se lavó la disolución con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 15 % EtOAc en éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de semi sólido amarillo claro (0,1 g, 24 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,80 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,38 (m, 1H), 20 4,18 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,32 (m, 1H); ESIMS m/z 419,06 ([M-H]'); IR (película fina) 1728, 1114, 817 cm'1.
Ejemplo 23 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en- 1-il)-W-(3,3,3-trifluoropropil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (bC10)
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A una disolución agitada de (E)-5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 25 (0,15 g, 0,35 mmoles) en DCE (10 ml), se añadió trifluoropropil amina (0,048 g, 0,42 mmoles) y cianoborohidruro de
sodio (0,055 g, 0,875 mmoles) en enfriamiento y se la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con DCE, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó el compuesto bruto, que se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 10-15 % EtOAc en éter de petróleo) para permitir el compuesto 30 del título en forma de material gomoso incoloro (0,042 g, 24 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,38-7,20 (m, 5H), 6,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,83 (a, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,02 (m, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,42 (m, 1H); ESIMS m/z 497,98 ([M-H]-); IR (película fina) 3027, 1654, 815 cm-1.
Ejemplo 24 no de acuerdo con la invención: Preparación de oxima de 6-((E)-4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1- enil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (BI5a)
A una disolución agitada de ((E)-6-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona
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(0,4 g, 0,92 mimóles) en EtOH (50 ml), se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (0,128 g, 1,85 mimóles) y acetato de sodio (0,23 g, 2,77 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se diluyó el residuo con H2O y se extrajo con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto, que se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea (SiO2, malla metálica 100-200; 10-15 % EtOAc en éter de petróleo). Se aisló el compuesto del título en forma de sólido (0,3 g, 73 %): pf 155-158 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,57 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 2,82 (m, 4H), 2,04 (m, 2H); ESIMS m/z 445,95
([M-H]-).
Ejemplo 25 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)-2,3- dihidro-1H-inden-1-amina (BI5b)
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A una disolución agitada de (E)-5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (1 g,
2,39 mmoles) en CH3OH (10 ml) se añadieron acetato de amonio (1,84 g, 23,9 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (NaCNBHa; 0,44 g, 7,17 mmoles) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se diluyó el residuo con H2O y se extrajo con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O y disolución acuosa y saturada de bicarbonato de sodio (NaHCO3 ac. sat), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de líquido (500 mg, bruto): RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 7,85 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 1,60 (m, 2H); ESIMS m/z 419,02 ([M+H]+); IR (película fina) 2924, 1552, 1112, 807 cm'1.
Se prepararon los siguientes compuestos no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 25.
(E)-5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (BI7)
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Se aisló el producto en forma de material gomoso marrón claro, se tomó como tal y se llevó a la siguiente etapa (0,15 g, compuesto bruto): ESIMS m/z 401,97 ([M-H]-).
(E)-5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (BI8)
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Se aisló el producto en forma de material gomoso marrón claro, se tomó como tal y se llevó a la siguiente etapa (0,15 g, compuesto bruto): ESIMS m/z 420,15 ([M-H]-).
(E)-6-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina (BI9)
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Se aisló el producto en forma de líquido amarillo claro (500 mg brutos).
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A una disolución agitada de (E)-5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (0,1 g, 0,23 mmoles) en Et2O (5 ml) se añadió metilisotiocianato (0,026 g, 0,35 mmoles), y se agitó la mezcla durante 2 horas a 25 °C. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, 20 % EtOAc en éter de petróleo). Se aisló el compuesto del título en forma de líquido (65 mg, 50 %): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,39 (s, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 3H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 5,91 - 5,70 (a, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,05 - 2,80 (m, 6H), 2,70 (m, 1H), 1,81 (m, 1H); ESIMS m/z 492,17 ([M+H]+); IR (película fina) 3211, 1569, 1113, 806 cm-1.
Se prepararon los compuestos BC2 - BC3 no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 26.
Ejemplo 27 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-3,3,3-trifluoro-A/-(5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5- triclorofenil)but-1-enil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)propanamida (BC4)
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A una disolución agitada de (E)-5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (0,1 g, 0,23 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml) se añadieron ácido trifluoropropiónico (0,044 g, 0,34 mmoles), EDC^HCl (0,038 g, 0,35 mmoles), HOBt^O (0,07 g, 0,46 mmoles) y DIEA (0,074 g, 0,57 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a 25 °C. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2 y se lavó con H2O. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el material bruto por medio de cromatografía en columna instantánea (SiO2, 15% EtOAc en éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto en forma de líquido (65 mg, 65 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,39 (s, 2H), 7,25-7,20 (m, 3H), 6,34 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,81 (a, 1H), 5,48 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,86-3,07 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 1,81 (m, 1H); ESIMS m/z 529,02 ([M+H]+); IR (película fina) 3283, 1652, 1241, 811 cm'1.
Se prepararon los compuestos BC5 - BC9, BC11 no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 27.
Ejemplo 28 no de acuerdo con la invención: Preparación de 5-vinilindolin-1-carboxilato de terc-butilo (BI10)
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Etapa 1. 5-bromo-indolina (BI11): A 5-bromo-1H-indol (2,5 g, 12,82 mmoles) en ácido acético (10,0 ml), se añadió NaCNBH (2,38 g, 38,46 mmoles) por partes a 10 °C durante un período de 20 minutos. Después de esto, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se sometió a extracción con éter dietílico. Se lavó la fase orgánica con NaHCO3 saturado, agua y disolución de salmuera. Se secó la fase orgánica combinada de éter sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de semi-sólido amarillo claro (1,8 g, 71 %).
Etapa 2. terf-butil-5-bromoindolin-1-carboxilato (BI12): A una disolución agitada de 5-bromo-indolina (3,0 g , 15mmoles) en acetonitrilo (100 ml), se añadió DMAP (0,185 g, 1,522 mmoles) y dicarbonato de terc-butilo (3,98 g, 18,3 mmoles) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción a
presión reducida para obtener un residuo que se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua y disolución de salmuera (2X). La fase combinada de éter se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del producto bruto en forma de sólido blanquecino, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (3,0 g).
5 Etapa 3. tert-butil-5-vinilindolin-1-carboxilato (BI10): Se desgasificó una disolución agitada de tert-butil-5- bromoindolin-1-carboxilato (2,0 g, 6,73 mmoles), vinil trifluoroborato de potasio (2,6 g, 20,20 mmoles) y K2CO3 (2,78 g, 20,2 mmoles) en DMSO (50,0 ml), con argón durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió PdCh(dppf) (0,49 g, 0,67mmoles) a temperatura ambiente, a continuación se calentó la mezcla de reacción a 100 °C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite a 10 vacío y se lavó con éter dietílico. Se extrajo la mezcla de reacción con éter dietílico. Se secó la fase combinada de éter dietílico sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del producto bruto. El compuesto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 2 % acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (1,2 g, 73 %): pf 85,5 - 88,6 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,23 (m, 3H), 6,69 (dd, J = 17,4, 10,8 Hz, 15 1H), 5,64 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 1,55 (sa,
9H).
Ejemplo 28 no de acuerdo con la invención: Preparación de 5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1- il)indolin-1 -carboxilato de (E)-terc-butilo (BI13)
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20 A una disolución agitada de tert-butil-5-vinilindolin-1 -carboxilato (1,28 g, 5,23mmoles) en1,2-diclorobenceno (10,0 ml), se añadió 5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dicloro-2-fluorobenceno (3,4 g, 10 mmoles), CuCl (103 mg, 1,05 mmoles) y 2,2-bipiridilo (0,326 g, 2,092 mmoles) y se desgasificó la mezcla de reacción resultante con argón durante 30 minutos y se calentó a 150 °C durante 1 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía en columna 25 (SO2, malla metálica 100-200; 2 % acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del
título en forma de sólido gomoso amarillo claro (0,3 g, 61 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,34 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,22 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,07 (m, 3H), 3,10 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 1,55 (s, 9H); ESIMS m/z 433,79 ([M-H]-); IR (película fina) 1168, 858 cm-1.
Ejemplo 28 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en- 30 1-il)indolin-1-amina (BI14)
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Etapa 1. (E)- 5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)indolina (BI15) A una disolución agitada de (E)- tert-butil-5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1 -enil)indolin-1 -carboxilato (0,2 g, 0,4 mmoles) en DcM (10,0 ml), se añadió TFA (0,6 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla 35 de reacción con DCM, se lavó con NaHCO3 saturado acuoso, agua y disolución de salmuera. La fase separada de DCM se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del producto bruto en forma de material gomoso marrón claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (0,12 g): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,33 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,21(dd, J = 15,6, 8,4 Hz, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,61 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 8,4 Hz, 2H); 40 ESIMS m/z 389,89 ([M+H]+); IR (película fina) 3385, 1112.816 cm'1.
Etapa 2. 5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-1-nitrosoindolina (BI16): A (E)-5-(3-(3,5-dicloro-4- fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)indolina (0,2 g, 0,5 mmoles) en HCl concentrado (5,0 ml) a 5 °C, se añadió lentamente NaNO2 en agua y se permitió la agitación de la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM, y se lavó la fase de DCM con agua y disolución de salmuera. Se secó la fase 45 de DCM separada sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del producto bruto en forma de sólido amarillo claro que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional (0,2 g): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (m, 4H), 6,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 4,07 (m, 3H), 3,23 (t, J = 8,4 Hz, 2H); ESIMS m/z 418,82 ([M+H]+); IR (película fina) 1488, 1112, 860 cm’1.
Etapa 3. (E)-5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)indolin-1-amine (BI14): A (E)-5-(3-(3,5-dicloro-4-
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fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-1-nitrosoindolina (0,1 g, 0,2 mimóles) en metanol (10,0 ml), se añadió polvo de cinc (77,5 mg) y NH4Cl (36,9 mg, 0,69 mmoles) en agua (2,0 ml). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 3 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM y se lavó la fase de DCM con agua y disolución de salmuera. Se secó la fase de DCM sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto bruto, que se purificó por medio de cromatografía en columna (SiO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 2 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de material gomoso marrón claro (0,08 g): ESIMS m/z 404,86 ([M+H]+).
Ejemplo 31 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-N-(5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1- en-1-il)indolin-1-il)-3,3,3-trifluoropropanamida (BC12)
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A una disolución agitada de (E)-5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)indolin-1-amina (0,1 g, 0,247 mmoles) en DCM (10,0 ml) se añadió ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (0,038 g, 0,297 mmoles), PyBOP (0,192 g, 0,370 mmoles) y DIEA (0,047 g, 0,370 mmoles) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM, se secó la fase de DCM separada sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía en columna (SiO2, malla metálica100-200; 20-25% acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de material gomoso marrón claro (0,12 g, 33 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,32, (d, J = 6,0 Hz, 2H) 7,28 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,0, 1H), 7,14 (d, J = 8,8, 1H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,60 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,19 (m, 2H); ESIMS m/z 514,86 ([M+H]+); IR (película fina) 3428, 1112, 857 cm-
Ejemplo 32 no de acuerdo con la invención: Preparación de ferf-butil-4-vinil-1H-indol-1-carboxilato (BI17)
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Etapa 1. 5-viniMH-indol (BI18): Se desgasificó una mezcla de 5-bromo-1H-indol (2,5 g, 12,82 mmoles), viniltrifluoroborato de potasio (2,57 g ,19,2 mmoles), Cs2CO3 (12,53 g, 38,46 mmoles) y trifenilfosfina (201 mg, 0,769 mmoles) en THF/agua (9:1, 75 ml), con argón durante 20 minutos, a continuación se introdujo PdCh(45,3 mg, 0,256 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró sobre un lecho de celite y se lavó con acetato de etilo. Se extrajo de nuevo el filtrado con acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica combinada con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 100-200; 2% acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de material gomoso marrón claro (1,5 g, 83 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,20 (a, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,90 (dd, J = 16,0, 10,8 Hz, 1H), 6,55 (m, 1H), 5,75 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 10,5 Hz, 1H); ESIMS m/z 142,05 ([M-H]-).
Etapa 2. ferf-butil-5-vinil-1H-indol-1-carboxilato (BI17): A una disolución agitada de 5-viniMH-indol (0,7 g, 4,89 mmoles) en acetonitrilo (20 ml), se añadió DMAP (59,65 mg, 0,489 mmoles) y dicarbonato de di-ferc-butilo (1,38 g, 6,36 mmoles), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para obtener un residuo que se diluyó con DCM y se lavó con agua y disolución de salmuera. La fase combinada de DCM se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna (SiO2, malla metálica 100200; 2 % acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de semi- sólido blanquecino (0,7 g, 59 %):RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,90 (dd, J =16,0, 10,8 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,75 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,65 (s, 9H); ESIMS m/z 242,10 ([M-H]-); IR (película fina) 1630 cm-1.
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A una disolución agitada de 5-vinil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (0,65 g, 2,67 mmoles), en 1,2-diclorobenceno (10,0 ml) se añadió 5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dicloro-2-fluorobenceno (1,74 g, 5,37 mmoles), CuCl (53 mg, 0,537 mmoles) y 2,2-bipiridilo (167 mg, 1,07 mmoles). Se desgasificó la mezcla de reacción resultante con argón durante 30 minutos y se calentó a 150 °C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía en columna (SiO2, malla metálica 100-200; 2% acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de material gomoso marrón claro (0,25 g, 10%): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 6,69 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 1,65 (s, 9H); ESIMS m/z 485,91 ([M-H]-); IR (película fina) 1165, 854 cm'1.
Ejemplo 34 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en- 1-il)-1H-indol (BI20)
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A una disolución agitada de 5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-1H-indol-1-carboxilato de terc- butilo (0,2 g, 0,40 mmoles) en DCM (10,0 ml), se añadió TFA (70 mg, 0,61 mmoles) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM y se lavó con disolución saturada de NaHCO3, agua y disolución se salmuera. Se secó la fase separada de dCm sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido marrón claro (0,2 g, 97 %): pf 132,9-138,8 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 11,19 (a, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H),
7,39 (m, 3H), 6,69 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 6,36 (dd, J =16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H); ESIMS m/z 387,98 ([M+H]+).
Ejemplo 35 no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetato de 4-nitrofenilo (BI21)
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A una disolución agitada de 4-nitrofenol (1,0 g, 7,19 mmoles) en DCM (20,0 ml) se añadió N-Boc glicina (1,38 g, 7,91 mmoles) y EDC HCl (2,05 g, 10,785 mmoles) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM y se lavó con agua y disolución saturada de salmuera. Se secó la fase separada de DCM sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de material gomoso marrón claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (1,1 g): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,29 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,07 (a, 1H), 4,20 (s, 2H), 1,47 (s, 9H); ESIMS m/z 296,27 ([M+H]+).
Ejemplo 36 no de acuerdo con la invención: Preparación de (2-(5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en- 1-il)-1H-indol-1-il)-2-oxoetil)carbamato de (E)-terc-butilo (BI22)
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A una disolución agitada de (E)-5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-1H-indol (0,1 g, 0,258 mmoles) en acetonitrilo (5,0 ml), se añadió 2-(terc-butoxicarbonilamino) acetato de 4-nitrofenilo (0,114 g, 0,387 mmoles), fluoruro de potasio (0,03 g, 0,516 mmoles), éter-18-corono-6 (0,075 g, 0,283 mmoles) y DlEA (0,0332 g,
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50
0,258 mimóles) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción para obtener un residuo que se diluyó con DCM y se lavó con agua y disolución de salmuera. Se secó la fase separada de DCM sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de material gomoso marrón claro que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional (0,1 g): ESIMS m/z 545,23 ([M+H]+).
Ejemplo 37 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-A/-(2-(5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4- trifluorobut-1-en-1-il)-1H-indol-1-il)-2-oxoetil)-3,3,3-trifluoropropanamida (BC13)
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Etapa 1. (E)-2-amino-1-(5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-1H-indol-1-il)etanona (BI23): A una disolución agitada de 2-(5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-1H-indol-1-il)-2-oxoetilcarbamato de (E)-terc-butilo (0,05 g, 0,09 mmoles) en DCM (5,0 ml), se añadió TFA (0,01 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM y se lavó con disolución saturada de NaHCO3, agua y disolución de salmuera. Se secó la fase separada de DCM sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (50 mg).
Etapa 2. (E)-A/-(2-(5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-1H-indol-1-il)-2-oxoetil)-3,3,3-
trifluoropropanamida (BC13): A una disolución agitada de (E)-2-amino-1-(5-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4- trifluorobut-1-enil)-1H-indol-1-il) etanona (0,04 g, 0,09 mmoles) en DCM (5,0 ml), se añadió ácido 3,3,3- trifluoropropanoico (17,5 mg, 0,136 mmoles), PyBOP (70 mg, 0,135 mmoles) y DIEA (29 mg, 0,225 mmoles) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM, y se lavó la fase de DCM con agua y disolución saturada de salmuera. Se secó la fase de DCM separada sobre Na2SO4 anhidro, se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto bruto, que se purificó por medio de cromatografía en columna (SiO2, malla metálica 100-200; 10% acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (30 mg, 60 %): pf 121-126 °C; rMn 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,33 (a, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,45 (m, 4H), 6,72 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 6,39 (m, 1H), 4,71 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,28 (m, 1H); ESIMS m/z 553,06 ([M-H]-).
Ejemplo 38 no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-(1-oxo-6-vinilftalazin-2(1H)-il)acetato de etilo (BI24)
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O
Etapa 1. 5-bromo-3-hidroxiisoindolin-1-ona (BI25): Se enfriaron una mezcla de polvo de Zn (1,73 g, 26,154 mmoles), sulfato de cobre (II) pentahidratado (0,02 g ,0,08 mmoles) y NaOH ac. 2m (27 ml) a 0 °C. Se añadió 5- bromoisoindolin-1,3-diona (5 g, 22 mmoles) a la misma temperatura durante el período de 30 minutos. Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 30 minutos y 3 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción y se neutralizó el filtrado con HCl concentrado. Se diluyó la mezcla de reacción con etanol y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase combinada de acetato de etilo sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título bruto en forma de sólido marrón, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (1,3 g): pf 258-261 °C; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,03 (a, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 5,88 (d, J = 9,3 Hz, 1H); ESIMS m/z 225,83 ([M-H]-); IR (película fina) 1684, 3246.606 cm'1.
Etapa 2. 6-bromoftalazin-1(2H)-ona (BI26): A una disolución agitada de 5-bromo-3-hidroxiisoindolini-1-ona (1,0 g,
4,40 mmoles) en agua, se añadió hidrazina hidratada (0,45 g , 8,80 mmoles) y se calentó a 95 °C durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con éter dietílico y pentano (1:1) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (0,5 g): SIMS m/z 225,15 ([M+H]+).
Etapa 3. 6-vinilftalazin-1(2H)-ona (BI27): Se desgasificó una disolución de 6-bromoftalazin-1(2H)-ona (0,25 g, 1,11 mmoles), vinil trifluoroborato de potasio (0,446 g, 3,33 mmoles) y K2CO3 (0,46 g, 3,33 mmoles) en DMSO (2 ml), con argón durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió PdCh(dppf) (0,04 g, 0,055 mmoles) a temperatura ambiente, y se calentó la mezcla de reacción a 80 °C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró sobre un lecho de celite a vacío y se lavó con acetato de etilo. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo y se secó la fase combinada de acetato de etilo sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del producto bruto. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 100-200; 50 % acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido marrón (0,12 g, 63 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,61 (a, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,19 (m,
1H), 8,01 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 6,15 (m, 1H), 5,56 (d, J = 10,8 Hz, 1H); ESIMS m/z 172,93 ([M+H] +); IR (película fina) 1748, 1655, 3241 cm-1.
Etapa 4. acetato de etil-2-(1-oxo-6-vinilftalazin-2(1H)-ilo (BI24): A una disolución agitada de 6-vinilftalazin-1(2H)-ona (0,5 g, 2,90 mimóles) en DMF (5,0 ml), se añadió CS2CO3 (0,94 g, 2,90 mimóles) y se agitó la reacción durante 10 5 minutos. Se añadió bromoacetato de etilo (0,48 g,2,90 imimoles) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó la reacción durante 8 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo, y se lavó la fase de acetato de etilo con agua y disolución de salmuera (2X). Se secó la fase de acetato de etilo separada sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del producto bruto. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 10010 200; 25 % acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido
marrón (0,34 g, 45 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,45 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 6,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,19 (m, 2H), 1,23 (m, 3H). ESIMS m/z 259,10 ([M+H] +); IR (película fina) 1750, 1660 cm-1.
Ejemplo 39 no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-(6-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en- 15 1-il)-1-oxoftalazin-2(1H)-il)acetato de (E)-etilo (BI28)
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A una disolución agitada de acetato de etil-2-(1-oxo-6-vinilftalazin-2(1H)-ilo (0,07 g, 0,27 mmoles) en 1,2- diclorobenceno (1,0 ml), se añadió 5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dicloro-2fluorobenceno (0,17 g, 0,54 mmoles), CuCl (0,005 g, 0,05 mmoles) y 2,2-bipiridilo (0,016 g, 0,10 mmoles) y se desgasificó la mezcla de reacción resultante 20 con argón durante 30 minutos y se calentó hasta 180 °C durante 12 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 100-200; 10-15 % acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido marrón (40 mg, 29 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,37 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 16,0 Hz, 25 1H), 6,59 (dd, J =16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,29 (m, 3H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESIMS m/z 503,0 ([M+H]+); IR
(película fina) 1660, 1114, 817 cm'1.
Ejemplo 39 no de acuerdo con la invención: Preparación de ácido (E)-2-(6-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4- trifluorobut-1-en-1-il)-1-oxoftalazin-2(1H)-il)acético (Bi29)
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30 Se calentó una disolución de acetato de (E)-etil-2-(6-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-1- oxoftalazin-2(1H)-ilo) (0,04 g, 0,07mmoles) en HCl (0,5 ml) y ácido acético (0,5 ml) a 100 °C durante 3 horas. Se retiró el disolvente a presión reducida y se diluyó el residuo con agua. Se sometió a extracción la fase acuosa con acetato de etilo y se secó la fase de acetato de etilo separada sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto bruto. Se trituró el compuesto bruto con una mezcla de éter 35 dietílico-pentano para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido marrón (0,03 g): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,0 (s a, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 7,16 (dd, J =16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,96 (m, 3H),; ESIMS m/z 473,0 ([M-H]-); IR (película fina) 1629, 1168, 817 cm-1.
Ejemplo 41 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-(6-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1- 40 en-1-il)-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (BC14)
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A una disolución de ácido (E)-2-(6-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-enil)-1-oxoftalazin-2(1H)-il)acético (0,15 g, 0,31 mmoles) en DCM (20,0 ml), se añadió 2,2,2-trifluoroetanamina (0,03 g, 0,31mmoles), PyBOP (0,17 g, 0,34 mmoles) y DIEA (0,15 ml, 0,93 mmoles) a temperatura ambiente, y se agitó la reacción durante 18 horas. Se
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diluyó la mezcla de reacción con DCM y se lavó con HCl 3 N (2 x 20 ml), NaHCO3 (2 x 20 ml) y disolución de salmuera (2x). Se secó la fase separada de DCM sobre Na2SO4 anhidro y se concentró presión reducida para permitir la obtención del compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía en columna (SiO2, malla metálica 100-200; 20-25 % acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido marrón (0,11 g): pf 172-175 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,83 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 8,42 (t, J = 14,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,98-7,86 (m, 2H), 7,16 - 7,07 (m, 1H), 7,01 - 6,93 (m, 1H), 4,96 - 4,81 (m, 3H), 4,00 - 3,88 (m, 2H); ESIMS m/z 554,0 ([M-H]-).
Ejemplo 42 no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-(4-vinilbencil)isoindolin-1,3-diona (CI1)
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A una disolución agitada de 1-(clorometil)-4-vinilbenceno (10 g, 66 mmoles) en DMF (100 ml), se añadió ftalimida de potasio (13,3 g, 72,1 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción resultante a 70 °C durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se sometió a extracción con CHCh. La fase combinada de CHCh se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La recristalización a partir de CH3OH permitió la obtención de un sólido blanquecino (8 g, 46 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,83 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,39 (m, 4H), 6,65 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H); GCMS m/z 263,2 ([M]+); IR (película fina) 3420, 1133, 718 cm'1.
Ejemplo 43 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-(4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1- il)bencil)isoindolin-1,3-diona (CI2)
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Usando el procedimiento del Ejemplo 10 con 2-(4-vinilbencil)isoindolin-1,3-diona y 1-(1-bromoetil)-3,5- diclorobenceno como materiales de partida, se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,3 g, 40-50 %): pf 142-145 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,86 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,36 (m,3H), 7,27 (m, 2H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,05 (m, 1H); ESIMS m/z 488,17 ([M- H]-).
Se preparó el siguiente compuesto no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 43.
(E)-2-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)bencil)isoindolin-1,3-diona (CI3)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,3 g, 56 %): pf 145-146 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,86 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,42-7,31 (m, 6H), , 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,05 (m, 1H); ESIMS m/z 522,2 ([M-H]-); IR (película fina) 1716, 1110, 712 cm’1.
De manera premonitoria, se podrían preparar los compuestos CI4-CI5 no de acuerdo con la invención (Tabla 1) según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 43.
Ejemplo 44 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-(4-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1- il)fenil)metanamina (CI6)
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A una disolución agitada de (E)-2-(4-(3-(3,5-diclorofenil)but-1-en-1-il)bencil)-isoindolin-1,3-diona (1,2 g, 2,45 mimóles) en EtOH, se añadió hidrazina hidratada (0,61 g, 12 mimóles), y se calentó la mezcla de reacción resultante a 90 °C durante 1 horas. Se filtró la mezcla de reacción, y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en CH2Cl2, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título bruto en forma de líquido gomoso (0,9 g) que se usó sin purificación adicional.
Se prepararon los siguientes compuestos no de acuerdo con la invención, según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 44.
(E)-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)fenil)metanamina (CI7)
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Se aisló el compuesto del título y se usó sin purificación adicional.
De manera premonitoria, se podría preparar los compuestos CI8-CI9 no de acuerdo con la invención (Tabla 1) según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 44.
Ejemplo 43 no de acuerdo con la invención: Preparación de 4-(bromometil)-3-clorobenzonitrilo (CI10)
NC
C1 Br
A una disolución agitada de 3-cloro-4-metilbenzonitrilo (5 g, 25,4 mmoles) en tetracloruro de carbono (CCU; 50 ml) bajo atmósfera de argón, se añadió NBS (5,16 g, 29 mmoles), y se desgasificó la mezcla durante 30 minutos. A esto se añadió azobisisobutironitrilo (AIBN; 0,3 g, 1,8 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción resultante a reflujo durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se lavó con H2O y se sometió a extracción con CH2Cl2. La fase combinada de CH2Cl2 se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 5% EtOAc en n-Hexano) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (4,8 g, 68 %): pf 87-88 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,71 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 4,60 (s, 2H); ESIMS m/z 229,77 ([M+H]+); IR (película fina) 2235, 752, 621 cm-1.
Se prepararon los siguientes compuestos no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 45.
4-(bromometil)-3-(trifluorometil)benzonitrilo (CI11)
NC
cf3
Br
Se aisló el compuesto del título en forma de sólido gomoso blanquecino (5 g, 66 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,96 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H); ESIMS m/z 262,11 ([M-H]-); IR (película fina) 2236, 1132, 617 cm'1
3-bromo-4-(bromometil)benzonitrilo (CI12)
NC
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4-(bromometil)-3-fluorobenzonitrilo (CI13)
NG
F
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (2 g, 60 %): pf 79-81 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,0 Hz, 8,0, 1H), 7,38 (dd, J = 5 Hz, 1H), 4,5 (s, 2H); EIMS m/z 215.
Ejemplo 46 no de acuerdo con la invención: Preparación de 4-(bromometil)-3-clorobenzaldehído (CI14)
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A una disolución agitada de 4-(bromometil)-3-clorobenzonitrilo (4,8 g, 17 mmoles) en tolueno (50 ml) a 0°C se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio ((DIBAL-H, disolución 1,0 M en tolueno; 23,9 ml), y se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 1 horas. Se añadió HCl 10 M en H2O (5 ml) hasta que la mezcla de reacción se volvió una suspensión blanca y posteriormente se añadió HCl 1 N (20 ml) adicional. Se recogió la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CHCh. Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía en columna instantánea (SiO2, malla metálica 100-200; 5% EtOAc en n-Hexano) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (3,8 g, 80 %): pf 64-66 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 10,00 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H); ESIMS m/z 232,78 ([M+H]+).
Se prepararon los siguientes compuestos no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 46.
4-(bromometil)-3-(trifluorometil)benzaldehído (CI15)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido amarillo claro de bajo punto de fusión (5 g, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 10,09 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 4,61 (s, 2H); ESIMS m/z 265,04 ([M-H]-); IR (película fina) 1709, 1126, 649 cm-1.
3-bromo-4-(bromometil)benzaldehído (CI16)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (5 g, 62 %): pf 94-95 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 9,96 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H); EIMS m/z 275,90.
4-(Bromometil)-3-fluorobenzaldehído (CI17)
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A una disolución agitada de 4-(bromometil)-3-clorobenzaldehído (3,8 g, 14 mmoles) en DMF (40 ml), se añadió ftalimida de potasio (3,54 g, 19,14 mmoles), y se calentó la mezcla a 60 °C durante 6 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se diluyó con H2O (100 ml). Se separó el sólido obtenido por medio de filtración y se secó a vacío para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (2,8 g, 60 %): pf 123126 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 9,95 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,91 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 5,05 (s, 2H); ESIMS m/z 298,03 ([M-H]").
Se prepararon los siguientes compuestos no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 47.
4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-(trifluorometil)benzaldehído (CI19)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (1 g, 62 %): pf 142-143 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 10,05 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,80 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 5,19 (s, 2H); ESIMS m/z 332,03 ([M- H]-).
3-bromo-4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)benzaldehído (CI20)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,5 g, 64 %): pf 159-161 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 9,95 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,91 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 5,05 (s, 2H); ESIMS m/z 314,00 ([M- CHO]-).
4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fluorobenzaldehído (CI21)
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A una disolución agitada de 3-doro-4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)benzaldehído (2,8 g, 8,2 mmoles) en 1,4- dioxano (30 ml) se añadieron K2CO3 (1,68 g, 12,24 mmoles) y bromuro de metil trifenil fosfonio (4,37 g, 12,24 mmoles) a temperatura ambiente. A continuación, se calentó la mezcla de reacción resultante a 100 °C durante 18 horas. Una vez que se consideró completa la reacción por medio de TLC, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 20 % EtOAc en n-Hexano) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (1,94 g, 70 %): pf 141-143 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,85 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H); ESIMS m/z 298,10 ([M-H]-).
Se prepararon los siguientes compuestos no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 48.
2-(2-(trifluorometil)-4-vinilbencil)isoindolin-1,3-diona (CI23)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido marrón claro (0,5 g, 60 %): pf 134-135 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,92 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,65 (m, 1H), 5,80 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H); ESIMS m/z 332,10 ([M+H]+).
2-(2-bromo-4-vinilbencil)isoindolin-1,3-diona (CI24)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,5 g, 62 %): pf 126-128 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,92 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (m, 1H), 5,72 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H); EIMS m/z 341,10.
2-(2-fluoro-4-vinilbencil)isoindolin-1,3-diona (CI25)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,5 g, 61 %): pf 140-142 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,85 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,63 (m, 1H), 5,80 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H); EIMS m/z 282,08.
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A una disolución agitada de 2-(2-cloro-4-vinilbencil)isoindolin-1,3-diona (2,0 g, 6,51 mmoles) en 1,2-diclorobenceno (25 ml) se añadieron 1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3,5-diclorobenceno (3,48 g, 11,36 mmoles), CuCl (112 mg, 1,13 mmoles) y 2,2- bipiridilo (0,35 g). Se desgasificó la mezcla de reacción resultante con argón durante 30 minutos y posteriormente se agitó a 180 °C durante 24 horas. Tras considerar completa la reacción por medio de TLC, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía instantánea (SiO2, malla metálica 100-200; 25-30% EtOAc en n- hexano) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido (1,3 g, 50 %): pf 141-143 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,92 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,10 (m, 1H); ESIMS m/z 524,07 ([M+H]+).
Se prepararon los siguientes compuestos no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 49.
(E)-2-(2-cloro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)bencil)isoindolin-1,3-diona (CI27)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanco claro (0,2 g, 55 %): pf 128-129 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,92 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,22 (m, 2H), 6,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,05 (m, 1H); ESIMS m/z 557,99 ([M+H]+).
(E)-2-(2-cloro-4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)bencil)isoindolin-1,3-diona (CI28)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,2 g, 54 %): pf 177-180 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,90 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 (m, 2H), 6,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,05 (m, 1H); ESIMS m/z 540,08 ([M-H]-); IR (película fina) 1716 cm'1.
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,2 g, 59 %): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 7,89 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,21 (m, 3H), 6,50 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 5 4,11 (m, 1H); ESIMS m/z 522,27 ([M-H]-); IR (película fina) 3064, 1717, 1111, 715 cm-1.
(E)-2-(4-(3-(3,5-didorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)-bencil)isoindolin-1,3-diona (CI30)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,2 g, 54 %): pf 141-142 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 7,94 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 6,60 (d, J = 10 16,0 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,11 (m, 1H); ESIMS m/z 556,00 ([M-H]-).
(E)-2-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1 -en-1 -il)-2-(trifluorometil)-bencil)isoindolin-1,3-diona (CI31)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,2 g, 56 %): pf 130-132 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,94 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,19 (m, 1H), 6,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 15 16,0, 7,6 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,12 (m, 1H); ESIMS m/z 589,57 ([M-2H]-).
(E)-2-(2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)bencil)-isoindolin-1,3-diona (CI32)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (0,2 g, 55 %): pf 160-162 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 7,92 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 20 6,32 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,12 (m, 1H); ESIMS m/z 599,78 ([M-H]-).
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,2 g, 55 %): pf 72-74 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,88 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,08 (m, 1H); ESIMS m/z 539,89 ([M-H]'); IR (película fina)1773 cm-1.
De manera premonitoria, se podrían preparar los compuestos CI34-CI41 (Tabla 1) de acuerdo con los procedimientos divulgados en el Ejemplo 49.
Ejemplo 50 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-(2-cloro-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en- 1-il)fenil)metanamina (CI42)
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A una disolución agitada de (E)-2-(2-cloro-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)bencil)isoindolin-1,3-diona (0,4 g, 0,76 mmoles) en EtOH, se añadió hidrazina hidratada (0,38 g, 7,6 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción resultante a 80 °C durante 2 horas. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en CH2O2, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de líquido gomoso (0,3 g), que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se prepararon los siguientes compuestos no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 50.
(E)-(2-cloro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)fenil)-metanamina (CI43)
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Cl
Se llevó el producto obtenido en la presente reacción a la etapa siguiente sin purificación adicional. (E)-(2-cloro-4-(3-(3,4-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)fenil)-metanamina (CI44)
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Se llevó el producto obtenido en la presente reacción a la etapa siguiente sin purificación adicional: RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,90 (s, 2H); ESIMS m/z 391,90 ([M-H]-); IR (película fina) 3370, 3280, 1111, 817 cm-1.
(E)-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)-fenil)metanamina (CI45)
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Se aisló el compuesto del título en forma de material gomoso. Se llevó el producto obtenido en la presente reacción a la siguiente etapa sin purificación adicional.
(£)-(2-bromo-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)fenil)-metanamina (CI46)
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Se aisló el compuesto del título en forma de material gomoso. Se llevó el producto obtenido en la presente reacción a la siguiente etapa sin purificación adicional.
(£)-(2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)fenil)-metanamina (CI47)
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Cl
Se aisló el compuesto del título en forma de material gomoso. Se llevó el producto obtenido en la presente reacción a la siguiente etapa sin purificación adicional.
(£)-(2-fluoro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)fenil)-metanamina (CI48)
NH2 Cl
Se aisló el compuesto del título en forma de material gomoso: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,40 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,90 (s, 2H); ESIMS m/z 413,84 ([M+H]+); IR (película fina) 3368, 3274, 1114, 808 cm-1.
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De manera premonitoria, se podrían preparar los compuestos CI49-CI57 no de acuerdo con la invención (Tabla 1) según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 50.
Ejemplo 51 no de acuerdo con la invención: Preparación de 3-cloro-4-((piridin-2-ilamino)metil)benzaldehído (CI58)
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A una disolución agitada de 4-(bromometil)-3-clorobenzaldehído (2 g, 9 mmoles) en W,W-dimetilacetamida (DMA; 20 ml) se añadió K2CO3 (2,36 g, 17,16 mmoles) y 2-aminopiridina (0,84 g, 8,58 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se sometió a extracción con EtOAc. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 20 % EtOAc en n-Hexano) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (1,05 g, 50 %): pf 122-123 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 9,94 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,72 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,4 (m, 1H), 6,64 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,04 (s a, 1H), 4,71 (s, 2H); ESIMS m/z 246,97 ([M+H]+).
Ejemplo 52 no de acuerdo con la invención: Preparación de W-(2-cloro-4-vinilbencil)piridin-2-amina (CI59)
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A una disolución agitada de 3-cloro-4-((piridin-2-ilamino)metil)benzaldehído (1 g, 4. mmoles) en 1,4-dioxano (20 ml) se añadieron K2CO3 (0,84 g, 6,09 mmoles) y bromuro de metil trifenil fosfonio (2,17 g, 6,09 mmoles) a temperatura
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ambiente. Se calentó la mezcla de reacción resultante a 100 °C durante 18 horas. Una vez considerada completa la reacción por medio de TLC, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró, y se concentró el filtrado obtenido a presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 10 % EtOAc en n-Hexano) para permitir el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,5 g, 50 %): pf 119-121 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,12 (s, 1H), 7,42 - 7,40 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 6,66 (m, 2H), 6,36 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,92 (s a, 1H), 4,60 (s, 2H); ESIMS m/z 245,05 ([M+H]+).
Ejemplo 53 no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-amino-2-(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)acetato de etilo (CI60)
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Se añadió 2-(difenilmetilenamino)acetato de etilo (10,2 g, 38,2 mmoles) a hidruro de sodio (NaH; 3,18 g, 133,52 mmoles) en DMF (50 ml) a 0 °C, y se agitó la mezcla durante 30 minutos. A esto, se añadió 5-bromo-2,3- dicloropiridina (12,9 g, 57,23 mmoles), y posteriormente se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Se inactivó la mezcla de reacción con una disolución de HCl 2 N y posteriormente se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con EtOAc. Se lavó la fase combinada de EtOAc con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (20-30 % EtOAc en hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de líquido (1,3 g, 20 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,52 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 5,09 (s1H), 4,23 (m, 2H), 2,27 (s a, 2H), 1,26 (m, 3H); ESIMS m/z 293,05 ([M+H]+); IR (película fina) 3381, 3306, 1742, 759,523 cm'1.
Ejemplo 54 no de acuerdo con la invención: Preparación de hidrocloruro de (5-bromo-3-cloropiridin-2-il)metanamina (CI61)
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Se calentó a reflujo una disolución agitada de 2-amino-2-(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)acetato de etilo (0,5 g, 1,7 mmoles) en HCl 3 N (25 ml) durante 4 horas. Se lavó la mezcla de reacción con éter dietílico y H2O. Se concentró la fase combinada de éter a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (400 mg, 65 %): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,78 (s, 1H), 8,70 (s a, 2H), 8,45 (s, 1H), 4,56 (m, 2H); ESIMS m/z 221,15 ([M+H]+).
Ejemplo 55 no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-((5-bromo-3-cloropiridin-2-il)metil)isoindolin-1,3-diona (CI62)
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A una disolución agitada de hidrocloruro de (5-bromo-3-cloropiridin-2-il)metanamina (0,3 g, 1,4 mmoles) en tolueno (40 ml), se añadió Et3N (0,41 g, 4,08 mmoles) y anhídrido ftálico (0,24 g, 1,63 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se diluyó el residuo con H2O y se sometió a extracción con EtOAc . Se lavó la fase combinada EtOAc con salmuera, se secó sobre T Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (20-30 % EtOAc en hexano) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (0,25 g, 65 %): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,78 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 4,56 (m, 2H); ESIMS m/z 349 ([M-H]-); IR (película fina) 3307, 1665, 1114, 813 cm’1.
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A una disolución agitada de 2-((5-bromo-3-doropiridin-2-il)metil)isoindolin-1,3-diona (0,23 g, 0,65 mmoles) en tolueno (10 ml) se añadieron Pd(PPh3)4 (3,7 mg, 0,003 mmoles), K2CO3 (0,269 g, 1,95 mmoles) y complejo de piridina y anhídrido vinil borónico (0,78 g, 3,28 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 16 horas. Se filtró la mezcla de reacción, se lavó el filtrado con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (20-30 % EtOAc en hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,2 g, 65 %): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,30 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,77 (m, 3H), 7,72 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 5,79 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H); ESIMS m/z 299,20 ([M+H]+).
Ejemplo 57 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-((3-cloro-5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but- 1-en-1-il)piridin-2-il)metil)isoindolin-1,3-diona (Cl64)
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A una disolución agitada de 2-((3-cloro-5-vinilpiridin-2-il)metil)isoindolin-1,3-diona (0,35 g, 1,17 mmoles) en 1,2- diclorobenceno (10 ml) se añadieron 5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3-triclorobenceno (0,8 g, 2,3 mmoles), CuCl (23 mg, 0,12 mmoles), 2,2-bipiridilo (0,073 g, 0.234 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción a 180 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida por medio de cromatografía en columna (20-30 % EtOAc en hexano) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de líquido (0,4 g, 50 %): pf 79-82 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,27 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,77 (m, 3H), 7,36 (s, 2H), 6,51 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,13 (m, 1H); ESIMS m/z 559 ([M+H]+).
Ejemplo 58 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-(3-cloro-5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1- en-1-il)piridin-2-il)metanamina (CI65)
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A una disolución agitada de (E)-2-((3-cloro-5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1 -en-1 -il)piridin-2-
il)metil)isoindolin-1,3-diona (200 mg, 0.358 mmoles) en EtOH (5 ml) se añadió hidrazina hidratada (89,6 mg, 1,79 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se disolvió el residuo en CH2Cl2. Se lavó la fase orgánica con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido (100 mg). Se llevó el producto obtenido en esta reacción a la etapa siguiente sin purificación adicional.
Ejemplo 59 no de acuerdo con la invención: Preparación de 4-(bromometil)-1-naftonitrilo (CI66)
CN
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A una disolución agitada de 4-metil-1-naftonitrilo (5 g, 30 mmoles) en CCU (50 ml) bajo atmósfera de argón se
añadió NBS (6,06 g, 34,09 mimóles), y se desgasificó la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se añadió AlBN (0,3 g, 2,1 mmoles) y se calentó la mezcla de reacción resultante a reflujo durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con H2O y se sometió a extracción con CH2Cl2 (3 x 100 ml). Se lavó la fase de CH2Cl2 combinada con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. Se purificó el 5 residuo por medio de cromatografía en columna instantánea (SiO2, malla metálica 100-200; 5% EtOAc en n- Hexano) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (3,8 g, 52 %): pf 131-133 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,33 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H); ESIMS m/z 245,92 ([M+H]+); IR (película fina) 2217 cm'1.
Ejemplo no de acuerdo con la invención: Preparación de 4-(bromometil)-1-naftaldehído (CI67)
10
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A una disolución agitada de 4-(bromometil)-1-naftonitrilo (8 g, 33mmoles) en tolueno (100 ml) a 0 °C, se añadió gota a gota DIBAL-H (disolución 1,0 M en tolueno; 43 ml) y se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 1 horas. Se añadió HCl 3 N en H2O (50 ml) a la mezcla has que se volvió una suspensión blanca y a continuación se añadió HCl 1 N (20 ml) adicional. Se recogió la fase orgánica y se sometió a extracción la fase acuosa con EtOAc (3 x100 ml). 15 Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (20-30 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (7 g, 88 %): pf 115-116 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 10,41 (s, 1H), 9,35 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (m, 3H), 4,95 (s, 2H); ESIMS m/z 248,88 ([M+H]+).
Ejemplo 61 no de acuerdo con la invención: Preparación de 4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-1-naftaldehído (CI68)
20
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A una disolución agitada de 4-(bromometil)-1-naftaldehído (7 g, 28. mmoles) en DMF (100 ml), se añadió ftalimida de potasio (7,3 g, 39,5 mmoles) y se calentó la mezcla a 85 °C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se diluyó con H2O (100 ml). Se separó el sólido obtenido por medio de filtración y se secó a vacío para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (8,8 g, 98 %): pf 190-192 °C;
25 RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 10,39 (s, 1H), 9,25 (m, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,80 (m, 4H), 7,61 (m, 4H), 5,39 (s, 2H); ESIMS m/z 316,09 ([M+H]+); IR (película fina) 1708 cm’1.
Ejemplo 62 no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-((4-vinilnaftalen-1-il)metil) isoindolin-1,3-diona (CI69)
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A una disolución agitada de 4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-1-naftaldehído (9 g, 28,5 mmoles) en 1,4-dioxano (100 30 ml) se añadieron K2CO3 (6 g, 42,8 mmoles) y bromuro de metil trifenil fosfina (15,3 g, 35,7 mmoles) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción a 100 °C durante 14 horas y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción, y se concentró el filtrado obtenido a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía instantánea (SiO2, malla metálica 100-200; 20% EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (6 g, 67 %): pf 146-147 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 35 8 8,35 (m, 2H), 7,95 (m, 4H), 7,65 (m, 4H), 7,39 (m, 1H), 5,81 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 5,21 (s, 2H); ESIMS m/z 314,13
([M+H]+).
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A una disolución agitada de 2-((4-vinilnaftalen-1-il)metil)isoindolin-1,3-diona (1,5 g, 4,79 mmoles) en 1,25 diclorobenceno (15 ml), se añadieron 1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3,4,5-triclorobenceno (3,2 g, 9,5 mmoles), CuCl (24 mg, 0,24 mmoles) y 2,2-bipiridilo (0,149 g, 0,95 mmoles), y se desgasificó la mezcla de reacción resultante con argón durante 30 minutos y posteriormente se agitó a 180 °C durante 14 horas. Tras considerar la reacción completa por medio de TLC, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró, y se concentró el filtrado a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía instantánea (SiO2, malla metálica 100-200; 25-30 % 10 EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (1,5 g, 56 %): pf 158-160 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,40 (m, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,46 (s, 2H), 7,36 (m, 2H), 6,31 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,21 (m, 1H); ESIMS m/z 572,08 ([M-H-]).
Ejemplo 64 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-(4-(4,4,4-Trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1- il)naftalen-1-il)metanamina (CI71)
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A una disolución agitada de (E)-2-((4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)naftalen-1-il)metil)isoindolin- 1,3-diona (0,4 g, 0,7 mmoles) en EtOH se añadió hidrazina hidratada (0,18 g, 3,5 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción resultante a 80 °C durante 2 horas. Se filtró la mezcla de reacción, y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en CH2Cl2, se lavó la disolución con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida. Se 20 aisló el compuesto del título en forma de líquido gomoso (150 mg 50%). El producto obtenido por medio de esta reacción se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 65 no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-((4-bromofenil)amino)isoindolin-1,3-diona (CI72)
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A una disolución agitada de hidrocloruro de (4-bromofenil)hidrazina (0,5 g, 2,2 mmoles) en ácido acético glacial (8 25 ml), se añadió anhídrido ftálico (0,398 g, 2,690 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción a 130 °C durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. Se inactivó la mezcla de reacción con disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se filtró para proporcionar un sólido. La purificación por medio de cromatografía en columna (SO2, 0-10 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido (60 mg, 84 %): pf 205-206 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,71 (s, 1H), 7,99 (m, 4H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H); ESIMS m/z 314,95 30 ([M-H]-).
Ejemplo 66 no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-((4-vinilfenil)amino)isoindolin-1,3-diona (CI73)
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A una disolución de 2-(4-bromofenilamino)isoindolin-1,3-diona (2 g, 6. mmoles) en 1,2-dimetoxietano (20 ml) y H2O (4 ml) se añadieron complejo de piridina y anhídrido vinil borónico (4,57 g, 18,98 mmoles) y K2CO3 (1,3 g, 9,5
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mimóles) seguido de Pd(PPh3)4 (0,219 g, 0,189 mimóles). Se calentó la mezcla de reacción resultante a 150 °C en un microondas durante 30 minutos y a continuación se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna (SiO2, 15 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido (200 mg, 13 %): pf 174-176 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,65 (s, 1H), 7,94 (m, 4H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,61 (m, 1H), 5,61 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 11,2 Hz, 1H); ESIMS m/z 263,18 ([M-H-]).
Ejemplo 67 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-((4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1- il)fenil)amino)isoindolin-1,3-diona (CI74)
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A una disolución agitada de 2-(4-vinilfenilamino)isoindolin-1,3-diona (0,3 g, 1,1 mmoles) en 1,2-diclorobenceno (5 ml) se añadieron CuCl (0,022 g, 0,273 mmoles), 2,2-bipiridilo (0,07 g, 0,46 mmoles) y 5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3-triclorobenceno (0,77 g, 2,27 mmoles). Se desgasificó la mezcla de reacción con argón durante 30 minutos y se calentó a 180 °C durante 2 horas. A continuación se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (SiO2, 0-30 % EtOAc en éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido (450 mg, 75 %): pf 187-189 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,75 (s, 1H), 7,96 (m, 4H), 7,82 (s, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,61 (m, 2H), 6,58 (m, 1H), 4,59 (m, 1H); ESIMS m/z 523,05 ([M-H]-).
Ejemplo 68 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1- il)fenil)hidrazina (CI75)
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A una disolución agitada de (E)-2-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)fenilamino)isoindolin-1,3-diona (0,16 g, 0,31 mmoles) en EtOH (5 ml), se añadió hidrazina hidratada (0,076 g, 1,52 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, y se concentró el filtrado a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido (0,08 g, 66 %) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 68 no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-(4-vinilfenoxi)isoindolin-1,3-diona (CI76)
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A una disolución agitada de ácido 4-vinilfenilborónico (2 g, 13 mmoles), 2-hidroxiisoindolin-1,3-diona (3,63 g, 24,53 mmoles) y CuCl (1,214 g 12,26 mmoles) en 1,2-dicloroetano (50 ml) se añadió piridina (1,065 g, 13,48 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 48 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se sometió a extracción con CHCl3. La fase combinada de CHCl3 se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (SiO2; 20 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (2 g, 63 %): pf 129-131 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,70 (m, 1H), 5,83 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 10,8 Hz, 1H); ESIMS m/z 266,12 ([M+H]+).
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Ejemplo 70 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1- il)fenoxi)isoindolin-1,3-diona (CI77)
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A una disolución agitada de 2-(4-vinilfenoxi)isoindolin-1,3-diona (0,3 g, 1,1 mmoles) en 1,2-diclorobenceno (10 ml) se añadió 1-(1-bromoetil)-3,4,5-triclorobenceno (769 mg, 2,26 mmoles), CuCl (22 mg, 0,22mmoles) y 2,2-bipiridilo (35 mg, 0,44 mmoles), y se desgasificó la mezcla de reacción resultante con argón y se calentó a 180 °C durante 24 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el material bruto por medio de cromatografía en columna (SiO2, malla metálica 100-200; 20 % EtOAc en éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido (0,29 g, 50 %): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,90 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,60 (m, 2H), 6,20 (m,1H), 4,08 (m, 1H); ESIMS m/z 524,09 ([M-H]-).
Ejemplo 71 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-0-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1- il)fenil)hidroxilamina (CI78)
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A una disolución agitada de (E)-2-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)fenoxi)isoindolin-1,3-diona (0,2 g, 0,4 mmoles) en EtOH se añadió hidrazina hidratada (0,1 g, 1,9 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción resultante a 90 °C durante 1 hora. Se filtró la mezcla de reacción, y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en H2Cl2, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto bruto en forma de líquido gomoso (0,08 g, 53 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,40 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,82 (s, 2H), 6,48 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,08 (m, 1H); ESIMS m/z 394,94 ([M-H']).
Ejemplo 72 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-W-(4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1- enil)bencil)acetamida (CC1)
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A una disolución agitada de (E)-(2-cloro-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)fenil)metanamina (0,3 g, 0,8 mmoles) en DCM (10 ml) se añadió anhídrido acético (0,12 ml, 1,14 mmoles), y TEA (0,217 ml, 1,52 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 6 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se sometió a extracción con DCM. Se lavó la fase combinada de DCM, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, malla metálica 100200; 30-50 % acetato de etilo en hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,2 g, 60 %) pf 107-109 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,37 (m, 3H), 7,28 (m, 4H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,75 (s a, 1H), 4,46 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,01 (m, 1H), 2,11 (s, 3H); ESIMS m/z 402,00 ([M+H]+).
Se prepararon los compuestos CC2 - CC6 no de acuerdo con la invención de la Tabla 1, con los procedimientos divulgados en el Ejemplo 72. Además, se preparó el compuesto DC56 no de acuerdo con la invención a partir del compuesto DC55 de acuerdo con los procedimientos divulgados en el Ejemplo 72.
Ejemplo 73 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-W-(2-cloro-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1- en-1-il)bencil)acetamida (CC7)
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A una disolución agitada de (£)-(2-doro-4-(3-(3,5-didorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)fenil)metanamina (0,3 g, 0,8 mimóles) en DMF (5 ml) se añadió ácido 2,2,2-trifluoro-propanoico (97 mg, 0,76 mimóles), HOBt^O (174 mg, 1,14 mimóles) y EDC^HCl (217 mg, 1,14 mimóles) y DIEA (196 mg, 1,52 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se sometió a extracción con EtOAc. Se lavó la fase combinada de EtOAc con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (SiO2, malla metálica 100-200; acetato de etilo en hexano (30-50 % permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,2 g, 60 %): pf 127-128 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,42 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H) , 5,86 (s a, 1H), 4,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,05 (m, 1H), 2,02 (s, 3H); ESIMS m/z 436,03 ([M+H]+).
Se prepararon los compuestos CC8 - CC28 no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 73.
Ejemplo 74 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-W-(piridin-2-ilmetil)-N-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5- triclorofenil)but-1-enil)-2-(trifluorometil)bencil)ciclopropancarboxamida (CC29)
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Etapa 1: (E)-1-(piridin-2-il)-A/-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-tridorofenil)but-1-enil)-2-(trifluorometil)bendl)metanamina. Se disolvió (E)-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)fenil)metanamina (0,46 g, 1 mmoles) en CH3OH (3 ml). A esto, se añadió piridin-2-carbaldehído (0,107 g, 1 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora. Trascurrida 1 hora, se añadió NaBH4 (0,076 g, 2 mmoles) y se dejó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción para proporcionar un residuo oleoso. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 30-50 % EtOAc en hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de líquido amarillo claro (0,22 g, 40 %): RMN 1H (400 mHz, CDCla) 8 8,58 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,4 (s, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,96 (s, 2H); ESIMS m/z 552,95 ([M+H]+); IR (película fina) 3338, 1114, 808 cm-1.
Etapa 2: (E)-N-(piridin-2-ilmetil)-W-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-tridorofenil)but-1-enil)-2-(trifluorometil)bendl)-
ciclopropancarboxamida. Se introdujo (E)-1-(piridin-2-il)-W-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)-2- (trifluorometil)bencil)metanamina (0,27 g, 0,05 mmoles) en CH2Cl2 (3 ml). A esto, se añadió Et3N (0,14 ml, 0,1 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos. Trascurridos 10 minutos, se enfrió la mezcla de reacción a 0 °C, y se añadió cloruro de ciclopropilcarbonilo (0,08 ml, 0,075 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se lavó con H2O y disolución acuosa saturada de NaHCO3. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó para obtener el material gomoso amarillo (0,15 g, 50 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,58 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,4 (s, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,8 (s, 1H), 4,8 (d, J = 10 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,2 (m, 2H), 0,6 (m, 2H); ESIMS m/z 620,86 ([M-H]-); IR (película fina) 1645, 1115, 808 cm'1.
Ejemplo 75 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-W-(2-cloro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but- 1-en-1-il)bencil)-3-(metilsulfonil)propanamida (CC30)
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Se trató (E)-W-(2-cloro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)bencil)-3-(metiltio)propanamida (0,15 g, 0,28 mmoles) con oxona (0,175 g, 0,569 mmoles) en acetona:agua 1:1 (20ml) durante 4 horas a temperatura ambiente. Se evaporó la acetona para obtener un sólido blanco (0,095 g, 60 %): pf 101-104 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,41 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,12 (s a, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,78 (m, 2H); ESIMS m/z 559,75 ([M-H]-).
Ejemplo 76 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-1-(2-cloro-4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1- en-1-il)bencil)-3-etilurea (CC31)
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A una disolución agitada de (E)-(2-doro-4-(3-(3,5-didorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)fenil)metanamina (0,2 g, 0,5 5 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml) a 0 °C, se añadieron Et3N (0,141 ml, 1 mmoles) y etilisocianato (0,053 g, 0,75 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 0 °C. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2O2. Se lavó la fase orgánica con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 100-200; 30-50% EtOAc en hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido (0,141 g, 60 %): pf 177-178 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,58 (m, 2H), 10 7,41 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,70 (s a, 1H), 4,43 (s, 2H),
4,08 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 1,25 (m, 3H); ESIMS m/z 463 ([M-H]-).
Se prepararon los compuestos CC32 - CC35 no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 76.
Ejemplo 77 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-3-(2-cloro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but- 15 1 -en-1 -il)bencil)-1,1 -dimetilurea (CC36)
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A una disolución agitada de (E)-(2-cloro-4-(3-(3,4,5-triclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)fenil)metanamina (0,2 g, 0,5 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml) a 0 °C, se añadieron Et3N (0,141 ml, 1 mmoles) y cloruro de W,W-dimetilcarbamoilo (0,08 g, 0,075 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 0 °C. Se diluyó la mezcla de reacción con
20 CH2Cl2. Se lavó la fase orgánica con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 100-200; 30-50 % EtOAc en hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido (0,15 g, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,39 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,97 (s a, 1H), 4,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 2,9 (s, 3H), 2,7 (s, 3H); ESIMS m/z 497 ([M-H]-); IR (película fina) 3350, 1705, 1114, 808 cm-1.
25 Ejemplo 78 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-1-(2-cloro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but- 1 -en-1 -il)bencil)-3-etiltiourea (CC37)
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A una disolución agitada de (E)-(2-cloro-4-(3-(3,4,5-triclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)fenil)metanamina (0,2 g, 0,5 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml) a 0 °C, se añadieron Et3N (0,141 ml, 1 mmoles) e isotiocianato de etilo (0,053 g, 0,75 30 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 0 °C. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2. Se lavó la fase orgánica con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 100-200; 30-50 % EtOAc en hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido (0,14 g, 60 %): pf 88-91 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,0 35 (s a, 1H), 5,73 (s a, 1H), 4,80 (s a, 2H), 4,09 (m, 1H), 1,23 (m, 3H); ESIMS m/z 515,01 ([M+H]+).
Se preparó el compuesto CC38 no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 78.
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A una disolución agitada de (E)-(2-doro-4-(3-(3,4,5-tridorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)fenil)metanamina (0,2 g, 0,5 mmoles en CH2CI2 (5 ml) a 0 °C, se añadieron Et3N (0,141 ml, 1 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (0,163 ml, 0,75 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Ó2. Se lavó la fase orgánica con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 100-200; 10-20 % EtOAc en hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (0,147 g, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,39 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,97 (s a, 1H), 4,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 1,53 (s, 9H); ESIMS m/z 526,09 ([M-H]-); IR (película fina) 3350, 1705, 1114, 808 cm-1.
Se preparó el compuesto CC40 no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 79.
Ejemplo 80 no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-((2-cloro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1- en-1-il)bencil)amino)-2-oxoacetato de e(E)-metilo (CC41)
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A una disolución agitada de (E)-(2-cloro-4-(3-(3,4,5-triclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)fenil)metanamina (0,2 g, 0,5 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml) a 0 °C, se añadieron Et3N (0,141 ml, 1 mmoles) y 2-cloro-2-oxoacetato de metilo (0,09 g, 0,75 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción durante 1 horas a 0 °C. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2. Se lavó la fase orgánica con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 100-200; 20 % EtOAc en hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido (0,12 g, 50 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,48 (m, 1H). 7,43 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,55 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,85 (s, 3H); ESIMS m/z 512,22 ([M-H]-); IR (película fina) 1740, 1701, 1114, 808 cm-1.
Ejemplo 81 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-W1-(2-cloro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-
1-en-1-il)bencil)-W2-(2,2,2-trifluoroetil)oxalamida (CC42)
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A una disolución agitada de hidrocloruro de 2,2,2-trifluoroetilamina (0,1 g, 0,77 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml) se añadió, gota a gota, trimetilaluminio (disolución 2 M en tolueno; 0,39 ml, 0,77 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 30 minutos. Se añadió, gota a gota, una disolución de 2-((2-cloro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5- triclorofenil)but-1-en-1-il)bencil)-2-oxoacetato de (E)-metilo (0,2 g, 0,38 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml) a la mezcla de reacción a 25 °C. Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 18 horas, se enfrió a 25 °C, se inactivó con disolución de HCl 0,5 N (50 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados, se secaron sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía instantánea (SiO2, malla metálica 100-200; 20 %-40 % EtOAc en n-hexano) para permitir la obtención del compuesto del título 0,13 g, 60 %): pf 161-163 °C; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 9,45 (s a, 2H), 7,90 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,90 (s, 2H); ESIMS m/z 578,96 ([M-H]-).
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A una disolución agitada de W-(2-cloro-4-vinilbencil)piridin-2-amina (0,3 g, 1,22 mmoles) en 1,2-diclorobenceno (5 ml), se añadieron 5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3-triclorobenceno (0,83 g, 2,44 mmoles), CuCl (24 mg, 0,24 mmoles) y 2,2-bipiridilo (76 mg, 0,48 mmoles). Se desgasificó la mezcla de reacción resultante con argón durante 30 minutos y posteriormente se agitó a 180 °C durante 24 horas. Tras considerar completa la reacción por medio de TLC, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró, y se concentró el filtrado a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 15% EtOAc en n-hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,2 g, 35 %): pf 140-142 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,11 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,22 (m, 1H), 6,61 (m, 2H), 6,35 (m, 2H), 4,94 (s a, 1H), 4,61 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H); ESIMS m/z 505,39 ([M+H]+).
Ejemplo 83 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-W-((3-cloro-5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)- but-1 -en-1 -il)piridin-2-il)metil)-3,3,3-trifluoropropanamida (CC44)
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A una disolución agitada de (E)-(3-cloro-5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)piridin-2-il)metanamina (0,1 g, 0,2 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml), se añadieron ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (45 mg, 0,350 mmoles), EDC^HCl (67 mg, 0,350 mmoles), HOBt^O (71 mg, 0,467 mmoles) y DIEA (60,2 mg, 0,467 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2 y se lavó con H2O. Se lavó la fase combinada de CH2Cl2 con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 15 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de líquido amarillo claro (30 mg, 35 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,41 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (s a, 1H), 7,40 (s, 2H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,24 (q, J = 10,8 Hz, 2H); ESIMS m/z 536,88 ([M-H]-); IR (película fina) 3320, 1674, 1114, 808.
Se preparó el compuesto CC45 no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 83.
Ejemplo 84 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-3,3,3-trifluoro-N-((4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5- triclorofenil)but-1-en-1-il)naftalen-1-il)metil)propanamida (CC46)
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A una disolución agitada de (E)-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)naftalen-1-il)metanamina (0,1 g, 0,22 mmoles) en CH2Cl2 (8 ml), se añadieron ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (0,032 g, 0,24 mmoles), HOBt^O (52 mg, 0,33 mmoles), EDC^HCl (0,065 g, 0,33 mmoles) y DIEA (0,044 g, 0,45 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 30 ml). Se lavó la fase combinada de EtOAc con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 15% EtOAc en n-hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de material gomoso (60 mg, 50 %): pf 151-153 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,06 (m, 1H), 7,61 (m, 4H), 7,48 (s, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 5,92 (s a, 1H), 4,92 (m, 2H), 4,24 (m, 1H), 3,12 (m, 2H); ESIMS m/z 554,04 ([M-H]-).
Se prepararon los compuestos CC47 - CC48 no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 84.
Ejemplo 85 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-1-etil-3-((4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1- en-1-il)naftalen-1-il)metil)urea (CC49)
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A una disolución agitada de (E)-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-tridorofenil)but-1-en-1-il)naftalen-1-il)metanamina (0,1 g, 5 0,22 mmoles) en CH2CI2 a 0 °C, se añadieron Et3 n (0,064 ml, 0,44 mmoles) y etilisocianato (0,023 ml, 0,33 mmoles),
y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 0 °C. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Ch. Se lavó la fase orgánica con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 100-200; 30% EtOAc en hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de solido (0,07 g, 60 %): pf 84-87 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,06 (m, 1H), 7,98 10 (m, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,48 (s, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 6,42 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,6 (s a, 1H),
4,24 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 1,2 (t, J = 4,6 Hz, 3H); ESIMS m/z 515,33 ([M+H]+).
Ejemplo 86 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-W-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1- il)fenil)ciclopropancarbohidrazida (CC50)
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15 A una disolución agitada de (E)-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)fenil)hidrazina (0,1 g, 0,3 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml), se añadió DlEA (65 mg, 0,51 mmoles), HOBt^O (59 mg, 0,38 mmoles), EDC^HCl (73 mg, 0,38 mmoles) y cloruro de ciclopropancarbonilo (0,024 g, 0,28 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se sometió a extracción con CH2Cl2. Se lavó la fase combinada de CH2Cl2 con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se 20 concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2; 5-25 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido (65 mg, 55 %): pf 138140 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 9,81 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,48 (dd, J = 15,6, 8,8 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 0,75 (m, 4H); ESIMS m/z 461,32 ([M-H]-).
25 Se preparó el compuesto CC51 no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 86.
Ejemplo 87 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-W-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1- il)fenoxi)ciclopropancarboxamida (CC52)
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30 A una disolución agitada de (E)-0-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)fenil)hidroxilamina (0,15 g, 0,38 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml) se añadió EDC^HCl (0,109 g, 0.569 mmoles), HOBt^O (0,087 g, 0,569 mmoles), DIEA (0,097 g, 0,758 mmoles) y ácido ciclopropancarboxílico (0,049 g, 0,569 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se sometió a extracción con CHCh (35 ml). La fase combinada de CHCh se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se 35 concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2; 20 % EtOAc en hexano) permitió la obtención del compuesto del título en forma de un líquido marrón (0,06 g, 34 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,40 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,08 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,30 -1,10 (m, 4H); ESIMS m/z 464,87 ([M-H]-).
Se preparó el compuesto CC53 no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos divulgados 40 en el Ejemplo 87.
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Se introdujeron (E)-3,3,3-trifluoro-W-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-tridorofenil)but-1-en-1-il)bendl)propanamida (133 mg, 0.269 mmoles) y sulfóxido de dimetilo (DMSO; 10 ml) en un vial de borato de silicio. Se colocó la mezcla a una distancia de 0,6 a 1 metro (m) de un banco de ocho Luces Negras de Tubo Fluorescente de 115 vatios Silvania FR48T12/350BL/VHO/180 y cuatro Luces de Tubo Fluorescente de 115 vatios Silvania (luz diurna) F48T12/D/VHO Straight T12 durante 72 horas. Se concentró la mezcla a vacío y se purificó por medio de cromatografía en fase inversa para proporcionar el compuesto en forma de aceite incoloro (11 mg, 8 %): RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 7,28 (s, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,07 (sa, 1H), 6,01 (m, 1H), 4,51 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,12 (q, J = 7,5 Hz, 2H); RMN 13C (101 MHz, CDCla) 8 162,44, 137,20, 135,38, 135,23, 134,82, 134,68, 131,71, 129,00, 128,80, 128,69, 128,10, 127,96, 122,63,76,70, 47,33 (q, J = 28 Hz), 43,59, 42,12 (q, J = 30 Hz); ESIMS m/z 504 ([M+H]+).
Se prepararon los compuestos DC46, AC93. AC94 no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 88.
Ejemplo 89 no de acuerdo con la invención: Preparación de 1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3-clorobenceno (DI2)
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Se sintetizó el compuesto del título en dos etapas por medio de 1-(3-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (DI1, preparado como en la Etapa 1, Método B del Ejemplo 1); se aisló en forma de aceite viscoso incoloro (1,5, 75 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,50 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 3H), 5,02 (m, 1H), 2,65 (s a, 1H)) y la Etapa 2 del Ejemplo 1 y se aisló (0,14 g, 22 %): RMN 'H (400 MHz, CDCls) 8 7,50 (s a, 1H), 7,42-7,35 (m, 3H), 5,07 (m, 1H).
Se prepararon los siguientes compuestos no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 89.
(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)benceno (DI4)
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Se aisló 2,2,2-trifluoro-1-feniletanol (DI3) (10 g, 80 %): RMN 1H (300 MHz, CDCls) 8 7,48 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 5,02 (m, 1H), 2,65 (d, J = 7,1 Hz, 1H). Se aisló el compuesto del título (DI4) en forma de líquido (8,0 g, 60 %): rMn 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 5,00 (q, J = 7,5 Hz, 1H).
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3,5-dimetilbenceno (DI20)
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Se aisló 1-(3,5-dimetilfenil)-2,2,2-trifluoroetanol (DI19) en forma de sólido blanco: RMN 1H 400 MHz, CDCh) 8 7,05 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 4,95 (m, 1H), 2,32 (s, 6H); ESIMS m/z 204 ([M]-). Se aisló el compuesto del título (DI20) (3,0 g, 51 %).
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Se aisló 1-(2,4-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (DI21) en forma de polvo blanquecino (5,3 g, 61 %): pf 49-51 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 7,62-7,66 (d, 1H), 7,42-7,44 (d, 1H), 7,32-7,36 (d, 1H), 5,6 (m, 1H), 2,7 (s, 1H); ESIMS m/z 244 ([M]+). Se aisló el compuesto del título (DI22) (3,2 g, 50 %): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,62-7,72 (m, 1H), 7,4-7,42 (m, 1H), 7,3-7,38 (m, 1H), 5,7-5,8 (m, 1H).
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-2,3-diclorobenceno (DI24)
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Se aisló 1-(2,3-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (DI23) en forma de aceite amarillo claro (5,2 g, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 7,62-7,64 (d, 1H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,29-7,33 (t, 1H), 5,6-5,76 (m, 1H), 2,7 (s, 1H); ESIMS m/z 243,9 ([M]+). Se aisló el compuesto del título (DI24) en forma de aceite (8,7 g, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,62-7,71 (m, 1H), 7,44-7,52 (m, 1H), 7,27-7,3 (s, 1H), 5,81-5,91 (m, 1H).
2-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diclorobenceno (DI26)
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Se aisló 1-(2,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (DI25) en forma de aceite amarillo (4,1 g, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,68-7,7 (s, 1H), 7,3-7,37 (m, 2H), 5,51-5,6 (m, 1H), 2,7 (s, 1H); ESIMS m/z 244 ([M]+)). Ae aisló el compuesto del título (DI26) (3,0 g, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,7-7,78 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 5,7-5,8 (m, 1H).
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3,5-bis(trifluorometil)benceno (DI28)
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Se aisló 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol (DI27) (3,8 g, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,98 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 3,2 (a, 1H); ESiMs m/z 312,2 ([M]+). Se preparó el compuesto del título (DI28) y se continuó en bruto.
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-2,3,5-triclorobenceno (DI30)
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Se aisló 2,2,2-trifluoro-1-(2,3,5-triclorofenil)etanol (DI29) en forma de sólido blanco (4,0 g, 60 %): pf 113-115 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,62 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 5,60-5,70 (m, 1H), 2,75 (s, 1H); ESIMS m/z 278,0 ([M+]). Se
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aisló el compuesto del título (DI30) (2,9 g, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 5,72-5,82 (m, 1H).
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3-doro-5-(trifluorometil)benceno (DI32)
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Se aisló 1-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol (DI31) en forma de aceite amarillo claro (2,0 g, 50 %): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,51 (m, 3H), 5,08 (m, 1H), 2,81 (s, 1H); ESIMS m/z 278,1 ([M]+). Se aisló el compuesto del título (DI32) en forma de aceite (2,0 g, 40 %): ESIMS m/z 342 ([M]+).
5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dicloro-2-metoxibenceno (DI34)
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Se aisló 1-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-2,2,2-trifluoroetanol (DI33) en forma de sólido blanquecino (0,8 g, 60 %); pf 9295 °C: RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,41 (s, 2H), 5,00 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,64 (m, 1H); ESIMS m/z 274 ([M]+). Se aisló el compuesto del título (DI34) en forma de líquido incoloro (0,6 g, 57 %).
Ejemplo 90 no de acuerdo con la invención: Preparación de 1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3,5-difluorobenceno (DI36)
'Br
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Se sintetizó el compuesto del título en dos etapas por medio de 1-(3,5-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (DI35, preparado como en la Etapa 1, Método A del Ejemplo 1; se aisló en forma de aceite incoloro (0,2 g, 75 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,05 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 2,66 (s, 1H); ESIMS m/z 212 ([M]+) y la Etapa 2 del Ejemplo 1 y se aisló (3,2 g, 50 %); RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,05 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 5,03 (q, J = 7,4 Hz, 1H).
Se prepararon los siguientes compuestos no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 90.
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-4-clorobenceno (DI38)
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Se aisló 1-(4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (DI37) en forma de aceite incoloro (5,0 g, 99 %): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,44-7,38 (m, 4H), 5,05 (m, 1H), 2,55 (s, 1H); ESIMS m/z 210 ([M]+). Se aisló el compuesto del título (DI38) (3,0 g, 46 %): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,10 (q, J = 7,2 Hz, 1H).
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Se aisló 2,2,2-trifluoro-1-(4-metoxifenil)etanol (DI39) en forma de líquido amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5
7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (m, J = 8,8 Hz, 2H), 5,00 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,44 (s, 1H); ESIMS m/z 206,1 ([M]+). Se aisló el compuesto del título (DI40) (3,8 g, 62 %).
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluorobenceno (DI42)
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Se aisló 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)etanol (DI41) en forma de aceite incoloro (5 g, 99 %): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 7,48-7,45 (m, 2H), 7,13-7,07 (m, 2H), 5,06 (m, 1H), 2,53 (s, 1H); ESIMS m/z 194 ([M]+). Se preparó el compuesto del título (DI42) y se continuó en forma de intermedio bruto.
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-4-metilbenceno (DI44)
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Se aisló 2,2,2-trifluoro-1-(p-tolil)etanol (DI43) en forma de aceite incoloro (5,0 g, 99 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,02 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,37 (s, 3H); ESIMS m/z 190 ([M]+). Se aisló el compuesto del título (DI44) (3,0 g, 45 %).
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-3-fluorobenceno (DI46)
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Se aisló 2,2,2-trifluoro-1-(3-fluorofenil)etanol (DI45) en forma de aceite viscoso incoloro (2,8 g, 93 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,41 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 2,60 (s, 1H); ESIMS m/z 194 ([M]+). Se aisló el compuesto del título (DI46) (2,0 g, 61 %).
1-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-2-fluorobenceno (DI48)
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Se aisló 2,2,2-trifluoro-1-(2-fluorofenil)etanol (DI47) en forma de aceite incoloro (2,5 g, 99 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,40 (m, 1H), 7,43 (m,1H), 7,24 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 5,42 (m, 1H), 2,65 (s, 1H); ESIMS m/z 194 ([M]+). Se aisló el compuesto del título (DI48) (2,0 g, 61 %): RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 7,61 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,40 (m, 1H); GCMS m/z 255 ([M-H]-).
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Ejemplo 91 no de acuerdo con la invención: Preparación de 4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído (DI5)
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A una disolución en agitación de 4-fluorobenzaldehíodo (10,0 g, 80,6 mmoles) en DMF (150 ml) se añadieron K2CO3 (13,3 g, 96,7 mmoles) y 1,2,4- triazol (6,67 g, 96,7 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción resultante a 120 °C durante 6 horas. Tras completar la reacción (por medio de TLC), se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se sometió a extracción con EtOAc (3 x100 ml). Se lavó la fase combinada de EtOAc con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido (9,0 g, 65 %): pf 145-149 °C: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 10,08 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H); ESIMS m/z 173,9 ([M+H]+).
Se prepararon los siguientes compuestos no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 91.
5-formil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo (DI49)
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Se aisló el compuesto del título (2,8 g, 60 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 10,10 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,07 (d, 1H); IR (película fina) 3433, 3120, 1702, 1599, 1510 cm'1.
2-cloro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído (DI50)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (3,0 g, 40 %): pf 149-151 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 10,05 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (m, 2H) ; ESIMS m/z 208,10 ([M+H]+).
5-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído (DI51)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,5 g, 74 %): pf 109-111 °C; RMN 1H (400 MHz, D6- DMSO) 8 10,06 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H); ESIMS m/z 188,13 ([M+H]+).
Ejemplo 92 no de acuerdo con la invención: Preparación de 5-formil-2-(3-nitro-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo (DI52)
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A una disolución en agitación de 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo (0,5 g, 3,3 mmoles) en DMF (25 ml), se añadieron K2CO3 (0,68 g, 4,95 mmoles) y 3-nitro-1,2,4 triazol (0,45 g, 4,2 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 14 horas. Tras completar la reacción (TLC), se diluyó la mezcla de reacción con agua y se sometió a extracción con EtOAc. Se lavó la fase combinada de EtOAc con agua y salmuera y se secó sobre
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Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (0,36 g, 45 %): pf 170-172 °C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 10,12 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,45 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 9,3 Hz, 1H); ESIMS m/z242,3 ([M-H]-); IR (película fina) 2238, 1705, 1551, 1314 cm-1.
Ejemplo 93 no de acuerdo con la invención: Preparación de 4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído (DI53)
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A una disolución en agitación de 4-fluorobenzaldehído (5,0 g, 40,32 mmoles) en DMF (50 ml), se añadieron K2CO3 (3,34 g, 40,32 mmoles) y 3-metil-1,2,4-triazol (3,34 g, 40,32 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 4 horas. Tras completar la reacción (TLC), se diluyó la mezcla de reacción con agua y se sometió a extracción con EtOAc (3x). Se lavó la fase combinada de EtOAc con agua y salmuera y posteriormente se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,1 g, 60 %): pf 125-128 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 10,05 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 2,50 (s, 3H); ESIMS m/z 188,04 ([M+H]+).
Se prepararon los siguientes compuestos no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 93.
4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(trifluorometil)benzaldehído (DI54)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanco (1,05 g, 60 %): pf 81-83 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 10,15 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 1H); ESIMS m/z 241,0 ([M]+).
4-(3-nitro-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído (DI55)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (0,10 g, 23 %): pf 159-161 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 10,10 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,00 (m, 2H); ESIMS m/z 217,11 ([M-H]-).
3-bromo-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído (DI56)
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanco (3,2 g, 51 %): pf 126-128 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 10,04 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,27 (M, 1H, 8,18 (s, 1H) 7,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H); ESIMS m/z 250,9 ([M]+).
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Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,13 g, 30 %): pf 147-149 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,07 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H); ESIMS m/z 213,09 ([M+H]+); IR (película fina) 2239, 1697 cm-1.
3-nitro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído (DI58)
imagen357
Se aisló el compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (3,0 g, 60 %): pf 116-118 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 10,15 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,26 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,83 (d, J = 6,9 Hz, 1H); ESIMS m/z 219,00 ([M+H]+).
Ejemplo 94 no de acuerdo con la invención: Preparación de 1-(4-vinilfenil)-1H-1,2,4-triazol (DI59)
imagen358
A una disolución agitada de 4-[1,2,4]triazol-1-il-benzaldehído (9,0 g, 52 mmoles) en 1,4-dioxano (100 ml), se añadieron K2CO3 (10,76 g, 78 mmoles) y bromuro de metil trifenil fosfonio (22,2 g, 62,4 mmoles) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción resultante a 70 °C durante 18 horas. Tras completar la reacción (TLC), se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró y se concentró el filtrado obtenido y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 25-30 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de un sólido blanco (5,6 g, 63 %): ESIMS m/z 172,09 ([M+H]+).
Se prepararon los siguientes compuestos no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 94.
1-(2-metil-4-vinilfenil)-1H-1,2,4-triazol (DI60)
imagen359
Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanco (1,5 g, 76 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,25 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,74 (m, 1H), 5,82 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H); ESIMS m/z 186,14 ([M+H]+).
2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-vinilbenzonitrilo (DI61)
imagen360
Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (1,40 g, 71 %): pf 126-129 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,76 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,82-7,84 (m, 1H), 7,72-7,80 (m, 2H), 6,70-6,80 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,905,95 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,50-5,70 (d, J = 10,8 Hz, 1H); ESIMS m/z 197,03 ([M+H]+).
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 95 no de acuerdo con la invención: Preparación de 2-(3-nitro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-vinilbenzonitrilo (DI62)
imagen361
A una disolución agitada de 5-formil-2-(3-nitro-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo (0,36 g, 1,49 mmoles) en 1,4-dioxano (25 ml), se añadieron K2CO3 (0,3 g, 2,2 mmoles) y bromuro de trifenil fosfonio (0,63 g, 1,79 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción resultante a 100 °C durante 18 horas. Tras completar la reacción (TLC), se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtró y se concentró el filtrado obtenido a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía instantánea (SO2, malla metálica 100-200; 25-30 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido (0,25 g, 70 %): pf 103-105 °C; RMN 1H (400 MHz, DlVISO-da) 8 9,50 (s, 1H), 8,34 (m, 1H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,20 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 11,8 Hz, 1H); ESIMS m/z 240,27 ([M-H]-); IR (película fina) 2240, 1514, 1312 cm-1.
Se prepararon los siguientes compuestos no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 95.
1-(3-cloro-4-vinilfenil)-1H-1,2,4-triazol (DI63)
imagen362
Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (2,3 g, 80 %): pf 134-137 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,56 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,80 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 12,4 Hz, 1H); ESIMS m/z 206,04 ([M+H]+.
3-metil-1-(4-vinilfenil)-1H-1,2,4-triazol (DI64)
imagen363
Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,6 g, 60 %): pf 109-111 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8
8,42 (s, 1H), 7,40-7,60 (m, 4H), 6,70-7,00 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 17,6 Hz,1H), 2,50 (s, 3H); ESIMS m/z 186,20 ([M+H]+).
1-(2-(trifluorometil)-4-vinilfenil)-1H-1,2,4-triazol (DI65)
imagen364
Se aisló el compuesto del título en forma de aceite incoloro (0,6 g, 60 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,32 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,70-6,90 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,90-6,00 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,50-5,80 (d, J = 10,8 Hz 1H); ESIMS m/z 240,16 ([M+H]+).
3-nitro-1-(4-vinilfenil)-1H-1,2,4-triazol (DI66)
imagen365
Se aisló el compuesto del título en forma de sólido amarillo (61 mg, 20 %): pf 137-139 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,60 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 2H),7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,77 (dd, J = 17,7, 10,8, 1H), 5,87 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 10,8 Hz, 1H); ESIMS m/z 217,28 ([M+H]+).
1-(2-bromo-4-vinilfenil)-1H-1,2,4-triazol (DI67)
imagen366
Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanco (1,2 g, 40 %): pf 75-77 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 8,48 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,75 (s, 1H) 7,42 (s, 2H), 6,70 (m, 1H), 5,83 (d, J = 18 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 12 Hz, 1H); ESIMS m/z 249,1 ([M]+).
2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-vinilbenzonitrilo (DI68)
imagen367
Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,6 g, 60 %): pf 96-97 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 8,66 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 17,6 Hz, 10,8 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,49 10 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H); ESIMS m/z 211,10 ([M+H]+); IR (película fina) 2229 cm-1.
1-(2-nitro-4-vinilfenil)-1H-1,2,4-triazol (DI69)
15
imagen368
Se aisló el compuesto del título en forma de sólido amarillo (1,78 g, 60 %): pf 102-104 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 8,40 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,72-7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52-7,56 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 6,70-6,82 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,85-6,00 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,50-5,60 (d, J = 10,8, Hz 1H); ESIMS m/z 217,0 ([M+H]+).
Ejemplo 96 no de acuerdo con la invención: Preparación de 3-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-vinilbenzonitrilo (DI70)
imagen369
Etapa 1. 5-bromo-2-fluoro-3-metilbenzaldehído: A una disolución agitada de diisopropil amina (4,01 g, 39,88 mmoles) en THF (20 ml) se añadió n-butil litio (1,6 M en hexano) (19,9 ml, 31,91 mmoles) a -78 °C, lentamente gota 20 a gota durante un período de 10 minutos, se agitó la mezcla de reacción a -78 °C durante 30 minutos. Se añadió una disolución de 4-bromo-1-fluoro-2-metilbenceno (5,0 g, 26,6 mmoles) en THF (30,0 ml) a -78 °C, y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a la misma temperatura. Se añadió DMF (5,0 ml) y se agitó a -78 °C durante otros 30 minutos. Se controló la reacción por medio de TLC; a continuación se inactivó la reacción con una disolución de HCl 1 N (ac) a 0 °C. Se extrajo la fase acuosa con éter dietílico, se lavó con agua y disolución de salmuera saturada. La 25 fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto purificado por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 5 % acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (3,6 g, 64 %); pf 48-50 °C: RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,33 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,92 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H); ESIMS 30 m/z 211,35 ([M-H]-).
Etapa 2. oxima de ((E)-5-bromo-2-fluoro-3-metilbenzaldehído: A una disolución agitada de 5-bromo-2-fluoro-3- metilbenzaldehído (3,5 g, 16,2 mmoles) en etanol (50,0 ml) se añadieron acetato de sodio (2,0 g, 24,3 mmoles) e hidrocloruro de hidroxilamina (1,69 g, 24,3 mmoles) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción en un evaporador rotatorio para obtener 35 el compuesto bruto, que se lavó con agua, se filtró y se secó a vacío para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco: pf 126-127 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,32 (s, 1H), 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H); ESIMS m/z 232,10 ([M+H]+).
Etapa 3. 5-bromo-2-fluoro-3-metilbenzonitrilo: Se lavó una disolución agitada de oxima de (E)-5-bromo-2-fluoro-3- metilbenzaldehído (0,5 g, 2,2 mmoles) en anhídrido acético (5,0 ml) a reflujo durante 18 horas. Se lavó la mezcla de 40 reacción con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase combinada de acetato de etilo con salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto bruto
5
10
15
20
25
30
35
40
45
en forma de material gomoso marrón claro (0,4 g, bruto): ESIMS m/z 213,82 ([M+H]+).
Etapa 4. 5-bromo-3-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo (DI71): A una disolución agitada de 5-bromo-2-fluoro-3- metilbenzonitrilo (1,0 g, 47,716 mmoles), en DMF (10,0 ml), se añadió carbonato de potasio (1,95 g, 14,14 mmoles) seguido de 1H-1,2,4-triazol (0,811 g, 9,433 mmoles) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción a 140 °C durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se lavó la fase combinada de acetato de etilo con salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título bruto purificado por medio de cromatografía en columna instantánea (SiO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 30 % acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido rosa (0,6 g, 49 %): 1H RMN (400 MHz, CDCls) 8 8,39 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), ESIMS m/z 262,57 ([M+H]+); IR (película fina) 2231, 554 cm-1.
Etapa 5. 3-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-vinilbenzonitrilo (DI70): Se agitó y desgasificó con argón durante 30 minutos una mezcla de 5-bromo-3-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo (0,6 g, 2,3 mmoles), carbonato de potasio (0,95 g, 6,87 mmoles), anhídrido vinil borónico (0,82 g, 3,43 mmoles) y trifenilfosfina (0,13 g, 0,114 mmoles) en tolueno (20,0 ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2, malla metálica 100-200; eluyendo con 30 % acetato de etilo/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido rosa (0,25 g, 52 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,33 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 17,6, 1H), 5,52 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), ESIMS m/z 211,35 ([M+H]+); IR (película fina) 2236, 1511 cm'1.
Se preparó el siguiente compuesto no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en las Etapas 4 y 5 del Ejemplo 96.
1-(2-fluoro-4-vinilfenil)-1H-1,2,4-triazol (DI72)
imagen370
Se aisló 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol (DI73) en forma de sólido amarillo claro (3,0 g, 75 %): pf 113116 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,69 (s, 1H), 8,13 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,21 (m, 1H); ESIMS m/z 241,93 ([M]+). Se aisló el compuesto del título (DI72) en forma de sólido amarillo (1,0 g, 71 %): pf 67-70 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,67 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 10,8 Hz, 1H); ESIMS m/z 190,00 ([M+H]+).
Ejemplo 119 no de acuerdo con la invención: Preparación de 1-(1-(4-vinilfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)etanona (DI78)
imagen371
A una disolución agitada de 1-(4-vinil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (1 g, 5,8 mmoles) en 25 ml de THF, se añadió n-BuLi (0,37 g, 5,8 mmoles) a -78 °C y se agitó durante 30 minutos. A esto, se añadió N-metoxi-N-metil acetamida en THF (0,66 g, 6,4 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se inactivó la mezcla de reacción con disolución acuosa saturada de NH4Cl y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavó la fase combinada de EtOAc con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía (SO2, malla metálica 100-200, 40 % EtOAc en éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (280 mg, 23 %): pf 97-98 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,10 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,38 (d, 1H), 2,75 (s, 3H); ESIMS m/z 214,14 ([M+H]+).
Ejemplo 120 no de acuerdo con la invención: Preparación de ciclopropil(1-(4-vinilfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)metanona (DI79)
imagen372
A una disolución agitada de 1-(4-vinil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (1 g, 5,8 mmoles) en 25 ml de THF, se añadió n-BuLi
(0,37 g, 5,8 mimóles) a -78 °C y se agitó durante 30 minutos. A esto, se añadió N-metoxi W-metilciclopropóxido en THF (0,82 g, 6,4 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se inactivó la mezcla de reacción con una disolución acuosa saturada de NH4Cl y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 25 ml). Se lavó la fase combinada de EtOAc con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 5 presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía (SiO2, malla metálica 100-200, 40% EtOAc en éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (420 mg, 30 %): pf 90-91 °C; RMN 'h (400 MHz, CDCls) 8 8,12 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,75 (dd, J = 16,3, 10,7 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,22 (m, 1H), 1,27(m, 2H), 1,18 (m, 2H); ESIMS m/z 240,18 ([M+H]+); IR (película fina) 2922, 1630 cm-1.
10 Ejemplo 121 no de acuerdo con la invención: Preparación de 5-(metiltio)-1-(4-vinilfenil)-1H-1,2,4-triazol (DI80)
imagen373
A una disolución agitada de 1-(4-vinil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (1 g, 5,8 mmoles) en 50 ml de THF, se añadió n-BuLi (0,41 g, 6,4 mmoles) a -78 °C y se agitó durante 30 minutos. A esto, se añadió disulfuro de dimetilo en THF (0,6 g,
6,43 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se inactivó la 15 mezcla de reacción con disolución acuosa saturada de NH4Cl y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 25 ml). Se lavó la fase combinada de EtOAc con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía (SiO2, malla metálica 100-200, 40 % EtOAc en éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,6 g, 48 %): pf 6870 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,96 (s, 1H), 7,05 (m, 4H), 6,75 (dd, J = 16,4, 10,7 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 16,4 Hz, 20 1H), 5,35 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H); ESIMS m/z 218,09 ([M+H]+).
Ejemplo 122 no de acuerdo con la invención: Preparación de 5-metil-1-(4-vinilfenil)-1H-1,2,4-triazol (DI81)
imagen374
A una disolución agitada de 1-(4-vinil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (0,5 g, 2,9 mmoles) en 10 ml de THF, se añadió n-BuLi (0,22 g, 3,5 mmoles) a -78 °C y se agitó durante 30 minutos. A esto, se añadió yoduro de metilo en THF (0,50 g, 3,5 25 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se inactivó la mezcla de reacción con una disolución acuosa saturada de NH4Cl y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 25 ml). Se lavó la fase combinada de EtOAc con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía instantánea (SiO2, malla metálica 100-200, 40 % EtOAc en éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de líquido marrón claro (250 mg, 46 %): 30 RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,93 (s, 1H), 7,55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,76 (dd, J = 18, 11 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 18 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 11 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H); ESIMS m/z 186,13 ([M+H]+); IR (película fina) 1517, 1386, 1182, 847 cm-1.
Ejemplo 97 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-1-(4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1- il)fenil)-1H-1,2,4-triazol (DC1)
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A una disolución agitada de 1-(1-bromo-2,2,2-trifluoro-etil)-3,5-dicloro-benceno (2,0 g, 6,51 mmoles) en 1,2- diclorobenceno (25 ml), se añadieron 1-(4-vinil-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (2,22 g, 13,0 mmoles), CuCl (64 mg, 0,65 mmoles) y 2,2 -bipiridilo (0,2 g, 1,3 mmoles). Se desgasificó la mezcla de reacción resultante con argón durante 30 minutos, a continuación se agitó a 180 °C durante 24 horas. Tras completar la reacción (TLC), se enfrió la mezcla de 40 reacción a temperatura ambiente, se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía instantánea (SiO2, malla metálica 100-200; 25-30 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,8 g, 32 %): pf 93-97 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 8,56 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 6,62 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 15,6, 8,2 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H); ESIMS m/z 398,05 ([M+H]+).
45 Se prepararon los compuestos DC2-DC37, DC44, DC45, DC47-49, DC50, DC51, DC54, DC58, DC60, DC62, y DC63-DC67 no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 97.
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A una disolución agitada de 2-(3-nitro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-vinilbenzonitrilo (0,9 g, 3,7 mmoles) en 1,2- diclorobenceno (10 ml), se añadieron 5-(1-bromo-2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3-triclorobenceno (2,5 g, 7,5 mmoles), CuCl (73 mg, 0,74 mmoles) y 2,2-bipiridilo (0,23 g, 1,49 mmoles) y se desgasificó la mezcla de reacción resultante con argón durante 30 minutos y posteriormente se agitó a 180 °C durante 14 horas. Tras completar la reacción (TLC), se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía instantánea (SiO2, malla metálica 100-200, 25-30 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,9 g, 50 %): pf 70-73 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 8,86 (s, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,44 (s, 2H), 6,67 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,19 (m, 1H); ESIMS m/z 436,11 ([M-2H]-).
Ejemplo 99 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-2-(3-amino-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-(4,4,4-trifluoro-3- (3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)benzonitrilo (DC41)
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A una disolución agitada de (E)-2-(3-nitro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1- enil)benzonitrilo (0,6 g, 1,2 mmoles) en MeOH (10 ml), se añadieron polvo de Zn (0,39 g, 5,98 mmoles) y disolución ac. saturada de NH4Cl (5 ml) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras completar la reacción (TLC), se concentró la masa de reacción a presión reducida. Se diluyó la masa de 20 reacción con DCM, se filtró a través de un lecho de celite, y se concentró el filtrado obtenido a presión reducida para permitir el compuesto del título en forma de sólido (0,5 g, 89 %): pf 72-75 °C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 8,72 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 15,6, 9,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,89 (m, 1H); ESIMS m/z 469,95 ([M-H]-).
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Se preparó el compuesto DC38 no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos divulgados 25 en el Ejemplo 99. También se preparó el compuesto DC55 no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 a partir del compuesto DC54 según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 99, con la excepción de usar formiato de amonio en lugar de cloruro de amonio.
Ejemplo 100 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-A/-(1-(2-ciano-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5- triclorofenil)but-1-en-1-il)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(ciclopropancarbonil)ciclopropancarboxamida (DC42)
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A una disolución agitada de (E)-2-(3-amino-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1- enil)benzonitrilo (0,1 g, 0,21 mmoles) en DCM a temperatura ambiente, se añadió cloruro de ciclopropilcarbonilo (0,045 g, 0,42 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La concentración a presión 35 reducida y la purificación por medio de HPLC de preparación permitió la obtención del compuesto del título en forma de un sólido (0,09 g, 79 %): pf 104-107 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 8,78 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 6,65 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 7,6, 8,0 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 1,00 (m, 4H); ESIMS m/z 609,98 ([M+H]+); IR (película fina) 2234, 1714, 1114, 807 cm-1.
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A una disolución agitada de (E)-2-(3-ammo-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-tridorofenil)but-1- enil)benzonitrilo (0,15g,0,31 mmoles) en DCM a 0 °C, se añadieron trietilamina (0,1 g, 1 mmoles) y cloruro de ciclopropilcarbonilo (0,04 g, 0,38mmoles) y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 0 °C. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La concentración a presión reducida y la purificación por medio de cromatografía en columna (SiO2, malla metálica 100-200) permitió la obtención del compuesto del título en forma de un sólido (66 mg, 34 %): pf 109-112 °C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,94 (s a, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,08 (m, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 15,6, 9,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,92 (m, 1H), 1,99 (s a, 1H), 0,82 (s, 4H); ESIMS m/z 540,04 ([M+H]+); IR (película fina) 3233, 2233, 1699, 1114, 807cm-1.
Se preparó el compuesto DC39 no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 101.
Ejemplo 102 no de acuerdo con la invención: Preparación de 1-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etanona (DI74)
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A una disolución agitada de 4-bromoacetofenona (10 g, 50 mmoles) en DMF (100 ml), se añadieron 1,2,4-triazol (5 g, 75mmoles), Cs2CO3 (32,6 g, 100,5 mmoles) y Cul (1,4 g, 10,1 mmoles) y se colocó a reflujo la mezcla de reacción resultante durante 48 horas. Tras completar la reacción (por medio de TLC), se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se diluyó con agua (200 ml) y se sometió a extracción con EtOAc. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de lavado con éter dietílico permitió la obtención del compuesto del título en forma de un sólido (5 g, 96 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,71 (s, 1H), 8,16, (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H); ESIMS m/z 186,02 ([M-H]-).
Ejemplo 103 no de acuerdo con la invención: Preparación de 1-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-3-(3,5-diclorofenil)- 4,4,4-trifluorobutan-1-ona (DI75)
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Etapa 1. 1-(4-(1-(trimetilsililoxi)vinil)fenil)-1H-1,2,4-triazol (DI76) A una disolución agitada de 1-(4-(1H-1,2,4-triazol-1- il)fenil)etanona (4,5 g, 24,0 mmoles) en DCM a 0°C, se añadieron TEA (3,7 g, 36,1 mmoles) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (8 g, 36 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 1 hora. Se inactivó la mezcla de reacción con una mezcla de disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y éter. Se separó la fase de éter, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título (5,5 g) que se llevó directamente a la etapa siguiente.
Etapa 2. 1-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona (DI75): A una disolución agitada de 1-(4-(1-(trimetilsililoxi)vinil)fenil)-1H-1,2,4-triazol (6 g, 23 mmoles) y 1-(1-bromo-2,2,2-trifluoro-etil)-3,5- diclorobenceno (7,1 g, 34,7 mmoles) en 1,2-diclorobenceno (30 ml), se desgasificó con argón. Se añadió CuCl (0,23 g, 2,31 mmoles) y 2,2-bipiridilo (0,73 g, 4,63 mmoles) a la mezcla de reacción anterior y se calentó la mezcla de reacción resultante a 180 °C durante 18 horas. Tras completar la reacción (por medio de TLC), se absorbió la mezcla de reacción sobre gel de sílice y se purificó por medio de cromatografía en columna (SiO2; 10 % EtOAc en éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido (3 g, 31 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,67 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,63 (m, 2H); ESIMS m/z 412. 14 ([M-H]-).
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A una disolución de 1-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona (300 mg, 0,726 mmoles) en THF enfriado a 0 °C, se añadió bromuro de metilmagnesio (450 mg, 5 mmoles) gota a gota. Se agitó la reacción durante 3 horas a 0 °C, a continuación se inactivó la mezcla de reacción con disolución acuosa saturada de NH4Cl y se sometió a extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase combinada de EtOAc con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 100-200; 20 %-25 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de un sólido (100 mg, 32 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 dos diastereoisómeros 8,58 (s, 1H, secundario), 8,48 (s, 1H, principal), 8,13 (s, 1H, secundario), 8,09 (s, 1H, principal), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 2H, secundario), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H, secundario), 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 2H, principal), 7,31 (m, 1H, secundario), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 2H, principal), 7,20 (m, 2H, secundario), 7,01 (m, 1H, principal), 6,75 (m, 2h, principal), 350 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 1,56 (s, 3H, principal), 1,54 (s, 3H, secundario); ESIMS m/z 430,05 ([M+H]+).
Ejemplo 105 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-1-(4-(4-(3,5-diclorofenil)-5,5,5-trifluoropent-2-en-2- il)fenil)-1H-1,2,4-triazol (DC68)
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A una disolución de 2-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4-(3,5-diclorofenil)-5,5,5-trifluoropentan-2-ol (100 mg, 0,233 mmoles) en tolueno, se añadió una cantidad catalítica de ácido p-toluenesulfónico (PTSA) y se retiró el agua por medio de destilación azeotrópica durante el transcurso de 12 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se disolvió en acetato de etilo. Se lavó la disolución con disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en columna (SO2, malla metálica 100-200; 20 %-25 % EtOAc en éter de petróleo) permitió la obtención del compuesto del título en forma de un sólido (30 mg, 31 %).
Ejemplo 123 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-5-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2- (1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído (DC52)
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A una disolución agitada de (£)-5-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo (0,3 g, 0,71 mmoles) en tolueno (10 ml) a -78 °C, se añadió hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H, disolución 1,0 M en tolueno; 0,85 ml) y se agitó al mezcla de reacción a -78 °C durante 20 minutos. Se inactivó la mezcla de reacción con la adición de una disolución de HCl 1 N, a continuación se sometió a extracción la fase acuosa con EtOAc (2x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. Se purificó el producto bruto por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2; 50 % EtOAc/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto en forma de aceite amarillo.
Se preparó el compuesto no de acuerdo con la invención de la Tabla 1 según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 123.
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A una disolución agitada de (E)-5-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (0,3 g, 0,7 mmoles) en DCM (10 ml), se añadió trietilamina (0,155 ml, 1,09 mmoles) y yoduro de metilo (0,124 g, 0,873 mmoles). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se lavó la fase de DCM con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. Se purificó el compuesto del título por medio de cromatografía en columna instantánea (SO2; 50 % EtOAc/éter de petróleo) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de semisólido amarillo (0,07 g, 70 %).
Ejemplo 125 no de acuerdo con la invención: Preparación de ácido (E)-5-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en- 1-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoico (DC61)
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Se agitó una disolución de 5-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoato de (E)- etilo (0,2 g, 0,4 mmoles) en HCl 6N (10 ml) a 100 °C durante 18 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, dando como resultado un precipitado sólido blando. Se filtró el precipitado para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido (0,12 g, 60 %).
Ejemplo 126 no de acuerdo con la invención: Preparación de (Z)-5-((E)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1- il)-W-hidroxi-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzimidamida (DC59)
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Se agitó una disolución de (E)-5-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-1-en-1-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo (0,3 g, 0,71 mmoles), acetato de sodio (0,087 g, 1,065 mmoles) y cloruro de hidroxilamonio (0,072 g, 1,065 mmoles) en una mezcla de etanol/agua 9:1 (10 ml) a 70 °C durante 8 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, y se evaporó el etanol. Se disolvió el residuo en agua y se sometió a extracción con EtOAc (2x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino.
Ejemplo 127 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-1-(4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metoxibut- 1-en-1-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole (DC70)
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Etapa 1. (E)-3-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-1-(3,5-diclorofenil)prop-2-en-1-ona: A una disolución de 1-(3,5- diclorofenil)etanona (0,5 g, 2,6 mmoles) en etanol (20 ml), se añadió 4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído (0,46 g, 2,65 mmoles) y se enfrió la reacción a 0 °C. A continuación, se añadió hidróxido de sodio (0,22 g, 5,29 mmoles) en agua (10 ml) y se permitió la agitación de la reacción durante 2 horas a 0 °C. Se extrajo la reacción con EtOAc y se secaron las fases orgánicas combinadas Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título (0,149 g, 17%): ); ESIMS m/z 430,05 ([M+H]+) 344,08
Etapa 2. (E)-4-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(3,5-diclorofenil)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ol (DC69): A una disolución de (E)-3-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-1-(3,5-diclorofenil)prop-2-en-1-ona (1 g, 3 mmoles) en THF (150 ml) se añadió trifluorometiltrimetilsilano (0,517 g, 3.644 mmoles) y fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF) (1,0 M, 1 ml) a 0 °C. Se
calentó lentamente la reacción a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 2 horas. A continuación, se enfrió la reacción a 0 °C y se añadió disolución de HCl 5 M y se agitó la reacción durante 4 horas adicionales a temperatura ambiente. Se extrajo la reacción con DCM y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por medio de cromatografía en columna (SO2;
5 25 % EtOAc/hexanos) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,3 g,
25 %).
Etapa 3. (E)-1-(4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metoxibut-1-en-1-il)fenil)-1H-1,2,4-triazol (DC70): A una disolución de (E)-4-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(3,5-diclorofenil)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ol (0,15 g, 0,36 mmoles) en THF (5 ml), se añadió NaH (60 %, 10 mg, 0,44 mmoles) a 0 °C. Se dejó la reacción en agitación a 0 °C durante 10 30 minutos, a continuación se añadió yoduro de metilo (61 mg, 0,44 mmoles) lentamente y se calentó la reacción a
temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 4 horas. Se inactivó la reacción con disolución acuosa saturada de NH4C y se sometió a extracción con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (55 mg, 35 %).
15 Ejemplo 128: Preparación de (E)-2-cloro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)-W-(1-(2,2,2-
trifluoroetilcarbamoil)ciclopropil)benzamida (F1)
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A una disolución agitada de ácido (£)-2-cloro-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)benzoico (300 mg, 0,67 mmoles) y 1-am¡no-A/-(2,2,2-tr¡fluoroetil)c¡clopropancarboxam¡da (148 mg, 0,81 mmoles) en DcM/DMF (5 ml, 1:1), se 20 añadieron hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolidinio (CIP) (92 mg, 0,33 mmoles), 1 -hidroxi-7- azabenzotriazol (HOAt) (48 mg, 0,33 mmoles) y DMAP (5 mol %) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente (TA) durante 4 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo y se sometió a extracción con EtOAc. Se secó la fase orgánica (Na2SO4), se filtró, se concentró y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna sobre sílice (malla metálica 100-200) eluyendo con EtOAc al 30 % en éter de petróleo para proporcionar 25 el compuesto del título en forma de goma amarillo claro (300 mg, 75 %). Los datos de caracterización para esta molécula se listan en la Tabla 2.
Ejemplo 129: Preparación de (E)-2-bromo-A/-(1-cianociclopropil)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1- il)benzamida (F7)
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30 A una disolución agitada de ácido (£)-2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)benzoico (100 mg, 0,205 mmoles) en DCE (10,0 ml) a TA se añadió hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (hidrocloruro de EDC) (58,9 mg, 0.307 mmoles), hidrocloruro de 1-amino-1-ciclopropanecarbonitrilo (24,3 mg, 0,296 mmoles), DMAP (catalítico) y TEA (22,79 mg, 0,225mmoles). Se agitó la mezcla de reacción resultante a TA durante 18 horas. A la mezcla de reacción, se añadió EtOAc (50 ml) y HCl 0,1 N (10 ml) y se separaron las fases. Se extrajo 35 la fase acuosa con EtOAc (1x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaHCO3 ac. (1x), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite. La purificación por medio de cromatografía instantánea (SO2, malla metálica 230-400; eluyendo con EtOAc al 35 % en hexanos) permitió la obtención del compuesto del título en forma de un sólido blanco (13 mg, 11,5 %). Los datos de caracterización para esta molécula se listan en la Tabla 2.
40 Ejemplo 130 no de acuerdo con la invención: Preparación de (1-((2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)ciclopropil)-carbamato de terc-butilo
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A una disolución agitada de ácido 1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropanecarboxílico (10,0 g, 49,7 mmoles) en CH2Cl2 (80 ml), se añadió EDC^HCl (13,8 g, 71,8 mmoles) seguido de 2,2,2-trifluoroetilamina (8,21 g, 82,8 mmoles) y 45 4-(dimetilamino)piridina (7,31 g, 59,8 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas, se llevó a 300 ml de EtOAc, posteriormente se lavó con HCl ac. al 10 % (3x), K2CO3 ac. al 10 % (2x) y NaCl
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ac. sat. (1x). Se secó la fase orgánica (MgSO4) y se concentró a vacío para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanco (11,8 g, 84 %): pf 166-167 °C; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) rotámeros 8 8,43 (s, 0,3H), 8,20 (s, 0,7H), 7,41 (s, 0,7H), 7,11 (s, 0,3H), 3,84 (dt, J = 9,9, 4,9 Hz, 2H), 1,38 (d, J = 11,4 Hz, 9H), 1,24 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 4,3 Hz, 2H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-da) 8 -70,57; RMN 13C (101 MHz, DMSO-da) rotámeros 8 172,82, 155,37, 124,64 (q, J = 281 Hz), 78,29, 40,18 (q, J = 34 Hz), 35,43, 34,70, 28,05, 27,84, 17,28, 16,62.
Se prepararon las siguientes moléculas no de acuerdo con la invención según el procedimiento divulgado en el Ejemplo 130.
(1-((2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)ciclobutil)carbamato de terc-butilo
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Se aisló la molécula del título en forma de sólido blanco (1,94, 28 %): pf = 185-188 °C; RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) rotámeros 8,06 (s, 0,3H), 7,96 (d, J = 7,0 Hz, 0,7H), 7,44 (s, 0,7H), 7,11 (s, 0,3H)., 3,83 (qd, J = 9,7, 6,4 Hz, 2H), 2,40 (dtd, J = 12,1, 5,9, 2,5 Hz, 2H), 2,03 (ddd, J = 12,1, 9,4, 7,1 Hz, 2H), 1,81 (ddd, J = 26,1, 14,0, 7,0 Hz, 2H), 1,33 (d, J = 34,8 Hz, 9H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-de) rotámeros 8 -70,35, -70,75; ESIMS m/z 295 ([M-H]-).
(1-(etilcarbamoil)ciclopropil)carbamato de terc-butilo
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Se aisló la molécula del título en forma de sólido blanco (3,54 g, 68 %): pf = 113-116 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 6,44 (sa, 1H), 5,09 (sa, 1H), 3,43 - 3,17 (m, 2H), 1,63 - 1,51 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,15 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,00 - 0,97 (m, 2H); (101 MHz, CDCla) 8 172,03, 155,89, 80,37, 35,53, 34,65, 28,23, 17,17, 14,85.
(1-((2,2-difluoroetil)carbamoil)ciclopropil)carbamato de terc-butilo
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Se aisló la molécula del título en forma de sólido blanco (290 mg, 70 %): pf = 131-135 °C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,93 (sa, 1H), 7,39 (sa, 1H), 6,15 - 5,74 (m, 1H), 3,52 - 3,31 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,23 - 1,17 (m, 2H), 0,97 - 0,87 (m, 2H); ESIMS m/z 165,1 ([M-Boc]+).
(1-((2-fluoroetil)carbamoil)ciclopropil)carbamato de terc-butilo
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Se aisló la molécula del título en forma de sólido blanco (250 mg, 62 %): pf = 121-125 °C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 8 7,80 (sa, 1H), 7,41 (sa, 1H), 4,47 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,43 - 3,31 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,22 -1,18 (m, 2H), 0,87 - 0,84 (m, 2H); ESIMS m/z 146,2 ([M-Boc]+).
(1-((3,3,3-trifluoropropil)carbamoil)ciclopropil)carbamato de terc-butilo
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Se aisló la molécula del título en forma de sólido blanco (550 mg, 58 %): pf = 146-148 °C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,80 (sa, 1H), 7,40 (sa, 1H), 3,34 - 3,27 (m, 2H), 2,43 - 2,32 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,22 - 1,18 (m, 2H), 0,87 - 0,83 (m, 2H); ESIMS m/z 197,1 ([M-Boc+H]+).
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A (1-((2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)ciclopropil)carbamato de terc-butilo (3,2 g, 11 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml), se añadió HCl 4 M en dioxano (20 ml). La disolución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se colocó el residuo en un horno a 60 °C (24 horas) para permitir la obtención del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (2,3 g, 93 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 8,77 (sa, 3H), 8,50 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,90 (qd, J = 9,7, 6,1 Hz, 2H), 1,52 - 1,15 (m, 4H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-de) 5 -70,54; 13C RMN (101 MHz, DMSO-de) 5 175,33, 132,46 (q, J = 280,8 Hz), 45,13 (q, J =34,34 Hz), 40,06, 17,57.
Se prepararon las siguientes moléculas no de acuerdo con la invención según el procedimiento divulgado en el Ejemplo 131.
cloruro de 1-(etilcarbamoil)ciclopropanaminio
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Se aisló la molécula del título en forma de sólido blanco (2,27 g, 98 %): pf = 165-196 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 8,69 (s, 3H), 7,89 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 7,4, 5,6 Hz, 2H), 1,43 - 1,32 (m, 2H), 1,31 - 1,23 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H); (101 MHz, DMSO-d6) 5 168,41, 34,71, 33,93, 14,47, 11,89; IR (película fina) 3313, 2983, 1678, 1537, 1251, 1159 cm'1.
cloruro de 1-((2,2-difluoroetil)carbamoil)ciclopropanaminio
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Se aisló la molécula del título en forma de sólido blanco (200 mg, 99 %): pf = 221-225 °C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,40 (sa, 3H), 8,12 (sa, 1H), 6,20 - 5,81 (m, 1H), 3,55 - 3,45 (m, 2H), 1,44 - 1,36 (m, 2H), 1,31 - 1,23 (m, 2H); ESIMS m/z 165,1 ([M+H]+).
cloruro de 1-((2-fluoroetil)carbamoil)ciclopropanaminio
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Se aisló la molécula del título en forma de sólido blanco (180 mg, 89 %): pf = 157-161 °C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,62 (sa, 3H), 8,00 (sa, 1H), 4,51 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,35 - 3,32 (m, 2H), 1,41 - 1,37 (m, 2H), 1,29 - 1,25 (m, 2H); ESIMS m/z 147,1 ([M+H]+).
cloruro de 1-((3,3,3-trifluoropropil)carbamoil)ciclopropanaminio
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Se aisló la molécula del título en forma de sólido blanco (250 mg, 80 %): pf = 156-158 °C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,58 (sa, 3H), 7,99 (sa, 1H), 3,36 - 3,29 (m, 2H), 2,51 - 2,38 (m, 2H), 1,39 - 1,35 (m, 2H), 1,31 - 1,26 (m, 2H); ESIMS m/z 197,2 ([M+H1+).
Ejemplo 132 no de acuerdo con la invención: Preparación de 2,2,2-trifluoroacetato de 1-((2,2,2- trifluoroetil)carbamoil)ciclobutanaminio
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A una disolución agitada de 1-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)ciclobutilcarbamato de ferc-butilo (500 mg, 1,68 mmoles)
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en CH2CI2 (10 ml), se añadió ácido trifluoroacético (TFA, 1,0 ml) gota a gota y se agitó la reacción durante la noche. Se evaporaron los volátiles y se trituró el residuo con pentano para proporcionar el compuesto del título en forma de goma incolora que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional (400 mg, 77 %): RMN 1H (300 MHz, DMSO- de) 8 9,14 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,52 (sa, 2H), 4,08-3,96 (m, 2H), 2,63-2,55 (m, 2H), 2,27-2,14 (m, 2H), 2,08-2,00 (m, 2H); ESIMS m/z 196,9 ([M+H]+); IR (película fina) 3364, 2949, 1680, 1033 cm'1.
Ejemplo 133: Preparación de (E)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)-W-(1-(2,2,2-
trifluoroetilcarbamotioil)ciclopropil)-2-(trifluorometil)benzamida (F6)
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A una disolución agitada de (E)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-enil)-W-(1-(2,2,2-
trifluoroetilcarbamoil)ciclopropil)-2-(trifluorometil)benzamida (200 mg, 0,31 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml), se añadió P4S10 (34 mg, 0,155 mmoles) y hexametildisiloxano (HMDO, 0,1 ml, 0,517 mmoles) y se sometió la mezcla de reacción a reflujo durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añadieron otra parte P4S10 (34 mg, 0,155 mmoles) y HMDO (0,1 ml, 0,517 mmoles) y se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se purificó el residuo por medio de cromatografía instantánea sobre sílice (malla metálica 100-200) eluyendo con EtOAc al 10% en hexano para proporcionar los compuestos del título en forma de goma amarilla (37 mg, 18 %). Los datos de caracterización para esta molécula se muestran en la Tabla 2.
Ejemplo 134: Aislamiento de (R,E)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)-W-(1-((2,2,2-
trifluoroetil)carbamoil)ciclopropil)-2-(trifluorometil)benzamida (F8A)
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y (S,E)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)-A/-(1-((2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)ciclopropil)-2-
(trifluorometil)benzamida (F8B)
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Se separó el par enantiomérico F8, preparado como en el Ejemplo 28, por medio de HPLC quiral usando una columna de Chiralpak® IA (4,6 x 250 mm) 5pm y empleando TFA al 0,1 % en hexano e isopropanol como fase móvil (isocrática 70:30) con un caudal de 1,0 ml/minuto a temperatura ambiente. Se recogió el enantiómero F8A (isómero 1) a un valor de tiempo de retención de 10,62 minutos. Se recogió el enantiómero F8B (isómero 2) a un tiempo de 12,28 minutos. La caracterización para estas moléculas se lista en la Tabla 2A.
Ejemplo 135 no de acuerdo con la invención: Preparación de (E)-5-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1- il)-2-(trifluorometil)fenil)-6-oxa-4-azaspiro[2.4]hept-4-en-7-ona
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Etapa 1. Ácido (E)-1-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)benzamido- )ciclopropanecarboxílico: A un matraz de fondo redondo (rb) de 250 ml equipado con barra de agitación magnética, sonda de temperatura y condensador de reflujo, se añadió ácido (E)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1- il)-2-(trifluorometil)benzoico (5,3 g, 11,10 mmoles) y dicloroetano (DCE) (40 ml). Se añadió cloruro de tionilo (1,620
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ml, 22,19 mimóles) puros de una vez y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 2,5 horas. Después de eso, se permitió el enfriamiento de la mezcla de reacción y posteriormente se concentró para proporcionar el cloruro de ácido puro que se usó sin purificación adicional. Se llevó el intermedio de cloruro de ácido a THF anhidro (56 ml) y se añadió a un matraz de 250 ml equipado con barra de agitación magnética, sonda de temperatura y condensador de reflujo. Al tiempo que se agitaba, se añadieron bromuro de dodeciltrimetilamonio (0,03 g, 0,111 mmoles), carbonato de sodio (0,932 g, 11,10 mmoles) y ácido 1-aminociclopropancarboxílico (1,6 g, 12,0 mmoles) por este orden y se agitó a reflujo durante la noche. Se permitió el enfriamiento de la reacción y se filtró el residuo sólido blanco por medio de filtración a vacío. Se concentró el filtrado para permitir la obtención del compuesto en forma de sólido marrón claro (4,8 g, 77 %). Se usó este material sin purificación adicional.
Etapa 2. (E)-5-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)fenil)-6-oxa-4-azaspiro[2.4]hept-4- en-7-ona: A un matraz rb de 500 ml equipado con barra de agitación magnética y sonda de temperatura se añadieron ácido (E)-1-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)-2-
(trifluorometil)benzamido)ciclopropanecarboxílico (9,2 g, 16,41 mmoles), diclorometano (DCM) (30 ml) y se enfrió en un baño de agua con hielo. Al tiempo que se agitaba, se añadió HCl EDC (3,15 g, 16,4 mmoles) de una vez. Trascurridos 5 minutos, se retiró el baño de hielo y se permitió el calentamiento de la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM (100 ml), se lavó con salmuera (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el material bruto por medio de un aparato de cromatografía de media presión Rf ISCO usando una columna de gel de sílice de fase normal de 330 g y eluyendo con un gradiente de EtOAc/hex de 0-30 % para permitir el compuesto del título (6,5 g, 73 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 2H), 6,66 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,15 (p, J = 8,7 Hz, 1H), 1,99 - 1,91 (m, 2H), 1,89 - 1,79 (m, 2H); RMN 19F (376 MHz, CDCla) 8 -59,47, -68,51; ESIMS m/z 544,2 ([M+H]+).
Se preparó el siguiente compuesto no de acuerdo con la invención según el procedimiento descrito en el Ejemplo 135.
(E)-5-(2-bromo-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)fenil)-6-oxa-4-azaspiro[2.4]hept-4-en-7-ona
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Cantidad aislada (9 g, 45 %): RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 3H), 6,56 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 16,2, 7,2 Hz, 1H), 4,20 - 4,05 (m, 1H), 2,00 - 1,94 (m, 2H), 1,87 - 1,80 (m, 2H); RMN 19F (376 MHz, CDCh) 8 -68,56; ESIMS m/z 549,7 ([M-H]-).
Ejemplo 136: Procedimientos Generales para la Reacción de una Azalactona con Aminas
Método A: Se introdujo azalactona, tal y como se preparó en el Ejemplo 135 (0,145 mmoles) y DCM (2 ml) en un vial de 5 ml. Se añadió una amina (0,160-0,189 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción a TA hasta completar la reacción. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM, se lavó con HCl 0,1 N (1x), NaHCO3 ac. (1x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar un producto en forma de espuma amarilla o blanca. En caso necesario, se purificó el producto bruto por medio de cromatografía de gel de sílice.
Método B: Se introdujo azalactona, tal y como se preparó en el Ejemplo 135 (0,145 mmoles) y EtOAc (2 ml) (2 ml) en un vial de 5 ml. Se añadió una amina (0,160-0,189 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción a 60-75 °C hasta completar la reacción. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se lavó con HCl 0,1 N (1x), NaHCO3 ac. (1x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar un producto en forma de espuma amarilla o blanca. En caso necesario, se purificó el producto bruto por medio de cromatografía de gel de sílice.
Método C: Se introdujo azalactona, tal y como se preparó en el Ejemplo 135 (0,145 mmoles), HOAc (2 gotas) y EtOAc (2 ml) en un vial de 5 ml. Se añadió una amina (0,160-0,189 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción a 6575 °C hasta completar la reacción. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se lavó con NaHCO3 ac. (1x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar un producto en forma de espuma amarilla o blanca. En caso necesario, se purificó el producto bruto por medio de cromatografía de gel de sílice.
Método D: Se introdujo azalactona, tal y como se preparó en el Ejemplo 135 (0,145 mmoles), HOAc (2 gotas) y tolueno (2 ml) en un vial de 5 ml. Se añadió una amina (0,160-0,189 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción a reflujo hasta completar la reacción. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se lavó con NaHCO3 ac. (1x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. En caso necesario, se purificó el producto bruto por medio de cromatografía de gel de sílice.
Método E: Se introdujo azalactona, tal y como se preparó en el Ejemplo 135 (0,145 mmoles) y THF (2 ml) en un vial
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de 5 ml. Se añadió una sal de HCl de amina (0,218-0,290 mimóles) y TEA (0,232-0,305 mimóles) de forma secuencial. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 25-65 °C hasta completar la reacción. Se diluyó la mezcla de reacción con éter, se lavó con HCl 0,1 N (1x), NaHCO3 ac. (1x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el producto en forma de espuma amarilla o blanca. En caso necesario, se purificó el producto bruto por medio de cromatografía de gel de sílice.
Se prepararon los compuestos FA15, FA16, FA17, FA18, FA19, FA20, FA21, FA22, FA23, FA24, FA25, FA26, FA27, FA28, FA29, FA30, FA31, FA32, FA33, FA34, FA35, FA36, FA37, FA38, FA39, FA40, FA41, FA42, FA43, FA44, FA45, FA46, FA47, y FA48 de la Tabla 1C de acuerdo con los procedimientos divulgados en el Ejemplo 136.
Ejemplo 137: Preparación de (E)-N-(1-(metoxi(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)ciclopropil)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5- triclorofenil)but-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)benzamida (FA49)
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Etapa 1. (1-(metoxicarbamoil)ciclopropil)carbamato de terc-butilo: Se disolvieron ácido 1-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclopropancarboxílico (2,00 g, 9,94 mmoles), hidrocloruro de metoxilamina (1,09 g, 13,02 mmoles), EdChCI (2,50 g, 13,02 mmoles), HoBT (1,99 g, 13,02 mmoles) y W-metilmorfolina (2,61 g, 25,8 mmoles) en DMF anhidro (20,0 ml) y se agitó la mezcla de reacción resultante a TA durante 5 días. Se evaporó la mezcla de reacción a sequedad y se llevó el residuo a DCM y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos al 70 % para permitir la obtención del compuesto del título (0,82 g, 36 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 11,01 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,20 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,85 (q, J = 4,3 Hz, 2H). Esta material se usa sin purificación adicional.
Etapa 2.Hidrocloruro de 1-amino-A/-metoxi-W-(2,2,2-trifluoroetil)ciclopropancarboxamida: Se introdujo (1-
(metoxicarbamoil)ciclopropil)carbamato de terc-butilo (0,82 g, 3,56 mmoles) y 20 ml de DMF seco en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml. Se enfrió la mezcla de reacción en un baño de agua con hielo y se añadió NaH al 60 % (0,16 g, 3,92 mmoles) de una vez. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1,5 horas, después de lo cual, se añadió trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,87 g, 3,74 mmoles) puro gota a gota y se agitó al mezcla de reacción resultante a TA durante 18 horas. Se añadió H2O a la mezcla de reacción y se extrajo 3 veces con éter. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar 0,92 g de producto bruto en forma de sólido blanco. Se llevó este material a 5 ml de DCM y se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió HCl 2 M en éter (4 ml) y se permitió el calentamiento de la mezcla de reacción a TA y se agitó durante 18 horas. Se evaporó la mezcla de reacción para proporcionar un sólido. Se lavó el material varias veces con éter/hexano al 10 % para permitir 0,70 g del compuesto del título. Se llevó este material a la siguiente fase sin purificación adicional.
Etapa 3. (E)-A/-(1-(metoxi(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)ciclopropil)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)- 2-(trifluorometil)benzamida: Se introdujo ácido (E)-4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-1-en-1-il)-2-
(trifluorometil)benzoico (150 mg, 0,31 mmoles) y DCE (5 ml) en un matraz rb de 25 ml. Se añadió cloruro de tionilo (41,1 mg, 0,35 mmoles) puro de una vez y se calentó la mezcla de reacción resultante a reflujo durante 1,5 horas. Después de esto, se permitió el enfriamiento de la mezcla de reacción y se concentró para proporcionar un aceite marrón que se usó sin purificación adicional. Se introdujo el cloruro de ácido bruto en DCM anhidro (2 ml) y se añadió gota a gota a una disolución fría que contenía hidrocloruro de 1-amino-W-metoxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)ciclopropancarboxamida puro (78 mg, 0,31 mmoles), TEA (66,7 mg, 0,66 mmoles) y DCM (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM y se lavó con HCl 0,1 N, NaHCO3 acuoso, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un aceite. Se sometió el residuo a cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtoAc/hexano al 10% para permitir la obtención del compuesto del título (17 mg, 8. %): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 7,66 (dd, J = 14,1, 1,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,62 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,44 (m, 1H), 4,29 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,29 (m, 2H); RMN 19F (376 MHz, CDCI3) 8 -58,81 , -68,59 , -69,22; ESIMS m/z 671,3 ([M-H]-).
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Se añadió gota a gota complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropil magnesio (22,0 ml, 28,02 mmoles) a una disolución agitada de 5-bromo-1,3-difluoro-2-metoxibenceno (5,0 g, 22,42 mmoles) a -5 °C en THF (100 ml) y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió gota a gota trifluoroacetato de metilo (3,67 g, 28,69 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una disolución de HCl 2 N (200 ml) para inactivar la reacción y posteriormente se sometió a extracción con dietiléter. Se lavaron las fases orgánicas combinadas, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para permitir la obtención del compuesto del título (5,4 g, bruto) en forma de líquido amarillo. Se llevó el material a la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,68 -7,60 (m, 2H) 4,19 (s, 3H); ESIMS m/z 240,1 ([M]+).
Se preparó la siguiente molécula no de acuerdo con la invención según los procedimientos divulgados en el Ejemplo 138.
2,6-difluoro-4-(2,2,2-trifluoroacetil)benzonitrilo
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RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H). ; EIMS m/z 235,1 ([M]+). Ejemplo 139 no de acuerdo con la invención: Preparación de 1-(3,4-diclorofenil)-2,2-difluoropropan-1-ona
O
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A una disolución agitada magnéticamente de 4-bromo-1,2-diclorobenceno (5,64 g, 24,98 mmoles) en Et2O seco (109 ml), se añadió n-BuLi (10,86 ml, 24,98 mmoles) por medio de un embudo de adición bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a -78 °C durante 30 minutos. Se añadió, gota a gota, una disolución 2,2- difluoropropanoato de etilo (3,0 g, 21,7 mmoles) en Et2O (10 ml) durante 15 minutos y se permitió la agitación durante 1 hora. A continuación, se inactivó con precaución la reacción con HCl 1 N (4 ml) y se permitió el calentamiento hasta 23 °C. Se diluyó la disolución con Et2O y se lavó con agua. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y se purificó el material resultante por medio de cromatografía en columna instantánea usando hexanos al 100 % a acetona al 5 %/hexanos al 95 % como eluyente. Se concentraron las fracciones relevantes a presión reducida para permitir el compuesto del título en forma de aceite incoloro (3,89 g, 71 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,21 - 8,18 (m, 1H), 7,99 - 7,93 (m, 1H), 7,59 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 1,89 (t, J = 19,6 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCls) 8 -92,08 --93,21 (m); EISMS m/z 240 ([M-H]+).
Ejemplo 140 no de acuerdo con la invención: Preparación de 3,5-dibromo-4-clorobenzaldehído
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Etapa 1. 4-amino-3,5-dibromobenzoato de metilo: Se añadió H2SO4 conc. (1,35 ml, 25,48 mmoles) gota a gota a una disolución agitada de ácido 4-amino-3,5-dibromobenzoico (5,0 g, 16,99 mmoles) en MeOH (50 ml) a temperatura ambiente y se agitó posteriormente la mezcla de reacción a 80 °C durante 8 horas. Se llevó la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se evaporaron los volátiles y se añadió agua enfriada en hielo al residuo que posteriormente se sometió a extracción con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa de NaHCO3 seguido de salmuera y agua. A continuación se secó la disolución (Na2SO4), se filtró y se concentró para permitir el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (5,0 g, 95 %): RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 7,91 (s, 2H), 6,20 (sa, 2H), 3,78 (s, 3H); ESIMS m/z 307,0 ([M]+); IR (película fina) 3312,2953, 1726, 595 cm'1.
Etapa 2. 3,5-dibromo-4-clorobenzoato de metilo: Se agitó CuCl2 (2,82 g, 21,0 mmoles) en MeCN (30 ml) a 80 °C
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durante 30 minutos. A esta mezcla, se ferc-butilnitrito (2,7 ml, 23 mimóles) posteriormente gota a gota a la misma temperatura y se agitó la mezcla durante otros 10 minutos. Se añadió gota a gota 4-amino-3,5-dibromobenzoato de metilo (5,0 g, 16 mmoles) en MeCN (30 ml) a la mezcla de reacción y a continuación se agitó a 80 °C durante 30 minutos. Se llevó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añadió una disolución acuosa de amoníaco (20 ml) a la mezcla de reacción y se sometió a extracción con éter de petróleo. Se lavó la fase orgánica con salmuera seguido de agua, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (4,5 g, 84 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 8,21 (s, 2H), 3,94 (s, 3H); ESIMS m/z 326 ([M]+); IR (película fina) 1732, 746 cm-1.
Etapa 3. (3,5-dibromo-4-clorofenil)metanol: Se añadió por partes NaBH4 (1,53 g, 40,65 mmoles) a una disolución agitada de 3,5-dibromo-4-clorobenzoato de metilo (4,45 g, 13,6 mmoles) en MeOH (50 ml) a 0 °C. A continuación se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 8 horas. Se evaporaron los volátiles y se diluyó el residuo CH2O2 y se lavó con salmuera seguido de agua. Se secó la fase orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró para permitir el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (3,3 g, 80 %): RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 7,71 (s, 2H), 5,49 (sa, 1H), 4,48 (d, J = 4,5 Hz, 2H); ESIMS m/z 297,9 ([M]+); IR (película fina) 3460, 747, 534 cm-1.
Etapa 4. 3,5-dibromo-4-clorobenzaldehído: Se añadió clorocromato de piridinio (PCC, 3,44 g, 15,9 mmoles) de una vez a una disolución agitada de (3,5-dibromo-4-clorofenil)metanol (3,2 g, 11,0 mmoles) en CHCfe (40 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite®, se lavó el lecho de Celite® con CHCfe y se concentró el filtrado para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (2,0 g, 62 %): pf 110-113 °C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 9,93 (s, 1H), 8,27 (s, 2H); ESIMS m/z 297,0 ([M]+).
Ejemplo 141 no de acuerdo con la invención: Preparación de 4-bromo-3,5-diclorobenzaldehído
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Cl
Etapa 1. 4-amino-3, 5-diclorobenzoato de metilo: Se añadió H2SO4 conc. (2,5 ml, 97,04 mmoles) gota a gota a una disolución agitada de ácido 4-amino-3,5-diclorobenzoico (10,0 g, 48,54 mmoles) en MeOH (150 ml) a 0 °C y se agitó posteriormente la mezcla de reacción a 80 °C durante 8 horas. Se evaporaron los volátiles, se añadió agua enfriada en hielo al residuo que, posteriormente, se extrajo con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido (7,5 g, 70 %): RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 8,05 (s, 2H), 3,96 (s, 3H); ESIMS m/z 282 ([M]+); IR (KBr): 1733, 762, 514 cm'1.
Etapa 2. 4-bromo-3, 5-diclorobenzoato de metilo: Se agitó CuBr2 (7,5 g, 34,08 mmoles) en MeCN (50 ml) a 80 °C durante 30 minutos. A esta disolución, se añadió terc-butilnitrito (6,5 ml, 54,55 mmoles) gota a gota a la misma temperatura y se agitó la mezcla durante otros 10 minutos. Se añadió, gota a gota, 4-amino-3,5-diclorobenzoato de metilo en MeCN (30 ml) a la mezcla de reacción que posteriormente se agitó a 80 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente. Se añadió una disolución acuosa de amoníaco (20 ml) y se sometió a extracción con éter de petróleo. Se lavó la fase orgánica con salmuera seguido de agua. Se secó la disolución orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido blanquecino (7,5 g, 77 %): RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 8,02 (s, 2H), 3,94 (s, 3H); ESIMS m/z 282 ([M]+); IR (película fina) 1733, 762, 514 cm-1.
Etapa 3. (4-bromo-3,5-diclorofenil)metanol: Se añadió DIBAL-H (1 M en tolueno, 66 ml, y 66,0 mmoles) gota a gota a una disolución agitada de 4-bromo-3, 5-diclorobenzoato de metilo (7,5 g, 26,0 mmoles) en THF (50 ml) a -78 °C. Se llevó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo y se sometió a extracción con CH2Cl2. Se lavó la fase orgánica con salmuera seguido de agua, se (Na2SO4), se filtró y se concentró para permitir la obtención de una mezcla de (4-bromo-3,5-diclorofenil)metanol y 4- bromo-3,5-diclorobenzaldehído (6,0 g) en forma de sólido blanquecino que se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 4. 4-bromo-3, 5-diclorobenzaldehído: Se añadió PCC (7,5 g, 35,16 mmoles) de una vez a una disolución agitada que contenía una mezcla de (4-bromo-3,5-diclorofenil)metanol y 4-bromo-3,5-diclorobenzaldehído (6,0 g) en CHCl3 (40 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite. Se lavó el lecho de celite CHCfe. Se concentró el filtrado para permitir la obtención del compuesto del título en forma de sólido (3,5 g, 67 %): pf 125-128 °C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 9,96 (s, 1H), 8,10 (s, 2H); ESIMS m/z 252 ([M]+).
Ejemplo 142 no de acuerdo con la invención: 3-cloro-5-etilbenzaldehído
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Se podrían preparar las siguientes moléculas premonitorias de acuerdo con los procedimientos divulgados en la presente solicitud:
Estructuras de Moléculas Premonitorias
Se añadieron PdCh(dppf) (37 mg, 0.046 mmoles), fosfato de potasio (1,93 g, 9,11 mmoles) y trietilborano (1 M en hexano, 0,45 g, 4,56 mmoles) a una disolución de 3-bromo-5-cloro-benzaldehído (1,0 g, 4,56 mmoles) en THF (20 ml) a temperatura ambiente y se sometió la mezcla a reflujo durante 12 horas. Se llevó la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica (Na2SO4), se filtró, se concentró y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna sobre sílice (malla metálica 100-200) eluyendo con EtOAc al 2 % éter de petróleo para permitir la obtención del compuesto del (330 mg, 41 %) en forma de líquido amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 9,97 (s, 1H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 2,74 -2,68 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H); ESIMS m/z 168,0 ([M]+); IR (película fina) 3071, 1699, 692 cm-1.
Número de Compuesto
Estructura
P1
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P2
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P3
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P4
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P5
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P6
P7
P8
P9
P10
P11
P12
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P14
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P22
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Se podrían preparar las siguientes moléculas premonitorias de acuerdo con los procedimientos divulgados en la presente solicitud:
Tabla B: Estructuras para Compuestos Premonitorios Adicionales
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Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 R6 R8 R10 W2 R15
P52
F F F H CF3 CF3 H O CH2CF3
P53
F F F H CF3 CF3 Br O CH2CF3
P54
F F F H CF3 CF3 Cl O CH2CF3
P55
F F F H CF3 CF3 CF3 O CH2CF3
P56
F F F H CF3 CF3 CH3 O CH2CF3
P57
F F F H CF2CF3 H H O CH2CF3
P58
F F F H CF2CF3 H Br O CH2CF3
P59
F F F H CF2CF3 H Cl O CH2CF3
P60
F F F H CF2CF3 H CF3 O CH2CF3
P61
F F F H CF2CF3 H CH3 O CH2CF3
P62
F F F H CF3 H H O CH2CF3
P63
F F F H CF3 H Br O CH2CF3
P64
F F F H CF3 H Cl O CH2CF3
P65
F F F H CF3 H CF3 O CH2CF3
P66
F F F H CF3 H CH3 O CH2CF3
P67
F F F H CF3 H H S CH2CF3
P68
F F F H CF3 H Br S CH2CF3
P69
F F F H CF3 H Cl S CH2CF3
P70
F F F H CF3 H CF3 S CH2CF3
P71
F F F H CF3 H CH3 S CH2CF3
P72
F F F H CF3 H H O CH2CHF2
P73
F F F H CF3 H Br O CH2CHF2
P74
F F F H CF3 H Cl O CH2CHF2
P75
F F F H CF3 H CF3 O CH2CHF2
P76
F F F H CF3 H CH3 O CH2CHF2
P77
F F F H CF3 H H O CH2CH2F
P78
F F F H CF3 H Br O CH2CH2F
P79
F F F H CF3 H Cl O CH2CH2F
P80
F F F H CF3 H CF3 O CH2CH2F
P81
F F F H CF3 H CH3 O CH2CH2F
P82
F F F H CF3 H H O CH2CH3
P83
F F F H CF3 H Br O CH2CH3
P84
F F F H CF3 H Cl O CH2CH3
P85
F F F H CF3 H CF3 O CH2CH3
P86
F F F H CF3 H CH3 O CH2CH3
P87
F F F H CF3 H H O CH(CH3)CF3
P88
F F F H CF3 H Br O CH(CH3)CF3
P89
F F F H CF3 H Cl O CH(CH3)CF3
P90
F F F H CF3 H CF3 O CH(CH3)CF3
P91
F F F H CF3 H CH3 O CH(CH3)CF3
P92
F F F H CF3 H H O CH2CH2CF3
P93
F F F H CF3 H Br O CH2CH2CF3
P94
F F F H CF3 H Cl O CH2CH2CF3
P95
F F F H CF3 H CF3 O CH2CH2CF3
P96
F F F H CF3 H CH3 O CH2CH2CF3
P97
Cl Cl H Cl CF3 CF3 H O CH2CF3
P98
Cl Cl H Cl CF3 CF3 Br O CH2CF3
P99
Cl Cl H Cl CF3 CF3 Cl O CH2CF3
P100
Cl Cl H Cl CF3 CF3 CF3 O CH2CF3
P101
Cl Cl H Cl CF3 CF3 CH3 O CH2CF3
P102
Cl Cl H Cl CF2CF3 H H O CH2CF3
P103
Cl Cl H Cl CF2CF3 H Br O CH2CF3
P104
Cl Cl H Cl CF2CF3 H Cl O CH2CF3
P105
Cl Cl H Cl CF2CF3 H CF3 O CH2CF3
P106
Cl Cl H Cl CF2CF3 H CH3 O CH2CF3
P107
Cl Cl H Cl CF3 H H O CH2CF3
P108
Cl Cl H Cl CF3 H Br O CH2CF3
P109
Cl Cl H Cl CF3 H Cl O CH2CF3
P110
Cl Cl H Cl CF3 H CF3 O CH2CF3
P111
Cl Cl H Cl CF3 H CH3 O CH2CF3
P112
Cl Cl H Cl CF3 H H S CH2CF3
P113
Cl Cl H Cl CF3 H Br S CH2CF3
P114
Cl Cl H Cl CF3 H Cl S CH2CF3
P115
Cl Cl H Cl CF3 H CF3 S CH2CF3
P116
Cl Cl H Cl CF3 H CH3 S CH2CF3
P117
Cl Cl H Cl CF3 H H O CH2CHF2
P118
Cl Cl H Cl CF3 H Br O CH2CHF2
P119
Cl Cl H Cl CF3 H Cl O CH2CHF2
P120
Cl Cl H Cl CF3 H CF3 O CH2CHF2
P121
Cl Cl H Cl CF3 H CH3 O CH2CHF2
P122
Cl Cl H Cl CF3 H H O CH2CH2F
P123
Cl Cl H Cl CF3 H Br O CH2CH2F
P124
Cl Cl H Cl CF3 H Cl O CH2CH2F
P125
Cl Cl H Cl CF3 H CF3 O CH2CH2F
P126
Cl Cl H Cl CF3 H CH3 O CH2CH2F
P127
Cl Cl H Cl CF3 H H O CH2CH3
P128
Cl Cl H Cl CF3 H Br O CH2CH3
P129
Cl Cl H Cl CF3 H Cl O CH2CH3
P130
Cl Cl H Cl CF3 H CF3 O CH2CH3
P131
Cl Cl H Cl CF3 H CH3 O CH2CH3
P132
Cl Cl H Cl CF3 H H O CH(CH3)CF3
P133
Cl Cl H Cl CF3 H Br O CH(CH3)CF3
P134
Cl Cl H Cl CF3 H Cl O CH(CH3)CF3
P135
Cl Cl H Cl CF3 H CF3 O CH(CH3)CF3
P136
Cl Cl H Cl CF3 H CH3 O CH(CH3)CF3
P137
Cl Cl H Cl CF3 H H O CH2CH2CF3
P138
Cl Cl H Cl CF3 H Br O CH2CH2CF3
P139
Cl Cl H Cl CF3 H Cl O CH2CH2CF3
P140
Cl Cl H Cl CF3 H CF3 O CH2CH2CF3
P141
Cl Cl H Cl CF3 H CH3 O CH2CH2CF3
P142
H H H OCF3 CF3 CF3 H O CH2CF3
P143
H H H OCF3 CF3 CF3 Br O CH2CF3
P144
H H H OCF3 CF3 CF3 Cl O CH2CF3
P145
H H H OCF3 CF3 CF3 CF3 O CH2CF3
P146
H H H OCF3 CF3 CF3 CH3 O CH2CF3
P147
H H H OCF3 CF2CF3 H H O CH2CF3
P148
H H H OCF3 CF2CF3 H Br O CH2CF3
P149
H H H OCF3 CF2CF3 H Cl O CH2CF3
P150
H H H OCF3 CF2CF3 H CF3 O CH2CF3
P151
H H H OCF3 CF2CF3 H CH3 O CH2CF3
P152
H H H OCF3 CF3 H H O CH2CF3
P153
H H H OCF3 CF3 H Br O CH2CF3
P154
H H H OCF3 CF3 H Cl O CH2CF3
P155
H H H OCF3 CF3 H CF3 O CH2CF3
P156
H H H OCF3 CF3 H CH3 O CH2CF3
P157
H H H OCF3 CF3 H H S CH2CF3
P158
H H H OCF3 CF3 H Br S CH2CF3
P159
H H H OCF3 CF3 H Cl S CH2CF3
P160
H H H OCF3 CF3 H CF3 S CH2CF3
P161
H H H OCF3 CF3 H CH3 S CH2CF3
P162
H H H OCF3 CF3 H H O CH2CHF2
P163
H H H OCF3 CF3 H Br O CH2CHF2
P164
H H H OCF3 CF3 H Cl O CH2CHF2
P165
H H H OCF3 CF3 H CF3 O CH2CHF2
P166
H H H OCF3 CF3 H CH3 O CH2CHF2
P167
H H H OCF3 CF3 H H O CH2CH2F
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P1058
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P1080
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P1081
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P1082
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P1083
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P1084
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P1085
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P1086
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P1087
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P1090
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P1091
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P1092
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P1093
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P1094
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P1095
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P1097
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P1100
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P1101
H H Cl Cl CF3 H CH3 S CH2CF3
P1102
H H Cl Cl CF3 H H O CH2CHF2
P1103
H H Cl Cl CF3 H Br O CH2CHF2
P1104
H H Cl Cl CF3 H Cl O CH2CHF2
P1105
H H Cl Cl CF3 H CF3 O CH2CHF2
P1106
H H Cl Cl CF3 H CH3 O CH2CHF2
P1107
H H Cl Cl CF3 H H O CH2CH2F
P1108
H H Cl Cl CF3 H Br O CH2CH2F
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P1110
H H Cl Cl CF3 H CF3 O CH2CH2F
P1111
H H Cl Cl CF3 H CH3 O CH2CH2F
P1112
H H Cl Cl CF3 H H O CH2CH3
P1113
H H Cl Cl CF3 H Br O CH2CH3
P1114
H H Cl Cl CF3 H Cl O CH2CH3
P1115
H H Cl Cl CF3 H CF3 O CH2CH3
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H H Cl Cl CF3 H CH3 O CH2CH3
P1117
H H Cl Cl CF3 H H O CH(CH3)CF3
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H H Cl Cl CF3 H Br O CH(CH3)CF3
P1119
H H Cl Cl CF3 H Cl O CH(CH3)CF3
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H H Cl Cl CF3 H CF3 O CH(CH3)CF3
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H H Cl Cl CF3 H CH3 O CH(CH3)CF3
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H H Cl Cl CF3 H H O CH2CH2CF3
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H H Cl Cl CF3 H Br O CH2CH2CF3
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H H Cl Cl CF3 H CF3 O CH2CH2CF3
P1126
H H Cl Cl CF3 H CH3 O CH2CH2CF3
P1127
H Cl F Cl CF3 CF3 H O CH2CF3
P1128
H Cl F Cl CF3 CF3 Br O CH2CF3
P1129
H Cl F Cl CF3 CF3 Cl O CH2CF3
P1130
H Cl F Cl CF3 CF3 CF3 O CH2CF3
P1131
H Cl F Cl CF3 CF3 CH3 O CH2CF3
P1132
H Cl F Cl CF2CF3 H H O CH2CF3
P1133
H Cl F Cl CF2CF3 H Br O CH2CF3
P1134
H Cl F Cl CF2CF3 H Cl O CH2CF3
P1135
H Cl F Cl CF2CF3 H CF3 O CH2CF3
P1136
H Cl F Cl CF2CF3 H CH3 O CH2CF3
P1137
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P1138
H Cl F Cl CF3 H Br O CH2CF3
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H Cl F Cl CF3 H CF3 O CH2CF3
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P1144
H Cl F Cl CF3 H Cl S CH2CF3
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H Cl F Cl CF3 H CF3 S CH2CF3
P1146
H Cl F Cl CF3 H CH3 S CH2CF3
P1147
H Cl F Cl CF3 H H O CH2CHF2
P1148
H Cl F Cl CF3 H Br O CH2CHF2
P1149
H Cl F Cl CF3 H Cl O CH2CHF2
P1150
H Cl F Cl CF3 H CF3 O CH2CHF2
P1151
H Cl F Cl CF3 H CH3 O CH2CHF2
P1152
H Cl F Cl CF3 H H O CH2CH2F
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H Cl F Cl CF3 H Br O CH2CH2F
P1154
H Cl F Cl CF3 H Cl O CH2CH2F
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H Cl F Cl CF3 H CF3 O CH2CH2F
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H Cl F Cl CF3 H Cl O CH2CH3
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H Cl F Cl CF3 H CF3 O CH2CH3
P1161
H Cl F Cl CF3 H CH3 O CH2CH3
P1162
H Cl F Cl CF3 H H O CH(CH3)CF3
P1163
H Cl F Cl CF3 H Br O CH(CH3)CF3
P1164
H Cl F Cl CF3 H Cl O CH(CH3)CF3
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H Cl F Cl CF3 H CF3 O CH2CH2CF3
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H Cl F Cl CF3 H CH3 O CH2CH2CF3
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H Br H Br CF3 H Br O CH(CH3)CF3
5
10
15
20
25
30
35
P1209
H Br H Br CF3 H Cl O CH(CH3)CF3
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H Br H Br CF3 H CF3 O CH(CH3)CF3
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H Br H Br CF3 H CH3 O CH(CH3)CF3
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H Br H Br CF3 H H O CH2CH2CF3
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H Br H Br CF3 H Br O CH2CH2CF3
P1214
H Br H Br CF3 H Cl O CH2CH2CF3
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H Br H Br CF3 H CF3 O CH2CH2CF3
P1216
H Br H Br CF3 H CH3 O CH2CH2CF3
Ejemplo A: BIOENSAYOS EN GARDAMA DE REMOLACHA ("BAW"), GUSANO DE LA MAZORCA DE MAIZ ("CEW") Y GUSANO GRIS DE LA COL ("CL")
BAW tiene pocos parásitos eficaces, enfermedades o predadores para rebajar su población. BAW infecta muchas malas hierbas, árboles, herbáceas, leguminosas y cultivos. En diversos lugares, representa una amenaza desde el punto de vista económico para espárrago, algodón, maíz, soja, tabaco, alfalfa, remolacha azucarera, pimiento, tomate, patata, cebolla, guisante, girasol y cítricos, entre otros. Se sabe que CEW ataca a maíz y tomate, pero también a alcachofa, espárrago, col, melón cantalupo, col rizada, frijol, pepino, berenjena, lechuga, frijol de Lima, melón, ocra, guisante, pimiento, patata, calabaza, judía verde, espinaca, calabacín, patata dulce y sandía, entre otros. También se sabe que CEW es resistente a determinados insecticidas. CL se desarrolla en una amplia diversidad de malas hierbas y plantas de cultivo. Se desarrolla fácilmente en crucíferas, y se han documentos daños en brócoli, col y coliflor, col China, col rizada, berza, mostaza, rábano, colinabo, nabo y berro. Otros cultivos vegetales afectados incluyen remolacha, melón cantalupo, apio, pepino, frijol de Lima, lechuga, chirivía, guisante, pimiento, patata, judía verde, espinaca, calabacín, patata dulce, tomate y sandía. También se sabe que CL es resistente a determinados insecticidas. Por consiguiente, debido a lo anterior, el control de los factores de estas plagas resulta importante. Además, las moléculas que controlan estas plagas resultan útiles para el control de otras plagas.
Determinadas moléculas divulgadas en el presente documento se sometieron a ensayo frente a BAW, CEW y CL usando los procedimientos descritos en los siguientes ejemplos. En la presentación de los resultados, se usó la "Tabla de Calificación BAW & CEW & CL" (Véase Sección de Tablas).
Bioensayo con BAW (Spodoptera exigua)
Se llevaron a cabo bioensayos con BAW usando un ensayo de bandejas de dieta de 128 pocillos. Se colocaron de una a cinco larvas de BAW de segunda fase en cada pocillo (3 ml) de la bandeja de dieta que se había llenado previamente con 1 ml de dieta artificial a la cual se había aplicado 50 pg/cm2 del compuesto de ensayo (disuelto en 50 pl de mezcla de acetona:agua 90:10) (a cada uno de ocho pocillos) y se dejó secar. Se cubrieron las bandejas con una cubierta autoadhesiva transparente, y se mantuvieron a 25 °C, y ciclos de luz oscuridad 14:10 durante cinco a siete días. Se registró el porcentaje de mortalidad de las larvas en cada pocillo; también se calculó el promedio de actividad en los ocho pocillos. Los resultados vienen indicados en las tablas que llevan por título "Tabla 3: Resultado de Ensayo Parte 1" y "Tabla 4: Resultado de Ensayo Parte 2" (Véase Sección de Tablas).
Bioensayo con CEW (Helicoverpa zea)
Se llevaron a cabo bioensayos con CEW usando un ensayo de bandejas de dieta de 128 pocillos. Se colocaron de una a cinco larvas de CEW de segunda fase en cada pocillo (3 ml) de la bandeja de dieta que se había llenado previamente con 1 ml de dieta artificial a la cual se había aplicado 50 pg/cm2 del compuesto de ensayo (disuelto en 50 pl de mezcla de acetona:agua 90:10) (a cada uno de ocho pocillos) y se dejó secar. Se cubrieron las bandejas con una cubierta autoadhesiva transparente, y se mantuvieron a 25 °C, y ciclos de luz oscuridad 14:10 durante cinco a siete días. Se registró el porcentaje de mortalidad de las larvas en cada pocillo; también se calculó el promedio de actividad en los ocho pocillos. Los resultados vienen indicados en las tablas que llevan por título "Tabla 3: Resultado de Ensayo Parte 1" (Véase Sección de Tablas).
Bioensayo con CL (Trichoplusia ni)
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Se llevaron a cabo bioensayos con CEW usando un ensayo de bandejas de dieta de 128 pocilios. Se colocaron de una a cinco larvas de CL de segunda fase en cada pocillo (3 ml) de la bandeja de dieta que se había llenado previamente con 1 ml de dieta artificial a la cual se había aplicado 50 pg/cm2 del compuesto de ensayo (disuelto en 50 pl de mezcla de acetona:agua 90:10) (a cada uno de ocho pocillos) y se dejó secar. Se cubrieron las bandejas con una cubierta autoadhesiva transparente, y se mantuvieron a 25 °C, y ciclos de luz oscuridad 14:10 durante cinco a siete días. Se registró el porcentaje de mortalidad de las larvas en cada pocillo; también se calculó el promedio de actividad en los ocho pocillos. Los resultados vienen indicados en las tablas que llevan por título "Tabla 4: Resultado de Ensayo Parte 2" (Véase Sección de Tablas).
Ejemplo B: Bioensayos con Pulgón Verde del Melocotón ("GPA") (Myzus persicae)
GPA es la plaga de pulgón más importante en melocotonero, provoca un menor desarrollo, aparición de arrugas en la hoja, y muerte de diversos tejidos. También representa un peligro porque actúa como vector para el transporte de virus en plantas, tales como virus Y de la patata y virus de enrollamiento de la hoja de la patata, hasta miembros de la familia de patata/belladona Solanaceae, y diversos virus mosaico para otros cultivos alimentarios. GPA ataca plantas tales como brócoli, bardana, repollo, zanahoria, coliflor, daikon, berenjena, judía verde, lechuga, nuez de macadamia, papaya, pimiento, patata dulce, tomate, berro y calabacín, entre otros. GPA también ataca a muchos cultivos ornamentales tales como clavel, crisantemo, repollo blanco ornamental, flor de Pascua y rosa. GPA ha desarrollado resistencia a muchos pesticidas.
Se sometieron a ensayo determinadas moléculas divulgadas en el presente documento frente a GPA usando los procedimientos divulgados en el siguiente ejemplo. En la presentación de resultados, se usó la "Tabla de Calificación GPA" (Véase sección de Tablas).
Los semilleros de repollo cultivadas en recipientes de 3 pulgadas (7,62 cm), con 2-3 hojas verdaderas pequeñas (3-5 cm), se usaron como sustrato de ensayo. Se infestaron semilleros con 20-50 GPA (etapas de adulto sin alas y de ninfa) un día antes de la aplicación química. Se usaron cuatro recipientes con semilleros individuales para cada tratamiento. Se disolvieron los compuestos de ensayo (2 mg) en 2 ml de disolvente de acetona/metanol (1:1), formando disoluciones de reserva de compuesto de ensayo de 1000 ppm. Se diluyeron las disoluciones de reserva 5 veces con Tween 20 al 0,025 % en H2O para obtener la disolución de compuesto de ensayo de 200 ppm. Se usó un pulverizador de tipo aspirador de accionamiento manual para pulverizar la disolución en ambos lados de las hojas de repollo hasta escorrentía. Se pulverizaron plantas de referencia (controladas con disolvente) con diluyente que contenía únicamente un 20% en volumen de disolvente de acetona/metanol (1:1). Se mantuvieron las plantas tratadas en un espacio durante tres días a aproximadamente 25 °CV y humedad relativa (HR) ambiental antes de la calificación. Se llevó a cabo la evaluación contando el número de pulgones vivos por planta al microscopio. Se midió el control en porcentaje usando una fórmula de corrección de Abbott (W.S. Abbott, "A Method of Computing the Effectiveness of an Insecticide" J. Econ. Entomol. 18 (1925), pp. 265-267) como se muestra a continuación.
% de Control Corregido = 100 * (X-Y)/X
en la que
X = Número de pulgones vivos en las plantas controladas con disolvente y Y = Número de pulgones vivos en las plantas tratadas
Los resultados vienen indicados en las tablas que llevan por título "Tabla 3: Resultados de Ensayo" y "Tabla 4: Resultados de Ensayo Parte 2" (véase Sección de Tablas).
Sales de adición de ácido aceptables desde el punto de vista pesticida, derivados de sales, solvatos, derivados de éster, polimorfos, isótopos y radionucleidos.
Se pueden formular moléculas de Fórmula Uno para dar lugar a sales de adición de ácido aceptables desde el punto de vista pesticida. A modo de ejemplo no limitante, una función de amina puede formar sales con ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, benzoico, cítrico, malónico, salicílico, málico, fumárico, oxálico, succínico, tartárico, láctico, glucónico, ascórbico, maleico, aspártico, bencenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, hidroximetanosulfónico e hidroxietanosulfónico. Adicionalmente, a modo de ejemplo no limitante, una función de ácido puede formar sales que incluyen las derivadas de metales alcalinos o alcalino térreos procedentes de amoníaco y aminas. Los ejemplos de cationes preferidos incluyen sodio, potasio y magnesio.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden formular para dar lugar a derivados de sal. A modo de ejemplo no limitante, se puede preparar un derivado de sal por medio de contacto de una base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal. Se puede regenerar una base libre por medio de tratamiento de la sal con una disolución acuosa diluida de base apropiada tal como hidróxido de sodio acuoso diluido (NaOH), carbonato de potasio, amoníaco y bicarbonato de sodio. A modo de ejemplo, en muchos casos, se prepara un pesticida, tal como
2,4-D, más soluble en agua por medio de conversión de en su sal de dimetilamina.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden formular para dar lugar a complejos estables con un disolvente, de
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manera que el complejo sigue intacto después de retirar el disolvente no complejado. Estos complejos con frecuencia se denominan "solvatos". No obstante, resulta particularmente deseable formar hidratos estables con agua como disolvente.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden preparar para dar lugar a derivados de éster. Estos derivados de éster se pueden aplicar posteriormente de la misma manera que se aplica la invención divulgada en el presente documento.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden preparar en forma de diversos polimorfos cristalinos. El polimorfismo es importante en el desarrollo de sustancias agroquímicas ya que diferentes polimorfos cristalinos o estructuras de la misma molécula pueden tener propiedades físicas y rendimientos biológicos muy diferentes.
Las moléculas de Fórmula Uno pueden prepararse con diferentes isótopos. De particular importancia son las moléculas que tienen 2H (también conocido como deuterio) en lugar de 1H.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden preparar con diferentes radionucleidos. De particular interés son las moléculas que tienen 14C.
Estereoisómeros
Las moléculas de Fórmula Uno pueden existir como uno o más estereoisómeros. De este modo, se pueden producir determinadas moléculas en forma de mezclas racémicas. Se apreciará por parte del experto en la técnica que un estereoisómero puede ser más activo que los otros estereoisómeros. Los estereoisómeros individuales se pueden obtener por medio de procedimientos sintéticos selectivos conocidos, por medio de procedimientos sintéticos convencionales usando materiales de partida sometidos a resolución, o por medio de procedimientos convencionales de resolución. Determinadas moléculas divulgadas en el presente documento pueden existir en forma de dos o más isómeros. Los diversos isómeros incluyen isómeros geométricos, diastereoisómeros y enantiómeros. De este modo, las moléculas divulgadas en el presente documento incluyen isómeros geométricos, mezclas racémicas, estereoisómeros individuales y mezclas ópticamente activas. Se apreciará por parte de los expertos en la técnica que un isómero puede ser más activo que los otros. Las estructuras divulgadas en la presente divulgación muestran únicamente una forma geométrica por cuestiones de claridad, pero se pretende que representen todas la formas geométricas de la molécula.
Combinaciones
Las moléculas de Fórmula Uno también se pueden usar en combinación (tal como, en una mezcla de composición, o una aplicación simultánea o secuencial) con uno o más compuestos que tienen propiedades acaricidas, algicidas, avicidas, bactericidas, fungicidas, herbicidas, insecticidas, molusquicidas, nematicidas, rodenticidas o virucidas. Adicionalmente, las moléculas de Fórmula Uno también se pueden usar en combinación (tal como, en una mezcla de composición o aplicación simultánea o secuencial) con compuestos que son agentes anti-alimentarios, repelentes de pájaros, quimioesterilantes, protector de herbicidas, agentes de atracción de insectos, repelentes de insectos, repelentes de mamíferos, destructores de apareamiento, activadores de plantas, reguladores del crecimiento de plantas o agentes sinérgicos. Los ejemplos de dichos compuestos de los grupos anteriores que se pueden usar con las moléculas de Fórmula Uno son - bromuro de (3-etoxipropil)mercurio, 1,2-dicloropropano, 1,3-dicloropropeno, 1- metilciclopropeno, 1-naftol, 2-(octiltio)etanol, ácido 2,3,5-tri-yodobenzoico, 2,3,6-TBA, 2,3,6-TBA-dimetilamonio, 2,3,6-TBA-litio, 2,3,6-TBA-potasio, 2,3,6-TBA-sodio, 2,4,5-T, 2,4,5-T-2-butoxipropilo, 2,4,5-T-2-etilhexilo, 2,4,5-T-3- butoxipropilo, 2,4,5-TB, 2,4,5-T-butometilo, 2,4,5-T-butotilo, 2,4,5-T-butilo, 2,4,5-T-isobutilo, 2,4,5-T-isoctilo, 2,4,5-T- isopropilo, 2,4,5-T-metilo, 2,4,5-T-pentilo, 2,4,5-T-sodio, 2,4,5-T-trietilamonio, 2,4,5-T-trolamina, 2,4-D, 2,4-D-2- butoxipropilo, 2,4-D-2-etilhexilo, 2,4-D-3-butoxipropilo, 2,4-D-amonio, 2,4-DB, 2,4-DB-butilo, 2,4-DB-dimetilamonio,
2.4- DB-isoctilo, 2,4-DB-potasio, 2,4-DB-sodio, 2,4-D-butotilo, 2,4-D-butilo, 2,4-D-dietilamonio, 2,4-D-dimetilamonio,
2.4- D-diolamina, 2,4-D-dodecilamonio, 2,4-DEB, 2,4-DEP, 2,4-D-etilo, 2,4-D-heptilamonio, 2,4-D-isobutilo, 2,4-D- isoctilo, 2,4-D-isopropilo, 2,4-D-isopropilamonio, 2,4-D-litio, 2,4-D-meptilo, 2,4-D-metilo, 2,4-D-octilo, 2,4-D-pentilo,
2.4- D-potasio, 2,4-D-propilo, 2,4-D-sodio, 2,4-D-tefurilo, 2,4-D-tetradecilamonio, 2,4-D-trietilamonio, 2,4-D-tris(2- hidroxipropil)amonio, 2,4-D-trolamina, 2iP, cloruro de 2-metoxietilmercurio, 2-fenilfenol, 3,4-DA, 3,4-DB, 3,4-DP, 4- aminopiridina, 4-CPA, 4-CPA-potasio, 4-CPA-sodio, 4-CPB, 4-CPP, alcohol 4-hidroxifenetilíco, sulfato de 8- hidroxiquinolina, 8-fenilmercurioxiquinolina, abamectina, ácido abscísico, ACC, acefato, acequinocilo, acetamiprid, acetion, acetoclor, acetofos, acetoprol, acibenzolar, acibenzolar-S-metilo, acifluorfeno, acifluorfeno-metilo, acifluorfeno-sodio, aclonifeno, acrep, acrinatrina, acroleina, acrilonitrilo, acipetacs, acipetacs-cobre, acipetacs-cinc, alaclor, alanicarb, albendazol, aldicarb, aldimorf, aldoxicarb, aldrina, aletrina, alicina, alidoclor, alosamidina, aloxidim, aloxidim-sodio, alcohol alílico, alixicarb, alorac, a/fa-cipermetrina, alfa-endosulfano, ametoctradina, ametridiona, ametrina, amibuzina, amicarbazona, amicartiazol, amiditiona, amidoflumet, amidosulfuron, aminocarb, aminociclopiraclor, aminociclopiraclor-metilo, aminociclopiraclor-potasio, aminopiralid, aminopiralid-potasio, aminopiralid-tris(2-hidroxipropil)amonio, amiprofos-metilo, amiprofos, amisulbrom, amitona, oxalato de amitona, amitraz, amitrol, sulfamato de amonio, a-naftaleneacetato de amonio, amobam, ampropilfos, anabasina, ancimidol, anilazina, anilofos, anisuron, antraquinona, antu, afolato, aramita, óxido arsenioso, asomato, aspirina, asulam, asulam-potasio, asulam-sodio, atidationa, atratona, atrazina, aureofungina, aviglicina, hidrocloruro de aviglicina, azaconazol, azadiractina, azafenidina, azametifos, azimsulfuron, azinfos-etilo, azinfos-metilo, aziprotrina, azitiram, azobenceno, azociclotina, azotoato, azoxistrobina, bachmedesh, barban, hexafluorosilicato de bario, polisulfuro de
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bario, bartrina, BCPC, beflubutamid, benalaxilo, benalaxilo-M, benazolina, benazolina-dimetilamonio benazolina-etilo, benazolina-potasio, bencarbazona, benclotiaz, bendiocarb, benfluralina, benfuracarb, benfuresato, benodanilo, benomilo, benoxacor, benoxafos, benquinox, bensulfuron, bensulfuron-metilo, bensulide, bensultap, bentaluron, bentazona, bentazona-sodio, bentiavalicarb, bentiavalicarb-isopropilo, bentiazol, bentranilo, benzadox, benzadox- amonio, cloruro de benzalconio, benzamacrilo, benzamacrilo-isobutilo, benzamorf, benzfendizona, benzipram, benzobiciclon, benzofenap, benzofluor, ácido benzohidroxámico, benzoximato, benzoilprop, benzoilprop-etilo, benztiazuron, benzoato de bencilo, benziladenina, berberina, cloruro de berberina, beta-ciflutrina, befa-cipermetrina, betoxazina, biciclopirona, bifenazato, bifenox, bifentrina, bifujunzhi, bilanafos, bilanafos-sodio, binapacrilo, bingqingxiao, bioalletrina, bioetanometrina, biopermetrina, bioresmetrina, bifenilo, bisazir, bismertiazol, bispiribac, bispiribac-sodio, bistrifluron, bitertanol, bitionol, bixafeno, blasticidina-S, borax, mezcla de Bordeaux, ácido bórico, boscalid, brasinolide, brasinolide-etilo, brevicomina, brodifacoum, brofenvalerato, broflutrinato, bromacilo, bromacilo- litio, bromacilo-sodio, bromadiolona, brometalina, brometrina, bromfenvinfos, bromoacetamida, bromobonilo, bromobutide, bromocicleno, bromo-DDT, bromofenoxim, bromofos, bromofos-etilo, bromopropilato, bromotalonilo, bromoxinilo, butirato de bromoxinilo, heptanoato de bromoxinilo, octanoato de bromoxinilo, bromoxinilo-potasio, brompirazon, bromuconazol, bronopol, bucarpolato, bufencarb, buminafos, bupirimato, buprofezina, mezcla de Burgundy, busulfan, butacarb, butaclor, butafenacilo, butamifos, butatiofos, butenaclor, butetrina, butidazol, butiobato, butiuron, butocarboxim, butonato, butopironoxilo, butoxicarboxim, butralina, butroxidim, buturon, butilamina, butilato, ácido cacodílico, cadusafos, cafenstrol, arseniato de calcio, clorato de calcio, cianamida de calcio, polisulfuro de calcio, calvinfos, cambendiclor, camfeclor, alcanfor, captafol, captano, carbamorf, carbanolato, carbarilo, carbasulam, carbendazim, bencenosulfonato de carbendazim, sulfito de carbendazim, carbetamida, carbofurano, disulfuro de carbono, tetracloruro de carbono, carbofenotion, carbosulfan, carboxazol, carboxido, carboxina, carfentrazona, carfentrazona-etilo, carpropamid, cartap, hidrocloruro de cartap, carvacrol, carvona, CDEA, celocidina, CEPC, ceralure, mezcla de Cheshunt, quinometionat, quitosano, clobentiazona, clometoxifeno, cloralosa, clorambeno, clorambeno-amonio, clorambeno-diolamina, clorambeno-metilo, clorambeno-metilamonio, clorambeno- sodio, cloramina fósforo, cloramfenicol, cloraniformetano, cloranilo, cloranocrilo, clorantraniliprol, clorazifop, clorazifop-propargilo, clorazina, clorbenside, clorbenzuron, clorbicicleno, clorbromuron, clorbufam, clordano, clordecona, clordimeform, hidrocloruro de clordimeform, clorempentrina, cloretoxifos, cloreturon, clorfenaco, clorfenaco-amonio, clorfenaco-sodio, clorfenapir, clorfenazol, clorfenetol, clorfenprop, clorfenson, clorfensulfuro, clorfenvinfos, clorfluazuron, clorflurazol, clorflureno, clorflureno-metilo, clorflurenol, clorflurenol-metilo, cloridazon, clorimuron, clorimuron-etilo, clormefos, clormecuat, cloruro de clormecuat, clornidina, clornitrofeno, clorobenzilato, clorodinitronaftalenos, cloroformo, cloromebuformo, clorometiuron, cloroneb, clorofacinona, clorofacinona-sodio, cloropicrina, cloropon, cloropropilato, clorotalonilo, clorotoluron, cloroxuron, cloroxinilo, clorfonio, cloruro de clorfonio, clorfoxim, clorprazofos, clorprocarb, clorprofam, clorpirifos, clorpirifos-metilo, clorquinox, clorsulfuron, clortal, clortal- dimetilo, clortal-monometilo, clortiamid, clortiofos, clozolinato, cloruro de colina, cromafenozide, cinerina I, cinerina II, cinerinas, cinidon-etilo, cinmetilina, cinosulfuron, ciobutide, cisanilida, cismetrina, cletodim, climbazol, cliodinato, clodinafop, clodinafop-propargilo, cloetocarb, clofencet, clofencet-potasio, clofentezina, ácido clofíbrico, clofop, clofop-isobutilo, clomazona, clomeprop, cloprop, cloproxidim, clopiralid, clopiralid-metilo, clopiralid-olamina, clopiralid- potasio, clopiralid-tris(2-hidroxipropil)amonio, cloquintocet, cloquintocet-mexilo, cloransulam, cloransulam-metilo, closantel, clotianidina, clotrimazol, cloxifonaco, cloxifonaco-sodio, CMA, codlelure, colofonato, acetato de cobre, acetoarsenito de cobre, arsenato de cobre, carbonato de cobre, básico, hidróxido de cobre, naftenato de cobre, oleato de cobre, oxicloruro de cobre, silicato de cobre, sulfato de cobre, cromato de cobre y cinc, coumaclor, coumafurilo, coumafos, coumatetralilo, coumitoato, coumoxistrobina, CPMC, CPMF, CPPC, credazina, cresol, crimidina, crotamiton, crotoxifos, crufomato, criolita, cue-lure, cufraneb, cumiluron, cuprobam, óxido cuproso, curcumenol, cianamida, cianatrina, cianazina, cianofenfos, cianofos, ciantoato, ciantraniliprol, ciazofamid, cibutrina, ciclafuramid, ciclanilida, cicletrina, cicloato, cicloheximida, cicloprato, cicloprotrina, ciclosulfamuron, cicloxaprid, cicloxidim, cicluron, cienopirafeno, ciflufenamid, ciflumetofeno, ciflutrina, cihalofop, cihalofop-butilo, cihalotrina, cihexatina, cimiazol, hidrocloruro de cimiazol, cimoxanilo, ciometrinilo, cipendazol, cipermetrina, cipercuat, cloruro de cipercuat, cifenotrina, ciprazina, ciprazol, ciproconazol, ciprodinilo, ciprofuram, cipromid, ciprosulfamida, ciromazina, citioato, daimuron, dalapon, dalapon-calcio, dalapon-magnesio, dalapon-sodio, daminozida, dayoutong, dazomet, dazomet-sodio, DBCP, d-alcanfor, DCIP, DCPTA, DDT, debacarb, decafentina, decarbofurano, ácido deshidroacético, delaclor, deltametrina, demefion, demefion-O, demefion-S, demeton, demeton-metilo, demeton-O, demeton-O-metilo, demeton-S, demeton-S-metilo, demeton-S-metilsulfon, desmedifam, desmetrina, d-
fanshiluquebingjuzbi, diafentiuron, dialifos, di-alato, diamidafos, tierras diatomeas, diazinon, ftalato de dibutilo, succinato de dibutilo, dicamba, dicamba-diglicolamina, dicamba-dimetilamonio, dicamba-diolamina, dicamba- isopropilamonio, dicamba-metilo, dicamba-olamina, dicamba-potasio, dicamba-sodio, dicamba-trolamina, dicafton, diclobenilo, diclofention, diclofluanid, diclone, dicloralurea, diclorbenzuron, diclorflurenol, diclorflurenol-metilo, diclormato, diclormid, diclorofeno, diclorprop, diclorprop-2-etilhexilo, diclorprop-butotilo, diclorprop-dimetilamonio, diclorprop-etilamonio, diclorprop-isoctilo, diclorprop-metilo, diclorprop-P, diclorprop-P-2-etilhexilo, diclorprop-P- dimetilamonio, diclorprop-potasio, diclorprop-sodio, diclorvos, diclozolina, diclobutrazol, diclocimet, diclofop, diclofop- metilo, diclomezina, diclomezina-sodio, dicloran, diclosulam, dicofol, dicoumarol, dicresil, dicrotofos, diciclanilo, diciclonon, dieldrina, dienoclor, dietamcuat, dicloruro de dietamcuat, dietatilo, dietatilo-etilo, dietofencarb, dietolato, pirocarbonato de dietilo, dietiltoluamida, difenacoum, difenoconazol, difenopenteno, difenopenteno-etilo, difenoxuron, difenzocuat, metilsulfato de difenzocuat, difetialona, diflovidazina, diflubenzuron, diflufenicano, diflufenzopir, diflufenzopir-sodio, diflumetorim, dikegulaco, dikegulaco-sodio, dilor, dimatif, dimeflutrina, dimefox, dimefuron, dimepiperato, dimetaclona, dimetano, dimetacarb, dimetaclor, dimetametrina, dimetenamid, dimetenamid-P, dimetipina, dimetirimol, dimetoato, dimetomorf, dimetrina, carbato de dimetilo, ftalato de dimetilo, dimetilvinfos,
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dimetilano, dimexano, dimidazon, dimoxistrobina, dinex, dinex-diclexina, dingjunezuo, diniconazol, diniconazol-M, dinitramina, dinobuton, dinocap, dinocap-4, dinocap-6, dinocton, dinofenato, dinopenton, dinoprop, dinosam, dinoseb, acetato de dinoseb, dinoseb-amonio, dinoseb-diolamina, dinoseb-sodio, dinoseb-trolamina, dinosulfon, dinotefurano, dinoterb, acetato de dinoterb, dinoterbon, diofenolano, dioxabenzofos, dioxacarb, dioxation, difacinona, difacinona-sodio, difenamid, difenil sulfona, difenilamina, dipropalina, dipropetrina, dipiritiona, dicuat, dibromuro de dicuat, disparlure, disul, disulfiram, disulfoton, disul-sodio, ditalimfos, ditianon, diticrofos, ditioeter, ditiopir, diuron, d- limoneno, DMPA, DNOC, DNOC-amonio, DNOC-potasio, DNOC-sodio, dodemorf, acetato de dodemorf, benzoato de dodemorf, dodicina, hidrocloruro de dodicina, dodicina-sodio, dodina, dofenapina, dominicalure, doramectina, drazoxolon, DSMA, dufulina, EBEP, EBP, ecdisterona, edifenfos, eglinazina, eglinazina-etilo, emamectina, benzoato de emamectina, EMPC, empentrina, endosulfan, endotal, endotal-diamonio, endotal-dipotasio, endotal-disodio, endotion, endrina, enestroburina, EPN, epocoleona, epofenonano, epoxiconazol, eprinomectina, epronaz, EPTC, erbon, ergocalciferol, erlujixiancaoano, esdépaletrina, esfenvalerato, esprocarb, etacelasilo, etaconazol, etafos, etem, etaboxam, etaclor, etalfluralina, etametsulfuron, etametsulfuron-metilo, etaproclor, etefon, etidimuron, etiofencarb, etiolato, etion, etiozina, etiprol, etirimol, etoato-metilo, etofumesato, etohexadiol, etoprofos, etoxifeno, etoxifeno-etilo, etoxiquina, etoxisulfuron, eticlozato, formiato de etilo, a-naftalenacetato de etilo, etilo-DDD, etileno, dibromuro de etileno, dicloruro de etileno, óxido de etileno, etilicina, etilmercurio 2,3-dihidroxipropil mercaptida, acetato de etilmercurio, bromuro de etilmercurio, cloruro de etilmercurio, fosfato de etilmercurio, etinofeno, etnipromid, etobenzanid, etofenprox, etoxazol, etridiazol, etrimfos, eugenol, EXD, famoxadona, famfur, fenamidona, fenaminosulf, fenamifos, fenapanilo, fenarimol, fenasulam, fenazaflor, fenazaquina, fenbuconazol, óxido de fenbutaína, fenclorazol, fenclorazol-etilo, fenclorfos, fenclorim, fenetacarb, fenflutrina, fenfuram, fenhexamid, fenitropano, fenitrotion, fenjuntong, fenobucarb, fenoprop, fenoprop-3-butoxipropilo, fenoprop-butometilo, fenoprop- butotilo, fenoprop-butilo, fenoprop-isoctilo, fenoprop-metilo, fenoprop-potasio, fenotiocarb, fenoxacrim, fenoxanilo, fenoxaprop, fenoxaprop-etilo, fenoxaprop-P, fenoxaprop-P-etilo, fenoxasulfona, fenoxicarb, fenpiclonilo, fenpiritrina, fenpropatrina, fenpropidina, fenpropimorf, fenpirazamina, fenpiroximato, fenridazon, fenridazon-potasio, fenridazon- propilo, fenson, fensulfotion, fenteracol, fentiaprop, fentiaprop-etilo, fention, fention-etilo, fentina, acetato de fentina, cloruro de fentina, hidróxido de fentina, fentrazamida, fentrifanilo, fenuron, fenuron TCA, fenvalerato, ferbam, ferimzona, sulfato ferroso, fipronilo, flamprop, flamprop-isopropilo, flamprop-M, flamprop-metilo, flamprop-M- isopropilo, flamprop-M-metilo, flazasulfuron, flocoumafeno, flometoquina, flonicamid, florasulam, fluacripyrim, fluazifop, fluazifop-butilo, fluazifop-metilo, fluazifop-P, fluazifop-P-butilo, fluazinam, fluazolato, fluazuron, flubendiamida, flubenzimina, flucarbazona, flucarbazona-sodio, flucetosulfuron, flucloralina, flucofuron, flucicloxuron, flucitrinato, fludioxonilo, fluenetilo, fluensulfona, flufenacet, flufenerim, flufenicano, flufenoxuron, flufenprox, flufenpir, flufenpir-etilo, flufiprol, flumetrina, flumetover, flumetralina, flumetsulam, flumezina, flumicloraco, flumicloraco-pentilo, flumioxazina, flumipropina, flumorf, fluometuron, fluopicolide, fluopiram, fluorbenside, fluoridamid, fluoroacetamida, fluorodifeno, fluoroglicofeno, fluoroglicofeno-etilo, fluoroimida, fluoromidina, fluoronitrofeno, fluotiuron, fluotrimazol, fluoxastrobina, flupoxam, flupropacilo, flupropadina, flupropanato, flupropanato-sodio, flupiradifurona, flupirsulfuron, flupirsulfuron-metilo, flupirsulfuron-metilo-sodio, fluquinconazol, flurazol, flurenol, flurenol-butilo, flurenol-metilo, fluridona, flurocloridona, fluroxipir, fluroxipir-butometil, fluroxipir-meptilo, flurprimidol, flursulamid, flurtamona, flusilazol, flusulfamida, flutiacet, flutiacet-metilo, flutianilo, flutolanilo, flutriafol, fluvalinato, fluxapiroxad, fluxofenim, folpet, fomesafeno, fomesafeno-sodio, fonofos, foramsulfuron, forclorfenuron, formaldehído, formetanato, hidrocloruro de formetanato, formotion, formparanato, hidrocloruro de formparanato, fosamina, fosamina-amonio, fosetilo, fosetilo-aluminio, fosmetilano, fospirato, fostiazato, fostietano, frontalina, fuberidazol, fucaojing, fucaomi, funaihecaoling, fufentiourea, furalano, furalaxilo, furametrina, furametpir, furatiocarb, furcarbanilo, furconazol, furconazol-cis, furetrina, furfural, furilazol, furmeciclox, furopanato, furiloxifeno, gamma-cihalotrina, gamma-HCH, genit, ácido giberelico, giberelinas, gliftor, glufosinato, glufosinato-amonio, glufosinato-P, glufosinato-P-amonio, glufosinato-P-sodio, gliodina, glioxima, glifosato, glifosato-diamonio, glifosato-dimetilamonio, glifosato-
isopropilamonio, glifosato-monoamonio, glifosato-potasio, glifosato-sesquisodio, glifosato-trimesio, glifosina, gossyplure, grandlure, griseofulvina, guazatina, acetatos de guazatina, halacrinato, halfenprox, halofenozide, halosafeno, halosulfuron, halosulfuron-metilo, haloxidina, haloxifop, haloxifop-etotilo, haloxifop-metilo, haloxifop-P, haloxifop-P-etotilo, haloxifop-P-metilo, haloxifop-sodio, HCH, hemel, hempa, HEOD, heptaclor, heptengfos, heptopargilo, heterofos, hexacloroacetona, hexaclorobenceno, hexaclorobutadieno, hexaclorofeno, hexaconazol, hexaflumuron, hexaflurato, hexalure, hexamida, hexazinona, hexiltiofos, hexitiazox, HHDN, holosulf, huancaiwo, huangcaoling, huanjunzuo, hidrametilnon, hidrargrafeno, caliza hidratada, ácido cianhídrico, hidropreno, himexazol, hiquincarb, IAA, IBA, icaridina, imazalilo, nitrato de imazalilo, sulfato de imazalilo, imazametabenz, imazametabenz- metilo, imazamox, imazamox-amonio, imazapic, imazapic-amonio, imazapir, imazapir-isopropilamonio, imazaquina, imazaquina-amonio, imazaquina-metilo, imazaquina-sodio, imazetapir, imazetapir-amonio, imazosulfuron,
imibenconazol, imiciafos, imidacloprid, imidaclotiz, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, trialbesilato de iminoctadina, imiprotrina, inabenfide, indanofano, indaziflam, indoxacarb, inezina, yodobonilo, yodocarb, yodometano, yodosulfuron, yodosulfuron-metilo, yodosulfuron-metilo-sodio, iofensulfuron, iofensulfuron-sodio, ioxinilo, octanoato de ioxinilo, ioxinilo-litio, ioxinilo-sodio, ipazina, ipconazol, ipfencarbazona, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, iprymidam, ipsdienol, ipsenol, IPSP, isamidofos, isazofos, isobenzano, isocarbamid, isocarbofos, isocilo, isodrina, isofenfos, isofenfos-metilo, isolano, isometiozina, isonoruron, isopolinato, isoprocarb, isopropalina, isoprotiolano, isoproturon, isopirazam, isopirimol, isotioato, isotianilo, isouron, isovalediona, isoxabeno, isoxaclortol, isoxadifeno, isoxadifeno-etilo, isoxaflutol, isoxapyrifop, isoxation, ivermectina, izopamfos, japonilure, japotrinas, jasmolina I, jasmolina II, ácido jasmónico, jiahuangcongzong, jiajizengxiaolina, jiaxiangjunzhi, jiecaowano, jiecaoxi, jodfenfos, hormona juvenil I, hormona juvenil II, hormona juvenil III, cadetrina, carbutilato, caretazano, caretazano- potassio, casugamicina, hidrocloruro de casugamicina, quejunlina, queelevano, cetospiradox, cetospiradox-potassio,
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cinetina, cinopreno, cresoxim-metilo, cuicaoxi, lactofeno, lambda-cihalotrina, latilure, arseniato de plomo, lenacilo, lepimectina, leptofos, lindano, lineatina, linuron, lirimfos, litlure, looplure, lufenuron, lvdingjunzhi, lvxiancaolina, litidation, MAA, malation, hidrazida maleica, malonobeno, maltodextrina, MAMA, mancobre, mancozeb, mandipropamid, maneb, matrina, mazidox, MCPA, MCPA-2-etilhexilo, MCPA-butotilo, MCPA-butilo, MCPA- dimetilamonio, MCPA-diolamina, MCPA-etilo, MCPA-isobutilo, MCPA-isoctilo, MCPA-isopropilo, MCPA-metilo, MCPA-olamina, MCPA-potasio, MCPA-sodio, MCPA-tioetilo, MCPA-trolamina, MCPB, MCPB-etilo, MCPB-metilo, MCPB-sodio, mebenilo, mecarbam, mecarbinzid, mecarfon, mecoprop, mecoprop-2-etilhexilo, mecoprop- dimetilamonio, mecoprop-diolamina, mecoprop-etadilo, mecoprop-isoctilo, mecoprop-metilo, mecoprop-P, mecoprop- P-2-etilhexilo, mecoprop-P-dimetilamonio, mecoprop-P-isobutilo, mecoprop-potasio, mecoprop-P-potasio, mecoprop- sodio, mecoprop-trolamina, medimeform, medinoterb, acetato de medinoterb, medlure, mefenacet, mefenpir, mefenpir-dietilo, mefluidide, mefluidide-diolamina, mefluidide-potasio, ácido megatomoico, menazon, mepanipirim, meperflutrina, mefenato, mefosfolano, mepicuat, cloruro de mecicuat, pentaborato de mepicuat, mepronilo, meptildinocap, cloruro mercúrico, óxido mercúrico, cloruro mercurioso, merfos, mesoprazina mesosulfuron, mesosulfuron-metilo, mesotriona, mesulfeno, mesulfenfos, metaflumizona, metalaxilo, metalaxilo-M, metaldehído, metam, metam-amonio, metamifop, metamitron, metam-potasio, metam-sodio, metazaclor, metazosulfuron, metazoxolon, metconazol, metepa, metflurazon, metabenztiazuron, metacrifos, metalpropalina, metamidofos, metasulfocarb, metazol, metfuroxam, metidation, metiobencarb, metiocarb, metiopirisulfuron, metiotepa, metiozolina, metiuron, metocrotofos, metometon, metomilo, metopreno, metoprotrina, metoquina-butilo, metotrina, metoxiclor, metoxifenozida, metoxifenona, afolato de metilo, bromuro de metilo, metil eugenol, yoduro de metilo, isotioacinato de metilo, metilacetofos, metilcloroformo, metildimron, cloruro de metileno, benzoato de metilmercurio, metilmercurio diciandiamida, metilmercurio pentaclorofenóxido, metilneodecanamida, metiram, metobenzuron, metobromuron, metoflutrina, metolaclor, metolcarb, metominostrobina, metosulam, metoxadiazona, metoxuron, metrafenona, metribuzina, metsulfovax, metsulfuron, metsulfuron-metilo, mevinfos, mexacarbato, mieshuano, milbemectina, milbemicina oxima, milneb, mipafox, mirex, MNAF, moguchun, molinato, molosultap, monalide, monisouron, ácido monocloroacético, monocrotofos, monolinuron, monosulfuron, monosulfuron-éster, monuron, monuron TCA, morfamcuat, dicloruro de morfamcuat, moroxidina, hidrocloruro de moroxidina, morfotion, morzid, moxidectina, MSMA, muscalure, miclobutanilo, miclozolina, N-(etilmercurio)-p-toluensulfonanilida, nabam, naftalofos, naled, naftaleno, naftalenacetamida, anhídrido naftálico anhydride, ácidos naftoxiacéticos, naproanilida, napropamida, naptalam, naptalam-sodio, natamicina, neburon, niclosamida, niclosamida-olamina, nicosulfuron, nicotina, nifluridide, nipiraclofeno, nitenpiram, nitiazina, nitralina, nitrapirina, nitrilacarb, nitrofeno, nitrofluorfeno, nitrostireno, nitrotal- isopropilo, norbormide, norflurazon, nornicotina, noruron, novaluron, noviflumuron, nuarimol, OCH, éter octaclorodipropílicor, octilinona, ofurace, ometoato, orbencarb, orfralure, orto-diclorobenceno, ortosulfamuron, orictalure, orisastrobina, orizalina, ostol, ostramona, oxabetrinilo, oxadiargilo, oxadiazon, oxadixilo, oxamato, oxamilo, oxapirazon, oxapirazon-dimolamina, oxapirazon-sodio, oxasulfuron, oxaziclomefona, oxina-cobre, ácido oxolínico, oxpoconazol, fumarato de oxpoconazol, oxicarboxina, oxidemeton-metilo, oxideprofos, oxidisulfoton, oxifluorfeno, oximatrina, oxitetraciclina, hidrocloruro de oxitetraciclina, paclobutrazol, paichongding, para-diclorobenceno, parafluron, paracuat, dicloruro de paracuat, dimetilsulfato de paracuat, paration, paration-metilo, parinol, pebulato, pefurazoato, ácido pelargónico, penconazol, pencicuron, pendimetalina, penflufeno, penfluron, penoxsulam, pentaclorofenol, pentanoclor, pentiopirad, pentmetrina, pentoxazona, perfluidona, permetrina, petoxamid, fenamacrilo, óxido de fenazina, fenisofam, fenkapton, fenmedifam, fenmedifam-etilo, fenobenzuron, fenotrina, fenproxide, fentoato, fenilmercuriurea, acetato de fenilmercurio, cloruro de fenilmercurio, derivado de fenilmercurio de pirocatecol, nitrato de fenilmercurio, saliciliato de fenilmercurio, forato, fosacetim, fosalona, fosdifeno, fosfolano, fosfolano-metilo, fosglicina, fosmet, fosniclor, fosfamidona, fosfina, fosfocarb, fósforo, fostina, foxim, foxim-metilo, ftalide, picloram, picloram-2-etilhexilo, picloram-isoctilo, picloram-metilo, picloram-olamina, picloram-potasio, picloram-trietilamonio, picloram-tris(2-hidroxipropil)amonio, picolinafeno, picoxistrobina, pindona, pindona-sodio, pinoxadeno, piperalina, butóxido de piperonilo, piperonil cicloneno, piperofos, piproctanilo, bromuro de piproctanilo, piprotal, pirimetafos, pirimicarb, pirimioxifos, pirimifos-etilo, pirimifos-metilo, plifenato, policarbamato, polioxinas, polioxorim, polioxorim-cinc, politialano, arsenito de potasio, azida de potasio, cianato de potasio, giberelato de potasio, naftenato de potasio, polisulfuro de potasio, tiocianato de potasio, a-naftalenacetato de potasio, pp'-DDT, praletrina, precoceno I, precoceno II, precoceno III, pretilaclor, primidofos, primisulfuron, primisulfuron-metilo, probenazol, procloraz, procloraz-manganeso, proclonol, prociazina, procimidona, prodiamina, profenofos, profluazol, profluralina, proflutrina, profoxidim, proglinazina, proglinazina-etilo, prohexadiona, prohexadiona-calcio, prohidrojasmon, promacilo, promecarb, prometon, prometrina, promurit, propaclor, propamidina, dihidrocloruro de propamidina, propamocarb, hidrocloruro de propamocarb, propanilo, propafos, propaquizafop, propargita, propartrina, propazina, propetamfos, profam, propiconazol, propineb, propisoclor, propoxur, propoxicarbazona, propoxicarbazona-sodio, propil isome, propirisulfuron, propizamida, proquinazid, prosuler, prosulfalina, prosulfocarb, prosulfuron, protidation, protiocarb, hidrocloruro de protiocarb, protioconazol, protiofos, protoato, protrifenbute, proxano, proxano-sodio, prinaclor, pidanon, pimetrozina, piracarbolid, piraclofos, piraclonilo, piraclostrobina, piraflufeno, piraflufeno-etilo, pirafluprol, piramat, pirametostrobina, piraoxistrobina, pirasulfotol, pirazolinato, pirazofos, pirazosulfuron, pirazosulfuron-etilo, pirazotion, pyiazoxifeno, piresmetrina, piretrina I, piretrina II, piretrinas, piribambenz-isopropilo, puribambenz-propilo, piribencarb, piribenzoxim, piributicarb, piriclor, piridabeno, piridafol, piridalilo, piridafention, piridato, piridinitrilo, pyiifenox, pirifluquinazon, piriftalid, pirimetanilo, pirimidifeno, piriminobaco, piriminobaco-metilo, piuimisulfano, pirimitato, pirinuron, piriofenona, piriprol, piripropanol, piriproxifeno, piritiobaco, piritiobaco-sodio, pirolano, piroquilon, piroxasulfona, piroxsulam, piroxiclor, piroxifur, quasia, quinacetol, sulfato de quinacetol, quinalfos, quinalfos-metilo, quinazamid, quincloraco, quinconazol, quinmeraco, quinoclamina, quinonamid, quinotion, quinoxifeno quintiofos, quintozeno, quizalofop, quizalofop-etilo, quizalofop-P, quizalofop-P-
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etilo, quizalofop-P-tefurilo, quwenzhi, quyingding, rabenzazol, rafoxanide, rebemide, resmetrina, rodetanilo, rodojaponina-III, ribavirina, rimsulfuron, rotenona, ryania, saflufenacilo, saijunmao, saisentong, salicilanilide, sanguinarina, santonina escradano, escilliroside, sebutilazina, secbumeton, sedaxano, selamectina, semiamitraz, cloruro de semiamitraz, sesamex, sesamolina, setoxidim, shuangjiaancaolina, siduron, siglure, silafluofeno, silatrano, gel de sílice, siltiofam, simazina, simeconazol, simeton, simetrina, sintofeno, SMA, S-metolaclor, arsenito de sodio, azida de sodio, clorato de sodio, fluoruro de sodio, fluoroacetato de sodio, hexafluorosilicato de sodio, naftenato de sodio, ortofenilfenóxido de sodio, pentaclorofenóxido de sodio, polisulfuro de sodio, tiocianato de sodio, a- naftaleneacetato de sodio, sofamida, espinetoram, espinosad, espirodiclofeno, espiromesifeno, espirotetramat, espiroxamina, estreptomicina, sesquisulfato de estreptomicina, estricnina, sulcatol, sulcofuron, sulcofuron-sodio, sulcotriona, sulfalato, sulfentrazona, sulfiram, sulfluramid, sulfometuron, sulfometuron-metilo, sulfosulfuron, sulfotep, sulfoxaflor, sulfóxido, sulfoxima, azufre, ácido sulfúrico, fluoruro de sulfurilo, sulglicapina, sulprofos, sultropeno, swep, tau-fluvalinato, tavron, tazimcarb, TCA, TCA-amonio, TCA-calcio, TCA-etadilo, TCA-magnesio, TCA-sodio, TDE, tebuconazol, tebufenozide, tebufenpirad, tebufloquina, tebupirimfos, tebutam, tebutiuron, tecloftalam, tecnazeno, tecoram, teflubenzuron, teflutrina, tefuriltriona, tembotriona, temefos, tepa, TEPP, tepraloxidim, teraletrina, terbacilo, terbucarb, terbuclor, terbufos, terbumeton, terbutilazina, terbutrina, tetciclacis, tetracloroetano, tetraclorvinfos, tetraconazol, tetradifon, tetrafluron, tetrametrina, tetrametilflutrina, tetramina, tetranactina, tetrasul, sulfato de talio, tenilclor, teta-cipermetrina, tiabendazol, tiacloprid, tiadifluor, tiametoxam, tiapronilo, tiazafluron, tiazopir, ticrofos, ticiofeno, tidiazimin, tidiazuron, tiencarbazona, tiencarbazona-metilo, tifensulfuron, tifensulfuron- metilo, tifluzamide, tiobencarb, tiocarboxima, tioclorfenfim, tiociclam, hidrocloruro de tiociclam, oxalato de tiociclam, tiodiazol-cobre, tiodicarb, tiofanox, tiofluoximato, tiohempa, tiomersal, tiometon, tionazina, tiofanato, tiofanato-metilo, tioquinox, tiosemicarbazida, tiosultap, tiosultap-diamonio, tiosultap-disodio, tiosultap-monosodio, tiotepa, tiram, turingiensina, tiadinilo, tiaojiean, tiocarbazilo, tioclorim, tioximid, tirpato, tolclofos-metilo, tolfenpirad, tolilfluanid, acetato de tolilmercurio, topramezona, tralkoxidim, tralocitrina, tralometrina, tralopirilo, transflutrina, transpermetrina, tretamina, triacontanol, triadimefon, triadimenol, triafamona, tri-alato, triamifos, triapentenol, triarateno, triarimol, triasulfuron, triazamato, triazbutilo, triaziflam, triazofos, triazóxido, tribenuron, tribenuron-metilo, tribufos, óxido de tributilestaño, tricamba, triclamide, triclorfon, triclormetafos-3, tricloronat, triclopir, triclopyr-butotilo, triclopir-etilo, triclopir-trietilamonio triciclazol, tridemorf, tridifano, trietazina, trifenmorf, trifenofos, trifloxistrobina, trifloxisulfuron, trifloxisulfuron-sodio, triflumizol, triflumuron, trifluralina, triflusulfuron, triflusulfuron-metilo, trifop, trifop-metilo, trifopsime, triforina, trihidroxitriazina, trimedlure, trimetacarb, trimeturon, trinexapaco, trinexapaco-etilo, tripreno, tripropindano, triptolide, tritaco, triticonazol, tritosulfuron, trunc-call, uniconazol, uniconazol-P, urbacide, uredepa, valerato, validamicina, valifenalato, valonA, vamidotion, vangard, vaniliprol, vernolatO, vinclozolina, warfarina, warfarina-potasio, warfarina-sodio, xiaocongliulina, xinjunano, xiwojunano, XMC, xilaclor, xilenoles, xililcarb, yishijing, zarilamid, zeatina, zengxiaoano, zeta-cipermetrina, naftenato de cinc, fosfuro de cinc, tiazol de cinc, zineb, ziram, zolaprofos, zoxamide, zuomihuanglong, a-clorohidrina, a-ecdysona, a-multistnatina, y ácido a-naftaleneacético. Para más información consultar "COMPENDIUM OF PESTICIDE COMMON NAMES" en
http://www.alanwood.net/pesticides/index.html. También consultar "THE PESTICIDE MANUAL" 14a Edición, editado por C D S Tomlin, copyright 2006 en British Crop Production Council, o sus ediciones anteriores o más recientes.
Biopesticidas
Las moléculas de Formula Uno también se pueden usar en combinación (tal como en una mezcla de composición, o en una aplicación simultánea o secuencial) con uno o más biopesticidas. El término "biopesticida" se usa para agentes de control de plagas biológicos y microbiológicos que se aplican de forma similar a los pesticidas químicos. Comúnmente, son agentes de control de bacterias, pero también son ejemplos de agentes de control de hongos, incluyendo Trichoderma spp y Ampelomyces quisqualis (un agente de control para mildiu pulverulento de la uva). Se usan Bacillus subtilis para controlas patógenos en plantas. También se han controlado malas hierbas y roedores con agentes microbianos. Un ejemplos de insecticida bien conocido es Bacillus thuringiensis, una enfermedad bacteriana de Lepidopteros, Coleópteros y Dípteros. Debido a su escaso efecto en otros organismos, se considera más respetuoso con el medio ambiente que los pesticidas sintéticos. Los insecticidas biológicos incluyen productos basados en:
1. Hongos entomopatógenos (por ejemplo, Metarhizium anisopliae);
2. Nemátodos entomopatógenos (por ejemplo, Steinernema feltiae); y
3. Virus entomopatógenos (por ejemplo, granulovirus Cydia pomonella).
Otros ejemplos de organismos entomopatógenos incluyen, pero sin limitarse a, baculovirus, bacterias y otros organismos procariotas, hongos, protozoos y Microsproridia. Los insecticidas de procedencia biológica incluyen, pero sin limitare a, rotenona, veratridina, así como también toxinas microbianas; variedades de plantas tolerantes o resistentes a insectos; y organismos modificados por tecnología de ADN recombinante para producir bien insecticidas o para transportar una propiedad de resistencia frente a insectos al organismo genéticamente modificado. En una realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar con uno o más biopesticidas en el área de tratamiento de malas hierbas y adendas de suelo. El Manual of Biocontrol Agents proporciona un compendio de los productos insecticidas biológicamente disponibles (y otros productos de control basados en biología). Copping L.G. (ed) (2004) The Manual of Biocontrol Agents (antiguamente el Biopesticide Manual) 3a edición, British Crop Production Council (BCPC), Farnham, Surrey, Reino Unido.
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Otros compuestos activos
También se pueden usar las moléculas de Fórmula Uno en combinación (tal como en una mezcla de composición, o en aplicación simultánea o secuencial) con uno o más de los siguientes:
1. 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-4-hidroxi-8-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona;
2. 3-(4'-cloro-2,4-dimetil[1,1'-bifenil]-3-il)-4-hidroxi-8-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona;
3. 4-[[(6-cloro-3-piridinil)metil]metilamino]-2(5H)-furanona;
4. 4-[[(6-cloro-3-piridinil)metil]ciclopropilamino]-2(5H)-furanona;
5. 3-cloro-W2-[(1S)-1-metil-2-(metilsulfonil)etil]-W1-[2-metil-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]fenil]-1,2- bencenodicarboxamida;
6. 2-ciano-W-etil-4-fluoro-3-metoxi-benenesulfonamida;
7. 2-ciano-W-etil-3-metoxi-bencenosulfonamida;
8. 2-ciano-3-difluorometoxi-W-etil-4-fluoro-bencenosulfonamida;
9. 2-ciano-3-fluorometoxi-W-etil-bencenosulfonamida;
10. 2-ciano-6-fluoro-3-metoxi-W,W-dimetil-bencenosulfonamida;
11. 2-ciano-W-etil-6-fluoro-3-metoxi-A/-metil-bencenosulfonamida;
12. 2-ciano-3-difluorometoxi-W,A/-dimetilbencenosulfon-amida;
13. 3-(difluorometil)-W-[2-(3,3-dimetilbutil)fenil]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;
14. A/-etil-2,2-dimetilpropionamido-2-(2,6-dicloro-a,a,a-trifluoro-p-tolil) hidrazona;
15. A/-etil-2,2-dicloro-1-metilciclopropan-carboxamido-2-(2,6-dicloro-a,a,a-trifluoro-p-tolil) hidrazona nicotina;
16. tiocarbonato de O-{(E-)-[2-(4-cloro-fenil)-2-ciano-1-(2-trifluorometilfenil)-vinil]} S-metilo;
17. (E)-N1-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-ilmetil)]-N2-ciano-N1-metilacetamidina;
18. 1-(6-cloropiridin-3-ilmetil)-7-metil-8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-imidazo[1,2-a]piridin-5-ol;
19. mesilato de 4-[4-clorofenil-(2-butilidin-hdrazono)metil)]fenilo; y
20. N-Etil-2,2-dicloro-1-metilciclopropanecarboxamido-2-(2,6-dicloro-a/fa,a/fa,a/fa-trifluoro-p-tolil)hidrazona. Mezclas sinérgicas
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar con determinados compuestos a activos para formar mezclas sinérgicas en las cuales el modo de acción de dichos compuestos en comparación con el modo de acción de las moléculas de Fórmula Uno son el mismo, similar o diferente. Los ejemplos de modos de acción incluyen, pero sin limitarse a: inhibidor de acetilcolinesterasa, modulador del canal de sodio; inhibidor de la biosíntesis de quitina; antagonista del canal de cloruro con entrada de glutamato y GABA; agonista del canal de cloruro con entrada de glutamato y GABA; agonista del receptor de acetilcolina; antagonista del receptor de acetilcolina; inhibidor de MET 1; inhibidor de ATPasa estimulado con Mg; receptor de acetilcolina nicotínico; agente de alteración de membrana de intestino medio; agente de alteración de la fosforilación oxidativa y receptor de rianodina (RyRs). En términos generales, las proporciones en peso de las moléculas de Fórmula Uno en una mezcla sinérgica con otro compuesto son de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, en otra realización de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5, y en otra realización de aproximadamente 3:1 y en otra realización de aproximadamente 1:1.
Formulaciones
Un pesticida raramente resulta apropiado para aplicación en forma pura. Normalmente, es necesario añadir otras sustancias para que el pesticida se pueda usar en la concentración requerida y en la forma apropiada, permitiendo facilidad de aplicación, manipulación, transporte, almacenamiento y actividad pesticida máxima. De este modo, los pesticidas se formulan en forma de, por ejemplo, cebos, emulsiones concentradas, polvos, concentrados aptos para emulsión, fumigantes, geles, gránulos, microencapsulados, tratamientos para malas hierbas, concentrados en suspensión, suspo-emulsiones, comprimidos, líquidos solubles en agua, gránulos dispersables en agua o polvos humectables o aptos para fluir en seco y disoluciones de ultra-bajo volumen. Para información adicional sobre los tipos de formulaciones véase "Catalogue of Pesticide Formulation Types and International Coding System"
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Monografía Técnica n°. 2, 5a edición, de CropLife International (2002).
Los pesticidas se aplican, de la manera más frecuente, en forma de suspensiones o emulsiones acuosas preparadas a partir de formulaciones concentradas de dichos pesticidas. Dichas formulaciones solubles en agua, aptas para suspensión en agua o aptas para emulsión, son normalmente polvos sólidos o humectables, o gránulos dispersables en agua, o líquidos normalmente conocidos como concentrados aptos para emulsión, o suspensiones acuosas. Los polvos humectables, que pueden compactarse para formar gránulos dispersables en agua, comprenden una mezcla homogénea del pesticida, un vehículo y tensioactivos. Normalmente, la concentración del pesticida es de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 90 % en peso. Normalmente, el vehículo está seleccionado entre arcillas de atapulgita, arcillas de montmorillonita, tierras diatomeas o silicatos purificados. Los tensioactivos eficaces, que comprenden de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 10 % del polvo humectable, se encuentran entre ligninas sulfonadas, naftalensulfonatos condensados, naftalensulfonatos, alquilbencenosulfonatos, sulfatos de alquilo y tensioactivos no iónicos tales como aductos de óxido de etileno de alquil fenoles.
Los concentrados aptos para emulsión de los pesticidas comprenden una concentración apropiada de un pesticida, tal como de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 gramos por litro de un líquido disuelto en un vehículo que es bien un disolvente miscible con agua o bien una mezcla de disolvente orgánico miscible con agua y emulsionantes. Los disolventes orgánicos útiles incluyen sustancias aromáticas, especialmente xilenos y fracciones de petróleo, especialmente las partes olefínicas y nafténicas de alto punto de ebullición de petróleo tales como naftas aromáticas pesadas. También se pueden usar otros disolventes orgánicos, tales como disolventes terpénicos incluyendo derivados de colofonia, cetonas alifáticas tales como ciclohexanona, y alcoholes complejos tales como 2- etoxietanol. Los emulsionantes apropiados para concentrados aptos para emulsión están seleccionados entre tensioadtivos no iónicos y aniónicos convencionales.
Las suspensiones acuosas comprenden suspensiones de pesticidas insolubles en agua dispersadas en un vehículo acuoso a una concentración dentro del intervalo de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 50 % en peso. Las suspensiones se preparan por medio de molienda fina del pesticida y mezcla homogénea del mismo con un vehículo formado por agua y tensioactivos. También se pueden añadir ingredientes, tales como sales inorgánicas y gomas naturales o sintéticas, para aumentar la densidad y la viscosidad del vehículo acuoso. Con frecuencia, lo más eficaz es moler y mezclar el pesticida al mismo tiempo mediante preparación de la mezcla acuosa y homogeneización de la misma en un implemento tal como una molino de arena, molinos de bolas u homogeneizador de tipo pistón.
Los pesticidas también se pueden aplicar en forma de composiciones granulares que son particularmente útiles para aplicaciones al suelo. Las composiciones granulares normalmente contienen de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 10 % en peso del pesticida, dispersado en un vehículo que comprende arcilla o una sustancia similar. Dichas composiciones normalmente se preparan por medio de disolución del pesticida en un disolvente apropiado y aplicándolo a un vehículo granular que se ha sometido a pre-conformación hasta el tamaño de partícula apropiado, dentro del intervalo de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente 3 mm. Dichas composiciones también se pueden formular haciendo una masa o pasta del vehículo y el compuesto y machacando y secando para obtener el tamaño de partícula granular deseado.
Los polvos que contienen pesticida se preparan por medio de mezcla homogénea del pesticida en forma de polvo con un vehículo agrícola en forma de polvo apropiado, tal como arcilla de caolín, roca volcánica molida, y similares. Los polvos pueden contener, de forma apropiada, de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 10 % del pesticida. Se pueden aplicar como tratamiento de semillas o para aplicación foliar con una máquina de soplado de polvo.
Resulta igualmente práctica la aplicación de un pesticida en forma de una disolución en un disolvente orgánico apropiado, normalmente aceite de petróleo, tal como aceites de pulverización, que se usan ampliamente en la química agrícola.
Los pesticidas también se pueden aplicar en forma de una composición de aerosol. En dichas composiciones, el pesticida se disuelve o dispersa en un vehículo, que es una mezcla de propulsor que genera presión. La composición de aerosol se envasa en un recipiente a partir del cual se dispensa la mezcla a través de una válvula de atomización.
Los cebos de pesticidas se forman cuando el pesticida se mezcla con alimento o una sustancia atractiva o ambos. Cuando la plaga come el cebo, también consume el pesticida. Los cebos pueden adoptar la forma de gránulos, geles, polvos que fluyen, líquidos o sólidos. Se pueden usar en anidamientos de plagas.
Los fumigantes son pesticidas que tienen una presión de vapor relativamente elevada y además puede existir como gas en concentraciones suficientes para matar plagas en suelos o espacios cerrados. La toxicidad del fumigante es proporcionar a su concentración y tiempo de exposición. Se caracterizan por una buena capacidad de difusión y actuar a través de la penetración en el sistema respiratorio de la plaga o por ser absorbido a través de la cutícula de la plaga. Los fumigantes se aplican para controlar las plagas de productos almacenados bajo láminas a pruebas de gases, en espacios sellados frente a gases o edificios o en cámaras especiales.
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Los pesticidas pueden estar microencapsulados por medio de suspensión de las partículas de pesticida o gotas en polímeros de plástico de diversos tipos. Alterando la química del polímero o modificando los factores de procesado, se pueden formar microcápsulas de diversos tamaños, solubilidad, espesores de pared, y grados de penetración. Estos factores controlan la velocidad con la que se libera el principio activo que, a su vez, afecta al rendimiento residual, velocidad de acción y olor del producto.
Los concentrados de disolución oleosa se preparan por medio de disolución del pesticida en un disolvente que mantiene el pesticida en disolución. Las disoluciones oleosas de un pesticida normalmente proporcionan una atenuación y muerte de las plagas más rápida que otras formulaciones, debido a que los propios disolventes tienen acción pesticida y la disolución de la cera que cubre el tegumento aumenta la velocidad de captación del pesticida. Otras ventajas de las disoluciones oleosas incluyen mejor estabilidad durante el almacenamiento, mejor penetración intersticial y mejor adhesión a superficies grasientas.
Otra realización es una emulsión de aceite en agua, en la que la emulsión comprende glóbulos oleosos que están dotados cada uno de un revestimiento de cristal líquido lamelar y se dispersan en una fase acuosa, en la que el glóbulo oleoso comprende al menos un compuesto que es agrícolamente activo, y está revestido individualmente con una capa monolamelar u oligolamelar que comprende: (1) al menos un agente tensioactivo lipófilo no iónico, (2) al menos un agente tensioactivos hidrófilo no iónico y (3) al menos un agente tensioactivo iónico, en el que los glóbulos tienen un diámetro medio de partícula menor de 800 nanómetros. Información adicional de la realización se divulga en la publicación de patente de Estados Unidos 20070027034, publicada el 1 de febrero de 2007, que tienen el número de serie de Solicitud de Patente 11/495.228. Por motivos de facilidad de uso, la presente realización se denomina "OIWE".
Para información adicional, consultar "Insect Pest Management" 2a edición de D. Dent, copyright CAB International (2000). Adicionalmente, para información más detallada, consultar "Handbook of Pest Control - The Behaviour, Lif History and Control of Household Pests", de Arnold Mallis, 9a edición, copyright 2004 de GIE Media Inc.
Otros componentes de formulación
Generalmente, cuando las moléculas divulgadas de Fórmula Uno se usan en una formulación, dicha formulación también puede contener otros componentes. Estos componentes incluyen, pero sin limitarse a, (esto es un listado no exhaustivo y no mutuamente exclusivo), humectantes, dispersantes, adherentes, penetrantes, tampones, agentes secuestrantes, agentes de reducción de desplazamiento, agentes de compatibilidad, agentes anti-espumantes, agentes limpiadores y emulsionantes. A continuación, se describen unos pocos componentes.
Un agente humectante es una sustancia que cuando se añade a un líquido aumenta la dispersión o penetración del polvo del líquido por medio de la reducción de la tensión interfacial entre el líquido y la superficie sobre la cual se dispersa. Los agentes humectantes se usan para dos funciones principales en formulaciones agroquímicas: durante el procesado y fabricación para aumentar la velocidad de humectación de los polvos en agua con el fin de preparar concentrados para líquidos solubles o concentrados de suspensión; y durante la mezcla del producto con agua en un tanque de pulverización para reducir el tiempo de humectación de los polvos humectables y mejorar la penetración del agua en los gránulos dispersables en agua. Los ejemplos de agentes humectantes usados en el polvo humectable, concentrado de suspensión, y formulaciones de gránulos dispersables en agua son: lauril sulfato de sodio; dioctil sulfosuccinato de sodio; etoxilatos de alquil fenol y etoxilatos de alcohol alifático.
Un agente dispersante es una sustancia que se adsorbe sobre la superficie de las partículas y contribuye a preservar el estado de dispersión de las partículas y evita la re-agregación. Los agentes dispersantes se añaden a las formulaciones agroquímicas para facilitar la dispersión y la suspensión durante la fabricación, y para garantizar que las partículas se redispersen en agua en un tanque de pulverización. Se usan ampliamente en los polvos humectables, concentrados de suspensión y gránulos dispersables en agua. Los tensioactivos que se usan como agentes de dispersión tienen la capacidad de adsorberse fuertemente sobre la superficie de la partícula y proporcionan una barrera estérica o cargada frente a la re-agregación de las partículas. Los tensioactivos usados de manera más común son aniónicos, no iónicos o mezclas de dos tipos. Para las formulaciones en forma de polvo humectables, los agentes de dispersión más comunes son lignosulfonatos de sodio. Para los concentrados de suspensión, se obtienen muy buena adsorción y estabilización usando polielectrolitos, tales como condensados de formaldehído de naftalen sulfonato de sodio. También se usan ésteres de etoxilato y fosfato de triestirilfenol. En ocasiones, los no iónicos tales como condensados de óxido de alquilariletileno y copolímeros de bloques de EO-PO se combinan con aniónicos como agentes de dispersión para los concentrados de suspensión. En los últimos años, se han desarrollados nuevos tipos de tensioactivos poliméricos de peso molecular muy elevado como agentes de dispersión. Estos tienen "cadenas principales" hidrófobas muy largas y un gran número de cadenas de óxido de etileno que forman los "dientes" de un tensioactivo de "peine". Estos polímeros de peso molecular muy elevado pueden proporcionar una estabilidad a largo plazo muy buena a los concentrados de suspensión debido a que las cadenas principales hidrófobas tienen muchos puntos de anclaje sobre las superficies de la partícula. Los ejemplos de agentes de dispersión usados en las formulaciones agroquímicas son: lignosulfonatos de sodio; condensados de formaldehído de naftalen sulfonato de sodio; ésteres de fosfato y etoxilato de triestirilfenol; etoxilatos de alcohol alifático; etoxilatos de alquilo; copolímeros de bloques de EO-PO; y copolímeros de injerto.
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Un agente emulsionante es una sustancia que estabiliza una suspensión de gotas de una fase líquida en otra fase líquida. Sin el agente emulsionante los dos líquidos se separan en dos fases líquidas inmiscibles. Las mezclas de emulsionante usadas de manera más común contienen alquilfenol o un alcohol alifático con doce o más unidades de óxido de etileno y la sal de calcio soluble en aceite de ácido dodecilbencenosulfónico. Un intervalo de valores de balance hidrófilo-lipófilo ("HLB") de 8 a 18, normalmente proporciona buenas emulsiones estables. En ocasiones, la estabilidad de la emulsión se puede mejorar por medio de la adición de una pequeña cantidad de un tensioactivo de copolímero de bloques EO-PO.
Un agente solubilizante es una tensioactivo que forma micelas en agua a concentraciones por encima de la concentración crítica de micela. Las micelas, posteriormente, son capaces de disolverse o solubilizarse en materiales insolubles en agua dentro de la parte hidrófoba de la micela. Normalmente, los tipos de tensioactivos usados para la solubilización son no iónicos, monooleatos de sorbitán, etoxilatos de monooleato de sorbitán y ésteres de oleato de metilo.
En ocasiones, los tensioactivos se usan, bien solos o con otros aditivos tales como aceites minerales o vegetales como adyuvantes para mezclas de tanque de pulverización con el fin de mejorar el rendimiento biológico del pesticida sobre la diana. Los tipos de tensioactivos usados para la biomejora dependen generalmente de la naturaleza y modo de acción del pesticida. No obstante, con frecuencia, son no iónicos tales como: etoxilatos de alquilo; etoxilatos de alcohol alifático lineal; etoxilatos de amina alifática.
Un vehículo o diluyente de una formulación agrícola es un material añadido al pesticida para proporcionar un producto de concentración requerida. Normalmente, los vehículos son materiales con elevadas capacidades de adsorción, mientras que los diluyentes normalmente son materiales con bajas capacidades de absorción. Los vehículos y los diluyentes se usan en la formulación de polvos, polvos humectables, gránulos y gránulos dispersables en agua.
Los disolventes orgánicos se usan principalmente en la formulación de concentrados emulsionables, emulsiones de aceite en agua, suspoemulsiones y formulaciones de ultra-bajo volumen, y en menor medida, formulaciones granulares. En ocasiones, se usan las mezclas de disolventes. El primer grupo principal de disolventes son aceites parafínicos alifáticos tales como queroseno o parafinas refinadas. El segundo grupo principal (y el más común) comprende disolventes aromáticos tales como xileno y fracciones de peso molecular superior de disolventes aromáticos C9 y C10. Los hidrocarburos clorados son útiles como codisolventes para evitar la cristalización de pesticidas cuando la formulación se emulsiona en agua. En ocasiones, los alcoholes se usan como codisolventes para aumentar la potencia del disolvente. Otros disolventes pueden incluir aceites vegetales, aceites de semillas y ésteres de aceites vegetales y de semillas.
Los espesantes o agentes de formación de gel se usan principalmente en la formulación de concentrados de suspensión, emulsiones y suspoemulsiones para modificar la reología o las propiedades de flujo del líquido y para evitar la separación y deposición de las partículas o gotas dispersadas. Los agentes de espesado, formación de gel y anti-deposición generalmente se encuentran dentro de dos categorías, concretamente partículas insolubles en agua y polímeros solubles en agua. Es posible producir formulaciones de concentrado de suspensión usando arcillas y sílices. Los ejemplos de estos tipos de materiales incluyen, pero sin limitarse a, montmorillonita, bentonita, silicatos de aluminio y magnesio y atapulgita. Se han usado polisacáridos solubles en agua como agentes de espesado- formación de gel durante muchos años. Los tipos de polisacáridos más comúnmente usados son extractos naturales de semillas y algas o son derivados sintéticos de celulosa. Los ejemplos de estos tipos de materiales incluyen, pero sin limitarse a, goma guar; goma de algarrobo; carragenina; alginatos; metil celulosa; carboximetil celulosa de sodio (SCMC); hidroxietil celulosa (HEC). Otros tipos de agentes anti-deposición se basan en almidones modificados, poliacrilatos, poli(alcohol vinílico) y poli(óxido de etileno). Otro buen agente anti-deposición es goma de xantano.
Los microorganismos pueden provocar deterioro de los productos formulados. Por tanto, se usan agentes de conservación para eliminar o reducir su efecto. Los ejemplos de dichos agentes incluyen, pero sin limitarse a: ácido propiónico y su sal de sodio; ácido sórbico y sus sales de sodio y potasio; ácido benzoico y su sal de sodio; ácido p- hidroxibenzoico y sal de sodio; p-hidroxibenzoato de metilo; y 1,2-benzoisotiazolin-2-ona (BIT).
La presencia de tensioactivos, con frecuencia, provoca que las formulaciones de base acuosa formen espuma durante las operaciones de mezcla en la producción y aplicación a través de un tanque de pulverización. Con el fin de reducir la tendencia a la formación de espuma, con frecuencia, se añaden agentes anti-formación de espuma ya sea durante la etapa de producción o antes del llenado en botellas. Generalmente, son dos tipos de agentes antiformación de espuma, concretamente siliconas y no-siliconas. Normalmente, las siliconas son emulsiones acuosas de dimetil polisiloxano, mientras que los agentes anti-formación de espuma que no son siliconas son aceites insolubles en agua, tales como octanol y nonanol, o sílice. En ambos casos, la función del agente anti-formación de espuma es desplazar el tensioactivo de su interfaz de aire-agua.
Los agentes "verdes" (por ejemplo, adyuvantes, tensioactivos, disolventes) pueden reducir la huella ambiental global de la formulaciones para la protección de cultivos. Los agentes verdes son biodegradables y generalmente procede de fuentes naturales y/o sostenibles, por ejemplo, fuentes de plantas o animales. Los ejemplos específicos son: aceites vegetales, aceites de semillas y sus ésteres, también alquilo poliglucósidos alcoxilados.
Para más información, véase "Chemistry and Technology of Agrochemical Formulations" editado por D.A. Knowles, copyright 1998 de Kluwer Academic Publishers. También véase "Insecticides in Agriculture and Environment - Retrospects and Prospects" de A.S. Perry, I. Yamamoto, I. Ishaaya y R. Perry, copyright 1998 de Springer-Verlag.
Plagas
5 En general, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas, por ejemplo, escarabajos, insecto tijera, cucarachas, moscas, áfidos, costras, moscas blancas, salta-hojas, hormigas, avispas, termitas, polillas, mariposas, piojos, saltamontes, langostas, alacranes, pulgas, trips, pececillos de plata, ácaros, garrapatas, nemátodos y sinfilanos.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas de Phyla Nematoda y/o 10 Artropoda.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas de Subphyla Chelicerata, Myriapoda y/o Hexapoda.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas de las Clases de Aranchnida, Symphyla y/o Insecta.
15 En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas del Orden Anaoplura. Un listados no exhaustivo de géneros particulares incluye, pero sin limitarse a, Haematopinus spp., Hoplopleura spp., Linognathus spp., Pediculus spp. y Polyplax spp. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Haematopinus asini, Haematopinus suis, Linognathus setosus, Linognathus ovillus, Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus humanus y Pthirus pubis.
20 En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar plagas del Orden Coleoptera. Un listado no exhaustivo de géneros particulares incluye, pero sin limitarse a, Acanthoscelides spp., Agriotes spp., Anthonomus spp., Apion spp., Apogonia spp., Aulacophora spp., Bruchus spp., Cerosterna spp., Cerotoma spp., Ceutorhynchus spp., Chaetocnema spp., Colaspis spp., Ctenicera spp., Curculio spp., Cyclocephala spp., Diabrotica spp., Hypera spp., Ips spp., Lyctus spp., Megascelis spp., Meligethes spp., Otiorhynchus spp., Pantomorus spp., 25 Phillophaga spp., Phillotreta spp., Rhizotrogus spp., Rhynchites spp., Rhynchophorus spp., Scolytus spp., Sphenophorus spp., Sitophilus spp. y Tribolium spp. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Acanthoscelides obtectus, Agrilus planipennis, Anoplophora glabripennis, Anthonomus grandis, Ataenius spretulus, Atomaria linearis, Bothynoderes punctiventris, Bruchus pisorum, Callosobruchus maculatus, Carpophilus hemipterus, Cassida vittata, Cerotoma trifurcata, Ceutorhynchus assimilis, Ceutorhynchus napi, 30 Conoderus scalaris, Conoderus stigmosus, Conotrachelus nenuphar, Cotinis nitida, Crioceris asparagi, Cryptolestes ferrugineus, Cryptolestes pusillus, Cryptolestes turcicus, Cilindrocopturus adspersus, Deporaus marginatus, Dermestes lardarius, Dermestes maculatus, Epilachna varivestis, Faustinus cubae, Hilobius pales, Hypera postica, Hypothenemus hampei, Lasioderma serricorne, Leptinotarsa decemlineata, Liogenysfuscus, Liogenys suturalis, Lissorhoptrus oryzophilus, Maecolaspis joliveti, Melanotus communis, Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, 35 Oberea brevis, Oberea linearis, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus mercator, Oryzaephilus surinamensis, Oulema melanopus, Oulema oryzae, Phillophaga cuyabana, Popillia japonica, Prostephanus truncatus, Rhyzopertha dominica,, Sitona lineatus, Sitophilus granarius, Sitophilus oryzae, Sitophilus zeamais, Stegobium paniceum, Tribolium castaneum, Tribolium confusum, Trogoderma variabile y Zabrus tenebrioides.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Dermaptera.
40 En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Blattaria
. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Blattella germanica, Blatta orientalis, Parcoblatta pennsilvanica, Periplaneta americana, Periplaneta australasiae, Periplaneta brunnea, Periplaneta fuliginosa, Pycnoscelus surinamensis y Supella longipalpa.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Diptera. Un 45 listado no exhaustivo de géneros particulares incluye, pero sin limitarse a, Aedes spp., Agromyza spp., Anastrepha spp., Anopheles spp., Bactrocera spp., Ceratitis spp., Chrysops spp., Cochliomyia spp., Contarinia spp., Culex spp., Dasineura spp., Delia spp., Drosophila spp., Fannia spp., Hilemyia spp., Liriomyza spp., Musca spp., Phorbia spp., Tabanus spp. y Tipula spp. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Agromyza frontella, Anastrepha suspensa, Anastrepha ludens, Anastrepha obliqa, Bactrocera cucurbitae, Bactrocera dorsalis, 50 Bactrocera invadens, Bactrocera zonata, Ceratitis capitata, Dasineura brassicae, Delia platura, Fannia canicularis, Fannia scalaris, Gasterophilus intestinalis, Gracillia perseae, Haematobia irritans, Hypoderma lineatum, Liriomyza brassicae, Melophagus ovinus, Musca autumnalis, Musca domestica, Oestrus ovis, Oscinellafrit, Pegomya betae, Psila rosae, Rhagoletis cerasi, Rhagoletis pomonella, Rhagoletis mendax, Sitodiplosis mosellana y Stomoxys calcitrans.
55 En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Hemiptera. Un listado no exhaustivo de géneros particulares incluye, pero sin limitarse a, Adelges spp., Aulacaspis spp.,
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Aphrophora spp., Aphis spp., Bemisia spp., Ceroplastes spp., Chionaspis spp., Chrysomphalus spp., Coccus spp., Empoasca spp., Lepidosaphes spp., Lagynotomus spp., Lygus spp., Macrosiphum spp., Nephotettix spp., Nezara spp., Philaenus spp., Phytocoris spp., Piezodorus spp., Planococcus spp., Pseudococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Therioaphis spp., Toumeyella spp., Toxoptera spp., Trialeurodes spp., Triatoma spp. y Unaspis spp. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Acrosternum hilare, Acyrthosiphon pisum, Aleyrodes proletella, Aleurodicus dispersus, Aleurothrixus floccosus, Amrasca biguttula biguttula, Aonidiella aurantii, Aphis gossypii, Aphis glycines, Aphis pomi, Aulacorthum solani, Bemisia argentifolii, Bemisia tabaci, Blissus leucopterus, Brachycorynella asparagi, Brevennia rehi, Brevicoryne brassicae, Calocoris norvegicus, Ceroplastes rubens, Cimex hemipterus, Cimex lectularius, Dagbertusfasciatus, Dichelops furcatus, Diuraphis noxia, Diaphorina citri, Dysaphis plantaginea, Dysdercus suturellus, Edessa meditabunda, Eriosoma lanigerum, Eurygaster maura, Euschistus heros, Euschistus servus, Helopeltis antonii, Helopeltis theivora, Icerya purchasi, Idioscopus nitidulus, Laodelphax striatellus, Leptocorisa oratorius, Leptocorisa varicornis, Lygus hesperus, Maconellicoccus hirsutus, Macrosiphum euphorbiae, Macrosiphum granarium, Macrosiphum rosae, Macrosteles quadrilineatus, Mahanarvafrimbiolata, Metopolophium dirhodum, Mictis longicornis, Myzus persicae, Nephotettix cinctipes, Neurocolpus longirostris, Nezara viridula, Nilaparvata lugens, Parlatoria pergandii, Parlatoria ziziphi, Peregrinus maidis, Philloxera vitifoliae, Physokermes piceae,, Phytocoris californicus, Phytocoris relativus, Piezodorus guildinii, Poecilocapsus lineatus, Psallus vaccinicola, Pseudacysta perseae, Pseudococcus brevipes, Quadraspidiotus perniciosus, Rhopalosiphum maidis, Rhopalosiphum padi, Saissetia oleae, Scaptocoris castanea, Schizaphis graminum, Sitobion avenae, Sogatellafurcifera, Trialeurodes vaporariorum, Trialeurodes abutiloneus, Unaspis yanonensis y Zulia entrerriana.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Hymenoptera. Un listado no exhaustivo de géneros particulares incluye, pero sin limitarse a, Acromyrmex spp., Atta spp., Camponotus spp., Diprion spp., Formica spp., Monomorium spp., Neodiprion spp., Pogonomyrmex spp., Polistes spp., Solenopsis spp., Vespula spp. y Xilocopa spp. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Athalia rosae, Atta texana, Iridomyrmex humilis, Monomorium minimum, Monomorium pharaonis, Solenopsis invicta, Solenopsis geminata, Solenopsis molesta, Solenopsis richtery, Solenopsis xiloni y Tapinoma sessile.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Isoptera. Un listado no exhaustivo de géneros particulares incluye, pero sin limitarse a, Coptotermes spp., Cornitermes spp., Cryptotermes spp., Heterotermes spp., Kalotermes spp., Incisitermes spp., Macrotermes spp., Marginitermes spp., Microcerotermes spp., Procornitermes spp., Reticulitermes spp., Schedorhinotermes spp. y Zootermopsis spp. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Coptotermes curvignathus, Coptotermes frenchi, Coptotermes formosanus, Heterotermes aureus, Microtermes obesi, Reticulitermes banyulensis, Reticulitermes grassei, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes hageni, Reticulitermes hesperus, Reticulitermes santonensis, Reticulitermes speratus, Reticulitermes tibialis y Reticulitermes virginicus.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Lepidoptera. Un listado no exhaustivo de géneros particulares incluye, pero sin limitarse a, Adoxophyes spp., Agrotis spp., Argyrotaenia spp., Cacoecia spp., Caloptilia spp., Chilo spp., Chrysodeixis spp., Colias spp., Crambus spp., Diaphania spp., Diatraea spp., Earias spp., Ephestia spp., Epimecis spp., Feltia spp., Gortyna spp., Helicoverpa spp., Heliothis spp., Indarbela spp., Lithocolletis spp., Loxagrotis spp., Malacosoma spp., Peridroma spp., Phillonorycter spp., Pseudaletia spp., Sesamia spp., Spodoptera spp., Synanthedon spp. y Yponomeuta spp. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Achaea janata, Adoxophyes orana, Agrotis ipsilon, Alabama argillacea, Amorbia cuneana, Amyelois transitella, Anacamptodes defectaria, Anarsia lineatella, Anomis sabulifera, Anticarsia gemmatalis, Archips argyrospila, Archips rosana, Argyrotaenia citrana, Autographa gamma, Bonagota cranaodes, Borbo cinnara, Bucculatrix thurberiella, Capua reticulana, Carposina niponensis, Chlumetia transversa, Choristoneura rosaceana, Cnaphalocrocis medinalis, Conopomorpha cramerella, Cossus cossus, Cydia caryana, Cydia funebrana, Cydia molesta, Cydia nigricana, Cydia pomonella, Darna diducta, Diatraea saccharalis, Diatraea grandiosella, Earias insulana, Earias vittella, Ecdytolopha aurantianum, Elasmopalpus lignosellus, Ephestia cautella, Ephestia elutella, Ephestia kuehniella, Epinotia aporema, Epiphyas postvittana, Erionota thrax, Eupoecilia ambiguella, Euxoa auxiliaris, Grapholita molesta, Hedilepta indicata, Helicoverpa armigera, Helicoverpa zea, Heliothis virescens, Hellula undalis, Keiferia lycopersicella, Leucinodes orbonalis, Leucoptera coffeella, Leucoptera malifoliella, Lobesia botrana, Loxagrotis albicosta, Lymantria dispar, Lyonetia clerkella, Mahasena corbetti, Mamestra brassicae, Maruca testulalis, Metisa plana, Mythimna unipuncta, Neoleucinodes elegantalis, Nymphula depunctalis, Operophtera brumata, Ostrinia nubilalis, Oxydia vesulia, Pandemis cerasana, Pandemis heparana, Papilio demodocus, Pectinophora gossypiella, Peridroma saucia, Perileucoptera coffeella, Phthorimaea operculella, Phillocnistis citrella, Pieris rapae, Plathypena scabra, Plodia interpunctella, Plutella xilostella, Polychrosis viteana, Prays endocarpa, Prays oleae, Pseudaletia unipuncta, Pseudoplusia includens, Rachiplusia nu, Scirpophaga incertulas, Sesamia inferens, Sesamia nonagrioides, Setora nitens, Sitotroga cerealella, Sparganothis pilleriana, Spodoptera exigua, Spodoptera frugiperda, Spodoptera eridania, Thecla basilides, Tineola bisselliella, Trichoplusia ni, Tuta absoluta, Zeuzera coffeae y Zeuzera pyrina.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Mallophaga. Un listado no exhaustivo de géneros particulares incluye, pero sin limitarse a, Anaticola spp., Bovicola spp., Chelopistes spp., Goniodes spp., Menacanthus spp. y Trichodectes spp. Un listado no exhaustivo de especies
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particulares incluye, pero sin limitarse a, Bovicola bovis, Bovicola caprae, Bovicola ovis, Chelopistes meleagridis, Goniodes dissimilis, Goniodes gigas, Menacanthus stramineus, Menopon gallinae y Trichodectes canis.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Orthoptera. Un listado no exhaustivo de géneros particulares incluye, pero sin limitarse a, Melanoplus spp. y Pterophilla spp. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Anabrus simplex, Grillotalpa africana, Grillotalpa australis, Grillotalpa brachyptera, Grillotalpa hexadactila, Locusta migratoria, Microcentrum retinerve, Schistocerca gregaria y Scudderia furcata.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Siphonaptera. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Ceratophillus gallinae, Ceratophillus niger, Ctenocephalides canis, Ctenocephalides felis y Pulex irritans.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Thysanoptera. Un listado no exhaustivo de géneros particulares incluye, pero sin limitarse a, Caliothrips spp., Frankliniella spp., Scirtothrips spp. y Thrips spp. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Frankliniella fusca, Frankliniella occidentalis, Frankliniella schultzei, Frankliniella williamsi, Heliothrips haemorrhoidalis, Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips citri, Scirtothrips dorsalis y Taeniothrips rhopalantennalis, Thrips hawaiiensis, Thrips nigropilosus, Thrips orientalis, Thrips tabaci.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Thysanura. Un listado no exhaustivo de géneros particulares incluye, pero sin limitarse a, Lepisma spp. y Thermobia spp.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Acarina. Un listado no exhaustivo de géneros particulares incluye, pero sin limitarse a, Acarus spp., Aculops spp., Boophilus spp., Demodex spp., Dermacentor spp., Epitrimerus spp., Eriophyes spp., Ixodes spp., Oligonychus spp., Panonychus spp., Rhizoglyphus spp. y Tetranychus spp. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Acarapis woodi, Acarus siro, Aceria mangiferae, Aculops lycopersici, Aculus pelekassi, Aculus schlechtendali, Amblyomma americanum, Brevipalpus obovatus, Brevipalpus phoenicis, Dermacentor variabilis, Dermatophagoides pteronyssinus, Eotetranychus carpini, Notoedres cati, Oligonychus coffeae, Oligonychus ilicis, Panonychus citri, Panonychus ulmi, Phillocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Rhipicephalus sanguineus, Sarcoptes scabiei, Tegolophus perseaflorae, Tetranychus urticae y Varroa destructor.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Symphya. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Scutigerella immaculata.
En otra realización, las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar las plagas del Orden Nematoda. Un listado no exhaustivo de géneros particulares incluye, pero sin limitarse a, Aphelenchoides spp., Belonolaimus spp., Criconemella spp., Ditilenchus spp., Heterodera spp., Hirschmanniella spp., Hoplolaimus spp., Meloidogyne spp., Pratilenchus spp. y Radopholus spp. Un listado no exhaustivo de especies particulares incluye, pero sin limitarse a, Dirofilaria immitis, Heterodera zeae, Meloidogyne incognita, Meloidogyne javanica, Onchocerca volvulus, Radopholus similis, and Rotilenchulus reniformis.
Para información adicional, consultar "HANDBOOK OF PEST CONTROL - THE BEHAVIOR, LIFE HISTORY, AND CONTROL OF HOUSEHOLD PESTS" de Arnold Mallis, 9a Edición, copyright 2004 de GIE Media Inc.
Aplicaciones
Generalmente, las moléculas de Fórmula Uno se usan en cantidades de 0,01 gramos por hectárea a 5000 gramos por hectárea para proporcionar el control. Generalmente, se prefieren cantidades de 0,1 gramos por hectárea a 500 gramos por hectárea, y generalmente se prefiere más cantidades de 1 gramo por hectárea a 50 gramos por hectárea.
El área al cual se aplica la molécula de Fórmula Uno puede ser cualquier inhabitada (o puede estar habitada, o atravesada por), una plaga, por ejemplo: zonas de desarrollo de cultivos, árboles, frutales, cereales, especies de forraje, vinos, césped y plantas ornamentales; zonas de residencia de animales domésticos; el interior o exterior de superficies de edificios (tales como lugares donde se almacena grano), los materiales de construcción usados en la edificación (tales como madera impregnada) y el suelo que rodea a los edificios. Las áreas de cultivo particulares para usar la molécula de Fórmula Uno incluyen áreas donde se cultivan manzana, maíz, girasol, algodón, soja, colza, trigo, arroz, sorgo, cebada, avena, patata, naranja, alfalfa, lechuga, fresa, tomate, pimiento, crucifera, pera, tabaco, almendra, remolacha azucarera, judía y otros cultivos valiosos se van a plantas semillas de los mismos. También resulta ventajoso usar sulfato de amonio con una molécula de Formula Uno cuando se siembran varias plantas.
Generalmente, el control de plagas significa que las poblaciones de plagas, actividad de la plaga, o ambos, se reducen en una zona. Esto puede surgir cuando: las poblaciones de plagas se expulsan de una zona; cuando las plagas quedan incapacitadas en una zona o alrededor de la misma; o cuando las plagas quedan exterminadas, por completo, o en parte, en una zona o alrededor de la misma. Por supuesto, puede tener lugar una combinación de
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estos resultados. Generalmente, las poblaciones de plagas, la actividad, o ambos se reducen de manera deseable más de cincuenta por ciento, preferentemente más de 90 por ciento. La zona no es un ser humano; por consiguiente, el locus es una zona no humana.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar en mezclas, se pueden aplicar de forma simultánea o secuencial, solas o con otros compuestos para mejorar el vigor de la planta (por ejemplo, para desarrollar un mejor sistema radicular, para soportar mejor las condiciones de desarrollo estresantes). Dichos otros compuestos son, por ejemplo, compuestos que modulan los receptores de etileno de las plantas, de manera más notable 1-metilciclopropano (también conocido como 1-MCP). Además, dichas moléculas se pueden usar durante momentos en los que la actividad de la plaga es baja, tales como antes de que las plantas se desarrollen llegando a producir facilidades agrícolas valiosas. Dichos momentos incluyen la temporada de plantación preliminar cuando normalmente la presión de la plaga es baja.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden aplicar a las partes foliar y del fruto de las plantas para el control de las plagas. Las moléculas bien entran en contacto directo con la plaga, o bien la plaga consume el pesticida cuando se come las hojas, masa del fruto, o cuando extrae la savia, que contiene el pesticida. Las moléculas de Fórmula Uno también se pueden aplicar al suelo, y cuando se aplican de esta manera, se pueden controlar las plagas que se alimentan de la raíz y el tallo. Las raíces pueden absorber una molécula llevándola a las partes foliares de la planta para controlar, por encima del suelo, las plagas que mastican y se alimentan de la savia.
Generalmente, los cebos se colocan en el suelo donde, por ejemplo, pueden entrar en contacto con termitas, y éstas pueden resultar atraídas por los mismos. Los cebos también se pueden aplicar a una superficie de un edificio (horizontal, vertical y/o inclinada) donde, por ejemplo, las hormigas, termitas, cucarachas y moscas pueden entrar en contacto y/o sentirse atraídas por el cebo. Los cebos pueden comprender una molécula de Fórmula Uno.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden encapsular dentro, o se pueden colocar sobre una superficie de una cápsula. El tamaño de las cápsulas puede variar de tamaño nanométrico (100-900 nanómetros de diámetro) a tamaño micrométrico (10-900 micrómetros de diámetro).
Debido a que la única capacidad de los huevos de algunas plagas consiste en resistir a determinadas plagas, la aplicación repetida de las moléculas de Fórmula Uno puede resultar deseable para controlar de nuevo las larvas emergentes.
El movimiento sistémico de los pesticidas en las plantas se puede utilizar para controlar las plagas en una parte de la planta mediante aplicación (por ejemplo, por medio de pulverización de una zona) de las moléculas de Fórmula Uno a una parte diferente de la planta. Por ejemplo, el control de los insectos que se alimentan de la parte foliar se puede lograr por medio de irrigación por goteo o aplicación por surco, por medio de tratamiento del suelo con, por ejemplo, empapes de suelo anteriores o posteriores a la plantación, o mediante el tratamiento de semillas de la planta antes de la plantación.
El tratamiento de semillas se puede aplicar a todo tipo de semillas, incluyendo aquellos a partir de los cuales germinarán las plantas genéticamente modificadas para expresar rasgos especializados. Los ejemplos representativos incluyen los que expresan proteínas tóxicas para plagas de invertebrados, tales como Bacillus thuringiensis u otras toxinas insecticidas, que expresan resistencia frente a herbicidas, tales como semillas "Roundup Ready" , o aquellas que presentan genes extraños "apilados" que expresan toxinas insecticidas, resistencia a herbicidas, mejora de la nutrición, resistencia a sequía, o cualesquiera otro rasgos beneficiosos. Además, dichos tratamientos de semillas con las moléculas de Fórmula Uno pueden mejorar de forma adicional la capacidad de la planta para soportar mejor las condiciones de desarrollo estresantes. Estos tienen como resultado una planta más vigorosa y sana, que puede conducir a mejores rendimientos en el momento de la recolección. Generalmente, se espera que de aproximadamente 1 gramo de moléculas de Fórmula Uno a aproximadamente 500 gramos por cada 100.000 semillas proporcione buenos beneficios, se espera que cantidades de aproximadamente 10 gramos a aproximadamente 100 gramos por cada 100.000 semillas proporcionen mejores beneficios, y se espera que cantidades de aproximadamente 25 gramos a aproximadamente 75 gramos por cada 100.000 semillas proporcionen incluso mejores resultados.
Debería resultar fácilmente evidente que las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar sobre, o alrededor de plantas genéticamente modificadas para expresar rasgos especializados, tales como Bacillus thuringiensis u otras toxinas insecticidas, o los que expresan resistencia frente a herbicidas, o aquellos con genes extraños "apilados" que expresan toxinas insecticidas, resistencia frente a herbicidas, mejoras nutricionales o cualesquiera otros rasgos beneficiosos.
Las moléculas de Fórmula Uno se pueden usar para controlar los endoparásitos y ectoparásitos en el sector de medicina veterinaria o en el campo de cría de animales no humanos. Las moléculas de Fórmula Uno se aplican, tal como por medio de administración oral en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, bebidas, gránulos, por medio de aplicación dérmica en forma de, por ejemplo, inmersión, pulverización, vertido, manchado y en forma de polvo, y mediante administración parenteral en forma, por ejemplo, de inyección.
Las moléculas de Fórmula Uno también se pueden emplear de manera ventajosa en la cría de ganado, por ejemplo,
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vacas, ovejas, cerdos, pollos y gansos. También se pueden emplear ventajosamente en plagas tales como caballos, perros y gatos. Las plagas particulares a controlar son pulgas y garrapatas que resultan molestas para dichos animales. Las formulaciones apropiadas se administran por vía oral a los animales con el agua o el pienso. Las dosificaciones y las formulaciones que resultan apropiadas dependen de las especies.
Las moléculas de Fórmula Uno también se pueden usar para el control de gusanos parásitos, especialmente intestinales, en los animales listados con anterioridad.
Las moléculas de Fórmula Uno también se pueden emplear en los métodos terapéuticos para cuidados sanitarios en humanos. Dichos métodos incluyen, pero sin limitarse a, administración oral en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, bebidas, gránulos y aplicación dérmica.
Las plagas del mundo han migrado a nuevos entornos (para dichas plagas) y, a partir de ello, se han convertido en nuevas especies invasoras en dichos nuevos entornos. Las moléculas de Fórmula Uno también se pueden usar con dichas nuevas especies invasoras para el control de las mismas en dichos nuevos entornos.
Las moléculas de Fórmula Uno también se pueden usar en una zona en las que las plantas, tales como cultivos, se desarrollan (por ejemplo, pre-plantación, plantación, pre-recolección) y donde existen bajos niveles (incluso sin presencial real) de plagas que dañen comercialmente a dichas plantas. El uso de dichas moléculas en dicha zona es para beneficiar a las plantas que se desarrollan en la misma. Dichos beneficios pueden incluir, pero sin limitarse a, la mejora de la salud de la planta, mejora del rendimiento de una planta (por ejemplo, mayor biomasa y/o mayor contenido de ingredientes valiosos), mejora del vigor de la planta (por ejemplo, mejor desarrollo de la planta y/o hojas más verdes), mejora de la calidad de la planta (por ejemplo, mayor contenido o composición de determinados ingredientes) y mejora de la tolerancia frente al estrés biótico y/o abiótico de la planta.
Antes de poder usar un pesticida o de comercializarlo, dicho pesticida experimenta largos procesos de evaluación por parte de las autoridades gubernamentales (locales, regionales, estatales, nacionales e internacionales). Las autoridades reguladores especifican amplios requisitos de datos y deben abordarse a través de la generación de datos y la remisión por parte de la entidad que registra el producto o por una tercera parte en representación de la entidad que registra el producto, con frecuencia haciendo uso de un ordenador con conexión a internet. A continuación, estas autoridades gubernamentales revisan dichos datos y, en caso de concluir una determinación de seguridad, proporcionan al usuario o comercializador potencial la aprobación del registro del producto. Posteriormente, en esa localidad en la que se concede y apoya el registro del producto, dicho usuario o vendedor puede usar o comercializador dicho pesticida.
Una molécula de acuerdo con la Fórmula Uno se puede someter a ensayo para determinar su eficacia frente a las plagas. Además, se pueden llevar a cabo estudios de modo de acción para determinar si dicha molécula tiene un modo diferente de acción al de otros pesticidas. Posteriormente, dichos datos adquiridos se pueden hacer llegar, tal como por medio de internet, a terceras partes.
Los apartados del presente documento son por motivos exclusivos de conveniencia y no deben usarse para interpretar ninguna parte del mismo.
Sección de Tablas
Tabla de Clasificación de BAW, CEW & CL
% de Control (o Mortalidad)
Clasificación
50-100
A
Más de 0 - Menos de 50
B
No Evaluado
C
Sin actividad apreciada en el bioensayo
D
Tabla de Clasificación de GPA
% de Control (o Mortalidad)
Clasificación
Tabla de Clasificación de BAW, CEW & CL
% de Control (o Mortalidad)
Clasificación
80-100
A
Más de 0 - Menos de 80
B
No Evaluado
C
Sin actividad apreciada en el bioensayo
D
Tabla 1: Estructuras de Compuestos *no de acuerdo con la invención
Número de compuesto
Estructura
AI34
CP3 Cl o
AI36
Cp3 Cl o
AI37
Cp3 C1 \ Cl o
AI38
Cp3 o
AI39
Cp3 aÁJ U^OH o
AI40
Cp3 c' i aXJ IA^oh o
Número de compuesto
Estructura
AI41
cf3 aXj U^OH o
AI44
CFí cjy^y^N^YCF3 Cl O
AI45
CF, Jlyj l^iyOH Cl O
AC1
Cp3 Ti i \\ \ h 1ivA,nn Cl o
AC2
CF, c^y^y^V^i Cl O
AC3
Cp3 Y Y Y i i Cl o
AC4
Cp3 h kJ 11^L.ns^cf3 Cl o
AC5
Cp3 c1yyWy r^° Cl o
AC6
Cp3 Cl^Y'^V'V' H Uv,NvCF3 Cl o
Número de compuesto
Estructura
AC7
Cp3 | T | T ii i i Cl o
AC8
Ch V VyQ Cl O o
AC9
cp3 clTY^TY h XI Cl O F
AC10
Cp3 C\y^X^Y^ h V ^SrV Cl o Us
AC11
CF3 ypyyxi Cl o
AC12
cf3 clTT^TYH XI Cl 0
AC13
Cp3 ciYy^^YY" h V ^V'xk0 Cl 0 u^'o
AC14
CP3 yD^si) Cl o
AC15
Cp3 clvY'^V'^^ ii irN Cl o
Número de compuesto
Estructura
AC16
cr, clYi^YY» Y^il A
AC17
cVr^r^" n V ^n-nV C1 0 H /■
AC18
CF3 Kp ^í^yN^St C1 o
AC19
CF3 Cl o
AC20
Cl o
AC21
Cp3 ci^y^YY h a o "\X
AC22
cr3 Cl o
AC23
cf3 Cl o v-s
AC24
CF, aYrSY H 0 T ^Yn^n^cf, Cl 0 H ■
Número de compuesto
Estructura
AC25
cf3 ci'V ^YNY\,o Cl 0 ^"^0
AC26
cf3 C|X^I U^N^X^CI Cl o
AC27
Cr3 clYVk::í5íYY, 11 ci-V ^SrNx^J Cl o 7
AC28
CF, |T ¡T h r T cyKf Cl O
AC29
CF3 C1y^YI^V^YC1ii QAfJ Cl o \"S
AC30
cr; clyVVVVCI ci^T ^YNT\,o Cl 0 v-'S"'o
AC31
cf3 ciNYY^VVBr i^V01 Cl o
AC32
cr3 ci Cl o
AC33
CFj ci\Yv^í%^V'Br ci 'r ^rNv^° Cl 0 v-'s*0
Número de compuesto
Estructura
AC34
CFi ciAfJ ci o V^s
AC35
CFi ci^T ^TNXV''0 Cl 0 v-"s*0
AC36
cr3 I T iT" r ii crAT Cl o
AC37
CF, it IT" r» C1AT o
AC38
cf3 "iTyy» Cl o
AC39
cr, “yTyYh p Cl o
AC40
ci^^Ox ci ITyn'-T0 o
AC41
V Vy h y ps o H
Número de compuesto
Estructura
AC42
CI^On Y iTY" 11 ítO 0
AC43
Cl X3 ¡yh f 1 o
AC44
Cl X3 T^\fV h fra o 1
AC45
cf, ClyYS| a ula.NJp 0 1 F
AC46
ci^^AÍ’ \J L^yBr í^VCI Cl 0
AC47
Cl X3 Cl O H 0
AC48
cf3 h xtc1 O
Número de compuesto
Estructura
AC49
cf3 l U/JJ o
AC50
CF. ClyY^i T YTh /¡Y 0 '
AC51
CFj T YY11 V o 1 '
AC52
^CF, F t YY h ci 0 Yo
AC53
ci Y3 f i Vy h nrcl C1 o
AC54
c[^^CF, ¥^t iYY h YN Cl o
AC57
Cl x2 V W'h o ci YA-Cf, 0 H
Número de compuesto
Estructura
AC58
CFi c\^f YYBrH 0 i ci 0
AC59
CF, lY H Cl ° ^Y-C|
AC60
Cl X3 T Vv H Í^YCI Cl ^/JyN\A/N O
AC61
CF_, T nYF 11 C O
AC62
Cl X3 V\v,. j o 11
AC63
Cp3 VXJ A^v-Br ' T i h r ii a vVNvyVN 0
AC64
Cl x3 o 11
Número de compuesto
Estructura
AC65
CF3 FXJ IL^K rYsV'<^ F i YY ii f T ci o
AC66
cf3 r|AX a Y | Y 11 m Cl 0 H '
AC67
Cl x3 pAA F T Ti h Cl o Us
AC68
ci X3 A^yY11 v Cl ^XfN'^N'^'CF3 O H ■
AC69
Cp3 ci^y^A F 1 yY H íí Cl 0 H
AC70
i X3 PXJ ^xi F Y T Y h rr ci ü
AC71
cf3 FXJ Yw¿ F T Ti h a o Y-s
AC72
ci^^Xn f'Y yTí h TV01 ci Y¿Yv-n'T^n o
Número de compuesto
Estructura
AC75
CF, «VVr'*,, fYCFj o
AC76
CF3 F n Xi C1 O C1
AC77
cf3 f t Vyh m C1 O
AC78
ci^/vA? ci'^j H 0 C1 A-N-An-cf, 0 11
AC79
1 A3 iíA^h ° a ^ynA^n-cf 0 "
AC80
c.F3 FT VV H u C1 ^ííYN'^N'^'CF3 0 H
AC81
A3 I J I . o Yf Ti Af ir O /~'Sj=0 ci UXnanX/ 0 11
Número de compuesto
Estructura
AC82
c'y~y^3 a O '"S''0
AC83
c] C, Cl s
AC84
Cl X3 FXJ l^wF F T Ti H C1 o Ts-o 0
AC85
Cp3 FXJ b T T i h Cl o TsfO 0
AC86
cu^Os F'T VV H 01 5 H°
AC87
Cl X3 f T Tin C1 TTyn-y^\ o Us^
AC89
cr3 clVT^^iTV ii nT Kp Cl o
Número de compuesto
Estructura
AC90
cf3 Ti Ti 11 f\ ciV C1 s TI
AC91
CF3 ciYY^YVBtH 0 CI-TT C1 s 11
AC92
CFj II Y ll T H N ciV kArNv>N^c C1 o H
AC93
o Vnh HN^Y| <\ r\ M 0~ 0 Cl
AC94
0 Vnh C1 jr\ TVci t\_ryj ex
AC95
0 Vnii o c\ r\ M cf3 ci-^V-S1''3 \=/~Br 11N ex
AC96
cf3 Cl ÁfJ n ci hn^TJJ
AC97
C F3 ] Á^J Ó Cl hn^TJJ
AC98
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AC99
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AC100
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AC101
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AC102
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AC103
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AC104
imagen456
AC105
imagen457
AC106
AC107
AC108
AC109
AC110
AC111
AC112
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imagen461
imagen462
imagen463
imagen464
AC113
AC114
AC115
AC116
AC117
AC118
BC1
imagen465
imagen466
imagen467
imagen468
imagen469
imagen470
imagen471
BC2
BC3
BC4
BC5
BC6
BC7
imagen472
imagen473
imagen474
imagen475
imagen476
imagen477
Número de compuesto
Estructura
BC8
Cp3 F X NI I $ F
BC9
Cf3 F C1 0 0 a
BC10
citx^xxtx F a ^NH f3c
BC11
cf, clXTis^TX)'F F X nh x F
BC12
CF, ciyy^ííJyyx F'V ^Xn /O Cl ^cf3
BC13
CFj ciyy^yV^ rKJ l^ln h^cf3 Cl ^ l
Número de compuesto
Estructura
BC14
CF, FXJ Cl 0 H
CI4
cf3 clr*Yn VQ fV Cl o
CI5
CF, arr^r\ VQ aXJ 0
CI8
Cp3 v-KJ ^íÍ^NH2 Cl
CI9
CF, I2
CI34
CF) C1 <wN o o
CI35
Cp3 ciyy^YYCF3 aXJ o
CI36
imagen478
CI37
imagen479
CI38
imagen480
CI39
imagen481
CI40
imagen482
CI41
imagen483
Número de compuesto
Estructura
CI49
CF, pXJ C1
CI50
CF, ci^y^^yV*3 KJ l\¿A^,NH2 Cl
CI51
CF, cJy^^^y^YCF3 Cl
CI52
CF, aXJ ULnh:
CI53
CF, C1 Br pJ\A Cl
CI54
CF, Clv^'%rA^r^w Br CIXJ ULnii,
CI55
CF, ciy^^YY17 kJ ^A^ni|2 Cl
CI56
CF, ciy^-^yyf fAA ^A^nh2 Cl
CI57
CF, ciyyj^YYf C]AvA k¿sA^.NH2
Número de compuesto
Estructura
CC1
cf3 V Cl o
CC2
CF3 Cl 0
CC3
Cp3 H V Cl 0
CC4
cf3 cIyY^V> h V ^V- Cl 0
CC5
Cp3 CIv^Jv^v^ ePQ^CU^ Cl o
CC6
Cp3 ci-V ^-^y^cf3 Cl o
CC7
CP3 V Cl o
CC8
Cp3 V^a/ Cl o
CC9
Cp3 cIy^^y^YC'h V ^-^Y"CF3 Cl 0
Número de compuesto
Estructura
CC10
CF, "YyWv'h ci'^y ks^:^NY^cF3 Cl 0
CC11
Cp3 C1 1 clI/^Cü^ Cl o
CC12
CF3 cVYCY Cl o
CC13
CF, clTT^Yi h n a-v c^n^a^,.., Cl o
CC14
Y C1 Cl c| rcic,
CC15
Cp3 civ^Y¡=^r^ci Cl o
CC16
Cp3 F-V Cl o
CC17
CF, CIVWVVCI cFUa/ o
CC18
Cp3 aXJ Uv"^ o
Número de compuesto
Estructura
CC19
cp3 C1 i Cl 0
CC20
Cp3 J^XXj^a Cl s
CC21
Cp3 V^a/ Cl o
CC22
Cp3 J^XXj^a Cl o
CC23
Cp3 Ck ^ X ^ CFn N rr^rr» r i CY^f Cl o
CC24
Cp3 Cl^V ^v^^'>,Y^CF' Cl o
CC25
Cp3 ClN^^A^xx^Br Cl-^V ^-^Y^CF3 Cl o
CC26
Cp3 C1 Bi Cl o
CC27
Cp3 C1y^^Y^YF H Cl^V ^-^Y"CF3 Cl o
Número de compuesto
Estructura
CC28
CP3 C1 o
CC29
Cp3 Cl xV^ 6°
CC30
Cp3 0 I T I T H M a-^f kí=^NY^-'M'- Cl o 0
CC31
cp3 I T 1 T H H ly C1 o
CC32
cp3 IT 1 T H H A A 11 AL N N Cl o
CC33
Cp3 I T T T h h A A L A. N N ^ y ^ Cl o
CC34
CF, "'YY^YY0» r° A A L A. N N J ci-^f^ S^s^' y' Cl 0
CC35
CF, C1\AsAAv^v'C 1 Ti T i h h I J l A N N N QY^f Y Y I Cl o TY
Número de compuesto
Estructura
CC36
CT; II 1 |T H 1 ci^-f s^s^' Y' " C1 o
CC37
CF3 li T Ti T h h Cl s
CC38
Cp3 | T T T H H Cl s
CC39
Cp3 ci^v Cl o
CC40
CP3 CIYY^í;Y Cl ci'^y \a^ny°y^i Cl O
CC41
CF, ci-y^A^yyCI o CIX¡T TTLn^y Cl o
CC42
CF5 ''yV^yY’h ° C^V L-A-NYAt!'^F3 Cl 0 H
CC43
Cp3 CI^V ci a^J
CC44
Cp3 ci y^y^^y^yci h ci^Y^ ^n^ny^cf, Cl 0
Número de compuesto
Estructura
CC45
CP, c,v^x^ C1 o
CC46
CF3 Ti Ti 11 c]^T íT^NY^cf3 ci °
CC47
Cp3 Ov ci 0
CC48
Cp3 CI 0
CC49
cf3 “yV'^i h h ckV AA^-y^ CI o
CC50
CFj cXT^rA CI H o
CC51
Cp3 "'yV^^ty h c.-V CI 11 O
CC52
Cpj oYYt ci o
CC53
9F3 Yi^ Ti H C|YY YA0-ny^cf3 CI O
Número de compuesto
Estructura
CC54
m n ci'Y^y^cf^í^nY^cf3 ci-V ’ ° CI
DC1
CF3 Isü^vt-N T ¥ Cl Sj
DC2
T Y '> Cl W
DC3
NL '>
DC4
CF3 CIAJ XX-N
DC5
k^kM,N ^ N N) Hl
DC6
cf3
DC7
CF3 FXíX X^TSI'N Sj
DC8
CFi FyY1^^ XX XX-nt-N l NL ^ F
Número de compuesto
Estructura
DC9
XX-N c>
DC10
r (.']■■; IX XX'N NL
DC11
XXn.:n^ ' W
DC12
c, CI-JU a
DC13
CF: XX'\
DC14
CF3 í, w
DC15
ci cr, X^ XXj-N C1 W
DC16
CF3 KJ ^s^XJ-N X L N> CF3 ^
DC17
CF, ciy^y^^V^i ^Xcl XX-\ Cl W
Número de compuesto
Estructura
DC18
cp3 ci'^r Í, S?
DC19
Cp3 KJ1 I 1 s> CKj W
DC20
CT; n a S?
DC21
CT, T ? V- Cl Hl
DC22
Cp3 T N VNO, ci S/
DC23
CF3 KJ Is¿Ak,.N T í N> C1 >=N
DC24
Cp3 cIyy1^^ T ^^N-Nn) a ^ 0
DC25
Cp3 T Cl ^
Número de compuesto
Estructura
DC26
Cp3 I ^ v> C £>^>=n 0
DC27
Cp3 ciyy^V^i cl ._>=n <>o
DC28
cp3 fPYix^VYCN c\^r & ^
DC29
cr; C1 K¿? ^Axt.n t Y N> Cl Sj
DC30
cf3 K¿J T V> CF3 Sj
DC31
Cp3 clYy^V\^yCN aXJ US a U
DC32
CF-i Si
DC33
Cp3 cisv^sSsrAsíí^^ K<J \íí¿'xt'N k L s> cf3 S
Número de compuesto
Estructura
DC34
cf3 C1 C1 Sj
DC35
Cf3 C1 r ¿1 s?
DC36
CF3 kJ U^n.n 1 \ v- C1 S/
DC37
cf3 k¿J ^Aki.n T | V-NO, ci S/
DC38
9F’ T 9 VNiio Cl S/ “
DC39
cr, c,yVs*#Vycn <\ T ^ VNH Cl Sj
DC40
Cp3 ^^N'NNy-NO-, Cl W ‘
DC41
cp3 C l riJL<¡^ Ví^-m-N Cl T N VNH, Cl S/ ‘
Número de compuesto
Estructura
DC42
CF ; c1yyWV:n /i rlAJ L¿Ln.n C1 Ss| O
DC43
cf3 rJLJ cl | N V-NH ci W
DC44
CF, C l i i Y s> Cl 1 Si
DC45
CF3 clyVVVVCN ci-^V T"nA Cl 1 W
DC46
Cl CF3^^~cn N'N V
DC47
CF, KíJ ci Si
DC48
CF3 ciyyí^N^Tf t Y n> Cl W
DC49
CF3 C 1 1 aXJ U.n-h aQ
Número de compuesto
Estructura
DC50
Cp-: ciyyj^Vyci i Y s> Cl S
DC51
cf3 ciyyj^VvCFí T Y N> Cl S
DC52
CF, O SSn.n Cl S?
DC53
CF3 KJ SSn.n Cl S?
DC54
cf3 KJ 1 Y "> Cl Si
DC55
cf3 c'Y^yS^^yNii, kJ I^L,.n T Y s> a S
DC56
CF. °Y c|vv^vvNH t Y '> Cl S
DC57
cf-, cl N11 IJ \í^n-n Cl S?
Número de compuesto
DC58
DC59
DC60
DC61
DC62
DC63
DC64
DC65
Estructura
imagen484
imagen485
imagen486
imagen487
imagen488
imagen489
imagen490
imagen491
Número de compuesto
Estructura
DC66
cf3 Cl'^f cr'v^N’\ Cl W
DC67
cf3 Cl Si
DC68
CF3 i KJ SSxt.n T Y s> a Si
DC69
cf3 KJ 011 UL.n T ^S Cl Si
DC70
cf3 KJ L¿n-n i Y v> Cl S
Tabla 1A: Estructuras de los Compuestos
Número de Compuesto
Estructura Aspecto Preparado como en Ejemplo:
F1
cf3 ciTY^TYc'h g ci'iV k^¥N>í1í}^CF3 Cl o ^ H sólido marrón 128
F2
F fA-f Cl 0 ^ H F sólido blanquecino 15
Número de Compuesto
Estructura Aspecto Preparado como en Ejemplo:
F3
F F^F C1 O ^ H F h goma verde claro 15
F4
cf3 0 ci'y^ ^íyNX^n^'cf3 ci JO" goma marrón 15
F5
CFj Clv^Y^V^BrH o C-V ‘^SfV-N-CF, CI 0 \/ 11 sólido blanquecino 15
F6
CF, | T I T H N aV k^V'N'"c^ CI o H sólido amarillo claro 133
F7
Fj> CI o ^ sólido blanco 129
F8
CF3 T T T T II 9 ci^T LvííTNXjlíí^CF3 CI o ^ H sólido amarillo 128
F8A
CF„ clYT^rrCFí ? ci-^V L^nNA íPCF^ Cl 0 ^ H sólido amarillo 134
F8B
CF3 0 ^ynV^'n'^cf3 Cl 0 ^ H sólido blanquecino 134
Número de Compuesto
Estructura Aspecto Preparado como en Ejemplo:
P31
FnIF YY^YV h a'Y 'Av; C1 o v h aceite 129
P65
F CF3 'yAyy"; ° FXJ sólido blanquecino 128
P108
cf3 clYV^VVBrH 0 CiJk¿Xcl ^ynx^^CF3 goma marrón 128
P110
cf3 ciyyWycfh ° o ^ H sólido marrón claro 128
P153
cf3 XJ X^Y^fj-CF, goma marrón 128
P155
cf3 f3coY^v^x^V^VCF3 ° kJ ^YN^'n-'CF, goma marrón 128
P198
cf3 BrYyWYBrH o V^V*v- sólido amarillo 128
P200
cf3 BrxTY1^X^YCF^ I V sólido amarillo claro 128
Número de Compuesto
Estructura
Aspecto
Preparado como en Ejemplo:
P243
imagen492
líquido gomoso marrón
128
P245
imagen493
líquido gomoso marrón
128
P333
imagen494
sólido blanquecino
128
P335
imagen495
sólido marrón
128
P336
imagen496
sólido marrón claro
128
P378
imagen497
sólido marrón
128
P380
imagen498
goma marrón
128
P423
imagen499
sólido amarillo claro
128
P425
imagen500
sólido amarillo claro
128
Número de Compuesto
Estructura Aspecto Preparado como en Ejemplo:
P468
CF, CIXX ^ynxVcf! semi sólido marrón 128
P470
cf3 CIXJ goma marrón 128
P513
cf3 & ^VxSn* líquido gomoso marrón 128
P515
cf3 *yYA\cfí 0 fXJ Uy^^c, sólido amarillo 128
P693
cf3 vV^TYBrH 0 L^TNXlíi"CF- sólido marrón claro 128
P1003
f2c'cf* “WW^H 0 «V Cl 0 ^ H sólido marrón 128
P1005
__cf3 f2c j ciyyj's**yycf" 1 ci ^Yn2^^CF3 Cl 0 ^ H sólido blanquecino 128
P1009
cf3 «V^yV r-> Cl 0 ^ H sólido marrón oscuro 128
Número de Compuesto
Estructura
Aspecto
Preparado como en Ejemplo:
P1010
imagen501
sólido amarillo
128
P1011
imagen502
sólido amarillo claro
128
P1015
CF,
CK
^CFj H
cK
V
Cl 0
u
sólido marrón
N XHF2 H
128
P1020
imagen503
sólido marrón
128
P1023
imagen504
semi sólido marrón
128
P1025
imagen505
sólido marrón claro
128
P1026
imagen506
sólido gomoso marrón
128
P1033
imagen507
goma marrón
128
P1035
CF-i
Cl\
\\ T H
ci"''
Cl 0
u
yCF3
sólido marrón
128
Número de Compuesto
Estructura Aspecto Preparado como en Ejemplo:
P1043
,cf3 f2c “Yr^Cf" £ ^íí%fNX^'N'^'CF3 i S A H sólido gomoso marrón 128
P1045
F^ ciyV^tycfh ° V Cl 0 ^ H sólido verde claro 128
P1048
cf3 c'Yy^TrBrH i y ^VN/n-CF3 l 5 A H líquido gomoso marrón 128
P1050
CF3 cirr°^rCFH s y UvnA-cf3 í 5 A H sólido blanquecino 128
P1093
cf3 C1xj y«xv- goma amarilla 128
P1095
cf3 ciY\^YYCFh 0 C1XJ goma marrón 128
P1183
cf3 BrYYWvBrH 0 V Br 0 ^ H sólido blanquecino 128
P1198
cf3 BYj*YTCF” 5 Br 0 semi sólido marrón 128
P1193
cf3 BrYY^ypTBrH ° t Br O ^ sólido marrón 128
Número de Compuesto
Estructura Aspecto Preparado como en Ejemplo:
P1195
cf3 BrTiYYCFH ° V Br O goma marrón 128
P1200
CFS b,yV^ttcfh ° T Lk<ííTNX^h^CH2F Br O ^ sólido marrón 128
P1213
CFS b,yyWtb'u o rCF’ V UUsX/ Ir S A H sólido marrón 128
Tabla 1C: Estructuras para Compuestos FA
Número de Compuesto
Estructura Aspecto Preparado como en Ejemplo:
FA1
CF3 CIYY^YY H o ci^-r h CFs ¿1 0 \/ Sólido Amarillo 15
FA2
cf3 ^TT^^rr' h s v'r nX^hPCF3 ci o ^ H Sólido blanquecino 128
FA3
cf3 °YYm\Ch 0 ■Y YfVr- Sólido blanquecino 128
FA4
cf3 ciyyWyb,h ° -V YíVr- Sólido marrón claro 128
FA5
cf3 clVV^YVBrH 0 BrXp^ ^YNY1'N-^CF3 CI o ^ H Líquido gomoso marrón oscuro 128
Número de Compuesto
Estructura Aspecto Preparado como en Ejemplo:
FA6
cf3 BrTV^TY h i ci ^VNX^h^cf3 Br 0 ^ H Sólido marrón claro 128
FA7
cf3 BrYV^TYCFH j ci ^VNX^h^cf3 Br 0 ^ H Sólido marrón 128
FA8
CF3 ^WWVC, 0 Br Cl 0 ^ H Goma marrón 128
FA9
f2c'CH3 c'yy1n/yycfh 0 Goma marrón 128
FA10
V^iyu,, I S A H 3 Goma marrón 128
FA12
^CF2 Sólido blanquecino 128
FA13
1 ?F3 I í A H 3 Goma marrón 128
FA14
cf3 vy^YYCFh 0 C,"T Sólido marrón 128
FA16
cf3 ClyY^^Y^H ° ° x o * B"XXCI Espuma blanca 136, Método A
Número de Compuesto
Estructura Aspecto Preparado como en Ejemplo:
FA17
cf3 ci o ^ H Espuma amarilla 136, Método A
FA18
CFS CIYY^T\*« 0 < ci o ^ H Espuma amarilla 136, Método A
FA19
cf3 “rr^vf* s r\ c,"V CI 0 ^ H Espuma amarilla 136, Método A
FA20
Cp3 "Tr^TT^ i p? ci'V CI o ^ H Espuma amarilla 136, Método A
FA21
cf3 clYY^VrBrH ° c-V ^nrV'ti'^ CI 0 A H ^0 Espuma amarilla 136, Método A
FA22
cf3 ^YY^YY^ i fY l 5 A h Sólido blanco 136, Método A
FA23
cf3 ''TT^TT6^ I o CIAP P\NyAN^V CI o A H Espuma blanca 136, Método A
FA24
cf3 “YT^TY^n í Y CIAP CI 0 A H Espuma amarilla 136, Método A
FA25
cf3 “YY^W'h ° n □V ^YN2^aA° CI 0 ^ H Espuma amarilla 136, Método A
Número de Compuesto
Estructura
Aspecto
FA26
imagen508
Espuma amarilla
FA27
imagen509
Espuma amarilla
FA28
imagen510
Espuma amarilla
FA29
imagen511
Espuma amarilla
FA30
imagen512
Espuma amarilla
FA32
imagen513
Espuma amarilla
FA33
imagen514
Espuma amarilla
FA34
imagen515
Espuma amarilla
FA35
imagen516
Espuma amarilla
Preparado como en Ejemplo:
136, Método A
136, Método A
136, Método A
136, Método A
136, Método A
136, Método A
136, Método A
136, Método A
136, Método A
Número de Compuesto
Estructura Aspecto Preparado como en Ejemplo:
FA36
cf3 ciyyWyb,h ° í^yCF3 c,V Cl o ^ Espuma beige 136, Método C
FA37
cf3 clTY^rrBrH i fx a'T nX^K^^CF3 Cl o ^ Espuma amarilla 136, Método C
FA38
CF 3 ciyyWyBíh o c^V ^^YX^íT^1 Cl 0 ^ H Espuma blanca 136, Método C
FA39
CF, ciyyWvsh ° ■V Cl 0^ 0^ Espuma blanca 136, Método C
FA40
cf3 ciyYmY&h ° rr°" Cl 0 ^ Espuma blanca 136, Método C
FA41
cf3 clYvWYBrH ° rr°" CIXJ lAírNJtNXJ Cl 0^1 Espuma amarilla 136, Método C
FA42
cf3 ClwW\BrH 0 Cl 0 1 Espuma amarilla 136, Método B
FA43
cf3 clx^r^Y^rB,H ° c-V ^NA~°'- I, l A i Espuma blanca 136, Método B
FA44
cf3 cIy^^YY^h 0 Cl 0 Espuma amarilla 136, Método B
Número de Compuesto
Estructura Aspecto Preparado como en Ejemplo:
FA45
cf3 "yyWy'n ° Y’nr'A'ü Espuma amarilla 136, Método B
FA46
cf3 clYyWYBrH 0 > YYro Espuma amarilla 136, Método B
FA47
cf3 °rr>snr"H i jo 0.-V ^ Cl 0 ^ H Espuma blanca 136, Método A
FA48
?F3 cf3 j6> clJT Espuma amarilla 136, Método D
FA49
CF3 cirrk^rrCFH s Cl 0^0^ Aceite vítreo amarillo 137
Tabla 2: Datos Analíticos para Compuestos de la Tabla 1 * no de acuerdo con la invención.
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm-1)
AC1
156-161 386,09 ([M-H]-) 7,83 (m, 2H), 7,68-7,63 (m, 5H), 6,93 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 6,81 (d J = 15,6 Hz, 1H,), 4,15 (m, 1H), 2,80 (s, 3H)
AC2
110-112 374 ([M+H]+) 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H)
AC3
162-166 402,24 ([M+H]+) 7,42 (m, 4H), 7,37 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 6,63 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,00 (s, 3H)
AC4
122-126 454 ([M-H]') 7,79 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,64 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 4,15 (m, 3H)
AC5
444,12 7,67 (s, 3H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J =
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm-1)
([M+H]+) 15,6 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,60 (s a, 8H)
AC6
468,40 ([M-H]-) 7,40 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,82 (s a, 1H), 4,08 (m, 3H), 2,52 (s, 3H) 1657, 1113, 804
AC7
511,02 ([M-H]-) 8,39 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,24 (m, 4H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,16 (s a, 1H), 4,63 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 2,41 (s, 3H) 3276, 1645, 1111, 801
AC8
454,11 ([M-H]') 7,39 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,39-6,34 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,18 (m, 2H) 1748, 1112, 801
AC9
494,02 ([M-H]’) 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,15 (m, 4H), 6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 6,08 (s a, 1H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H), 2,44 (s, 3H) 3276, 1645, 1112, 801
A10
140-143 458,00 ([M-H]-) 7,38 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,16 (m 1H), 5,44 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,44 (s, 3H)
AC11
476,17 ([M-H]-) 7,39-7,29 (m, 9H), 7,24 (m, 2H), 6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,99 (s a, 1H), 4,63 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 2,47 (s, 3H) 3287.1644, 1112.801
AC12
479,30 ([M+H]+) 8,63 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 2,49 (s, 3H) 3293, 1653, 1112, 800
AC13
75-78 490,04 ([M-H]-) 7,38 (m, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,23 (s a, 1H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,45 (m 1H), 6,42 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 4,91 (m 1H), 4,64 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 2,46 (s, 3H)
AC14
480,99 ([M+2H]+ ) 8,63 (s, 2H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,13 (s a, 1H), 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H), 2,46 (s, 3H) 3293, 1645, 1113, 800
AC15
59-61 516,86 ([M-H]-) 7,45 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,18 (m, 1H), 4,71 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H), 2,46 (s, 3H) 3246, 1635, 1112, 801
AC16
506,93 ([M+H]+) 8,47 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,88 (s, 6H) 1657, 1113, 801
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm-1)
AC17
70-73 494,98 ([M-H]-) 7,49 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,08 (m, 3H), 6,91 (m, 1H), 6,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,43 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 2,49 (s, 3H)
AC18
155-158 480,44 ([M+H]+) 8,73 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 2,52 (s, 3H)
AC19
55-57 471,66 ([M+H]+) 7,37 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,10 (sa, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,65 (m, 1H).
AC20
467,68 ([M+H]+) 7,37 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (m, 3H), 6,01 (m, 1H), 4,63 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 2,45 (s, 3H) 3437, 1664, 1265.1114, 746
AC21
61-64 ([M+H]+) 8,44 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,83 (s a, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 2,43 (s, 3H)
AC22
545,08 ([M-H]') 8,39 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 6,14 (s a, 1H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 2,45 (s, 3H) 3270, 1642, 1111, 809
AC23
492,35 ([M-H]’) 7,42 (s, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,20 (s a, 1H), 5,46 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,45 (s, 3H) 3273, 1641, 1250, 1113,807
AC24
129-132 526,98 ([M+H]+) 7,40 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 6,92 (s a, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,48(dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 5,2, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 2,46 (s, 3H) 3298, 1664, 1113, 803
AC25
542,24 ([M-H]-) 7,41 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 6,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,42 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 2,46 (s, 3H) 3257, 1652, 1316, 1109, 807
AC26
550,69 ([M-H]-) 7,45 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H), 2,46 (s, 3H) 3255, 1638, 1113.809
AC27
541,00 ([M-H]-) 8,46 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,88 (s, 6H) 1653, 1113, 809
AC28
65-67 564,84 ([M-H]-) 8,40 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,36 (m, 2H), 6,72 (s a, 1H), 6,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,12 (m, 3267.1650, 1112, 809
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm-1)
1H)
AC29
75-78 511,78 ([M-H]-) 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 6,75 (s a, 1H), 6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,49 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,50 (m, 4H)
AC30
110-113 543,72 ([M-H]') 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,06 (s a, 1H), 6,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,13 (m, 3H)
AC31
68-70 610,73 ([M+H]+) 8,42 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,39 (m, 4H), 6,54 -6,39 (m, 3H), 4,66 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H)
AC32
78-80 555,89 ([M-H]’) 7,61 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,54 (m, 2H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,46 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,50 (m, 4H)
AC33
182-184 587,68 ([M-H]-) 7,62 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 6,84 (s a, 1H), 6,55 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 15,6, 7,6 Hz, 1H), 4,93 (m 1H), 4,65 (m, 2H), 4,13 (m, 4H)
AC34
151-153 545,83 ([M-H]-) 7,67 (s, 1H), 7,61 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,64 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,18 (s a, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,40 (m, 2H)
AC35
100-102 577,71 ([M-H]-) 7,70 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,49 (m, 2H), 4,93 (m, 1H), 4,64 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,03 (m, 2H) 3257, 1655, 1113, 808
AC36
81-83 600,83 ([M+H]+) 8,40 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 6,14 (m, 1H), 4,63 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,14 (m, 1H)
AC37
512,68 ([M+H]+) 8,39 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 6,55 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 2,45 (s, 3H) 3268, 1644, 1109, 820
AC38
79-80 528,85 ([M-H]-) 8,46 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,22 (m, 2H), 6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 2,45 (s, 3H)
AC39
141-144 477,83 ([M-H]-) 9,19 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz 1H), 6,21 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 2,46 (s, 3H)
AC40
69-72 484,67 ([M+H]+) 8,33 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,61 (m, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 15,6, 8,2 Hz 1H), 6,74 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,76 (d, J = 6,0 Hz, 2H),
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm-1)
2,54 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 0,59 (m, 2H), 0,54 (m, 2H)
AC41
196-199 515,00 ([M-H]-) 8,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,65 (s, 3H), 7,45 (m, 3H), 6,86 (dd, J = 15,6, 8,8 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 3,78 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,37 (m, 3H)
AC42
79-82 534,72 ([M+H]+) 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,27 (m, 4H), 6,71 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 2,52 (m, 3H)
AC43
481,75 ([M+H]+) 8,69 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 8,4 Hz 1H), 2,45 (s, 3H) 1663, 1608.1168, 1114, 801
AC44
528,01 ([M+H]+) 8,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,32 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,61 (d, J = 7,2 Hz, 3H) 1640, 1166, 1112, 800
AC45
512,88 ([M+H]+) 7,66 (s, 1H), 7,37 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,43 (s, 3H) 1657, 1167, 1106, 800
AC46
61-64 575,93 ([M+H]+) 8,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,26 (s, 2H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,14 (m, 1H)
AC47
525,89 ([M-H]-) 10,02 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,40 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 6,86 (dd, J = 15,6, 9,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,82 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,63 (m, 1H), 0,76 (m, 4H) 3280, 1640
AC48
509,96 ([M-H]') 7,37 (m, 7H), 7,34 (m, 3H), , 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,01 (m 1H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 2,46 (s, 3H) 3275, 1642
AC49
518,85 ([M+H]+) 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,17 (m, 3H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,14 (m, 1H) 1658, 1112, 1025, 2219
AC50
481,88 ([M+H]+) 8,72 (m, 1H), 7,67 (s, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) 1654, 1112, 800, 3069
AC51
540,83 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 1652, 1571, 802,
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm-1)
([M+H]+) 7,22 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,14 (m, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,48 (s, 3H) 1114, 2926
AC52
488,29 ([M-H]-) 7,33 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 6,56 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,56 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,5 (m, 3H) 1635, 11134, 813, 2927
AC53
532,92 ([M+H]+) 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,09 (m, 1H), 2,47 (s, 3H) 1651, 3027, 815, 1113
AC54
529,06 ([M-H]') 8,37 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 5,20 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 2,18 (s, 3H) 1654, 3434, 814, 1112
AC57
464,96 ([M+H]+) 8,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,58 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,87 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 4,01 (m, J = 8,0 Hz, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,49 (m, 2H) 3417, 1658, 1165, 817
AC58
124,4-126,9 599,76 ([M+H]+) 7,62 (m, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,01 (m, 1H), 1,56 (s, 9H)
AC59
80-83 497,40 ([M-H]’) 8,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 6,61 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz 1H), 4,14 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H)
AC60
515,09 ([M+H]-) 8,52 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,62 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 16,2, 7,5 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,19 (m, 1H), 2,76 (s, 3H) 1668, 1589, 1167, 1113, 802
AC61
461,90 ([M-H]-) 8,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 7,17 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,59 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 15,6, 7,6 Hz, 1H), 5,49 (m, 1H), 4,14 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,48 (m, 4H) 1658, 1114, 801
AC62
105-108 528,88 ([M-H]-) 8,62 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,46 (m, 1H), 7,73 (m, 5H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 15,6, 9,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H), 3,97 (m, 4H)
AC63
77-80 594,67 ([M+H]+) 8,43 (s, 1H), 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,41 (dd, J = 16,0 8,0 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,15 (m, 1H) 3257, 1653
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm-1)
AC64
83-85 580,72 ([M-H]-) 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,36 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,01 (m, 2H)
AC65
534,72 ([M-H]') 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H) 1658, 1113, 817, 2925
AC66
73-75 624,61 ([M-H]’) 7,88 (s, 1H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 6,80 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,01 (m, 2H)
AC67
479,82 ([M-H]-) 8,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,17(s, 2H), 6,59 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 5,49 (m, 1H), , 4,12 (m, 1H), 3,49 (m, 4H). 3272, 1644
AC68
90-93 546,80 ([M-H]-) 8,6 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,45 (m, 1H), 7,86 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 15,6, 9,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H), 3,96 (m, 4H) 3315, 1684
AC69
542,82 ([M-H]-) 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,39 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 2,46 (s, 3H) 3294, 1685
AC70
176-178 545,23 ([M-H]-) 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 15,6, 7,6 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,98 (s, 3H)
AC71
492,20 ([M-H]-) 8,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 5,48 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,48 (m, 4H) 1639, 3079, 858
AC72
543,05 ([M-H]-) 8,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,20 (m, 2H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,12 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,20 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 1,45 (t, J = 5,6 Hz, 3H) 1642, 3246, 814, 1113
AC75
644,78 ([M+H]+) 8,72 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 6,55 (m, 2H), 6,42 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H) 3431, 1652, 1171, 809
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm-1)
AC76
531,34 ([M+H]+) 8,87 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 7,48 (m, 4H), 6,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 15,6, 9,0 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,49 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,36 (t, J = 5,6 Hz, 3H) 3120, 1708, 1171
AC77
531,1 ([M+H]+) 8,87 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 7,48 (m, 4H), 6,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,49 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H) 3444, 1648, 1114, 814
AC78
561,06 ([M+H]+) 8,59 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,47 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,45 (m, 3H), 6,87 (m, 1H), 6,75 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 8,0 Hz 1H), 3,98 (m, 4H), 2,58 (s, 3H) 3432, 1631, 1161, 840
AC79
610,97 ([M+H]+) 8,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,58 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,87 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H) 4,83 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,98 (m, 4H) 3303, 1658, 1166, 817
AC80
561,06 ([M+H]+) 7,37 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,59 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 4,24 (m, 4H), 3,90 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 1,26 (m, 3H) 3412, 1624, 1157, 825
AC81
9-92 546,93 ([M-H]-) 8,73 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,45 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 3H), 7,45 (m, 3H), 6,86 (dd, J = 16,0, 9,2 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,51 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,85 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,50 (m, 3H)
AC82
477,69 ([M+H]+) 7,38 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,27 (s, 3H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 16,0, 7,8 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,23 (m, 3H), 3,26 (m, 2H), 2,45 (s, 3H) 1646, 1353, 1196, 1112,800
AC83
493,83 ([M-H]-) 8,07 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,3 1 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 16,8, 7,6 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,64 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 4,10 (m, 1H) 1527, 1113, 801, 1167, 1321
AC84
511,75 ([M-H]-) 8,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,19 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 16,4, 8,0 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,62 (m, 2H), 4,12 (m, 3H) 1645, 1113, 804, 3030, 1245
AC85
523,83 ([M-H]-) 8,60 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,60 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,62 (m, 2H), 4,13 (m, 6H) 1652, 3039, 802, 1114
AC86
524,36 ([M+H]+) 7,35 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 6,60 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 15,9, 6,6 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,13 (m, 3H), 2,84 (q, 2,8 Hz, 2H), 1,26 (m, 3H) 3333, 1651, 815
AC87
495,82 ([M-H]') 8,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,19 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 16,4, 1623, 1114, 816
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm-1)
8,0 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,23 (m, 3H), 3,29 (m, 2H)
AC89
509,89 ([M+H]+) 7,43 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,14 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,16 (m, 4H) 1666, 1166, 1112, 800
AC90
656,9 ([M-H]-) 8,34 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,36 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 15,9, 7,9 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,48 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H)
AC91
640,9 ([M-H]-) 8,18 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,34 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,52 (m, 2H), 6,37 (dd, J = 15,9, 7,9 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,99 (qd, J = 8,9, 6,5 Hz, 2H)
AC92
640,9 ([M-H]-) 9,16 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,21 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,45 (qd, J = 9,0, 6,0 Hz, 2H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 1H)
AC93
485,5 ([M+H]+) 7,52-7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,247,17 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,02-6,92 (m, 2H), 6,90-6,83 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,71 (s a, 1H), 6,17 (s a, 1H), 6,12-6,01 (dd, J = 11,4, 10,3 Hz, 1H), 4,44-4,38 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,35-4,27 (m, 1H), 4,10-3,99 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,78-2,67 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 0,88-0,78 (m, 2H), 0,60-0,45 (m, 2H) 13C RMN (S)3 169,91, 169,84, 138,23, 137,41, 136,84, 134,79, 134.69, 131,07, 128.69, 127,49, 127,43, 126,72, 126,61 (q, J = 212,10 Hz), 125,61, 123,76, 47,89 (q, J = 28,28 Hz), 43,46, 22,65, 19,97, 8,21
AC94
511,6 ([M]-) 8,36 - 8,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,75 - 7,64 (m, 1H), 7,38 - 7,24 (m, 3H), 7,24 - 7,09 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 6,99 - 6,90 (m, 2H), 6,89 - 6,74 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,63 -6,43 (m, 1H), 6,14-5,98 (m, 1H), 4,69 -4,51 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,37 -4,20 (m, 1H), 2,46 -2,31 (s, 3H) 3262, 1607, 1247, 1164, 1111
AC95
48-61 626,9 ([M+H]+) 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 - 7,29 (m, 3H), 7,14 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,59 (s a, 1H), 6,21 -6,04 (m, 1H), 4,23 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,98 (qd, J = 9,0, 6,5 Hz, 2H)
AC96
61 9,6 ([M+H]+) 8,83 (s, 1H), 8,06 (a, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,77 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,30 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,99 (s, 6H) 1616, 1114
AC97
606,6 ([M+H]+) 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,29 (m, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,40 (m, 2H), 4,60 (d, J 1644, 1113
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm-1)
= 2,7 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,95 (s, 3H)
AC98
577,87 ([M+H]+) 9,04 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,60 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 15,9, 9,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H), 3,98 (m, 4H). 1663, 1168
AC99
574,81 ([M+H]+) 8,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,58 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 15,3, 9,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,01 (m, 4H) 1650, 1164
AC100
673,80 ([M+H]+) 8,29 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,18 (a, 1H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H) 3403, 1659
AC101
636,83 ([M+H]+) 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,54 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 8,0, 15,9 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,84 (m, 3H), 2,62 (m, 1H) 1637, 1113
AC102
592,84 ([M+H]+) 7,60 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,74 (a, 1H), 6,62 (a, 1H), 6,56 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 16,2, 7,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,01 (m, 2H) 1668, 1167
AC103
99,2-105,0 612,7 ([M+H]+) 8,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,23 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,79 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,77 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,45 (m, 2H) 1634, 1113, 809
AC104
680,97 ([M+H]+) 7,60 (m, 2H), 7,40 (m 3H), 6,55 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 15,6, 7,8 Hz, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 1,52(m, 2H), 1,34 (m, 4H) 3437, 1644, 1113, 807, 511
AC105
609,9 ([M+H]+) 7,59 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,50 (m, 1H),7,40 (m, 2H), 6,54(d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,50 (J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,70 (m, 2H). 3303, 1649, 1115, 2242, 809, 506
AC106
584,95 ([M+H]+) 7,59 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,36 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6 .40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,50 (s, 3H) (m, 2H), 1,94 (m, 2H) 3417, 1648, 1112, 805, 555
AC107
609,9 ([M+H]+) 8,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,51(m, 1H), 6,92 (dd, J = 15,9, 9,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,82 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,57 (m, 2H) 3303, 1645, 1115, 2243, 810, 507
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm-1)
AC108
626,9 ([M+H]+) 7,60 (m, 2H) 7,39 (s, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,56 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 15,6, 7,8 Hz, 1H), 5,91 (m, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,13 (m, 4H), 2,07 (m, 1H) 3420, 1649, 1113, 809, 554
AC109
614,6 ([M+H]+) 7,56 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,50 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 15,9, 8,0 Hz 1H), 4,09 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,25 (m, 4H) 1647, 1113
AC110
572,6 ([M+H]+) 11,20 (s, 1H), 8,66 (a, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 15,6, 9,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,74 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H) 3412, 1690, 1114, 846, 559
AC111
582,79 ([M+H]+) 8,63 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,62 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 15,6, 8,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,86 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 5,6 Hz, 2H) 3419, 1659, 843, 557
AC112
582,79 ([M+H]+) 8.84 (a, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 15,6, 9,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4,11 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,04 (s, 6H) 3399, 1662, 1114, 807, 582
AC113
626,88 ([M+H]+) 8,48 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,79 (dd, J = 2,0, 2,0 Hz 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,75 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,49 (d, J = 6,4 Hz, 2H) 2,87 (t, J = 6,4 Hz, 2H) 3431, 1651, 1113, 808, 554
AC114
113,7-117,5 570,7 ([M+H]+) 8,77 (s, 1H), 8,58 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 1,2, 0,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,77 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,10 (m, 1H) 3,29 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,76 (m, 2H)
AC115
529,00 ([M+H]+) 8,43 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,21 (m, 3H), 6,55 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 2,35 (s, 3H) 1589, 3459, 801, 1110
AC116
614,87 ([M+H]+) 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,62 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 16,0, 7,2 Hz, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,00 (m, 2H) 3424, 1657, 1165
AC117
525,42 ([M-H]-) 8,39 (a, 1H), 7,85 (a, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 16,0, 8,8 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,16 (s, 3H) 3401, 1636, 1113, 750
AC118
471,79 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 3437, 1655, 1262,
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm-1)
([M+H]+) 1H), 6,10 (a, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,06 (s,1H), 1,96 (m, 2H), 1,65 (m, 1H) 1105, 802
BC1
492,17 ([M+H]+) 7,39 (s, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 3H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 5,91 - 5,70 (a, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,05 - 2,80 (m, 6H), 2,70 (m, 1H), 1,81 (m, 1H) 3211, 1569, 1113, 806
BC2
506,4 ([M+H]+) 8,80 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,4 (s, 2H), 6,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,18(m, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,54 (s, 3H). 2923, 1542, 1033, 805
BC3
518,04 ([M-H]-) 7,40 (s, 2H), 7,33 - 7,22 (m, 3H), 6,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,34 -6,28 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,96 -5,80 (m, 3H), 5,22 (m, 4H), 4,01 (m, 2H), 2,84 - 2,99 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,86 (m, 1H) 3120, 1592, 1146, 895
BC4
529,02 ([M+H]+) 7,39 (s, 2H), 7,25-7,20 (m, 3H), 6,34 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,81 (a, 1H), 5,48 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,86-3,07 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 1,81 (m, 1H); 3283, 1652, 1241, 811
BC5
en ? £ “ en 7,40 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 5,85 (s a, 1H), 5,23 (s a, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,18 (m, 3H), 2,80 (m, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,83 (m, 5H), 1,25 (m, 2H), 1,01 (m, 3H), 0,78 (m, 2H) 3489, 3291, 1655, 1112,808
BC6
485,96 ([M-H]-) 7,40 (s, 2H), 7,31-7,18 (m, 3H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,24 -6,28 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,40 (a, 1H), 4,01 (m, 2H), 2,78 - 3,01 (m, 2H), 2,5 1 (s, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,20 (m, 2H), 1,01 (m, 2H), 0,78 (m, 2H) 3429, 1114, 804
BC7
500,01 ([M-H]-) 7,40 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,78 (s a, 1H), 5,21 (s a, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,86 (m, 4H), 1,25 (m, 2H), 1,01 (m, 3H), 0,78 (m, 2H) 3296, 1115, 806
BC8
511,88 ([M-H]-) 7,38-7,20 (m, 5H), 6,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,83 (a, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 3,06-2,82 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 1,85 (m, 1H) 1657, 1113, 855
BC9
179-181 556,83 ([M-H]') 8,30 (s, 1H), 7,68 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,38-7,20 (m, 5H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,63 (a, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,06-2,82 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 1,82 (m, 1H)
BC10
497,98 ([M-H]’) 7,38-7,20 (m, 5H), 6,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,83 (a, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,02 (m, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,42 (m, 1H) 3027, 1654, 815
BC11
530,09 7,80 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,32 6,65 (d, J = 16,0 Hz, 1715, 1113, 816
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm-1)
([M-H]-) 1H), 6,54 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,38 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,81 (m, 1H)
BC12
514,86 ([M+H]+) 7,32, (d, J = 6,0 Hz, 2H) 7,28 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,0, 1H), 7,14 (d, J = 8,8, 1H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,60 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,19 (m, 2H); 3428, 1112, 857
BC13
121-126 553,06 ([M-H]') 8,33 (a, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,45 (m, 3H), 6,72 (d, J = 3,6, 1H), 6,39 (m, 1H), 4,71 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,15 (m, 2H)
BC14
172-175 554,0 ([M-H]’) 8,83 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 8,42 (t, J = 14,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,98-7,86 (m, 2H), 7,16 -7,07 (m, 1H), 7,01 -6,93 (m, 1H), 4,96 - 4,81 (m, 3H), 4,00 -3,88 (m, 2H)
CC1
107-109 402,00 ([M+H]+) 7,37 (m, 3H), 7,28 (m, 4H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,75 (s a, 1H), 4,46 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,01 (m, 1H), 2,11 (s, 3H)
CC2
118-120 428,11 ([M+H]+) 7,37 (m, 3H), 7,28 (m, 4H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,83 (s a, 1H), 4,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,02 (m, 2H), 0,77 (m, 2H)
CC3
119-122 468,20 ([M-H]-) 7,38 (m, 3H), 7,27 (m, 3H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 5,00 (s a, 1H), 4,48 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,15 (q, J = 10,4 Hz, 2H)
CC4
414,16 ([M-H]-) 7,37 (m, 3H), 7,28 (m, 3H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,69 (s a, 1H), 4,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,21 (m, 1H), 2,29 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
CC5
460,28 ([M-H]-) 7,40 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 6,60 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 5,84 (s a, 1H), 4,46 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 1,02 (m, 2H), 0,77 (m, 2H)
CC6
106-108 504,08 ([M-H]-) 7,40 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,96 (s a, 1H), 4,49 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,15 (q, J = 10,8 Hz, 2H)
CC7
127-128 436,03 ([M+H]+) 7,42 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,86 (s a, 1H), 4,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,05 (m, 1H), 2,02 (s, 3H)
CC8
129-131 462,15 ([M+H]+) 8,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,33 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 1,64 (m, 1H), 0,68 (m, 4H)
CC9
132-134 504,25 7,41 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,13 (s a, 1H), 4,56 (d,
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm-1)
([M+H]+) J = 6,0 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,13 (m, 2H)
CC10
538,03 ([M+2H]+) 7,38 (m, 4H), 6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,18 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,08 (m, 2H) 1651, 1112, 807
CC11
111-112 494,12 ([M-H]-) 7,42 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 6,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,03 (m, 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,00 (m, 2H), 0,77 (m, 2H)
CC12
76-78 510,07 ([M-H]') 7,39 (s, 4H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,10 (s a, 1H), 4,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 1,20 (s, 9H)
CC13
73-76 563,37 ([M-H]’) 8,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,58 (m, 2H), 6,37 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H)
CC14
581,45 ([M+1H]+) 8,51 (m, 1H), 8,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,32 (m, 3H), 6,66 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,45 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H) 3430, 1656, 1109, 806
CC15
48024 ([M+H]+) 7,40 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,03 (s a, 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,00 (m, 2H), 0,77 (m, 2H) 3293, 1651, 1543, 1114, 812
CC16
en ? o Iu “ co 7,42 (s, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,19 (s a, 1H), 4,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,33 (m, 2H) 3307.1665, 1114.813
CC17
117-119 459,83 ([M-H]-) 7,51 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 6,52 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 15,6, 7,6 Hz, 1H), 6,02 (s a, 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,14 (m, 1H), 1,38 (m, 1H)), 1,00 (m, 2H), 0,77 (m, 2H) 3293, 1633, 1110, 820
CC18
119-123 501,88 ([M-H]-) 7,48 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,13 (s a, 1H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,13 (m, 2H) 3435, 1644, 1111, 817
CC19
530 ([M+H]+) 7,41 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,78 (m, 2H) 3435, 1644, 1111, 817
CC20
512 ([M+H]+) 7,42 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 6,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 6,03 (m 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 1,19 (m, 1H), 1,00 (m, 2H), 0,77 (m, 2H) 3293, 1633, 1110, 820
CC21
55-58 493,99 (DMSO-cfe) 8,62 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (dd, J =
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm-1)
([M-H]-) 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 1,68 (m, 1H), 0,71 (m, 4H)
CC22
67-69 530,01 ([M+H]+) 8,62 (m, 1H), 7,90 (s, 3H), 7,82 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,84 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 1,66 (m, 1H), 0,72 (m, 4H)
CC23
69-71 en ^"cD “ O 9,02 (s a, 1H), 8,54 (s a, 1H), 8,26 (s a, 1H), 7,48 - 7,54 (m, 3H), 7,22 - 7,42 (m, 3H), 6,59 - 6,62 (m, 2H), 6,38 -6,42 (m, 1H), 4,82 (m, 2H), 4,19 (s, 1H)
CC24
125-127 570,26 ([M-H]') 7,64 (s, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,46 (s, 2H), 6,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 6,03 (m, 1H), 4,65 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,14 (m, 1H,), 3,13 (q, J = 10,6 Hz, 2H)
CC25
579,86 ([M-H]’) 7,60 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 6,35 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,17 (s a, 1H), 4,56 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,15 (q, J = 10,6 Hz, 2H) 3297, 1663, 1114, 809
CC26
129-131 539,89 ([M+H]+) 7,59 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,06 (s a, 1H), 4,42 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 1,35 (s a, 1H), 0,95 (s a, 2H), 0,75 (m, 2H)
CC27
519,95 ([M-H]-) 7,39 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 6,06 (s a, 1H), 4,52 (d, J = 16,0 Hz, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,13 (m, 2H) 3306, 1786
CC28
477,93 ([M-H]-) 7,39 (s, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,55 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 5,93 (s a, 1H), 4,49 (d, J = 16,0 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 1,00 (m, 2H), 0,77 (m, 2H) 3625, 1747
CC29
620,86 ([M-H]-) 8,58 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,4 (s, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,8 (s, 1H), 4,8 (d, J = 10 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,2 (m, 2H), 0,6 (m, 2H) 1645, 1115, 808
CC30
101-104 559,75 ([M-H]-) 7,41 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,12 (s a, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,78 (m, 2H)
CC31
177-178 463 ([M-H]-) 7,58 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,70 (s a, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 1,25 (m, 3H);
CC32
141-142 532,99 ([M+H]+) 7,66 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,59 (s, 3H), 4,19 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 1,15 (m, 2H)
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm-1)
CC33
540,88 ([M-H]-) 7,57 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,20 (s a, 1H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,06 (s a, 1H), 4,75 (s a, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,20 (s a, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 1,15 (m, 3H) 3338, 1631, 1578, 1114,809
CC34
118-120 541,40 ([M+H]+) 7,42 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,51 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,69 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,35 (t, J = 4,8 Hz, 1H)
CC35
78-79 547,82 ([M+H]+) 9,95 (s a, 1H), 8,17 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 6,4 Hz), 7,43 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 6,90 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H)
CC36
497 ([M-H]') 7,39 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,97 (s a, 1H), 4,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 2,9 (s, 3H), 2,7 (s, 3H) 3350, 1705, 1114, 808
CC37
88-91 515,01 ([M+H]+) 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 6,0 (sa, 1H), 5,73 (s a, 1H), 4,80 (s a, 2H), 4,09 (m, 1H), 1,23 (m, 3H)
CC38
63-66 526,97 ([M+H]+) 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 6,54 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 6,0, 8,0 Hz, 1H), 6,17 (s a, 1H), 5,92 (s a, 1H), 5,83 (m, 2H), 5,29 (t, J = 15,4 Hz, 2H), 4,80 (s a, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,02 (s a, 2H)
CC39
526,09 ([M-H]’) 7,39 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,97 (s a, 1H), 4,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 1,53 (s, 9H) 3350, 1705, 1114, 808
CC40
159-160 en “ en 7,46 (m, 5H), 7,29 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 6,55 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,62 (s a, 1H), 4,55 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H)
CC41
512,22 ([M-H]-) 7,48 (m, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,55 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,60 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,85 (s, 3H) 1740, 1701, 1114, 808
CC42
161-163 578,96 ([M-H]-) (DMSO-efe) 9,45 (s a, 2H), 7,90 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,46 (s a, 1H), 7,28 (s a, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,75 (s a, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,40 (s a, 2H), 3,90 (s a, 2H)
CC43
140-142 505,39 ([M+H]+) 8,11 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,22 (m, 1H), 6,61 (m, 2H), 6,35 (m, 2H), 4,94 (s a, 1H) 4,61 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H)
CC44
536,88 ([M-H]-) 8,41 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (s a, 1H), 7,40 (s, 2H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,24 (q, J = 10,8 Hz, 2H) 3320, 1674, 1114, 808
CC45
494,88 8,41 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,15 (s a, 1H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 3309, 1659, 1115,
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm-1)
([M-H]-) 1H), 4,67 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,16 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,04 (m, 2H), 0,87 (m, 2H) 808
CC46
151-153 554,04 ([M-H]') 8,06 (m, 1H), 7,61 (m, 4H), 7,48 (s, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 5,92 (s a, 1H), 4,92 (m, 2H), 4,24 (m, 1H), 3,12 (m, 2H)
CC47
478,09 ([M+H]+) 8,06 (m, 2H), 7,61 (m, 4H), 7,48 (s, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 6,42 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 1,36 (m, 1H), 1,00 (m, 2H), 0,77 (m, 2H) 3309, 1659, 1115, 808
CC48
511,05 ([M+H]+) 8,06 (m, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,48 (s, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 6,42 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 1,36 (m, 1H), 1,00 (m, 2H), 0,77 (m, 2H) 3309, 1659, 1115, 808
CC49
84-87 515,33 ([M+H]). 8,06 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,48 (s, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 6,42 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,6 (s a, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 1,2 (t, J = 4,6 Hz, 3H)
CC50
138-140 461,32 ([M-1H]-) 9,81 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,48 (dd, J = 15,6, 8,8 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 0,75 (m, 4H);
CC51
149-150 505,31 ([M-H]’) 7,56 (s a, 1H), 7,4 (s, 3H), 7,3 (m, 3H), 7,05 (s a, 1H), 6,8 (d, J = 6 Hz, 2H), 6,57 (m, 2H), 6,20 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,2 (q, J = 10,4 Hz, 2H)
CC52
464,87 ([M-H]-) 7,40 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,55 (s,1H), 4,08 (m, 1H), 1,30 -1,10 (m, 4H), 1,90 (m,1H) 3309, 1659, 1115, 808
CC53
506 ([M+H]+) 7,40 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,55 (s,1H), 4,08 (m, 1H), 3,21 (m, 2H) 3309, 1659, 1115, 808
CC54
504 ([M+H]+) 7,28 (s, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,07 (s a, 1H), 6,01 (m, 1H), 4,51 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,12 (q, J = 7,5 Hz, 2H)
DC1
93-97 398,05 ([M+H]+) 8,56 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 6,62 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 15,6, 8,2 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H)
DC2
363,0746 (363,075) 8,59 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 - 7,29 (m, 4H), 6,64 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 15,9, 8,0 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H) 3121, 1524, 1251, 1165, 1119
DC3
329,1144 (329,114) 8,56 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,40 (m, 5H), 6,61 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 15,9, 7,7 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H) 1521, 1246, 1219, 1162, 1152, 1107
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm-1)
DC4
364,11 ([M+H]+) 8,56 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H) 3147, 1528, 1494, 1246, 1165, 1108
DC5
344,25 ([M+H]+) 8,54 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,37 (s, 3H) 3122, 3047, 1523, 1252, 1160, 1107
DC6
360,28 ([M+H]+) 8,55 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 16,0, 7,4 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,82 (s, 3H) 3124, 2936, 1522, 1249, 1160
DC7
348 ([M+H]+) 8,55 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H) 3141, 1512, 1246, 1118
DC8
366,13 ([M+H]+) 8,57 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 6,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H) 3116, 1628, 1524, 1252, 1168, 1118
DC9
348,11 ([M+H]+) 8,71 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,19 (m, 3H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H) 3115, 1525, 1248, 1174
DC10
348,11 ([M+H]+) 8,75 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 - 7,40 (m, 4H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H,), 4,60 (m, 1H) 3114, 1526, 1259, 1238, 1193, 1114
DC11
75,5-78,5 358,14 ([M+H]+) 8,55 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 (s, 3H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 16,0, 7,8 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,34 (s, 6H)
DC12
398,05 ([M+H]+) 8,58 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,2 (s, 1H) 6,62 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H) 3055, 2930, 1523, 1250, 1165
DC13
396,16 ([M+H]+) 8,58 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 6,64 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H) 3108, 1523, 1249, 1166, 1127
DC14
398,05 ([M+H]+) 8,58 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 6,67 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H) 3117, 2925, 1526, 1246, 1172, 1117
DC15
397,95 ([M+H]+) 8,58 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H) 3120, 1524, 1267, 1176,1112
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm-1)
DC16
466 ([M+H]+) 8,61 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,70 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H)
DC17
430,06 ([M+H]+) 8,58 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,68 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 16,0, 8,0, Hz, 1H), 4,98 (m, 1H) 3122, 3076, 2929, 1523, 1250, 1168, 1114
DC18
92-95 429,91 ([M+H]+) 8,57 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (s, 2H), 6,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H)
DC19
97-99 430,321 ([M+H]+) 8,58 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,55 (m, 3H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,22 (m, 1H)
DC20
427,0463 (427,0466 ) 8,58 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (s, 2H), 6,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,88 (s, 3H) 2937, 1524, 1482, 1278, 1249, 1166, 1112
DC21
412,04 ([M+H]+) 8,42 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,22 (s, 2H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,5 (s, 3H) 3108, 1572, 1531, 1242, 1172, 1104
DC22
147-149 441,01 ([M-H]-) 8,62 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,67 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H)
DC23
412,05 ([M+H]+) 7,95 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 6,67 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 2,51 (s, 3H) 1112,799
DC24
133-134 440,03 ([M+H]+) 8,10 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42-7,38 (m, 3H), 7,28 (s, 2H), 6,67 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 2,79 (s, 3H)
DC25
442,02 ([M-H]') 7,97 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,29 (s, 2H), 6,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H), 2,74 (s, 3H) 1167, 1114, 800
DC26
464,03 ([M-H]’) 8,12 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40-7,37 (m 3H), 7,28 (s, 2H), 6,66 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 1,09 - 1,16 (m, 4H) 1689, 1253, 1166, 1114, 979, 964
DC27
473,94 ([M-H]-) 8,19 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,55 (d, 7,2 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,0, 16,0 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,58 (s, 3H) 1571, 1331, 1170, 1113, 764
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm-1)
DC28
421,22 ([M+H]+) 8,79 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,63 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,19 (m, 1H) 3126, 2233, 1516, 1250, 1165, 1109
DC29
421,22 ([M+H]+) 8,80 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,75 - 7,82 (m, 3H), 7,41 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H) 3005, 1716, 1363, 1223
DC30
489,17 ([M+H]+) 8,81 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,79 (m, 2H), 6,70 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H) 2964, 2234, 1289, 1166, 1136
DC31
117-118 h- +_, ™ I LO + ¡§I 8,80 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,4 (s, 2H), 6,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H)
DC32
388,0705 (388,0703 ) 8,82 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,82-7,78 (m, 3H), 7,38-7,30 (m, 3H), 6,62 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 16,1, 6,8 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H) 3126, 2234, 1520, 1280, 1164, 1112
DC33
455,22 ([M-H]-) 8,80 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,82-7,80 (m, 3H), 7,70-7,50 (m, 3H), 6,65 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 16,9, 6,8 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H) 3122, 3086, 2234, 1517, 1327, 1168, 1113
DC34
452,0412 (452,0419 ) 8,85 (s, 1H), 8,23 (s a, 1H), 7,83-7,78 (m, 3H), 7,33 (s, 2H), 6,69 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 14,9, 7,2 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,90 (s, 3H) 3122, 2934, 2231, 1516, 1480, 1248, 1211, 1165, 1111
DC35
439,01 ([M-H]') 8,60 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 6,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H) 2233, 1518, 1250, 1169 1035, 817
DC36
437,25 ([M+H]+) 8,70 (s, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 6,63 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,50 (s, 1H) 2927, 2233, 1572, 1531, 1248, 1166, 1112
DC37
109-111 466,10 ([M-H]’) 8,86 (s, 1H), 7,89 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,68 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H)
DC38
96-98 436,11 ([M-H]-) 8,58 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 6,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 16,0, 8,2 Hz, 1H), 4,40 (s a, 2H), 4,15 (m, 1H)
DC39
224-226 480,30 ([M+H]+) 8,65 (s, 1H), 8,18 (s a, 1H), 7,80-7,70 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,60 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,47 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 2,40 (s a, 3H) 3352, 2237, 1707, 1163, 841
DC40
70-73 436,11 ([M-2H]-) 8,86 (s, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,44 (s, 2H), 6,67 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 16,0 7,6 Hz, 1H), 4,19 (m, 1H)
DC41
72-75 469,95 ([M-H]-) (DMSO-de) 8,72 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 15,6, 9,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 15,6 Hz, 1H),
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm-1)
5,87 (s, 2H), 4,89 (m, 1H)
DC42
104-107 609,98 ([M+H]+) 8,78 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 6,65 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 16,4, 7,8 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H), 42,16 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 1,00 (m, 4H), 2234, 1714, 1114, 807
DC43
109-112 540,04 ([M+H]+) (DMSO-de) 10,94 (s a, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,08 (m, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 15,6, 9,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,92 (m, 1H), 1,99 (s a, 1H), 0,82 (s, 4H) 3233, 2233, 1699, 1114,807
DC44
435,26 [M-H]- 8,33 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 16,0, 7,8 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 2,20 (s, 3H) 2236.1510, 1114, 801
DC45
75-78 468,87 [M-H]- 8,36 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,62 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 16,4, 7,6 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 2,20 (s, 3H)
DC46
411,4 ([M]+) 8,83 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 6,26-6,20 (m, 1H), 4,22 (m, 1H) 13C RMN (8)3 155,63, 153,27, 153,12, 143,01, 137,89, 136,25, 134,03, 133,88, 132,23, 131,23, 131,18, 129,20, 126,17 , 125,04, 124,99
DC47
139-141 474,16 ([M-H]-) 8,51 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H)
DC48
124-126 414,05 [M-H]' 8,69 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,96 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,39-7,27 (m, 5H), 6,95 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H)
DC49
81-83 463,96 [M-H]- 8,57 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 6,95 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H)
DC50
140-143 430,07 [M-H]-) 8,56 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,59 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H) 1110,803
DC51
118-121 464,22 ([M-H]-) 8,32 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 6,70 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H)
DC52
9,99 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,22 (s, 2H), 6,62 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 16,7, 9,3 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H) 3123, 3079, 2925, 1692, 1571, 1512, 1253, 1164, 1111
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm-1)
DC53
8,30 (m, 1H), 8,00 (s a, 1H), 7,75 (m, 1H),7,68 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,58 (s a, 1H), 6,33 (m, 1H), 5,88 (m, 2H), 4,10 (m, 1H) 3250, 3043, 1683, 1116
DC54
56-58 441,07 ([M-H]-) 8,40 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,69 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 15,6, 7,8 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H)
DC55
412,97 ([M+H]+) 8,37 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,55 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 15,6, 8,2 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,50 (s a, 2H)
DC56
175-177 453 ([M-H]') 9,59 (s a, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,30 (m, 4H), 6,62 (d, J = 16,0 Hz, 8,0 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,20 (s, 3H)
DC57
426,0627 (426,0626 ) 8,33 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,60 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 15,6, 8,4 Hz, 1H), 5,40 (s a, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,90 (s, 3H) 3342, 3112, 2931, 1606, 1583, 1574, 1528, 1153
DC58
94-97 440,0424 (440,0419 ) (DMSO-de) 8,76 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,90 (s a, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71-7,67 (m, 3H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (s a, 1H), 7,00 (dd, J = 15,8, 8,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H) 3403, 3304, 3178, 1674, 1571, 1169, 1108
DC59
87-90 (DMSO-de) 9,00 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,70-7,59 (m, 5H), 7,00 (dd, J = 16,2, 9,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,90 (s a 2H), 4,83 (m, 1H)
DC60
469,0577 (469,0572) 8,32 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,28 (s, 2H), 6,62 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 16,5, 7,7 Hz, 1H), 4,23-4,04 (m, 3H), 1,15 (t, J = 8,0 Hz, 3H) 2987, 1725, 1518, 1275, 1166, 1113
DC61
130-132 442,15 ([M+H]+) (DMSO-de) 9,90 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 16,5, 8,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,87 (m, 1H)
DC62
412,10 ([M+H]+) 8,27 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,30 (m, 3H), 6,64 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,19 (m, 1H), 2,21 (s, 3H) 1513, 1252, 1166, 1112, 801
DC63
446,01 ([M+H]+) 8,26 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,18-7,28 (m, 3H), 6,62 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 15,6, 9,4 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 2,25 (s, 3H) 2928, 2525, 1249, 1169, 1114, 809
DC64
475,03 ([M+H]+) 8,84 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,60 (d, J = 28,6 Hz, 1H), 7,58-7,48 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,28 (s, 2H), 6,71 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 16,9, 8,2 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H) 1683, 1167, 650, 479
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm-1)
DC65
412,05 ([M+H]+) 8,55 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,30 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H), 2,40 (s, 3H) 722, 111
DC66
60-61 ^ o5 + 00 =T 7o “+C5> 8,59 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,23 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H)
DC67
133-134 432,30 ([M+H]+) 8,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,78 (s a, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,03 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 0,21 (m, 1H) 800, 114
DC68
412,03 ([M+H]+) 8,71 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,08 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 2,05 (s, 3H)
DC69
162-168 41403 ([M+H]+) 8,56 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 6,91 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 16,5 Hz, 1H)
DC70
99-103 428,05 ([M+H]+) 8,58 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 6,85 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H)
a1 los datos espectrales de RMN H se adquirieron usando un instrumento de 400 MHz en CDCh exceptuando cuando se aprecie. Los datos de HRMS son el valor observado apreciado (valor teórico).
Tabla 2A: Datos Analíticos para Compuestos de la Tabla 1A.
Número de Compuesto
pf (°C); [a]D25 ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm'1); RMN 19F (8)
F1
606,91 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,96 (sa, 1H), 8,14 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,77 (s,1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz 1H), 7,59 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 15,9, 9,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J =15,6 Hz, 1H), 4,84 -4,80 (m, 1H), 3,96 -3,87 (m, 2H), 1,40 - 1,33 (m, 2H), 1,10 -1,04 (m, 2H) 3427, 1667, 1162, 749
F2
587,0 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-de) 8 8,71 (s, 1H), 8,25 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 15,9, 8,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,85-4,77 (m, 1H), 3,94-3,82 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,37 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 1,05 (d, J = 2,7 Hz, 2H) 3339, 1668, 1162, 810
F3
650,87 ([M+H]+) (300 MHz, CDCla) 8 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40-7,39 (m, 2H), 7,14-7,09 (m, 1H), 6,56 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,13-4,08 (m, 1H), 3,99-3,91 (m, 2H), 1,25-1,20 (m, 4H) 3424, 1674, 1162, 807
F4
620,95 ([M+H]+) (300MHz, DMSO-de) 8 9,01 (s, 1H), 7,99 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,78-7,75 (m, 1H), 7,61-7,54 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 15,9, 9,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3433, 1642, 1162, 750
Número de Compuesto
pf (°c); Md25 ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm'1); RMN 19F (8)
4,85-4,79 (m, 1H), 3,92-3,83 (m, 2H), 2,48-2,41 (m, 2H), 2,23-2,17 (m, 2H), 1,93-1,80 (m, 2H)
F5
664,85 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-de) 8 9,03 (s,1H), 8,00 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,94-7,91 (m, 3H), 7,64-7,56 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 9,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,86-4,79 (m, 1H), 3,94-3,85 (m, 2H), 2,51-2,49 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 2H), 1,88-1,82 (m, 2H) 3292, 1681, 1163, 745, 558
F6
656,98 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-de) 8 9,62 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 9,09 (sa, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,96-7,87 (m, 4H), 7,11 (dd, J = 15,9, 9,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,89-4,83 (m, 1H), 4,62-4,64 (m, 2H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,27-1,23 (m, 2H) 3401, 1672, 1171, 806
F7
158-160 553 ([M+H]+) 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 (m, 3H), 6,57 (s, 1H), 6,53 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,10 (p, J = 9,1, 8,6 Hz, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,42 (m, 2H)
F8
640,9 ([M+H]+) (400 MHz, DMSO-de) 8 9,02 (s, 1H), 8,11 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,94-7,88 (m, 4H), 7,10 (dd, J = 15,6, 9,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,89-4,84 (m, 1H), 3,98-3,89 (m, 2H), 1,39-1,36 (m, 2H), 1,26-1,24 (m, 2H) 3461, 1676, 1165, 808
F8A
[gt]d25 = - 35,4 (c, 0,5 % en CH2Cl2) 641,1 ([M+H]+) (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,02 (s, 1H), 8,10 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 -7,87 (m, 4H), 7,09 (dd, J = 15,6 Hz, 9,2Hz, 1H), (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,88 -4,84 (m, 1H), 3,95 - 3,88 (m, 2H), 1,39 - 1,36 (m, 2H), 1,02 - 0,99 (m, 2H) 3444, 1672, 1165, 808
F8B
Md25 = +36,4 (c, 0,5 % en CH2Cl2) 641,0 ([M+H]+) (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,01 (s, 1H), 8,10 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 -7,87 (m, 4H), 7,09 (dd, J = 15,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,88 - 4,84 (m, 1H), 3,95 - 3,91 (m, 2H), 1,39 - 1,36 (m, 2H), 1,02 - 0,99 (m, 2H) 3459, 1672, 1166, 807
a1 los datos espectrales de RMN H se adquirieron usando un instrumento de 400 MHz en CDCh exceptuando cuando se aprecie. Los datos de HRMS son el valor observado apreciado (valor teórico).
Tabla 2B: Datos Analíticos para los Compuestos de la Tabla 1B.
Número de Compuesto
pf (°c) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm’1); RMN 19F (8)
P31
561,9 ([M- H]-) 7,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 6,53 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,39 (m, 2H), 4,10 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 3,55 (dddd, J = 15,8, 8,3, 6,1, 3,1 Hz, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,50 (m, 1H) RMN 19F (376 MHz, CDCla) 8 - 68,61, -131,43 (d, J = 163,1 Hz), - 143,05 (d, J = 162,9 Hz)
P65
593,1 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,02 (sa, 1H), 8,13 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,96 -7,87 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 15,9, 8,7 Hz, 1H), 7,01 -6,94 (m, 2H), 5,00 -4,94 (m, 1H), 4,04 - 3,87 (m, 2H), 1,27 - 1,24 (m, 2H), 1,01 - 3379, 1678, 1161
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm'1); RMN 19F (8)
0,98 (m, 2H)
P108
651,0 ([M+H]+) (400 MHz, DMSO-da) 8 8,95 (s, 1H), 8,10 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,96 - 7,93 (m, 3H), 7,67 - 7,60 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 15,6, 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,09 -5,05 (m, 1H), 3,96 -3,89 (m, 2H), 1,39 - 1,37 (m, 2H), 1,10 - 1,07 (m, 2H) 3421, 1671, 1114, 664, 574
P110
641,0 ([M+H]+) (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,02 (s, 1H), 8,10 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,00 - 7,88 (m, 5H), 7,09 - 7,01 (m, 2H), 5,12 (m, 1H), 3,95 - 3,91 (m, 2H), 1,39 - 1,37 (m, 2H), 1,01 -1,00 (m, 2H) 3293, 1673, 1115, 736
P153
632,79 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,94 (sa, 1H), 8,12 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,67 -7,57 (m, 5H), 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 15,9, 9,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,82 - 4,79 (m, 1H), 4,01 - 3,83 (m, 2H), 1,40 -1,36 (m, 2H), 1,11 -1,07 (m, 2H) 3413, 1668, 1161, 564
P155
622,97 ([M+H]+) 300 MHz, DMSO-d6) 8 9,01 (sa, 1H), 8,10 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 - 7,87 (m, 2H), 7,61 - 7,56 (m, 3H), 7,42 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 15,6, 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,89 -4,85 (m, 1H), 3,98 -3,90 (m, 2H), 1,39 - 1,33 (m, 2H), 1,11 -1,01 (m, 2H) 3413, 1668, 1161, 564
P198
645,0 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,95 (s, 1H), 8,12 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,67 -7,60 (m, 4H), 7,54 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 15,6, 9,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,83 - 4,77 (m, 1H), 3,96 - 3,91 (m, 2H), 1,40 - 1,36 (m, 2H), 1,11 - 1,07 (m, 2H) 3280, 1668, 1164, 523
P200
635,0 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,02 (s, 1H), 8,13 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,99 - 7,87 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,63-7,55 (m, 1H), 7,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 15,9, 9,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,86 -4,80 (m, 1H), 3,96 -3,87 (m, 2H), 1,41 -1,36 (m, 2H), 1,03 - 0,99 (m, 2H) 3297, 1675, 1166, 565
P243
597,00 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,94 (s, 1H), 8,10 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 7,39 -7,36 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 15,6, 8,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,66 - 4,62 (m, 1H), 4,01 - 3,85 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,37 - 1,33 (m, 2H), 1,09 - 1,02 (m, 2H) 3281,2929, 1679, 1161, 739, 563
P245
587,2 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,01 (s, 1H), 8,12 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,91 -7,86 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 16,2, 8,4 Hz, 1H), 6,81 -6,85 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,72 -4,65 (m, 1H), 3,99 - 3,90 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,41 -1,35 (m, 2H), 1,12 - 1,11 (m, 2H) 3280, 2925, 1668, 1163, 750
P333
594,94 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,94 (sa, 1H), 8,12 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 2H), 7,26 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 15,9, 8,9 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,55 - 4,52 (m, 1H), 3,96 - 3,87 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,40 - 1,36 (m, 2H), 1,10 -1,07 (m, 2H) 3252, 1667, 1163
P335
585,4 (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,09 (sa, 1H), 8,12 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,92 - 7,85 (m, 2H), 7,27 (d, J = 6,9 Hz, 3252, 1667, 1163
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm'1); RMN 19F (8)
([M+H]+) 2H), 6,98 (dd, J = 15,9, 8,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,89 - 4,85 (m, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,39 - 1,33 (m, 2H), 1,11 - 1,01 (m, 2H)
P336
571,01 ([M+H]+) (400 MHz, DMSO-da) 8 9,01 (s, 1H), 8,10 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,93 - 7,86 (m, 3H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 - 7,38 (m, 1H), 7,19 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 16,4, 8,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,68 -4,64 (m, 1H), 3,97 - 3,88 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,39 - 1,36 (m, 2H), 1,02 - 0,99 (m, 2H) 3283, 1667, 1165
P378
659,00 ([M- H]-) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,94 (sa, 1H), 8,10 (sa, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 - 7,78 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,64 - 7,61 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 15,6, 9,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,81 -4,80 (m, 1H), 3,96 -3,91 (m, 2H), 1,40 -1,37 (m, 2H) 1,10 -1,07 (m, 2H) 3418, 2926, 1666, 1163, 749
P380
650,93 ([M+H]+) (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,01 (sa, 1H), 8,10 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 - 7,87 (m, 2H), 7,81 - 7,78 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 15,6, 8,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,82 -4,80 (m, 1H), 3,95 -3,91 (m, 2H), 1,39 - 1,33 (m, 2H), 1,02 - 1,00 (m, 2H) 3396, 1668, 1164, 772, 566
P423
704,84 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,94 (s, 1H), 8,10 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,98 -7,97 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 2H), 7,51 - 7,48 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 15,9, 9,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,81 -4,75 (m, 1H), 3,96 -3,91 (m, 2H), 1,40 - 1,26 (m, 2H), 1,11 - 1,07 (m, 2H) 3418, 2925, 1667, 1163
P425
694,89 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,03 (s, 1H), 8,10 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,99 -7,97 (m, 2H), 7,91 -7,89 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 - 7,50 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 15,6, 8,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,84 -4,78 (m, 1H), 3,99 - 3,90 (m, 2H), 1,39 - 1,35 (m, 2H), 1,03 - 0,99 (m, 2H) 3373, 2927, 1675, 1165, 565
P468
628,40 ([M+H]+) (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,95 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,11 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,92 - 7,87 (m, 3H), 7,67 -7,60 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 15,6, 8,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,99 - 4,94 (m, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 2H), 1,39 - 1,33 (m, 2H), 1,09 - 1,07 (m, 2H) 3417, 1670, 1163, 750, 558
P470
616,40 ([M- H]-) (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,01 (sa, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,10 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 -7,84 (m, 5H), 7,07 (dd, J = 16,4, 8,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,02 -4,97 (m, 1H), 4,02 - 3,39 (m, 2H), 1,39 - 1,33 (m, 2H), 1,04 - 0,92 (m, 2H) 3372, 1669, 1162, 750
P513
590,1 ([M- H]-) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,95 (sa, 1H), 8,20 - 8,18 (m, 1H), 8,10 (sa, 1H), 8,00 - 7,90 (m, 2H), 7,67 - 7,60 (m, 3H), 6,99 (dd, J = 15,6, 9,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,89 -4,82 (m, 1H), 3,96 -3,91 (m, 2H), 1,40 - 1,36 (m, 2H) 1,14 -1,09 (m, 2H) 3417, 2925, 2237, 1667, 1162, 565
P515
582,31 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,01 (sa, 1H), 8,21 - 8,19 (m, 1H), 8,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,01 - 7,94 (m, 2H), 7,89 - 7,86 (m, 2H), 7,67 - 7,61 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 15,9, 9,0 Hz, 3392, 2928, 2239, 1671
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm'1); RMN 19F (8)
1H), 6,89 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,91 -4,85 (m, 1H), 3,95 - 3,87 (m, 2H), 1,39 - 1,35 (m, 2H) 1,19 -1,08 (m, 2H)
P693
580,90 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,94 (s, 1H), 8,12 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 2H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,22 -7,18 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 15,6, 8,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,66 -4,60 (m, 1H), 3,99 -3,87 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,40 - 1,33 (m, 2H), 1,11 - 1,07 (m, 2H) 3280, 2927, 1671, 1163, 564
P1003
701,0 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,95 (s, 1H), 8,14 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,95 -7,92 (m, 3H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 15,0 Hz, 9,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,87 -4,80 (m, 1H), 3,96 -3,91 (m, 2H), 1,39 - 1,33 (m, 2H), 1,09 - 1,07 (m, 2H) 3422, 1666, 1162, 749, 519
P1005
151-155 690,7 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,0 (s, 1H), 8,11 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,92 - 7,89 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 15,9 Hz, 10,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,94 - 4,91 (m, 1H), 3,95 - 3,90 (m, 2H), 1,39 - 1,37 (m, 2H), 1,01 -1,00 (m, 2H)
P1009
666,80 ([M+H]+) (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,63 (sa, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 16,0, 9,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,86 -4,81 (m, 1H), 4,62 - 4,58 (m, 2H), 1,35 - 1,22 (m, 4H) 3428, 2924, 1113, 743
P1010
622,97 ([M+H]+) (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,66 (sa, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,67 -7,58 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 16,0, 9,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J =15,6 Hz, 1H), 4,84 -4,82 (m, 1H), 4,61 -4,57 (m, 2H), 1,35 -1,29 (m, 4H) 3401, 1672, 1171, 806
P1011
602,94 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,83 (sa, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,40 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 15,3, 8,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,86 - 4,80 (m, 1H), 4,54 - 4,52 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,35 - 1,28 (m, 4H) 3401, 1672, 1171, 806
P1015
116-120 623,0 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,01 (sa, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,99 - 7,86 (m, 5H), 7,10 (dd, J = 15,6, 8,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,18 -5,81 (m, 1H), 4,89 -4,83 (m, 1H), 3,58 - 3,31 (m, 2H), 1,38 - 1,34 (m, 2H), 1,00 - 0,96 (m, 2H)
P1020
108-112 605,0 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,96 (sa, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 - 7,85 (m, 4H), 7,69 (sa, 1H), 7,10 (dd, J = 15,9, 8,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,85 -4,83 (m, 1H), 4,51 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,50 -3,31 (m, 2H), 1,36 - 1,23 (m, 2H), 0,98 - 0,85 (m, 2H)
P1023
596,83 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,86 (sa, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,65 -7,61 (m, 2H), 7,50 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 15,6, 6,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,83 - 4,81 (m, 1H), 3,17 - 3,10 (m, 2H), 1,33 - 1,30 (m, 2H), 1,05 - 1,00 (m, 5H) 3254, 1666, 1165
P1025
586,90 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,93 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,95 - 7,85 (m, 4H), 7,47 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 15,6, 9,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,89 -4,83 (m, 1H), 3448, 2926, 1663, 1114,700
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm'1); RMN 19F (8)
3,19 -3,10 (m, 2H), 1,33 - 1,29 (m, 2H), 1,05 - 1,00 (m, 3H), 0,95 -0,91 (m, 2H)
P1026
532,91 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,68 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 1H), 7,53 -7,38 (m, 4H), 6,88 (dd, J = 15,9, 9,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,85 -4,79 (m, 1H), 3,19 - 3,07 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,33 - 1,28 (m, 2H), 1,02 - 0,90 (m, 5H) 3337, 1651, 1167, 808
P1033
88-91 662,8 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,90 (sa, 1H), 7,90 - 7,88 (m, 3H), 7,75 (sa, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 15,3, 8,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,86 -4,80 (m, 1H), 3,40 - 3,33 (m, 2H), 2,43 - 2,38 (m, 2H), 1,36 - 1,32 (m, 2H), 1,04 - 1,00 (m, 2H)
P1035
89-93 654,9 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,98 (sa, 1H), 7,99 - 7,85 (m, 5H), 7,77 (sa, 1H), 7,10 (dd, J = 15,9, 8,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,89 -4,82 (m, 1H), 3,25 -3,18 (m, 2H), 2,44 - 2,36 (m, 2H), 1,35 - 1,31 (m, 2H), 0,95 - 0,92 (m, 2H)
P1043
667,0 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,94 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,71 -7,57 (m, 5H), 6,94 (dd, J = 15,6, 9,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,92 -4,70 (m, 1H), 3,96 -3,91 (m, 2H), 1,42 - 1,36 (m, 2H), 1,12 -1,07 (m, 2H) 3421, 1661, 1163, 802, 516
P1045
657,2 ([M+H]+) (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,93 -7,86 (m, 2H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 14,4, Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 5,01 -4,95 (m, 1H), 3,95-3,88 (m, 2H), 1,38-1,36 (m, 2H), 1,18 -1,00 (m, 2H) 3324, 1659, 1146, 679
P1048
617,0 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,94 (s, 1H), 8,09 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,67 -7,56 (m, 5H), 7,00 (dd, J = 15,9, 9,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,83 -4,73 (m, 1H), 3,99 -3,81 (m, 2H), 1,38 - 1,36 (m, 2H) 1,17 -1,07 (m, 2H) 3421.677, 1661, 1163, 749, 509
P1050
607,19 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,01 (s, 1H), 8,10 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,93 - 7,86 (m, 2H), 7,69 (m, 3H), 7,10 (dd, J = 15,6, 9,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H), 3,96 - 3,90 (m, 2H), 1,39 - 1,33 (m, 2H), 1,03 - 1,00 (m, 2H) 3445, 1668, 1166, 802
P1093
618,0 ([M+H]+) (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,94 (s, 1H), 8,10 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,90 - 7,87 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,56 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 15,6, 8,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,82 -4,78 (m, 1H), 3,98 -3,89 (m, 2H), 1,39 - 1,36 (m, 2H), 1,10 -1,07 (m, 2H) 3275, 1668, 1163, 749
P1095
607,0 ([M+H]+) (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,02 (s, 1H), 8,11 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,93 - 7,89 (m, 3H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 15,6, 8,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,95 -3,90 (m, 2H), 1,37 - 1,37 (m, 2H), 1,01 -1,0 (m, 2H) 3459, 1673, 1164, 749
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm'1); RMN 19F (8)
P1183
LO + ^ C\J co + (300 MHz, DMSO-da) 8 8,94 (s, 1H), 8,10 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,89 - 7,88 (m, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,67 - 7,60 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 15,6, 9,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,82 -4,76 (m, 1H), 3,99 -3,88 (m, 2H), 1,40 - 1,36 (m, 2H), 1,13 -1,07 (m, 2H) 3289, 1665, 1163, 532
P1198
694,99 ([M+H]+) (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,01 (s, 1H), 8,10 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 -7,85 (m, 5H), 7,09 (dd, J = 15,6, 8,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,85 -4,80 (m, 1H), 3,95 - 3,88 (m, 2H), 1,39 - 1,33 (m, 2H), 1,02 - 0,99 (m, 2H) 3289, 1672, 1164, 531
P1193
80-83 687,00 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,94 (sa, 1H), 7,97 - 7,84 (m, 5H), 7,66 -7,60 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 15,6, 9,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,14 -5,86 (m, 1H), 4,81 -4,76 (m, 1H), 3,59 - 3,49 (m, 2H), 1,38 - 1,35 (m, 2H), 1,08 -1,06 (m, 2H)
P1195
676,65 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,00 (sa, 1H), 7,99 (sa, 1H), 7,94 - 7,85 (m, 5H), 7,10 (dd, J = 15,6, 8,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,18 -5,81 (m, 1H), 4,84 -4,74 (m, 1H), 3,58 - 3,46 (m, 2H), 1,38 - 1,35 (m, 2H), 0,99 - 0,96 (m, 2H) 3414, 1664, 1114, 537
P1200
659,35 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,98 (sa, 1H), 7,99 (s,1H), 7,89 - 7,85 (m, 5H), 7,69 (sa, 1H), 7,05 (dd, J = 15,9, 9,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,84 -4,76 (m, 1H), 4,51 - 4,49 (m, 1H), 4,37 - 4,35 (m, 1H), 3,48 - 3,35 (m, 2H), 1,33 - 1,32 (m, 2H), 0,96 - 0,95 (m, 2H) 3450, 1659, 1115, 559
P1213
716,70 ([M-H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,89 (sa, 1H), 7,92 - 7,88 (m, 2H), 7,84 (s, 2H), 7,77 (sa, 1H), 7,63 - 7,62 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 15,9, 9,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,84 -4,75 (m, 1H), 3,40 - 3,36 (m, 2H), 2,42 - 2,38 (m, 2H), 1,36 - 1,32 (m, 2H), 1,04 - 1,00 (m, 2H) 3241, 1659, 1159, 554
a1 los datos espectrales de RMN H se adquirieron usando un instrumento de 400 MHz en CDCh exceptuando cuando se aprecie. Los datos de HRMS son el valor observado apreciado (valor teórico).
Tabla 2C: Datos analíticos para los Compuestos de la Tabla 1C
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm’1); RMN 19F (8)
FA1
601,00 ([M+H]+) (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,75 (sa, 1H), 8,10 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 16,0, 8,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,85 -4,80 (m, 1H), 3,93 -3,85 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,26 - 2,19 (m, 3H), 1,95 - 1,84 (m, 3H) 3274, 1666, 1159, 808
FA2
698,6 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,90 (s, 1H), 8,13 - 8,10 (m, 2H), 7,91 (s, 2H), 7,65 - 7,62 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 15,9, 9,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,85 -4,80 (m, 1H), 3,96 - 3,90 (m, 2H), 1,41 - 1,37 (m, 2H), 1,23 -1,12 (m, 2H) 3407, 1666, 1163, 668
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm'1); RMN 19F (8)
FA3
621,1 ([M+H]+) (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,01 (s, 1H), 8,10 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 - 7,87 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 15,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,77 - 4,72 (m, 1H), 3,97 - 3,88 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,39 - 1,36 (m, 2H), 1,03 - 0,99 (m, 2H) 3276, 1667, 1165, 748
FA4
631,1 ([M+H]+) (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,94 (s, 1H), 8,10 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,68 - 7,59 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 15,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,74 - 4,69 (m, 1H), 3,95 - 3,89 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,39 - 1,36 (m, 2H), 1,10 -1,07(m, 2H) 3419, 2925, 1666, 1163, 746, 581
FA5
695,0 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,95 (s, 1H), 8,10 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,67 - 7,60 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 15,6, 9,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,96 -3,91 (m, 2H), 1,40 - 1,36 (m, 2H), 1,11 - 1,07 (m, 2H) 3418, 1667, 1163, 803, 564
FA6
111-114 738,9 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,95 (s, 1H), 8,12 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 15,9, 9,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,96 - 3,88 (m, 2H), 1,40 - 1,36 (m, 2H), 1,11 -1,07 (m, 2H)
FA7
114-116 728,9 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,01 (s, 1H), 8,12 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,91 - 7,85 (m, 2H), 7,67 - 7,55 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 15,6, 9,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,89 - 4,84 (m, 1H), 3,95 - 3,90 (m, 2H), 1,39 - 1,35 (m, 2H), 1,01 -1,00 (m, 2H)
FA8
685,0 ([M+H]+) (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,03 (s, 1H), 8,11 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,94 -7,88 (m, 4H), 7,10 (dd, J = 15,6, 8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,88 -4,83 (m, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 2H), 1,38 - 1,38 (m, 2H), 1,03 -1,01 (m, 2H) 3284, 1668, 1166, 804
FA9
602,80 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,99 (s, 1H), 8,10 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,93 -7,87 (m, 3H), 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 15,9, 9,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,27 -4,24 (m, 1H), 3,97 -3,83 (m, 2H), 1,61 (t, J = 19,2 Hz, 3H), 1,03 - 0,98 (m, 2H), 0,86 -0,80 (m, 2H) 3459, 2923, 1668, 1161, 746
FA10
601,13 ([M+H]+) (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,01 (sa, 1H), 8,10 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 15,6, 8,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,71 -4,69 (m, 1H), 3,95 -3,91 (m, 2H), 2,67 -2,61 (m, 2H), 1,39 - 1,33 (m, 2H), 1,23 -1,18 (m, 3H), 1,02 -0,95 (m, 2H) 3276, 1671, 1161, 748
FA11
598,85 ([M+H]+) (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,01 (s, 1H), 8,10 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,97 - 7,87 (m, 3H), 7,62 - 7,57 (m, 3H), 7,08 (dd, J = 15.6, 8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 17.6, 10,8 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,78 - 4,73 (m, 1H), 3,97 - 3,88 (m, 2H), 1,39 -1,35 (m, 2H), 1,02 -0,99 (m, 2H) 3454, 1667, 1163, 668
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm'1); RMN 19F (8)
FA12
614,7 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,93 (s, 1H), 8,10 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 - 7,56 (m, 3H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 15,6, 9,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,24 - 4,21 (m, 1H), 4,04 - 3,91 (m, 2H), 1,60 (d, J = 18,9 Hz, 3H), 1,40 - 1,33 (m, 2H), 1,11 -1,01 (m, 2H) 3280, 1668, 1162, 739, 560
FA13
611,0 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,94 (sa, 1H), 8,12 (t, J = 6,3 Hz,1H), 7,90 (s, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,35 -7,31 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 15,9, 8,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,96 -3,91 (m, 2H), 2,67 -2,60 (m, 2H), 1,40 - 1,33 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,09 - 1,07 (m, 2H) 3428, 1709, 1161, 749, 509
FA14
601,4 ([M+H]+) (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,01 (s, 1H), 8,10 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,95 -7,86 (m, 3H), 7,36 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 15,0, 8,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,64 -4,58 (m, 1H), 3,95 - 3,90 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 1,38 - 1,33 (m, 2H), 1,09 - 1,04 (m, 2H) 3460, 1667, 1164, 741
FA15
169-170 667,20 ([M+H]+) 8 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 6,76 (t, 1H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,40 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,11 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 6,8, 6,0 Hz, 2H), 1,69 (m, 7H), 1,48 (ddt, J = 11,3, 7,5, 3,9 Hz, 1H), 1,15 (m, 5H), 0,94 (q, J = 11,0, 10,0 Hz, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCla) 8 -68,59
FA16
695,30 ([M+H]+) 8 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,37 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,38 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,09 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,19 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -68,60
FA17
639,20 ([M+H]+) 8 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 6,68 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,40 (m, 2H), 4,21 (h, J = 6,9 Hz, 1H), 4,11 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 1,99 (dq, J = 12,3, 6,2 Hz, 2H), 1,66 (m, 6H), 1,44 (m, 2H), 1,12 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -68,59 .
FA18
643,20 ([M+H]+) 8 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,01 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,39 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,11 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,41 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,17 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -68,58.
FA19
657,30 ([M+H]+) 8 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,39 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 4,11 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 11,3, 5,0 Hz, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,73 (ddd, J = 11,4, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,97 (dddd, J = 12,8, 9,5, 8,2, 4,4 Hz, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,15 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -68,60
FA20
627,30 ([M+H]+) 8 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,41 (dd, J = 15,9, 7,7 Hz, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,93 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,53 (m, 2H), 4,12 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,18 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -68,56
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm'1); RMN 19F (8)
FA21
655,20 ([M+H]+) 8 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 6,88 (m, 1H), 6,54 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,40 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,11 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 3,89 (td, J = 8,3, 5,3 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 8,8, 6,9 Hz, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,56 (dd, J = 8,8, 5,1 Hz, 1H), 3,33 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,50 (dq, J = 13,1, 6,7 Hz, 1H), 2,05 (dtd, J = 13,1, 8,1, 5,2 Hz, 1H), 1,67 (m, 3H), 1,15 (q, J = 4,4 Hz, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCla) 8 -68,59
FA22
175-176 653,30 ([M+H]+) 8 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 6,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,40 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 1,94 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,68 (m, 5H), 1,37 (q, J = 12,6, 12,2 Hz, 2H), 1,15 (m, 5H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -68,59
FA23
665,30 ([M+H]+) 8 7,58 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,39 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,53 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,40 (m, 2H), 6,23 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,19 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -68,58
FA24
665,40 ([M+H]+) 8 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,04 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 6,80 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,52 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 6,5, 4,9 Hz, 3H), 3,62 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,19 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -68,59
FA25
641,30 ([M+H]+) 8 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 6,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,40 (m, 2H), 4,54 (dtt, J = 7,8, 5,5, 2,8 Hz, 1H), 4,11 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 3,92 (dt, J = 8,8, 7,4 Hz, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 2,26 (ddt, J = 13,1, 8,6, 7,2 Hz, 1H), 1,86 (dddd, J = 13,3, 8,1, 5,5, 3,1 Hz, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,15 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -68,58
FA26
629,30 ([M+H]+) 8 7,54 (m, 4H), 7,47 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,36 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,49 (m, 2H), 6,37 (dd, J = 15,9, 7,7 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,09 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,20 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -62,56, - 68,60
FA27
695,30 ([M+H]+) 8 7,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,37 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,04 (m, 1H), 6,51 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,37 (dd, J = 15,9, 7,7 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,09 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,20 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -68,60
FA28
629,20 ([M+H]+) 8 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,39 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,53 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,40 (m, 2H), 4,11 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 3,50 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,17 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -68,60
FA29
695,30 ([M+H]+) 8 7,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,39 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,23 (ddd, J = 7,4, 4,7, 1,9 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,38 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,10 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,18 RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -68,60
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm-1); RMN 19F (8)
(m, 2H)
FA30
627,30 ([M+H]+) 8 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 (m, 3H), 6,76 (t, 1H), 6,52 (m, 2H), 6,40 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,13 (dd, J = 6,9, 5,9 Hz, 2H), 1,79 (td, J = 13,4, 6,6 Hz, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,14 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 6H) RMN 19F (376 MHz, C DCla) 8 -68,59
FA31
625,10 ([M+H]+) 8 7,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 3H), 6,81 (m, 1H), 6,54 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,40 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 7,2, 5,3 Hz, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,15 (m, 2H), 0,97 (m, 1H), 0,50 (m, 2H), 0,21 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -68,59
FA32
653,30 ([M+H]+) 8 7,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 6,98 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,40 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 5,86 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,70 (tdd, J = 15,0, 6,2, 4,1 Hz, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,22 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -68,58
FA33
691,30 ([M+H]+) 8 7,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,35 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,50 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,36 (m, 2H), 4,42 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,73 (m, 2H), 1,17 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -68,61
FA34
729,30 ([M+H]+) 8 7,60 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,38 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,20 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -62,51, - 68,59
FA35
689,20 ([M+H]+) 8 7,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,35 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,36 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,19 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -68,61
FA36
715,20 ([M+H]+) 8 8,99 (s, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,57 (m, 3H), 7,42 (d, J = 9,7 Hz, 3H), 6,64 (s, 1H), 6,55 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 15,9, 7,7 Hz, 1H), 4,12 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,27 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -62,10, - 68,56
FA37
715,20 ([M+H]+) 8 8,94 (s, 1H), 7,88 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,6 Hz, 4H), 7,36 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,55 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 15,9, 7,7 Hz, 1H), 4,12 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,27 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -62,76, - 68,56
FA38
683,10 ([M+H]+) 8 8,80 (s, 1H), 7,66 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 7,35 (ddd, J = 8,2, 2,1, 1,0 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,54 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 15,9, 7,7 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,25 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -68,56
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm'1); RMN 19F (8)
FA39
677,40 ([M+H]+) ) 8 8,97 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,43 (d, J = 10,7 Hz, 3H), 7,03 (m, 1H), 6,96 (td, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,55 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,12 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,28 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCla) 8 -68,58
FA40
677,30 ([M+H]+) 8 8,58 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (m, 5H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,56 (m, 2H), 6,41 (dd, J = 15,9, 7,7 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,23 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -68,57
FA41
691,30 ([M+H]+) 8 7,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,74 (m, 2H), 6,50 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,06 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -68,62
FA42
627,30 ([M+H]+) 8 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,35 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,52 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -68,62
FA43
643,30 ([M+H]+) 8 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,35 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,69 (sa, 1H), 6,51 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,45 (m, 10H), 1,47 (m, 2H), 1,34 (s, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -68,62
FA44
755,20 ([M+H]+) 8 7,54 (s, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,31 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,51 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,34 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8-68,61
FA45
689,40 ([M+H]+) 8 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,26 (m, 7H), 6,49 (d, J = 15,8 Hz, 2H), 6,35 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3 8 -68,62
FA46
705,30 ([M+H]+) 8 7,51 (m, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 6,48 (m, 2H), 6,34 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 1,54 (m, 2H), 1,30 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8-68,61
FA47
655,30 ([M+H]+) (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,97 (s, 1H), 7,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,62 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 15,7, 9,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,82 (q, J = 9,5 Hz, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,26 (dd, J = 11,1, 7,1 Hz, 1H), 1,61 (m, 4H), 1,33 (m, 2H), 1,07 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -68,59
FA48
719,30 ([M+H]+) 8 9,23 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 12,0 Hz, 3H), 6,77 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,42 (dd, J = 15,9, 7,7 Hz, 1H), 4,12 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,29 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, C DCI3) 8 -62,61, - 68,55
Número de Compuesto
pf (°C) ESIMS RMN 1H (8)a IR (cm-1); RMN 19F (8)
FA49
671,30 ([M-H]-) 8 7,66 (dd, J = 14,1, 1,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,62 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,44 (m, 1H), 4,29 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,29 (m, 2H) RMN 19F (376 MHz, CDCla) 8 -58,81, 68,59, -69,22
a1 los datos espectrales de RMN H se adquirieron usando un instrumento de 400 MHz en CDCh exceptuando cuando se aprecie. Los datos de HRMS son el valor observado apreciado (valor teórico).
Tabla 3: Resultados de Ensayo Parte 1 * no de acuerdo con la invención
Número de Compuesto
Clasificación BAW Clasificación CEW Clasificación GPA
AC1
D D B
AC2
C C C
AC3
D D B
AC4
D A B
AC5
D D B
AC6
D A B
AC7
A A B
AC8
D B B
AC9
A A B
AC10
A A B
AC11
A A D
AC12
A A D
AC13
A A B
AC14
A B D
AC15
A A B
AC16
A A C
AC17
A A B
AC18
A A B
AC19
D D B
Número de Compuesto
Clasificación BAW Clasificación CEW Clasificación GPA
AC20
A A C
AC21
D D C
AC22
A A D
AC23
A A B
AC24
A A D
AC25
A A D
AC26
A A B
AC27
A A B
AC28
A A B
AC29
A A B
AC30
A A B
AC31
A A B
AC32
A A B
AC33
A A B
AC34
A A B
AC35
A A C
AC36
A A B
AC37
A A B
AC38
A A C
AC39
A A C
AC40
A A D
AC41
A D D
AC42
A D D
AC43
A A B
AC44
A A B
AC45
A A D
Número de Compuesto
Clasificación BAW Clasificación CEW Clasificación GPA
AC46
A A D
AC47
D D B
AC48
A A B
AC49
A A B
AC50
A D B
AC51
A A B
AC52
A A B
AC53
A A B
AC54
A A B
AC57
A A B
AC58
A A B
AC59
A A B
AC60
A A B
AC61
A A B
AC62
A A D
AC63
A A B
AC64
A A B
AC65
A A B
AC66
A A B
AC67
A A B
AC68
A A D
AC69
A A A
AC70
D D B
AC71
A A B
AC72
A A B
AC75
A A B
Número de Compuesto
Clasificación BAW Clasificación CEW Clasificación GPA
AC76
A A D
AC77
A A B
AC78
A A A
AC79
A A A
AC80
A A B
AC81
A D D
AC82
A A B
AC83
A A B
AC84
A A D
AC85
A A B
AC86
A A D
AC87
A A B
AC89
A A B
AC90
A A C
AC91
A A C
AC92
A A C
AC93
A D C
AC94
D B B
AC95
A A C
AC96
D D C
AC97
D D C
AC98
A A C
AC99
A A C
AC100
C C C
AC101
D D C
AC102
D A C
Número de Compuesto
Clasificación BAW Clasificación CEW Clasificación GPA
AC103
A A D
AC104
A A B
AC105
A A D
AC106
A A B
AC107
B A D
AC108
B D D
AC109
D D C
AC110
A A C
AC111
A A C
AC112
A A C
AC113
B A D
AC114
A B D
AC115
A A D
AC116
C C C
AC117
A D B
AC118
A D D
BC1
A A D
BC2
A A D
BC3
A A D
BC4
A A B
BC5
A A B
BC6
A A D
BC7
A A D
BC8
A A B
BC9
A A D
BC10
A A B
Número de Compuesto
Clasificación BAW Clasificación CEW Clasificación GPA
BC11
C C C
BC12
C C C
BC13
A A D
BC14
A D D
CC1
D D D
CC2
A A B
CC3
A A D
CC4
A B B
CC5
A A B
CC6
A A B
CC7
A A B
CC8
A A D
CC9
A A B
CC10
A A B
CC11
A A B
CC12
D D B
CC13
A A B
CC14
A D D
CC15
A A B
CC16
A A B
CC17
A A B
CC18
A A B
CC19
A A B
CC20
A A D
CC21
A A D
CC22
A A B
Número de Compuesto
Clasificación BAW Clasificación CEW Clasificación GPA
CC23
A A B
CC24
A A D
CC25
A A B
CC26
A D B
CC27
A A D
CC28
A A D
CC29
A A B
CC30
A A D
CC31
B D C
CC32
A A B
CC33
A A B
CC34
A A B
CC35
D D D
CC36
A A D
CC37
A A D
CC38
A A D
CC39
D D B
CC40
D A D
CC41
D D B
CC42
D D D
CC43
A B B
CC44
A A B
CC45
A A D
CC46
D A C
CC47
D D C
CC48
D D C
Número de Compuesto
Clasificación BAW Clasificación CEW Clasificación GPA
CC49
D D D
CC50
A A D
CC51
A A D
CC52
A D D
CC53
D D B
CC54
A A C
DC1
A A D
DC2
D D C
DC3
B D C
DC4
A D C
DC5
D D C
DC6
D D C
DC7
A D C
DC8
A D C
DC9
D D C
DC10
D D C
DC11
A D C
DC12
A A B
DC13
A A C
DC14
D D C
DC15
D D C
DC16
A A C
DC17
A A C
DC18
A A C
DC19
A A C
DC20
A D C
Número de Compuesto
Clasificación BAW Clasificación CEW Clasificación GPA
DC21
D D C
DC22
D D C
DC23
D A C
DC24
D D C
DC25
D D C
DC26
D D C
DC27
D D C
DC28
A A B
DC29
A A C
DC30
A A C
DC31
A A B
DC32
D D C
DC33
A A C
DC34
A A B
DC35
A A B
DC36
D D C
DC37
A A C
DC38
A A C
DC39
A A C
DC40
A A C
DC41
A A C
DC42
A A C
DC43
A A C
DC44
A A C
DC45
A A C
DC46
A A C
Número de Compuesto
Clasificación BAW Clasificación CEW Clasificación GPA
DC47
A A C
DC48
A A C
DC49
A A C
DC50
A A C
DC51
A A C
DC52
D D C
DC53
D A C
DC54
D D C
DC55
D D C
DC56
D D C
DC57
A A C
DC58
D D C
DC59
D D C
DC60
A A C
DC61
D D C
DC62
A A C
DC63
A A C
DC64
D D C
DC65
D A C
DC66
A A C
DC67
A A C
DC68
A A C
DC69
D D C
DC70
A A C
Número de Compuesto
Clasificación BAW Clasificación CL Clasificación GPA
F1
A A C
F2
A A C
F3
A A C
F4
A A C
F5
A A B
F6
A A C
F7
A A C
F8
A A C
F8A
A A C
F8B
A A C
Tabla 5: Resultados de Ensayo Compuestos Premonitorios Ejemplificados con Posterioridad.
Número de Compuesto
Clasificación BAW Clasificación CL Clasificación GPA
P31
A A C
P65
A A C
P108
A A C
P110
A A C
P153
A A C
P155
A A C
P198
A A C
P200
A A C
P243
A A C
P245
A A C
P333
A A C
P335
A A C
P336
A A C
P378
A A C
Número de Compuesto
Clasificación BAW Clasificación CL Clasificación GPA
P380
A A C
P423
A A C
P425
A A C
P468
A A C
P470
A A B
P513
A A C
P515
A A C
P693
A A C
P1003
A A D
P1005
A A C
P1009
A A C
P1010
A A C
P1011
A A C
P1015
A A C
P1020
A A C
P1023
A A C
P1025
A A B
P1026
A A B
P1033
A A C
P1035
A A C
P1043
A A C
P1045
A A C
P1048
A A C
P1050
A A C
P1093
A A C
P1095
A A C
P1183
A A C
P1198
A A C
P1193
A A C
Número de Compuesto
Clasificación BAW Clasificación CL Clasificación GPA
P1195
A A C
P1200
A A C
P1213
A A C
Tabla 6: Resultados de Ensayo para Compuestos FA
Número de Compuesto
Clasificación BAW Clasificación CL Clasificación GPA
FA1
A A C
FA2
A A B
FA3
A A C
FA4
A A C
FA5
A A C
FA6
A A C
FA7
A A C
FA8
A A C
FA9
A A C
FA10
A A C
FA11
A A C
FA12
A A C
FA13
A A C
FA14
A A C
FA15
D A C
FA16
A A C
FA17
A A C
FA18
A A C
FA19
A A C
FA20
A A C
FA21
A A C
FA22
D A C
FA23
A A C
Número de Compuesto
Clasificación BAW Clasificación CL Clasificación GPA
FA24
B D C
FA25
A A C
FA26
A A C
FA27
A A C
FA28
A A C
FA29
A A C
FA30
A A C
FA31
A A C
FA32
A A C
FA33
A A C
FA34
A A C
FA35
A A C
FA36
D D C
FA37
B D C
FA38
B B C
FA39
D D C
FA40
A A C
FA41
A A C
FA42
A A C
FA43
A A C
FA44
A A C
FA45
A A C
FA46
B A C
FA47
A A C
FA48
A A C
FA49
A A C

Claims (19)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    1.- Una composición que comprende una molécula de acuerdo con la Fórmula Uno:
    imagen1
    en la que:
    (a) R1 está seleccionado entre
    (1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1- C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15),
    (2) alquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    (3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    (4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y
    (5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2;
    (b) R2 está seleccionado entre
    (1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1- C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15),
    (2) alquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    (3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    (4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y
    (5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2;
    (c) R3 está seleccionado entre
    (1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1- C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15),
    (2) alquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    (3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    (4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y
    (5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    seleccionados entre CN y NO2;
    (d) R4 está seleccionado entre
    (1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1- C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15),
    (2) alquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    (3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    (4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y
    (5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2;
    (e) R5 está seleccionado entre
    (1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1- C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)), S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1- C8)), N(R14)(R15),
    (2) alquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    (3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    (4) alcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho alcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2, y
    (5) haloalcoxi(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalcoxi(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2;
    (f) R6 es haloalquilo(C1-C8);
    (g) R7 está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I, OH, alcoxi(C1-C8) y haloalcoxi(C1-C8);
    (h) R8 está seleccionado entre H, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), OR14 y N(R14(R15);
    (i) R9 está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1- C8), OR14 y N(R14(R15);
    (j) R10 está seleccionado entre
    (1) (u), H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), cicloalquilo(C3-C6), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)(haloalquilo(C1-C8)),
    S(O)2alquilo(C1-C8), S(O)2(haloalquilo(C1-C8)), NR14R15, C(=O)H, C(=O)N(R14)(R15), CN(R14)(R15)(=NOH), (C=O)Oalquilo(C1-C8), (C=O)OH, heterociclilo, alquenilo(C2-C8), haloalquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8),
    (2) alquilo(C1-C8) sustituido, en el que dichos alquilo (C1-C8) tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, alcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), Salquilo(O)(C1-C8), S(O)2alquilo(C1-C8), NR14R15 y
    (3) haloalquilo(C1-C8) sustituido, en el que dicho haloalquilo(C1-C8) tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(O)alquilo(C1-C8), S(O)2alquilo(C1-C8) y N(R14)(R15);
    (k) R11 es C(=X5)N(X6)(R14) en la que
    X5 está seleccionado entre O, S o NH, y
    X6 está seleccionado entre halocicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6) sustituido y halocicloalquilo(C3-C6) sustituido,
    en la que dicho cicloalquilo(C3-C6) está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre CN, NO2, alquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), cicloalquilo(C3-C6), arilo, arilo sustituido, aril-alquilo(C1-C8), alquil(C1-C8)(arilo sustituido), O-alquil(C1-C8)arilo, O-alquil(C1-C8)-(arilo sustituido),
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquil(Ci-C8)-heterociclilo, alquil(Ci-C8)-(heterociclilo sustituido), O-alquil(Ci-C8)- heterociclilo, O-alquil(Ci-C8)-(heterociclilo sustituido), N(R15)(R16), C(=X5)N(R15)(R16), alquilo(Ci-C8)-
    C(=X5)N(R15)(R16), C(=O)alquilo(Ci-C8), C(=O)(haloalquilo(Ci-C8)),C(=O)cicloalquilo(C3-Ca), alquilo(Ci-C8)-
    C(=O)Oalquilo(Ci-C8) y C(=O)H, y
    en la que dicho halocicloalquilo(C3-Ca) está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre CN, NO2, alquilo(Ci-C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), haloalquilo(Ci-C8), alcoxi(Ci-C8), cicloalquilo(C3-Ca), arilo, arilo sustituido, alquil(C1-C8)arilo, alquil(C1-C8)-(arilo sustituido), O-alquil(C1-C8)-arilo, O-alquil(C1-C8)-(arilo
    sustituido), heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquil(Ci-C8)-heterociclilo, alquil(Ci-C8)-(heterociclilo sustituido), O- alquil(Ci-C8)-heterociclilo, O-alquil(Ci-C8)-(heterociclilo sustituido), N(R15)(R16), C(=X5)n(R15)(R16), alquilo(Ci-C8)- C(=X5)N(R15)(R16), C(=O)alquilo(Ci-C8), C(=O)(haloalquilo(Ci-C8)),C(=O)(C3-Ca)cicloalquilo, alquilo(Ci-C8)-
    C(=O)Oalquilo(Ci-C8) y C(=O)H,
    en el que cada arilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(Ci-C8), haloalquilo(Ci-C8), alcoxi(Ci-C8), haloalcoxi(Ci-C8), Salquilo(Ci-C8), S(haloalquilo(Ci-C8)),
    N((alquilo(Ci-C8))2 (en la que cada alquilo(Ci-C8) está seleccionado de forma independiente) y oxo y
    en la que cada heterociclilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(Ci-C8), haloalquilo(Ci-C8), alcoxi(Ci-C8), haloalcoxi(Ci-C8), Salquilo(Ci-C8), S(haloalquilo(Ci-C8)),
    N(alquilo(Ci-C8))2 (en la que cada alquilo(Ci-C8) está seleccionado de forma independiente), C(=O)alquilo(Ci-C8), C(=O)cicloalquilo(C3-C8), S(=O2)alquilo(Ci-C8), NR14R15 y oxo;
    (l) R12 está seleccionado entre (v), H, F, Cl, Br, I, CN, alquilo(Ci-C8), haloalquilo(Ci-C8), alcoxi(Ci-C8), haloalcoxi(Ci-C8) y cicloalquilo(C3-Ca);
    (m) Ri3 está seleccionado entre (v), H, F, Cl, Br, I, CN, alquilo(Ci-C8), haloalquilo(Ci-C8), alcoxi(Ci-C8) y haloalcoxi(Ci-C8);
    (n) cada Ri4 está seleccionado de forma independiente entre H, alquilo(Ci-C8), alquenilo(C2-C8), alquilo(Ci-
    C8) sustituido, haloalquilo(Ci-C8), haloalquilo(Ci-C8) sustituido, alcoxi(Ci-C8), cicloalquilo(C3-Ca), arilo, arilo sustituido, alquil(Ci-C8)-arilo, alquil(Ci-C8)-(arilo sustituido), Oalquil(Ci-C8)-arilo, O-alquil(Ci-C8)-(arilo sustituido), heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquil(Ci-C8)-heterociclilo, alquil(Ci-C8)-(heterociclilo sustituido), Oalquil(Ci-C8)- heterociclilo, O-alquil(Ci-C8)-(heterociclilo sustituido), N(R16)(r17), alquilo(Ci-C8)-C(=O)N(R16(R17),
    C(=O)alquilo(Ci-C8), C(=O)(haloalquilo(Ci-C8)), C(=O)cicloalquilo(C3-Ca), alquilo(Ci-C8)-C(=O)Oalquilo(Ci-C8),
    C(=O)H
    en el que cada uno de dicho alquilo(Ci-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y
    NO2,
    en el que cada uno de dicho haloalquilo(Ci-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    en el que cada arilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(Ci-C8), haloalquilo(Ci-C8), alcoxi(Ci-C8), haloalcoxi(Ci-C8), Salquilo(Ci-C8), S(haloalquilo(Ci-C8)),
    N(alquilo(Ci-C8))2 (en el que cada alquilo(Ci-C8) está seleccionado de forma independiente) y oxo y
    en el que cada heterociclilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(Ci-C8), haloalquilo(Ci-C8), alcoxi(Ci-C8), haloalcoxi(Ci-C8), cicloalquilo(C3-Ca), Salquilo(Ci-C8), S(haloalquilo(Ci-C8)), N(alquilo(Ci-C8))2 (en el que cada alquilo(Ci-C8) está seleccionado de forma independiente) heterociclilo, C(=O)alquilo(Ci-C8), C(=O)Oalquilo(Ci-C8) y oxo (en el que cada alquilo, alcoxi, y heterociclilo pueden estar sustituidos de forma adicional con uno o más de F, Cl, Br, I, CN y NO2);
    (o) cada R15 está seleccionado de forma independiente entre H, alquilo(Ci-C8), alquenilo(C2-C8), alquilo(Ci- C8) sustituido, haloalquilo(Ci-C8), haloalquilo(Ci-C8) sustituido, alcoxi(Ci-C8), cicloalquilo(C3-Ca), arilo, arilo sustituido, alquil(Ci-C8)-arilo, alquil(Ci-C8)-(arilo sustituido), Oalquil(Ci-C8)-arilo, Oalquil(Ci-C8)-(arilo sustituido), heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquil(Ci-C8)-heterociclilo, alquil(Ci-C8)-(heterociclilo sustituido), O-alquil(Ci-C8)- heterociclilo, O-alquil(Ci-C8)-(heterociclilo sustituido), N(Ria)(R17), alquilo(Ci-C8)-C(=O)N(Ria(R17),
    C(=O)alquilo(Ci-C8), C(=O)(haloalquilo(Ci-C8)), C(=O)cicloalquilo(C3-Ca), alquilo(Ci-C8)-C(=O)Oalquilo(Ci-C8),
    C(=O)H
    en el que cada uno de dicho alquilo(Ci-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y
    NO2,
    en el que cada uno de dicho haloalquilo(Ci-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    en el que cada arilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(Ci-C8), haloalquilo(Ci-C8), alcoxi(Ci-C8), haloalcoxi(Ci-C8), Salquilo(Ci-C8), S(haloalquilo(Ci-C8)),
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    N(alquilo(Ci-C8))2 (en el que cada alquilo(Ci-C8) está seleccionado de forma independiente) y oxo, y
    en el que cada heterociclilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), cicloalquilo(C3-C6), Salquilo(C1-C8),
    S(haloalquilo(C1-C8)), N(alquilo(C1-C8))2 (en el que cada alquilo(C1-C8) está seleccionado de forma independiente) heterociclilo, C(=O)alquilo(C1-C8), C(=O)Oalquilo(C1-C8) y oxo (en el que cada alquilo, alcoxi, y heterociclilo pueden estar sustituidos de forma adicional con uno o más de F, Cl, Br, I, CN y NO2);
    (p) cada R16 está seleccionado de forma independiente entre H, alquilo(C1-C8), alquilo(C1-C8) sustituido, haloalquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8) sustituido, cicloalquilo(C3-C8), arilo, arilo sustituido, alquil(C1-C8)-arilo, alquil(C1- C8)-(arilo sustituido), Oalquil(C1-C8)-arilo, Oalquil(C1-C8)-(arilo sustituido), heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquil(C1-C8)-heterociclilo, alquil(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), O-alquil(C1-C8)-heterociclilo, O-alquil(C1-C8)-
    (heterociclilo sustituido), O-alquilo(C1-C8)
    en el que cada uno de dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y
    NO2,
    en el que cada uno de dicho haloalquilo(C1-C8) tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    en el que dicho arilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)),
    N(alquilo(C1-C8))2 (en el que cada alquilo(C1-C8) está seleccionado de forma independiente) y oxo, y
    en el que cada heterociclilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)),
    N(alquilo(C1-C8))2 (en el que cada alquilo(C1-C8) está seleccionado de forma independiente) y oxo;
    (q) cada R17 está seleccionado de forma independiente entre H, alquilo(C1-C8), alquilo(C1-C8) sustituido, haloalquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8) sustituido, cicloalquilo(C3-C6), arilo, arilo sustituido, alquil(C1-C8)-arilo, alquil(C1- C8)-(arilo sustituido), Oalquil(C1-C8)-arilo, Oalquil(C1-C8)-(arilo sustituido), heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquil(C1-C8)-heterociclilo, alquil(C1-C8)-(heterociclilo sustituido), O-alquil(C1-C8)-heterociclilo, O-alquil(C1-C8)-
    (heterociclilo sustituido), O-alquilo(C1-C8)
    en el que cada uno de dicho alquilo(C1-C8) sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y
    NO2,
    en el que cada uno de dicho haloalquilo(C1-C8) tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre CN y NO2,
    en el que dicho arilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)),
    N(alquilo(C1-C8))2 (en el que cada alquilo(C1-C8) está seleccionado de forma independiente) y oxo, y
    en el que cada heterociclilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C8), haloalcoxi(C1-C8), Salquilo(C1-C8), S(haloalquilo(C1-C8)),
    N(alquilo(C1-C8))2 (en el que cada alquilo(C1-C8) está sustituido de forma independiente) y oxo;
    (r) X1 está entre N y CR12;
    (s) X2 está entre N, CR9 y CR13;
    (t) X3 está entre N y CR9; y
    (v) R12 y R13 juntos forman un enlace que contiene de 3 a 4 átomos seleccionados entre C, N, O y S, en el
    que dicho enlace conecta de nuevo con el anillo para formar un anillo cíclico saturado o insaturado de 5 a 6
    miembros, en el que dicho enlace tiene al menos un sustituyente X4 en el que X4 está seleccionado entre R14, N(R14)(R15), N(R14)(C(=O)R14), N(R14)(C(=S)R14), N(R14)(C(=O)N(R14)(R14)), N(R14)(C(=S)N(R14)(R14)), N(R14)(C(=O)N(R14)(alquenilo(C2-C8))), N(R14)(C(=S)N(R14)(alquenilo(C2-C8))), en el que cada R14 está seleccionado de forma independiente.
  2. 2.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R1 está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(Cy), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(Cy), haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(Cy), alcoxi(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(Cy) y haloalcoxi(C8) o R1 está seleccionado entre Cl y H;
    o
    en la que R2 está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(Cy), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs),
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    haloalquilo(C6), haloalquilo(C7), haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(C7), alcoxi(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(C5), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(C7) y haloalcoxi(C8); o R2 está seleccionado entre CF3, CH2, Cl, F y H;
    o
    en la que R3 está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(C5), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(C5),
    haloalquilo(C6), haloalquilo(C7), haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(C7), alcoxi(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(C7) y
    haloalcoxi(C8); o R3 está seleccionado entre OCH3, CH3, F, Cl o H;
    o
    en la que R4 está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs),
    haloalquilo(C6), haloalquilo(C7), haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(C7), alcoxi(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(C7) y
    haloalcoxi(C8); o R4 está seleccionado entre CF3, CH3, Cl, F y H;
    o
    en la que R5 está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs),
    haloalquilo(C6), haloalquilo(C7), haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(C7), alcoxi(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(C7) y
    haloalcoxi(C8); o R5 está seleccionad entre F, Cl y H;
    o
    en la que R6 está seleccionado entre halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs),
    haloalquilo(C6), haloalquilo(C7) y haloalquilo(C8); o R6 es trifluorometilo;
    o
    en la que R7 está seleccionado entre H, F, Cl, Br y I; o R7 está seleccionado entre H, OCH3 y OH; o
    en la que R8 está seleccionado entre H, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(C7) y haloalquilo(C8); o R8 está seleccionado entre CH3 y H;
    o
    en la que R9 está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6),
    haloalquilo(C7) y haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(C7), alcoxi(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(C7) y haloalcoxi(C8);
    o
    en la que R10 está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I, CN, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6),
    haloalquilo(C7) y haloalquilo(C8), metoxi, etoxi, alcoxi(C3), alcoxi(C4), alcoxi(Cs), alcoxi(C6), alcoxi(C7), alcoxi(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(C7), haloalcoxi(C8), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; o R10 está seleccionado entre H, Cl, Br, CH3 y CF3; o R10 está seleccionado entre Br, C(=NOH)NH2, C(=O)H, C(=O)NH2, C(=O)OCH2CH3, C(=O)OH, CF3, CH2CH3, CH2OH, CH3, Cl, CN, F, H, NH2, NHC(=O)H, NHCH3, NO2, OCH3, OCHF2 y piridilo;
    o
    en la que R11 está seleccionado entre -C(=O)N(H)(ciclopropil-(C(=O)N(H)(CH2CF3)), C(=O)N(H)(ciclopropil- (C(=S)N(H)(CH2CF3)), C(=O)N(H)(ciclobutil-C(=O)N(H)(CH2CF3)) y C(=O)N(H)(ciclopropil-CN); o R11 es -C(=(O o S))N(H)(ciclopropil-(C(=(O o S))N(H)(haloalquilo(C1-C6))), o C(=(O o S)N(H)(ciclobutil-(C=(O o
    S))N(H)(haloalquilo(C1-C6))); o R11 es C(=(O o S))N(H)(ciclopropil-(C(=(O o S))N(H)(haloalquilo(C1-C6)); o R11 es C(=(O o S))N(H)(ciclobutil-(C-(=(O o S))N(H)(haloalquilo(C1-C6));
    o
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    en la que R12 está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(C5), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(C5), haloalquilo(C6),
    haloalquilo(C7), haloalquilo(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(C5), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(C7) y haloalcoxi(C8); o R12 está seleccionado entre CH3 y H;
    o
    en la que R13 está seleccionado entre H, F, Cl, Br, I, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(Cs), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6),
    haloalquilo(C7), haloalquilo(C8), halometoxi, haloetoxi, haloalcoxi(C3), haloalcoxi(C4), haloalcoxi(Cs), haloalcoxi(C6), haloalcoxi(C7) y haloalcoxi(C8); o R13 está seleccionado entre CH3, Cl y H;
    o
    en la que R14 y R15 están seleccionados de forma independiente entre H, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(C5), alquilo(C6), alquilo(C7), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(Cs), haloalquilo(C6), haloalquilo(C7), haloalquilo(C8), metil-arilo, etil-arilo, alquil(C3)-arilo, alquil(C4)-arilo, alquil(C5)-arilo, alquil(Ca)arilo, alquil(C7)-arilo, alquil(C8)-arilo, metil-(arilo-sustituido), etil-(arilo sustituido), alquil(C3)-(arilo sustituido), alquil(C4)-(arilo sustituido), alquil(C5)-(arilo sustituido), alquil(C6)-(arilo sustituido), alquil(C7)-(arilo sustituido), alquil(C8)-(arilo sustituido), O-metil-arilo, O-etil-arilo, O-alquil(C3)-arilo, O-alquil(C4)-arilo, O-alquil(C5)-arilo, O- alquil(C6)-arilo, O-alquil(C7)-arilo, O-alquil(C8)-arilo, O-metil-(arilo sustituido), O-etil-(arilo sustituido), O-alquil(C3)- (arilo sustituido), O-alquil(C4)-(arilo sustituido), O-alquil(C5)-(arilo sustituido), O-alquil(C6)-(arilo sustituido), O- alquil(C7)-(arilo sustituido), O-alquil(C8)-(arilo sustituido), metil-heterociclilo, etilo-heterociclilo, alquil(C3)heterociclilo, alquil(C4)heterociclilo, alquil(C5)heterociclilo, alquil(C6)heterociclilo, alquil(C7)heterociclilo, alquil(C8)heterociclilo, metil-(heterociclilo sustituido), etil-(heterociclilo sustituido), alquil(C3)-(heterociclilo sustituido), alquil(C4)-(heterociclilo sustituido), alquil(C5)-(heterociclilo sustituido), alquil(C6)-(heterociclilo sustituido), alquil(C7)-(heterociclilo sustituido), alquil(C8)-(heterociclilo sustituido), O-metil-heterociclilo, O-etil-heterociclilo, O-alquil(C3)-heterociclilo, O-alquil(C4)- heterociclilo, O-alquil(C5)-heterociclilo, O-alquil(C6)-heterociclilo, O-alquil(C7)-heterociclilo, O-alquil(C8)-heterociclilo, O-metil-(heterociclilo sustituido), O-etil-(heterociclilo sustituido), O-alquil(C3)-(heterociclilo sustituido), O-alquil(C4)- (heterociclilo sustituido), O-alquil(C5)-(heterociclilo sustituido), O-alquil(C6)-(heterociclilo sustituido), O-alquil(C7)-
    (heterociclilo sustituido), O-alquil(C8)-(heterociclilo sustituido), metil-C(=O)N(R16)(R17), etil-C(=O)N(R16)(R17),
    alquil(C3)-C(=O)N(R16)(R17), alquil(C4)-C(=O)N(R16)(R17), alquil(C5)-C(=O)N(R16)(R17), alquil(C6)-
    C(=O)N(R16)(R17), alquil(C7)-C(=O)N(R16)(R17), alquil(C8)-C(=O)N(R16)(R17); o R14 y R15 están seleccionados de forma independiente entre H, CH3, CH2CF3, CH2-halopiridilo, oxo-pirrolidinilo, halofenilo, tietanilo, CH2-fenilo, CH2-piridilo, tietanilo-dióxido, CH2-halotiazonilo, C((CH3)2)-piridilo, N(H)(halofenilo), CH2-pirimidinilo, CH2-
    tetrahidrofuranilo, CH2-furanilo, O-CH2-halopiridilo y CH2C(=O)N(H)(CH2CF3);
    o
    en la que R16 y R17 están seleccionados de forma independiente H, metilo, etilo, alquilo(C3), alquilo(C4), alquilo(C5), alquilo(C6), alquilo(Cy), alquilo(C8), halometilo, haloetilo, haloalquilo(C3), haloalquilo(C4), haloalquilo(C5),
    haloalquilo(C6), haloalquilo(C7), haloalquilo(C8), metil-arilo, etil-arilo, alquil(C3)-arilo, alquil(C4)-arilo, alquil(C5)-arilo, alquil(C6)arilo, alquil(C7)-arilo, alquil(C8)-arilo, metil-(arilo-sustituido), etil-(arilo sustituido), alquil(C3)-(arilo sustituido), alquil(C4)-(arilo sustituido), alquil(C5)-(arilo sustituido), alquil(C6)-(arilo sustituido), alquil(C7)-(arilo sustituido), alquil(C8)-(arilo sustituido), O-metil-arilo, O-etil-arilo, O-alquil(C3)-arilo, O-alquil(C4)-arilo, O-alquil(C5)-arilo, O- alquil(C6)-arilo, O-alquil(Cz)-arilo, O-alquil(C8)-arilo, O-metil-(arilo sustituido), O-etil-(arilo sustituido), O-alquil(C3)- (arilo sustituido), O-alquil(C4)-(arilo sustituido), O-alquil(C5)-(arilo sustituido), O-alquil(C6)-(arilo sustituido), O- alquil(C7)-(arilo sustituido), O-alquil(C8)-(arilo sustituido), metil-heterociclilo, etil-heterociclilo, alquil(C3)heterociclilo, alquil(C4)heterociclilo, alquil(C5)heterociclilo, alquil(C6)heterociclilo, alquil(C7)heterociclilo, alquil(C8)heterociclilo, metil-(heterociclilo sustituido), etil-(heterociclilo sustituido), alquil(C3)-(heterociclilo sustituido), alquil(C4)-(heterociclilo sustituido), alquil(C5)-(heterociclilo sustituido), alquil(C6)-(heterociclilo sustituido), alquil(C7)-(heterociclilo sustituido), alquil(C8)-(heterociclilo sustituido), O-metil-heterociclilo, O-etil-heterociclilo, O-alquil(C3)-heterociclilo, O-alquil(C4)- heterociclilo, O-alquil(C5)-heterociclilo, O-alquil(C6)-heterociclilo, O-alquil(C7)-heterociclilo, O-alquil(C8)-heterociclilo, O-metil-(heterociclilo sustituido), O-etil-(heterociclilo sustituido), O-alquil(C3)-(heterociclilo sustituido), O-alquil(C4)- (heterociclilo sustituido), O-alquil(C5)-(heterociclilo sustituido), O-alquil(C6)-(heterociclilo sustituido), O-alquil(C7)- (heterociclilo sustituido), O-alquil(C8)-(heterociclilo sustituido); o R16 y R17 están seleccionados de forma independiente entre H, CH2CF3, ciclopropilo, tietanilo, dióxido de tietanilo y halofenilo;
    o
    en la que X1 es CR12, X2 es CR13 y X3 es CR9; o
    en la que R12-R13 es un enlace de hidrocarbilo CH-=CHCH=CH.
  3. 3.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R2 y R4 están seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN y NO2 y R1, R3 y R5 son H; o en la que R2, R3 y R4 están seleccionados entre F, Cl, B, I, CN y NO2 y R1, y R5 son
    H; o en la que R2, R3 y R4 están seleccionados de forma independiente entre F y Cl y R1 y R5 son H.
  4. 4.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 que tienen una de las siguientes estructuras
    Número de Compuesto
    Estructura
    F1
    imagen2
    F2
    imagen3
    F3
    imagen4
    F4
    imagen5
    F5
    imagen6
    F6
    imagen7
    F7
    imagen8
    Número de Compuesto
    Estructura
    F8
    cf3 0 ^í:yNX^'n^‘CF' ci o A H '
    F8A
    9F3 1:1 1H O ci'y ^YN/r°! C1 o ^ H
    F8B
    9F3 ciyyKsyyCh o ci^r ^AfNv^N^cF3 C1 0 A H
    P31
    FstF ci yy^^yy Bih ciV ^VfK C1 0 v F
    P65
    F CF3 FYV-YrcH °
    P108
    OFj clYY^YYBrH 0 C-^CI Yt^^3
    P110
    CF3 ciyV^ttcfh 0 CIAYCI ^ynxJ1'YCF3 0 ^ H
    P153
    CF3 U Yf3
    Número de Compuesto
    Estructura
    P155
    íFs f!covV1^yvcfí 0 U
    P198
    CF3 “'YY^Vr*» o V^TsV'
    P200
    CF3 BíyVN!í!Vycfh 0 T^nr"^-
    P243
    Cp3 VYi^TYBrH 0 L'ArNx%~CF3
    P245
    Cp3 yyWyfh ° L'ArNx%~CF3
    P333
    cf3 YvW^BrH o F"Y
    P335
    cf3 'TYJ^fYCFH ° F"Y
    P336
    cf3 'TYJ^fYCFH °
    P378
    CF-. Brw^Y^rBrH o V ci o ^ H
    Número de Compuesto
    Estructura
    P380
    cf3 BrYV^WCF3 o Tí T h T H ii i 8 A H
    P423
    CF3 “rYY^YY!,H ° BrA^ k,Aj'NxV'*
    P425
    CFj BrA^ k,Aj'NxV'*
    P468
    CFj °2Ny,ví^Wb,u o CIXJ
    P470
    CFj °!NyyWYf¡ o CIXJ ^YxVcf=
    P513
    cf3 -Yv^YrBrH o
    P515
    cf3
    P693
    cf3 YvW^BrH o F^ L-\'N2^N^CF,
    P1003
    F2crCF3 clwW^BrH o C|XT ^lfNXJl'H^CF3 Cl 0 ^ H
    Número de Compuesto
    Estructura
    P1005
    f2c'CF3 ciyVv^yycfh 0 C|^T n^h^CF3
    P1009
    cf3 clYTsAA'BrH s c,'r F^ifNA h^CF3 Cl o ^ H
    P1010
    CFj c'yV^yy^h s Ci'J ^lfNX^Í|'^CF= Cl 0 ^ H
    P1011
    cf3 c'yvWy h s CI"T N2^h CFs Cl o ^ H
    P1015
    cf3 01 O ci'^r \^ynX^^CHF2 Cl o ^ H
    P1020
    cf3 "YY^Yr0" ° a^f L^tnXX[1'"ch2f Cl O ^ H
    P1023
    cf3 C,V ^YN*V Cl o ^ H
    P1025
    CFj C'Y^A^YCF, 0 C,V ^YnxV Cl o ^ H
    Número de Compuesto
    Estructura
    P1026
    Cl i ^ a'"'
    P1033
    CFj clYYvYrB,H ° rCFl ci-V ci o ^ H
    P1035
    cf3 0 rCF3 ci-V íi S A H
    P1043
    ,cf3 f2c M ^V^x^n^cf3 ci o ^ H
    P1045
    C'-^^k^^CF^ Q ^lfNX^'N^CF3 í, S A H
    P1048
    cf3 c'yy^^yy^h 0 ^!ÍÍTNX^nXXcf3 ¡, l A H
    P1050
    cf3 c'YY1-^yycfh o ^!ÍÍTNX^nXXcf3 í, l A H
    P1093
    CF3 clYT^TTBrH 0 ci-^ X^íP0^
    P1095
    P1183
    P1198
    P1193
    P1195
    P1200
    P1213
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    imagen14
    imagen15
    o una composición de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene una de las siguientes estructuras
    Número de Compuesto
    Estructura
    FA1
    cf3 aV L^Yo ^
    Número de Compuesto
    Estructura
    FA2
    cf3 ci^y ^nx\j^CF3 ci o ^ H
    FA3
    cf3 ciYt^TTcfh 0
    FA4
    CF3 "'TY^TY^n s c^Y a ri"CF3
    FA5
    cf3 BrYY í, S A H
    FA6
    CFj ^YY^^VV^h 0 CIAJ i 0 Á H
    FA7
    CFj &Y«y^>yy'cf* o CIAJ LA,nJIn^c i 0 Á H
    FA8
    cf3 ciyy^Ytcfh ° í, S A H
    FA9
    F2C'CH3 ciyY^yycfh ° 0 ^ H
    FA10
    FA12
    FA13
    FA14
    FA16
    FA17
    FA18
    FA19
    imagen16
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    FA20
    FA21
    FA22
    FA23
    FA24
    FA25
    FA26
    FA27
    FA28
    imagen24
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    imagen26
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    FA29
    FA30
    FA32
    FA33
    FA34
    FA35
    FA36
    FA37
    FA38
    imagen33
    imagen34
    imagen35
    imagen36
    imagen37
    imagen38
    imagen39
    imagen40
    imagen41
    Número de Compuesto
    Estructura
    FA39
    cf3 cliT^o:BrH ° jO ci o ^ H ov
    FA40
    cf3 c,t^ttb,h í rr0' C,-V ('^yx\j.Vj ci o A H
    FA41
    CF3 c,t^ttb,h í rr0' clXf> ^"AV CI 0 ^ 1
    FA42
    cf3 °)jsOCh 0 CI 0 ^ 1
    FA43
    cf3 CITT^XT h ? o clXf> CI 0 ^ 1
    FA44
    cf3 “xx^xXm- - CI 0 ^ 1 \ABr
    FA45
    CF, c'YyL^YYBrH 0 CI 0
    FA46
    cf3
    FA47
    cf3 jo CI o ^ H
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    Número de Compuesto
    Estructura
    FA48
    f» cf3 ci:q^tXk jl xí 01 ci ^ xVS
    FA49
    cf3 ciyV^yycfh ° ci NX%^CF3 Cl 0^0^
  5. 5.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende:
    (a) uno o más compuestos que tienen propiedades acaricidas, algicidas, avicidas, bactericidas, fungicidas, herbicidas, insecticidas, molusquicidas, nematicidas, rodenticidas o virucidas; o
    (b) uno o más compuestos que son agentes anti-alimentarios, repelentes de pájaros, quimioesterilantes, protector de herbicidas, agentes de atracción de insectos, repelentes de insectos, repelentes de mamíferos, destructores de apareamiento, activadores de plantas, r
    eguladores del crecimiento de plantas o agentes sinérgicos; o
    (c) tanto (a) como (b); o
    (d) uno o más compuestos seleccionados entre: bromuro de (3-etoxipropil)mercurio, 1,2-dicloropropano, 1,3- dicloropropeno, 1-metilciclopropeno, 1-naftol, 2-(octiltio)etanol, ácido 2,3,5-tri-yodobenzoico, 2,3,6-TBA, 2,3,6-TBA- dimetilamonio, 2,3,6-TBA-litio, 2,3,6-TBA-potasio, 2,3,6-TBA-sodio, 2,4,5-T, 2,4,5-T-2-butoxipropilo, 2,4,5-T-2- etilhexilo, 2,4,5-T-3-butoxipropilo, 2,4,5-TB, 2,4,5-T-butometilo, 2,4,5-T-butotilo, 2,4,5-T-butotilo, 2,4,5-T-isobutilo, 2,4,5-T-isoctilo, 2,4,5-T-isopropilo, 2,4,5-T-metilo, 2,4,5-T-pentilo, 2,4,5-T-sodio, 2,4,5-T-trietilamonio, 2,4,5-T- trolamina, 2,4-D, 2,4-D-2-butoxipropilo, 2,4-D-2-etilhexilo, 2,4-D-3-butoxipropilo, 2,4-D-amonio, 2,4-DB, 2,4-DB-butilo,
  6. 2.4- DB-dimetilamonio, 2,4-DB-isoctilo, 2,4-DB-potasio, 2,4-DB-sodio, 2,4-D-butotilo, 2,4-D-butilo, 2,4-D-dietilamonio,
  7. 2.4- D-dimetilamonio, 2,4-D-diolamina, 2,4-D-dodecilamonio, 2,4-DEB, 2,4-DEP, 2,4-D-etilo, 2,4-D-heptilamonio, 2,4- D-isobutilo, 2,4-D-isoctilo, 2,4-D-isopropilo, 2,4-D-isopropilamonio, 2,4-D-litio, 2,4-D-meptilo, 2,4-D-metilo, 2,4-D- octilo, 2,4-D-pentilo, 2,4-D-potasio, 2,4-D-propilo, 2,4-D-sodio, 2,4-D-tefurilo, 2,4-D-tetradecilamonio, 2,4-D- trietilamonio, 2,4-D-tris(2-hidroxipropil)amonio, 2,4-D-trolamina, 2iP, cloruro de 2-metoxietilmercurio, 2-fenilfenol, 3,4- DA, 3,4-DB, 3,4-DP, 4-aminopiridina, 4-CPA, 4-CPA-potasio, 4-CPA-sodio, 4-CPB, 4-CPP, alcohol 4- hidroxifenetilíco, sulfato de 8-hidroxiquinolina, 8-fenilmercurioxiquinolina, abamectina, ácido abscísico, ACC, acefato, acequinocilo, acetamiprid, acetion, acetoclor, acetofos, acetoprol, acibenzolar, acibenzolar-S-metilo, acifluorfeno, acifluorfeno-metilo, acifluorfeno-sodio, aclonifeno, acrep, acrinatrina, acroleina, acrilonitrilo, acipetacs, acipetacs- cobre, acipetacs-cinc, alaclor, alanicarb, albendazol, aldicarb, aldimorf, aldoxicarb, aldrina, aletrina, alicina, alidoclor, alosamidina, aloxidim, aloxidim-sodio, alcohol alílico, alixicarb, alorac, a/fa-cipermetrina, alfa-endosulfano, ametoctradina, ametridiona, ametrina, amibuzina, amicarbazona, amicartiazol, amidition, amidoflumet, amidosulfuron, aminocarb, aminociclopiraclor, aminociclopiraclor-metilo, aminociclopiraclor-potasio, aminopiralid, aminopiralid-potasio, aminopiralid-tris(2-hidroxipropil)amonio, amiprofos-metilo, amiprofos, amisulbrom, amiton, oxalato de amiton, amitraz, amitrol, sulfamato de amonio, a-naftaleneacetato de amonio, amobam, ampropilfos, anabasina, ancimidol, anilazina, anilofos, anisuron, antraquinona, antu, afolato, aramita, óxido arsenioso, asomato, aspirina, asulam, asulam-potasio, asulam-sodio, atidation, atraton, atrazina, aureofungina, aviglicina, hidrocloruro de aviglicina, azaconazol, azadiractina, azafenidina, azametifos, azimsulfuron, azinfos-etilo, azinfos-metilo, aziprotrina, azitiram, azobenceno, azociclotina, azotoato, azoxistrobina, bachmedesh, barban, hexafluorosilicato de bario, polisulfuro de bario, bartrina, BCPC, beflubutamid, benalaxilo, benalaxilo-M, benazolina, benazolina-dimetilamonio benazolina-etilo, benazolina-potasio, bencarbazona, benclotiaz, bendiocarb, benfluralina, benfuracarb, benfuresato, benodanilo, benomilo, benoxacor, benoxafos, benquinox, bensulfuron, bensulfuron-metilo, bensulide, bensultap, bentaluron, bentazona, bentazona-sodio, bentiavalicarb, bentiavalicarb-isopropilo, bentiazol, bentranilo, benzadox, benzadox-amonio, cloruro de benzalconio, benzamacrilo, benzamacrilo-isobutilo, benzamorf, benzfendizona, benzipram, benzobiciclon, benzofenap, benzofluor, ácido benzohidroxámico, benzoximato, benzoilprop, benzoilprop- etilo, benztiazuron, benzoato de bencilo, benziladenina, berberina, cloruro de berberina, beta-ciflutrina, beta- cipermetrina, betoxazina, biciclopirona, bifenazato, bifenox, bifentrina, bifujunzhi, bilanafos, bilanafos-sodio, binapacrilo, bingqingxiao, bioalletrina, bioetanometrina, biopermetrina, bioresmetrina, bifenilo, bisazir, bismertiazol, bispiribac, bispiribac-sodio, bistrifluron, bitertanol, bitionol, bixafeno, blasticidina-S, borax, mezcla de Bordeaux, ácido
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    bórico, boscalid, brasinolide, brasinolide-etilo, brevicomina, brodifacoum, brofenvalerato, broflutrinato, bromacilo, bromacilo-litio, bromacilo-sodio, bromadiolona, brometalina, brometrina, bromfenvinfos, bromoacetamida, bromobonilo, bromobutide, bromocicleno, bromo-DDT, bromofenoxim, bromofos, bromofos-etilo, bromopropilato, bromotalonilo, bromoxinilo, butirato de bromoxinilo, heptanoato de bromoxinilo, octanoato de bromoxinilo, bromoxinilo-potasio, brompirazon, bromuconazol, bronopol, bucarpolato, bufencarb, buminafos, bupirimato, buprofezina, mezcla de Burgundy, busulfan, butacarb, butaclor, butafenacilo, butamifos, butatiofos, butenaclor, butetrina, butidazol, butiobato, butiuron, butocarboxim, butonato, butopironoxilo, butoxicarboxim, butralina, butroxidim, buturon, butilamina, butilato, ácido cacodílico, cadusafos, cafenstrol, arseniato de calcio, clorato de calcio, cianamida de calcio, polisulfuro de calcio, calvinfos, cambendiclor, camfeclor, alcanfor, captafol, captano, carbamorf, carbanolato, carbarilo, carbasulam, carbendazim, bencenosulfonato de carbendazim, sulfito de carbendazim, carbetamida, carbofurano, disulfuro de carbono, tetracloruro de carbono, carbofenotion, carbosulfan, carboxazol, carboxido, carboxina, carfentrazona, carfentrazona-etilo, carpropamid, cartap, hidrocloruro de cartap, carvacrol, carvona, CDEA, celocidina, CEPC, ceralure, mezcla de Cheshunt, quinometionat, quitosano, clobentiazona, clometoxifeno, cloralosa, clorambeno, clorambeno-amonio, clorambeno-diolamina, clorambeno- metilo, clorambeno-metilamonio, clorambeno-sodio, cloramina fósforo, cloramfenicol, cloraniformetano, cloranilo, cloranocrilo, clorantraniliprol, clorazifop, clorazifop-propargilo, clorazina, clorbenside, clorbenzuron, clorbicicleno, clorbromuron, clorbufam, clordano, clordecona, clordimeform, hidrocloruro de clordimeform, clorempentrina, cloretoxifos, cloreturon, clorfenaco, clorfenaco-amonio, clorfenaco-sodio, clorfenapir, clorfenazol, clorfenetol, clorfenprop, clorfenson, clorfensulfuro, clorfenvinfos, clorfluazuron, clorflurazol, clorflureno, clorflureno-metilo, clorflurenol, clorflurenol-metilo, cloridazon, clorimuron, clorimuron-etilo, clormefos, clormecuat, cloruro de clormecuat, clornidina, clornitrofeno, clorobencilato, clorodinitronaftalenos, cloroformo, cloromebuformo, clorometiuron, cloroneb, clorofacinona, clorofacinona-sodio, cloropicrina, cloropon, cloropropilato, clorotalonilo, clorotoluron, cloroxuron, cloroxinilo, clorfonio, cloruro de clorfonio, clorfoxim, clorprazofos, clorprocarb, clorprofam, clorpirifos, clorpirifos- metilo, clorquinox, clorsulfuron, clortal, clortal-dimetilo, clortal-monometilo, clortiamid, clortiofos, clozolinato, cloruro de colina, cromafenozide, cinerina I, cinerina II, cinerinas, cinidon-etilo, cinmetilina, cinosulfuron, ciobutide, cisanilida, cismetrina, cletodim, climbazol, cliodinato, clodinafop, clodinafop-propargilo, cloetocarb, clofencet, clofencet-potasio, clofentezina, ácido clofíbrico, clofop, clofop-isobutilo, clomazona, clomeprop, cloprop, cloproxidim, clopiralid, clopiralid-metilo, clopiralid-olamina, clopiralid-potasio, clopiralid-tris(2-hidroxipropil)amonio, cloquintocet, cloquintocet- mexilo, cloransulam, cloransulam-metilo, closantel, clotianidina, clotrimazol, cloxifonaco, cloxifonaco-sodio, CMA, codlelure, colofonato, acetato de cobre, acetoarsenito de cobre, arsenato de cobre, carbonato de cobre, básico, hidróxido de cobre, naftenato de cobre, oleato de cobre, oxicloruro de cobre, silicato de cobre, sulfato de cobre, cromato de cobre y cinc, coumaclor, coumafurilo, coumafos, coumatetralilo, coumitoato, coumoxistrobina, CPMC, CPMF, CPPC, credazina, cresol, crimidina, crotamiton, crotoxifos, crufomato, criolita, cue-lure, cufraneb, cumiluron, cuprobam, óxido cuproso, curcumenol, cianamida, cianatrina, cianazina, cianofenfos, cianofos, ciantoato, ciantraniliprol, ciazofamid, cibutrina, ciclafuramid, ciclanilida, cicletrina, cicloato, cicloheximida, cicloprato, cicloprotrina, ciclosulfamuron, cicloxaprid, cicloxidim, cicluron, cienopirafeno, ciflufenamid, ciflumetofeno, ciflutrina, cihalofop, cihalofop-butilo, cihalotrina, cihexatina, cimiazol, hidrocloruro de cimiazol, cimoxanilo, ciometrinilo, cipendazol, cipermetrina, cipercuat, cloruro de cipercuat, cifenotrina, ciprazina, ciprazol, ciproconazol, ciprodinilo, ciprofuram, cipromid, ciprosulfamida, ciromazina, citioato, daimuron, dalapon, dalapon-calcio, dalapon-magnesio, dalapon-sodio, daminozida, dayoutong, dazomet, dazomet-sodio, DBCP, d-alcanfor, DCIP, DCPTA, DDT, debacarb, decafentina, decarbofurano, ácido deshidroacético, delaclor, deltametrina, demefion, demefion-O, demefion-S, demeton, demeton-metilo, demeton-O, demeton-O-metilo, demeton-S, demeton-S-metilo, demeton-S-metilsulfon, desmedifam, desmetrina, d-fanshiluquebingjuzbi, diafentiuron, dialifos, di-alato, diamidafos, tierras diatomeas, diazinon, ftalato de dibutilo, succinato de dibutilo, dicamba, dicamba-diglicolamina, dicamba-dimetilamonio, dicamba- diolamina, dicamba-isopropilamonio, dicamba-metilo, dicamba-olamina, dicamba-potasio, dicamba-sodio, dicamba- trolamina, dicafton, diclobenilo, diclofention, diclofluanid, diclone, dicloralurea, diclorbenzuron, diclorflurenol, diclorflurenol-metilo, diclormato, diclormid, diclorofeno, diclorprop, diclorprop-2-etilhexilo, diclorprop-butotilo, diclorprop-dimetilamonio, diclorprop-etilamonio, diclorprop-isoctilo, diclorprop-metilo, diclorprop-P, diclorprop-P-2- etilhexilo, diclorprop-P-dimetilamonio, diclorprop-potasio, diclorprop-sodio, diclorvos, diclozolina, diclobutrazol, diclocimet, diclofop, diclofop-metilo, diclomezina, diclomezina-sodio, dicloran, diclosulam, dicofol, dicoumarol, dicresilo, dicrotofos, diciclanilo, diciclonon, dieldrina, dienoclor, dietamcuat, dicloruro de dietamcuat, dietatilo, dietatilo-etilo, dietofencarb, dietolato, pirocarbonato de dietilo, dietiltoluamida, difenacoum, difenoconazol, difenopenteno, difenopenteno-etilo, difenoxuron, difenzocuat, metilsulfato de difenzocuat, difetialona, diflovidazina, diflubenzuron, diflufenican, diflufenzopir, diflufenzopir-sodio, diflumetorim, dikegulaco, dikegulaco-sodio, dilor, dimatif, dimeflutrina, dimefox, dimefuron, dimepiperato, dimetaclona, dimetan, dimetacarb, dimetaclor, dimetametrina, dimetenamid, dimetenamid-P, dimetipina, dimetirimol, dimetoato, dimetomorf, dimetrina, carbato de dimetilo, ftalato de dimetilo, dimetilvinfos, dimetilan, dimexano, dimidazon, dimoxistrobina, dinex, dinex-diclexina, dingjunezuo, diniconazol, diniconazol-M, dinitramina, dinobuton, dinocap, dinocap-4, dinocap-6, dinocton, dinofenato, dinopenton, dinoprop, dinosam, dinoseb, acetato de dinoseb, dinoseb-amonio, dinoseb-diolamina, dinoseb-sodio, dinoseb- trolamina, dinosulfon, dinotefurano, dinoterb, acetato de dinoterb, dinoterbon, diofenolan, dioxabenzofos, dioxacarb, dioxation, difacinona, difacinona-sodio, difenamid, difenil sulfona, difenilamina, dipropalina, dipropetrina, dipiritiona, dicuat, dibromuro de dicuat, disparlure, disul, disulfiram, disulfoton, disul-sodio, ditalimfos, ditianon, diticrofos, ditioeter, ditiopir, diuron, d-limoneno, DMPA, DNOC, DNOC-amonio, DNOC-potasio, DNOC-sodio, dodemorf, acetato de dodemorf, benzoato de dodemorf, dodicina, hidrocloruro de dodicina, dodicina-sodio, dodina, dofenapina, dominicalure, doramectina, drazoxolon, DSMA, dufulina, EBEP, EBP, ecdisterona, edifenfos, eglinazina, eglinazina- etilo, emamectina, benzoato de emamectina, EMPC, empentrina, endosulfan, endotal, endotal-diamonio, endotal-
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    dipotasio, endotal-disodio, endotion, endrina, enestroburina, EPN, epocoleona, epofenonano, epoxiconazol, eprinomectina, epronaz, EPTC, erbon, ergocalciferol, erlujixiancaoano, esdépaletrina, esfenvalerato, esprocarb, etacelasilo, etaconazol, etafos, etem, etaboxam, etaclor, etalfluralina, etametsulfuron, etametsulfuron-metilo, etaproclor, etefon, etidimuron, etiofencarb, etiolato, etion, etiozina, etiprol, etirimol, etoato-metilo, etofumesato, etohexadiol, etoprofos, etoxifeno, etoxifeno-etilo, etoxiquina, etoxisulfuron, eticlozato, formiato de etilo, a- naftalenacetato de etilo, etilo-DDD, etileno, dibromuro de etileno, dicloruro de etileno, óxido de etileno, etilicina, etilmercurio 2,3-dihidroxipropil mercaptida, acetato de etilmercurio, bromuro de etilmercurio, cloruro de etilmercurio, fosfato de etilmercurio, etinofeno, etnipromid, etobenzanid, etofenprox, etoxazol, etridiazol, etrimfos, eugenol, EXD, famoxadona, famfur, fenamidona, fenaminosulf, fenamifos, fenapanilo, fenarimol, fenasulam, fenazaflor, fenazaquina, fenbuconazol, óxido de fenbutaína, fenclorazol, fenclorazol-etilo, fenclorfos, fenclorim, fenetacarb, fenflutrina, fenfuram, fenhexamid, fenitropano, fenitrotion, fenjuntong, fenobucarb, fenoprop, fenoprop-3- butoxipropilo, fenoprop-butometilo, fenoprop-butotilo, fenoprop-butilo, fenoprop-isoctilo, fenoprop-metilo, fenoprop- potasio, fenotiocarb, fenoxacrim, fenoxanilo, fenoxaprop, fenoxaprop-etilo, fenoxaprop-P, fenoxaprop-P-etilo, fenoxasulfona, fenoxicarb, fenpiclonilo, fenpiritrina, fenpropatrina, fenpropidina, fenpropimorf, fenpirazamina, fenpiroximato, fenridazon, fenridazon-potasio, fenridazon-propilo, fenson, fensulfotion, fenteracol, fentiaprop, fentiaprop-etilo, fention, fention-etilo, fentina, acetato de fentina, cloruro de fentina, hidróxido de fentina, fentrazamida, fentrifanilo, fenuron, fenuron TCA, fenvalerato, ferbam, ferimzona, sulfato ferroso, fipronilo, flamprop, flamprop-isopropilo, flamprop-M, flamprop-metilo, flamprop-M-isopropilo, flamprop-M-metilo, flazasulfuron, flocoumafeno, flometoquina, flonicamid, florasulam, fluacripirim, fluazifop, fluazifop-butilo, fluazifop-metilo, fluazifop- P, fluazifop-P-butilo, fluazinam, fluazolato, fluazuron, flubendiamida, flubenzimina, flucarbazona, flucarbazona-sodio, flucetosulfuron, flucloralina, flucofuron, flucicloxuron, flucitrinato, fludioxonilo, fluenetilo, fluensulfona, flufenacet, flufenerim, flufenicano, flufenoxuron, flufenprox, flufenpir, flufenpir-etilo, flufiprol, flumetrina, flumetover, flumetralina, flumetsulam, flumezina, flumicloraco, flumicloraco-pentilo, flumioxazina, flumipropina, flumorf, fluometuron, fluopicolide, fluopiram, fluorbenside, fluoridamid, fluoroacetamida, fluorodifeno, fluoroglicofeno, fluoroglicofeno-etilo, fluoroimida, fluoromidina, fluoronitrofeno, fluotiuron, fluotrimazol, fluoxastrobina, flupoxam, flupropacilo, flupropadina, flupropanato, flupropanato-sodio, flupiradifurona, flupirsulfuron, flupirsulfuron-metilo, flupirsulfuron-metilo-sodio, fluquinconazol, flurazol, flurenol, flurenol-butilo, flurenol-metilo, fluridona, flurocloridona, fluroxipir, fluroxipir- butometilo, fluroxipir-meptilo, flurprimidol, flursulamid, flurtamona, flusilazol, flusulfamida, flutiacet, flutiacet-metilo, flutianilo, flutolanilo, flutriafol, fluvalinato, fluxapiroxad, fluxofenim, folpet, fomesafeno, fomesafeno-sodio, fonofos, foramsulfuron, forclorfenuron, formaldehído, formetanato, hidrocloruro de formetanato, formotion, formparanato, hidrocloruro de formparanato, fosamina, fosamina-amonio, fosetilo, fosetilo-aluminio, fosmetilano, fospirato, fostiazato, fostietano, frontalina, fuberidazol, fucaojing, fucaomi, funaihecaoling, fufentiourea, furalano, furalaxilo, furametrina, furametpir, furatiocarb, furcarbanilo, furconazol, furconazol-cis, furetrina, furfural, furilazol, furmeciclox, furofanato, furiloxifeno, gamma-cihalotrina, gamma-HCH, genit, ácido giberelico, giberelinas, gliftor, glufosinato, glufosinato-amonio, glufosinato-P, glufosinato-P-amonio, glufosinato-P-sodio, gliodina, glioxima, glifosato, glifosato- diamonio, glifosato-dimetilamonio, glifosato-isopropilamonio, glifosato-monoamonio, glifosato-potasio, glifosato- sesquisodio, glifosato-trimesio, glifosina, gossyplure, grandlure, griseofulvina, guazatina, acetatos de guazatina, halacrinato, halfenprox, halofenozide, halosafeno, halosulfuron, halosulfuron-metilo, haloxidina, haloxifop, haloxifop- etotilo, haloxifop-metilo, haloxifop-P, haloxifop-P-etotilo, haloxifop-P-metilo, haloxifop-sodio, HCH, hemel, hempa, HEOD, heptaclor, heptengfos, heptopargilo, heterofos, hexacloroacetona, hexaclorobenceno, hexaclorobutadieno, hexaclorofeno, hexaconazol, hexaflumuron, hexaflurato, hexalure, hexamida, hexazinona, hexiltiofos, hexitiazox, HHDN, holosulf, huancaiwo, huangcaoling, huanjunzuo, hidrametilnon, hidrargrafeno, caliza hidratada, ácido cianhídrico, hidropreno, himexazol, hiquincarb, IAA, IBA, icaridina, imazalilo, nitrato de imazalilo, sulfato de imazalilo, imazametabenz, imazametabenz-metilo, imazamox, imazamox-amonio, imazapic, imazapic-amonio, imazapir, imazapir-isopropilamonio, imazaquina, imazaquina-amonio, imazaquina-metilo, imazaquina-sodio, imazetapir, imazetapir-amonio, imazosulfuron, imibenconazol, imiciafos, imidacloprid, imidaclotiz, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, trialbesilato de iminoctadina, imiprotrina, inabenfide, indanofan, indaziflam, indoxacarb, inezina, yodobonilo, yodocarb, yodometano, yodosulfuron, yodosulfuron-metilo, yodosulfuron-metilo-sodio, iofensulfuron, iofensulfuron-sodio, ioxinilo, octanoato de ioxinilo, ioxinil-litio, ioxinil-sodio, ipazina, ipconazol, ipfencarbazona, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, iprimidam, ipsdienol, ipsenol, IPSP, isamidofos, isazofos, isobenzan, isocarbamid, isocarbofos, isocilo, isodrina, isofenfos, isofenfos-metilo, isolano, isometiozina, isonoruron, isopolinato, isoprocarb, isopropalina, isoprotiolano, isoproturon, isopirazam, isopirimol, isotioato, isotianilo, isouron, isovalediona, isoxabeno, isoxaclortol, isoxadifeno, isoxadifeno-etilo, isoxaflutol, isoxapirifop, isoxation, ivermectina, izopamfos, japonilure, japotrinas, jasmolina I, jasmolina II, ácido jasmónico, jiahuangcongzong, jiajizengxiaolina, jiaxiangjunzhi, jiecaowano, jiecaoxi, jodfenfos, hormona juvenil I, hormona juvenil II, hormona juvenil III, cadetrina, carbutilato, caretazan, caretazan-potassio, casugamicina, hidrocloruro de casugamicina, quejunlina, quelevan, cetospiradox, cetospiradox- potassio, cinetina, cinopreno, cresoxim-metilo, cuicaoxi, lactofeno, lambda-cihalotrina, latilure, arseniato de plomo, lenacilo, lepimectina, leptofos, lindano, lineatina, linuron, lirimfos, litlure, looplure, lufenuron, lvdingjunzhi, lvxiancaolina, litidation, MAA, malation, hidrazida maleica, malonobeno, maltodextrina, MAMA, mancobre, mancozeb, mandipropamid, maneb, matrina, mazidox, MCPA, MCPA-2-etilhexilo, MCPA-butotilo, MCPA-butilo, MCPA-dimetilamonio, MCPA-diolamina, MCPA-etilo, MCPA-isobutilo, MCPA-isoctilo, MCPA-isopropilo, MCPA- metilo, MCPA-olamina, MCPA-potasio, MCPA-sodio, MCPA-tioetilo, MCPA-trolamina, MCPB, McPB-etilo, MCPB- metilo, MCPB-sodio, mebenilo, mecarbam, mecarbinzid, mecarfon, mecoprop, mecoprop-2-etilhexilo, mecoprop- dimetilamonio, mecoprop-diolamina, mecoprop-etadilo, mecoprop-isoctilo, mecoprop-metilo, mecoprop-P, mecoprop- P-2-etilhexilo, mecoprop-P-dimetilamonio, mecoprop-P-isobutilo, mecoprop-potasio, mecoprop-P-potasio, mecoprop- sodio, mecoprop-trolamina, medimeform, medinoterb, acetato de medinoterb, medlure, mefenacet, mefenpir,
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    60
    65
    mefenpir-dietilo, mefluidide, mefluidide-diolamina, mefluidide-potasio, ácido megatomoico, menazon, mepanipirim, meperflutrina, mefenato, mefosfolano, mepicuat, cloruro de mepicuat, pentaborato de mepicuat, mepronilo, meptildinocap, cloruro mercúrico, óxido mercúrico, cloruro mercurioso, merfos, mesoprazina mesosulfuron, mesosulfuron-metilo, mesotriona, mesulfeno, mesulfenfos, metaflumizona, metalaxilo, metalaxilo-M, metaldehído, metam, metam-amonio, metamifop, metamitron, metam-potasio, metam-sodio, metazaclor, metazosulfuron, metazoxolon, metconazol, metepa, metflurazon, metabenztiazuron, metacrifos, metalpropalina, metamidofos, metasulfocarb, metazol, metfuroxam, metidation, metiobencarb, metiocarb, metiopirisulfuron, metiotepa, metiozolina, metiuron, metocrotofos, metometon, metomilo, metopreno, metoprotrina, metoquina-butilo, metotrina, metoxiclor, metoxifenozida, metoxifenona, afolato de metilo, bromuro de metilo, metil eugenol, yoduro de metilo, isotioacinato de metilo, metilacetofos, metilcloroformo, metildimron, cloruro de metileno, benzoato de metilmercurio, metilmercurio diciandiamida, metilmercurio pentaclorofenóxido, metilneodecanamida, metiram, metobenzuron, metobromuron, metoflutrina, metolaclor, metolcarb, metominostrobina, metosulam, metoxadiazona, metoxuron, metrafenona, metribuzina, metsulfovax, metsulfuron, metsulfuron-metilo, mevinfos, mexacarbato, mieshuano, milbemectina, milbemicina oxima, milneb, mipafox, mirex, MNAF, moguchun, molinato, molosultap, monalide, monisouron, ácido monocloroacético, monocrotofos, monolinuron, monosulfuron, monosulfuron-éster, monuron, monuron TCA, morfamcuat, dicloruro de morfamcuat, moroxidina, hidrocloruro de moroxidina, morfotion, morzid, moxidectina, MSMA, muscalure, miclobutanilo, miclozolina, N-(etilmercurio)-p-toluensulfonanilida, nabam, naftalofos, naled, naftaleno, naftalenacetamida, anhídrido naftálico anhydride, ácidos naftoxiacéticos, naproanilida, napropamida, naptalam, naptalam-sodio, natamicina, neburon, niclosamida, niclosamida-olamina, nicosulfuron, nicotina, nifluridide, nipiraclofeno, nitenpiram, nitiazina, nitralina, nitrapirina, nitrilacarb, nitrofeno, nitrofluorfeno, nitrostireno, nitrotal- isopropilo, norbormide, norflurazon, nornicotina, noruron, novaluron, noviflumuron, nuarimol, OCH, éter octaclorodipropílico, octilinona, ofurace, ometoato, orbencarb, orfralure, orto-diclorobenceno, ortosulfamuron, orictalure, orisastrobina, orizalina, ostol, ostramona, oxabetrinilo, oxadiargilo, oxadiazon, oxadixilo, oxamato, oxamilo, oxapirazon, oxapirazon-dimolamina, oxapirazon-sodio, oxasulfuron, oxaziclomefona, oxina-cobre, ácido oxolínico, oxpoconazol, fumarato de oxpoconazol, oxicarboxina, oxidemeton-metilo, oxideprofos, oxidisulfoton, oxifluorfeno, oximatrina, oxitetraciclina, hidrocloruro de oxitetraciclina, paclobutrazol, paichongding, para-diclorobenceno, parafluron, paracuat, dicloruro de paracuat, dimetilsulfato de paracuat, paration, paration-metilo, parinol, pebulato, pefurazoato, ácido pelargónico, penconazol, pencicuron, pendimetalina, penflufeno, penfluron, penoxsulam, pentaclorofenol, pentanoclor, pentiopirad, pentmetrina, pentoxazona, perfluidona, permetrina, petoxamid, fenamacrilo, óxido de fenazina, fenisofam, fenkapton, fenmedifam, fenmedifam-etilo, fenobenzuron, fenotrina, fenproxide, fentoato, fenilmercuriurea, acetato de fenilmercurio, cloruro de fenilmercurio, derivado de fenilmercurio de pirocatecol, nitrato de fenilmercurio, saliciliato de fenilmercurio, forato, fosacetim, fosalona, fosdifeno, fosfolano, fosfolano-metilo, fosglicina, fosmet, fosniclor, fosfamidona, fosfina, fosfocarb, fósforo, fostina, foxim, foxim-metilo, ftalide, picloram, picloram-2-etilhexilo, picloram-isoctilo, picloram-metilo, picloram-olamina, picloram-potasio, picloram-trietilamonio, picloram-tris(2-hidroxipropil)amonio, picolinafeno, picoxistrobina, pindona, pindona-sodio, pinoxadeno, piperalina, butóxido de piperonilo, piperonil cicloneno, piperofos, piproctanilo, bromuro de piproctanilo, piprotal, pirimetafos, pirimicarb, pirimioxifos, pirimifos-etilo, pirimifos-metilo, plifenato, policarbamato, polioxinas, polioxorim, polioxorim-cinc, politialan, arsenito de potasio, azida de potasio, cianato de potasio, giberelato de potasio, naftenato de potasio, polisulfuro de potasio, tiocianato de potasio, a-naftalenacetato de potasio, pp'-DDT, praletrina, precoceno I, precoceno II, precoceno III, pretilaclor, primidofos, primisulfuron, primisulfuron-metilo, probenazol, procloraz, procloraz-manganeso, proclonol, prociazina, procimidona, prodiamina, profenofos, profluazol, profluralina, proflutrina, profoxidim, proglinazina, proglinazina-etilo, prohexadiona, prohexadiona-calcio, prohidrojasmon, promacilo, promecarb, prometon, prometrina, promurit, propaclor, propamidina, dihidrocloruro de propamidina, propamocarb, hidrocloruro de propamocarb, propanilo, propafos, propaquizafop, propargita, propartrina, propazina, propetamfos, profam, propiconazol, propineb, propisoclor, propoxur, propoxicarbazona, propoxicarbazona-sodio, propil isome, propirisulfuron, propizamida, proquinazid, prosuler, prosulfalina, prosulfocarb, prosulfuron, protidation, protiocarb, hidrocloruro de protiocarb, protioconazol, protiofos, protoato, protrifenbute, proxan, proxan-sodio, prinaclor, pidanon, pimetrozina, piracarbolid, piraclofos, piraclonilo, piraclostrobina, piraflufeno, piraflufeno-etilo, pirafluprol, piramat, pirametostrobina, piraoxistrobina, pirasulfotol, pirazolinato, pirazofos, pirazosulfuron, pirazosulfuron-etilo, pirazotion, pyiazoxifeno, piresmetrina, piretrina I, piretrina II, piretrinas, piribambenz-isopropilo, puribambenz-propilo, piribencarb, piribenzoxim, piributicarb, piriclor, piridabeno, piridafol, piridalilo, piridafention, piridato, piridinitrilo, pirifenox, pirifluquinazon, piriftalid, pirimetanilo, pirimidifeno, piriminobaco, piriminobaco-metilo, piuimisulfan, pirimitato, pirinuron, piriofenona, piriprol, piripropanol, piriproxifeno, piritiobaco, piritiobaco-sodio, pirolan, piroquilon, piroxasulfona, piroxsulam, piroxiclor, piroxifur, quasia, quinacetol, sulfato de quinacetol, quinalfos, quinalfos-metilo, quinazamid, quincloraco, quinconazol, quinmeraco, quinoclamina, quinonamid, quinotion, quinoxifeno, quintiofos, quintozeno, quizalofop, quizalofop-etilo, quizalofop-P, quizalofop-P-etilo, quizalofop-P-tefurilo, quwenzhi, quyingding, rabenzazol, rafoxanide, rebemide, resmetrina, rodetanilo, rodojaponina-III, ribavirina, rimsulfuron, rotenona, ryania, saflufenacilo, saijunmao, saisentong, salicilanilide, sanguinarina, santonina escradano, escilliroside, sebutilazina, secbumeton, sedaxano, selamectina, semiamitraz, cloruro de semiamitraz, sesamex, sesamolina, setoxidim, shuangjiaancaolina, siduron, siglure, silafluofeno, silatrano, gel de sílice, siltiofam, simazina, simeconazol, simeton, simetrina, sintofeno, SMA, S-metolaclor, arsenito de sodio, azida de sodio, clorato de sodio, fluoruro de sodio, fluoroacetato de sodio, hexafluorosilicato de sodio, naftenato de sodio, ortofenilfenóxido de sodio, pentaclorofenóxido de sodio, polisulfuro de sodio, tiocianato de sodio, a-naftaleneacetato de sodio, sofamida, espinetoram, espinosad, espirodiclofeno, espiromesifeno, espirotetramat, espiroxamina, estreptomicina, sesquisulfato de estreptomicina, estricnina, sulcatol, sulcofuron, sulcofuron-sodio, sulcotriona, sulfalato, sulfentrazona, sulfiram, sulfluramid, sulfometuron, sulfometuron-metilo, sulfosulfuron, sulfotep, sulfoxaflor, sulfóxido,
    sulfoxima, azufre, ácido sulfúrico, fluoruro de sulfurilo, sulglicapina, sulprofos, sultropeno, swep, fau-fluvalinato, tavron, tazimcarb, TCA, TCA-amonio, TCA-calcio, TCA-etadilo, TCA-magnesio, TCA-sodio, TDE, tebuconazol, tebufenozide, tebufenpirad, tebufloquina, tebupirimfos, tebutam, tebutiuron, tecloftalam, tecnazeno, tecoram, teflubenzuron, teflutrina, tefuriltriona, tembotriona, temefos, tepa, TEPP, tepraloxidim, teraletrina, terbacilo, terbucarb, 5 terbuclor, terbufos, terbumeton, terbutilazina, terbutrina, tetciclacis, tetracloroetano, tetraclorvinfos, tetraconazol, tetradifon, tetrafluron, tetrametrina, tetrametilflutrina, tetramina, tetranactina, tetrasul, sulfato de talio, tenilclor, teta- cipermetrina, tiabendazol, tiacloprid, tiadifluor, tiametoxam, tiapronilo, tiazafluron, tiazopir, ticrofos, ticiofeno, tidiazimin, tidiazuron, tiencarbazona, tiencarbazona-metilo, tifensulfuron, tifensulfuron-metilo, tifluzamide, tiobencarb, tiocarboxima, tioclorfenfim, tiociclam, hidrocloruro de tiociclam, oxalato de tiociclam, tiodiazol-cobre, tiodicarb,
    10 tiofanox, tiofluoximato, tiohempa, tiomersal, tiometon, tionazina, tiofanato, tiofanato-metilo, tioquinox, tiosemicarbazida, tiosultap, tiosultap-diamonio, tiosultap-disodio, tiosultap-monosodio, tiotepa, tiram, turingiensina, tiadinilo, tiaojiean, tiocarbazilo, tioclorim, tioximid, tirpato, tolclofos-metilo, tolfenpirad, tolilfluanid, acetato de tolilmercurio, topramezona, tralkoxidim, tralocitrina, tralometrina, tralopirilo, transflutrina, transpermetrina, tretamina, triacontanol, triadimefon, triadimenol, triafamona, tri-alato, triamifos, triapentenol, triarateno, triarimol, triasulfuron,
    15 triazamato, triazbutilo, triaziflam, triazofos, triazóxido, tribenuron, tribenuron-metilo, tribufos, óxido de tributilestaño, tricamba, triclamide, triclorfon, triclormetafos-3, tricloronat, triclopir, triclopyr-butotilo, triclopir-etilo, triclopir- trietilamonio, triciclazol, tridemorf, tridifano, trietazina, trifenmorf, trifenofos, trifloxistrobina, trifloxisulfuron, trifloxisulfuron-sodio, triflumizol, triflumuron, trifluralina, triflusulfuron, triflusulfuron-metilo, trifop, trifop-metilo, trifopsime, triforina, trihidroxitriazina, trimedlure, trimetacarb, trimeturon, trinexapaco, trinexapaco-etilo, tripreno,
    20 tripropindano, triptolide, tritaco, triticonazol, tritosulfuron, trunc-call, uniconazol, uniconazol-P, urbacide, uredepa, valerato, validamicina, valifenalato, valona, vamidotion, vangard, vaniliprol, vernolato, vinclozolina, warfarina, warfarina-potasio, warfarina-sodio, xiaocongliulina, xinjunano, xiwojunano, XMC, xilaclor, xilenoles, xililcarb, yishijing, zarilamid, zeatina, zengxiaoano, zeta-cipermetrina, naftenato de cinc, fosfuro de cinc, tiazol de cinc, zineb, ziram, zolaprofos, zoxamide, zuomihuanglong, a-clorohidrina, a-ecdysona, a-multistnatina, y ácido a-naftaleneacético
    25 6.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende un vehículo agrícolamente
    aceptable, un biopesticida, o uno o más de los siguientes compuestos:
    (a) 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-4-hidroxi-8-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona;
    (b) 3-(4'-cloro-2,4-dimetil[1,1'-bifenil]-3-il)-4-hidroxi-8-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona;
    (c) 4-[[(6-cloro-3-piridinil)metil]metilamino]-2(5H)-furanona;
    30 (d) 4-[[(6-cloro-3-piridinil)metillciclopropilamino]-2(5H)-furanona;
    (e) 3-cloro-W2-[(1S)-1-metil-2-(metilsulfonil)etil]-W1-[2-metil-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]fenil]-1,2-
    bencenodicarboxamida;
    (f) 2-ciano-W-etil-4-fluoro-3-metoxi-bencenosulfonamida;
    (g) 2- ciano -W-etil-3-metoxi-bencenosulfonamida;
    35 (h) 2- ciano -3-difluorometox¡-A/-et¡l-4-fluoro-bencenosulfonamida;
    (i) 2- ciano -3-fluorometoxi-W-etil-bencenosulfonamida;
    (j) 2- ciano -6-fluoro-3-metoxi-W,W-dimetil-bencenosulfonamida;
    (k) 2- ciano -W-etil-6-fluoro-3-metoxi-W-metil-bencenosulfonamida;
    (l) 2- ciano -3-difluorometoxi-W,A/-dimetilbencenosulfon-amida;
    40 (m) 3-(difluorometil)-A/-[2-(3,3-dimetilbutil)fenil]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;
    (n) W-etil-2,2-dimetilpropionamida-2-(2,6-dicloro-a,a,a-trifluoro-p-tolil) hidrazona;
    (o) W-etil-2,2-dicloro-1-metilciclopropano-carboxamida-2-(2,6-dicloro-a,a,a-trifluoro-p-tolil)hidrazona nicotina;
    (p) tiocarbonato de O-{(E-)-[2-(4-cloro-fenil)-2-ciano-1-(2-trifluorometilfenil)-vinil]} S-metilo;
    (q) (E)-N1-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-ilmetil)]-N2-ciano-N1-metilacetamidina;
    45 (r) 1-(6-cloropiridin-3-ilmetil)-7-metil-8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-imidazo[1,2-a]piridin-5-ol;
    (s) mesilato de 4-[4-clorofenil-(2-butilidin-hidrazono)metil)]fenilo; y
    (t) N-etil-2,2-dicloro-1-metilciclopropanecarboxamida-2-(2,6-dicloro-a/pfra, alfa, alfa-trifluoro-p-tolil)hidrazona.
  8. 7.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha molécula está en forma de sal de adición de
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    ácido aceptable desde el punto de vista pesticida; o en la que dicha molécula está en forma de derivado de sal; o en la que dicha molécula está en forma de hidrato; o en la que dicha molécula está en forma de derivado de éster; o en al que dicha molécula está en forma de polimorfo cristalino; o en la que dicha molécula tiene un 2H en lugar de 1H; o en la que dicha molécula tiene 14C en lugar de 12C.
  9. 8. - Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 que además comprende un compuesto que tiene uno o más de los siguientes modos de acción: inhibidor de acetilcolinesterasa, modulador del canal de sodio; inhibidor de la biosíntesis de quitina; antagonista del canal de cloruro con entrada de glutamato y GABA; agonista del canal de cloruro con entrada de glutamato y GABA; agonista del receptor de acetilcolina; antagonista del receptor de acetilcolina; inhibidor de MET 1; inhibidor de ATPasa estimulado con Mg; receptor de acetilcolina nicotínico; agente de alteración de membrana de intestino medio; agente de alteración de la fosforilación oxidativa y receptor de rianodina (RyRs);
    o
    que además comprende una semilla; o que además comprende una semilla que se ha modificado genéticamente para expresar uno o más rasgos especializados;
    o
    en la que dicha composición está encapsulada en el interior de, o está sobre la superficie de, una cápsula; o en la que dicha composición está encapsulada en el interior de, o está sobre la superficie de, una cápsula, en la que dicha cápsula tiene un diámetro de 100-900 nanómetros o 10-900 micras.
  10. 9. - Un proceso que comprende aplicar una composición de acuerdo con la reivindicación 1, a un área para controlar una plaga, en una cantidad suficiente para controlar dicha plaga, con la condición de que dicho área a la cual se aplica la composición no sea el cuerpo de un animal o ser humano.
  11. 10. - Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicha plaga está seleccionada entre escarabajos, insecto tijera, cucarachas, moscas, áfidos, costras, moscas blancas, salta-hojas, hormigas, avispas, termitas, polillas, mariposas, piojos, saltamontes, langostas, alacranes, pulgas, trips, pececillos de plata, ácaros, garrapatas, nemátodos y sinfilanos; o en el que dicha plaga es de Phyla Nematoda o Arthropoda; o en el que dicha plaga es de Subphyla Chelicerata, Myriapoda, o Hexapoda; o en el que dicha plaga es de la Clase de Arachnida, Symphila o Insecta; o en el que dicha plaga es del Orden de Anoplura, Orden Coleoptera, Orden Dermaptera, Orden Blattaria, Orden Diptera, Orden Hemiptera, Orden Hymenoptera, Orden Isoptera, Orden Lepidoptera, Orden Mallophaga, Orden Orthoptera, Orden Siphonaptera, Orden Thysanoptera, Orden Thysanura, Orden Acarina u Orden Symphila; o en el que dicha plaga es BAW, CEW o GPA.
  12. 11. - Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicha cantidad es de 0,01 gramos por hectárea a 5000 gramos por hectárea; o de 0,1 gramos por hectárea a 500 gramos por hectárea; o de 1 gramo por hectárea a 50 gramos por hectárea.
  13. 12. - Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho área es un área en el que se cultivan manzana, maíz, algodón, soja, colza, trigo, arroz, sorgo, cebada, avena, patata, naranja, alfalfa, lechuga, fresa, tomate, pimiento, crucíferas, pera, tabaco, almendra, remolacha azucarera o judía o se van a plantar semillas de los mismos.
  14. 13. - Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, que además comprende aplicar dicha composición a una planta genéticamente modificada que se ha modificado por vía genética para expresar uno o más rasgos especializados.
  15. 14. - Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicha composición además comprende sulfato de amonio.
  16. 15. - Un proceso que comprende aplicar una composición de acuerdo con la reivindicación 1, a una planta para mejorar la salud de la planta, rendimiento, vigor, calidad o tolerancia, en un momento en el que la actividad de la plaga es baja.
  17. 16. - Una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en el control de endoparásitos y/o ectoparásitos o en un animal no humano.
  18. 17. - Una composición para uso de acuerdo con la reivindicación 16, en la que el animal no humano está seleccionado entre ganado, tal como vacas, ovejas, cerdos, pollos y gansos; y animales domésticos, tales como, caballos, perros y gatos.
  19. 18. - Una composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 y 17, en la que la composición es para administración oral, dérmica o parenteral.
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