ES2667063T3 - Nuevos derivados de triazol con propiedades mejoradas de actividad y biodisponibilidad del receptor como antagonistas de grelina de los receptores de secretagogos de la hormona de crecimiento - Google Patents

Nuevos derivados de triazol con propiedades mejoradas de actividad y biodisponibilidad del receptor como antagonistas de grelina de los receptores de secretagogos de la hormona de crecimiento Download PDF

Info

Publication number
ES2667063T3
ES2667063T3 ES11757614.0T ES11757614T ES2667063T3 ES 2667063 T3 ES2667063 T3 ES 2667063T3 ES 11757614 T ES11757614 T ES 11757614T ES 2667063 T3 ES2667063 T3 ES 2667063T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ethyl
methoxy
benzyl
triazol
indole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11757614.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Babette Aicher
Gilbert MÜLLER
Klaus Paulini
Lars Blumenstein
Peter Schmidt
Matthias Gerlach
Michael Teifel
Jean Martinez
Jean-Alain Fehrentz
Anne-Laure Blayo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Of Montpellier Ii, University of
Aeterna Zentaris GmbH
Of Montpellier I, University of
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier I
Universite Montpellier 2 Sciences et Techniques
Original Assignee
Of Montpellier Ii, University of
Aeterna Zentaris GmbH
Of Montpellier I, University of
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier I
Universite Montpellier 2 Sciences et Techniques
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Of Montpellier Ii, University of, Aeterna Zentaris GmbH, Of Montpellier I, University of, Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite de Montpellier I, Universite Montpellier 2 Sciences et Techniques filed Critical Of Montpellier Ii, University of
Application granted granted Critical
Publication of ES2667063T3 publication Critical patent/ES2667063T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)

Abstract

Un compuesto de triazol seleccionado del grupo consistente en:**Fórmula** y las sales fisiológicamente toleradas de los mismos.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
compuesto 4 [(R)-1-[5-((R)-1-acetilamino-2-feniletil)-4-(4-metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3-il)-etil]amida del ácido piridin-2-carboxílico;
imagen7
compuesto 5 [(R)-1-[5-((R)-1-formilamino-2-feniletil)-4-(4-metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3-il)-etil]amida del ácido piridin-2-carboxílico;
imagen8
compuesto 6 N-[(R)-1-[5-((R)-1-acetilamino-2-fenil-etil)-4-(4-metoxibencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3-il)-etil]2-hidroxi-acetamida;
imagen9
10 compuesto 7 [(R)-1-[5-((R)-1-acetilamino-2-fenil-etil)-4-(4-metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3-il)-etil]amida del ácido (S)-morfolin-2-carboxílico;
imagen10
imagen11
compuesto 11 [(R)-1-[5-[1-acetilamino-2-(1H-indol-3-il)-etil]-4-(4-metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3il)-etil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico;
imagen12
imagen13
imagen14
10 compuesto 14 [(R)-1-[5-[1-formilamino-2-(1H-indol-3-il)-etil]-4-(4-metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3il)-etil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico;
imagen15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
compuesto 17 Éster isobutílico del ácido {(R)-2-(1H-indol-3-il)-1-[4-(4-metoxi-bencil)-5-fenetil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]etil}-carbamico;
imagen16
y las sales fisiológicamente toleradas de los mismos.
Los nombres químicos de las sustancias se generaron utilizando el AutoNom 2000 para ISIS/Draw Add-In.
Para evitar dudas, si el nombre químico y la estructura química de los compuestos anteriormente ilustrados no corresponden por error, la estructura química se considera que define inequívocamente el compuesto.
En una realización preferida estos compuestos pueden usarse para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de afecciones fisiológicas y/o patofisiológicas en mamíferos en las que intervienen receptores de GHS.
En otra realización preferida todos los compuestos de triazol ilustrados en la presente memoria, es decir, genérica y explícitamente, en los siguientes mencionados como los compuestos de la (presente) invención, pueden usarse para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de afecciones fisiológicas y/o patofisiológicas en mamíferos en las que intervienen receptores de GHS y donde el tratamiento se consigue por modulación de los receptores de GHS.
Los compuestos de la invención pueden, si tienen un grupo suficientemente básico tal como, por ejemplo, una amina primaria, secundaria o terciaria, convertirse con ácidos inorgánicos y orgánicos en sales. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se forman preferiblemente con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yódico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido sulfoacético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido racémico, ácido málico, ácido embónico, ácido miélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido taurocólico, ácido glutárico, ácido esteárico, ácido glutámico o ácido aspártico. Las sales que se forman son, entre otras, hidrocloruros, cloruros, hidrobromuros, bromuros, yoduros, sulfatos, fosfatos, metansulfonatos, tosilatos, carbonatos, bicarbonatos, formiatos, acetatos, sulfoacetatos, triflatos, oxalatos, malonatos, maleatos, succinatos, tartratos, malatos, embonatos, mielatos, fumaratos, lactatos, citratos, glutaratos, estearatos, aspartatos y glutamatos. La estequiometría de las sales formadas a partir de los compuestos de la invención puede además ser un múltiplo entero o no entero de uno.
Los compuestos de la invención pueden, si contienen un grupo suficientemente ácido tales como, por ejemplo, el carboxilo, ácido sulfónico, ácido fosfórico o un grupo fenólico, convertirse con bases inorgánicas y orgánicas en sus sales fisiológicamente toleradas. Ejemplos de bases inorgánicas adecuadas son el amonio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de calcio, y de bases orgánicas son etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, t-butilamina, t-octilamina, deshidroabietilamina, ciclohexilamina, dibenciletilendiamina y lisina. La estequiometría de las sales formadas a partir de los compuestos de la invención puede además ser un múltiplo entero o no entero de uno.
Es asimismo posible para los compuestos de la invención estar en forma de sus solvatos y, en particular, hidratos que pueden obtenerse, por ejemplo, por cristalización en un disolvente o en solución acuosa. Es además posible para uno, dos, tres o cualquier número de moléculas de solvato o agua combinarse con los compuestos de la invención para dar solvatos e hidratos.
Los derivados de triazol (compuestos de la invención) ilustrados en la presente memoria son ligandos analogos de grelina de receptores de GHS. Por lo tanto, los susodichos compuestos de la invención son adecuados para el tratamiento o la profilaxis de afecciones fisiológicas y/o patofisiológicas mediadas por receptores de GHS y/o afecciones fisiológicas y/o patofisiológicas que pueden estar influenciadas por modulación de estos receptores, y por lo tanto ser evitadas, tratadas y/o aliviadas.
A efectos de la presente invención, el término "tratamiento" está pensado también para incluir tratamiento o alivio profiláctico.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
A efectos de la presente invención, la expresión "GHS o antagonista del receptor de grelina", "antagonista de GHS o de los receptores de grelina" se refiere a compuestos de la invención que se unen a GHS o a receptores de grelina pero no producen una activación apropiada de los receptores evaluados al registrar un aumento de calcio intracelular y un aumento de la expresión del gen indicador dirigida al elemento de respuesta a cAMP, que es característica para la activación de estos receptores acoplados a la proteína G (GPCR).
La capacidad para inactivar apropiadamente a los receptores de GHS-R 1A se evalúa para cualquier compuesto de la invención al comparar el grado de inhibición (disminución del calcio intracelular y disminución de la expresión del gen indicador dirigida al elemento de respuesta a cAMP) de GHS-R 1a por el compuesto que va a ensayarse (en concentraciones variables en el intervalo de 10-10 M a 10-4 M) en presencia de concentraciones de saturación de grelina (0%) comparadas con el nivel básico (100%). Dicha evaluación puede llevarse a cabo fácilmente por el experto en la técnica debido a su experto conocimiento. El resultado es un valor porcentual para cada compuesto que va a ensayarse.
Cualquier compuesto de la invención que no muestre un grado de activación (aumento de calcio intracelular y aumento de la expresión del gen indicador dirigida al elemento de respuesta a cAMP) de GHS-R 1a de al menos 20% evaluado según la especificación anterior se considera que no produce una activación apropiada y por consiguiente no como GHS o el agonista del receptor de grelina. Preferiblemente dichos compuestos presentan un efecto antagónico (neutralización/disminución) sobre grelina y/u otro aumento de calcio intracelular estimulado por GHS, evitan dicha estimulación o incluso actúan como agonistas inversos. Un agonista inverso es un ligando que se une al mismo punto de fijación del receptor que un agonista o antagonista pero produce una inhibición de la actividad basal/constitutiva del receptor. Dichos compuestos además pueden presentar una actividad inhibidora en la secreción de GH y/o en otras afecciones fisiológicas o patofisiológicas o efectos, tales como consumo de alimentos
o lipogenia. Sus efectos pueden estar disociados. Por lo tanto, pueden no tener impacto en absoluto en la secreción de GH mientras que se inhiben otros efectos fisiológicos. Pueden incluso estimular otros efectos fisiológicos.
A efectos de la presente invención, la expresión "agonista del receptor de GHS" o "agonista de receptores de GHS" se refiere a compuestos de la invención que se unen a receptores de GHS y producen una activación apropiada del receptor evaluada al registrar un aumento de calcio intracelular o un aumento de la expresión del gen indicador dirigida al elemento de respuesta a cAMP, que es característico para la activación de receptores acoplados a la proteína G.
Cualquier compuesto de la invención que muestre un grado de activación (aumento de calcio intracelular y aumento de la expresión del gen indicador dirigida al elemento de respuesta a cAMP) de GHS-R 1a de al menos 20% evaluado según la especificación anterior se considera que produce una activación apropiada y por consiguiente como el agonista del receptor de GHS. Dichos compuestos pueden simular los efectos de grelina y/o GHS en la secreción de GH y, por ejemplo, en el consumo de alimentos o la lipogenia. Como para los antagonistas, los efectos de los compuestos agonistas pueden disociarse del efecto secretor de GH. Dichos compuestos pueden incluso antagonizar (neutralizar/disminuir) la grelina y/u otro aumento de calcio intracelular estimulado por GHS.
La expresión "receptor de GHS", "GHS-R" o "receptor de grelina" está pensado que comprenda a efectos de la presente invención receptores que se unen al menos a un conocido peptidil y/o no peptidil GHS y/o grelina. La expresión "receptor de GHS", "GHS-R" o " receptor de grelina" está pensada también que comprenda diferentes puntos de fijación de GHS en diversos tejidos y/o órganos ilustrados en la presente memoria, que se une al menos a un conocido peptidil y/o no peptidil GHS y/o grelina y que probablemente no son todavía subtipos de GHS-R caracterizados.
El experto en la técnica puede verificar fácilmente la fijación de un conocido peptidil y/o no peptidil GHS y/o grelina dado(s) basándose en su experto conocimiento, p. ej. mediante ensayos de fijación apropiados que representan solamente experimentación rutinaria.
Dichos receptores de GHS pueden ser estimulados/activados por la grelina (sensibles a la grelina) o no pueden ser estimulados/activados por la grelina (insensibles a la grelina) -con respecto tanto a la grelina acilada como no acilada, respectivamente. La estimulación/activación de dichos receptores puede producir, pero no forzosamente tiene que producir, producción de GH, secreción de GH y/o aumento concentraciones de GH en el plasma.
Preferiblemente dichos receptores de GHS se seleccionan del grupo consistente en "receptor de GHS tipo 1, GHS-R 1a, GHS-R 1b, receptor de motilina, receptor 1a de motilina, receptor de neurotensina, receptor de TRH, GPR38 (FM1), GPR39 (FM2), FM3, punto de fijación de GHS, subtipo GHS-R, GHS-R cardíaco, GHS-R mamario".
Más preferiblemente, dichos receptores de GHS se seleccionan del grupo consistente en "receptor de GHS tipo 1, GHS-R 1a, GHS-R 1b" y lo más preferiblemente son GHS-R 1a.
Como se expuso en la presente memoria, los receptores de GHS (incluidos los puntos de fijación de GHS y subtipos de GHS-R) se sabe que están concentrados en el área hipotálamo-pituitaria pero también parece que están distribuidos en otros tejidos central y periférico. Además, también son expresados en varios tejidos tumorales, incluso en tejidos tumorales de órganos que no expresan estos receptores en condiciones fisiológicas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
A efecto de la presente invención, todos estos receptores de GHS (incluidos los puntos de fijación de GHS y subtipos de GHS-R) que expresan órganos y/o tejidos se desea que estén comprendidos por el alcance de la presente invención. La expresión de los receptores de GHS (incluidos los puntos de fijación de GHS y subtipos de GHS-R) en un órgano y/o tejido dado(s) puede verificarla fácilmente el experto en la técnica partiendo de su experto conocimiento, p. ej. mediante ensayos biológicos moleculares apropiados, tales como ensayos de inmunofluorescencia o inmunoprecipitación, que representan solo experimentación rutinaria.
Preferiblemente, dichos receptores de GHS están situados en tejidos y/o órganos seleccionados del grupo consistente en " tejido endocrino, tejido exocrino, tejido periférico, tejido adiposo/graso, cerebro, hipotálamo, tálamo, hipocampo, cuerpo estriado, corteza, pituitaria, sistema nervioso central, médula espinal, glándulas, glándula suprarrenal, glándula tiroidea, glándulas salivales, glándula mamaria, neuronas, intestinos, estómago, corazón, hígado, páncreas, riñones, conductos biliares, vesícula biliar, vejiga, próstata, bazo, músculos, músculos esqueléticos, aorta, arterias, venas, inmunocitos, leucocitos, linfocitos, linfocitos T, linfocitos B, granulocitos, monocitos, macrófagos, células dendríticas, mastocitos, linfocitos NK, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, ganglios linfáticos, huesos, médula ósea, amígdalas, timo, placenta, testículos, ovarios, útero, pulmones, adipocitos, células tumorales/cancerosas, células de carcinoma, células de cáncer de próstata, células de cáncer de tiroides, células de cáncer de pulmón, células de cáncer de mama".
Como se ilustró anteriormente, los compuestos de la invención son ligandos análogos de grelina de receptores de GHS. Ellos pueden administrarse a varias especies de mamíferos, incluida la humana, para el tratamiento o profilaxis de afecciones fisiológicas y/o patofisiológicas en dichos mamíferos.
A efectos de la presente invención, todas las especies de mamíferos se considera que están comprendidas. Preferiblemente, dichos mamíferos se seleccionan del grupo consistente en "especie humana, animales domésticos, ganado bovino, ganadería, mascotas, vacas, ganado ovino, cerdos, cabras, caballos, póneys, asnos, burdéganos, mulas, liebres, conejos, gatos, perros, cobayas, hámster, ratas, ratones". Más preferiblemente, dichos mamíferos son humanos.
Los compuestos de la invención que son ligandos análogos de grelina no peptídicos de receptores de GHS están sorprendentemente caracterizados por una afinidad de fijación a dichos receptores mejorada más del triple para la mayoría de ellos, en comparación con un ejemplo representativo, es decir, el compuesto 50 descrito en la patente WO 07/020013. Los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden preferiblemente presentar un valor de CI50 inferior a 100 nM para la fijación al GHS-R 1a humano. Lo más preferiblemente, dichos compuestos pueden presentar un valor de CI50 inferior a 10 nM para la fijación al GHS-R 1a humano.
Debido a su sorprendentemente fuerte fijación al receptor, los compuestos de la invención pueden administrarse favorablemente a dosis más bajas en comparación con otros aglutinantes menos potentes como los descritos en la patente WO 07/020013 mientras que todavía se consiguen efectos biológicos deseados equivalentes o incluso superiores. Además, dicha reducción de la dosis puede conducir favorablemente a menos o incluso ningún efecto medicinal adverso. Aún más, la alta especificidad de fijación de los compuestos de la invención puede traducirse en una disminución de efectos secundarios indeseados independientemente de la dosis aplicada.
Además, los compuestos de la invención, que son de naturaleza no peptídica, son resistentes a la degradación por enzimas del aparato digestivo. Por consiguiente, ofrecen la ventaja de ser administrados por vía oral. Sorprendentemente presentan una estabilidad metabólica y/o una biodisponibilidad mejoradas. Por consiguiente, de nuevo puede conseguirse una reducción de dosis favorable que puede producir menos efectos secundarios o incluso ninguno.
Los compuestos de la invención son antagonistas de receptores de GHS o grelina como se ilustra y se define en la presente memoria.
Los compuestos de la invención son antagonistas de receptores de GHS como se ilustra y se define en la presente memoria.
Los antagonistas del receptor del GHS de la presente invención pueden, por ejemplo, emplearse para la inhibición de receptores de GHS estimulada por grelina y/o otro GHS disminuyendo así y/o bloqueando la producción de GH y/o la secreción y/o concentraciones en el plasma de GH. Además, dichos antagonistas del receptor de GHS también pueden emplearse para la inhibición o prevención de efectos fisiológicos o patofisiológicos de grelina que no están relacionados con la producción de GH y/o la secreción de GH.
Por consiguiente, los antagonistas del receptor del GHS de la presente invención son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de varias afecciones fisiológicas y patofisiológicas descritas en la presente memoria, en particular para la regulación a corto, medio y/o largo plazo del balance energético, la regulación a corto, medio y/o largo plazo (estimulación y/o inhibición) de consumo de alimentos, el tratamiento de la adipogenia, la adiposidad y/o la obesidad, la ganancia de peso corporal y/o la reducción y el tratamiento de la proliferación de células tumorales.
A efectos de la presente invención, de todas las afecciones fisiológicas y/o patofisiológicas se pretende que estén comprendidas las que son conocidas por estar mediadas por receptores de GHS.
imagen17
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La administración oral puede tener lugar por ejemplo en forma sólida como comprimido, cápsula, cápsula con gel, comprimido recubierto, granulación o polvo, pero también en forma de una solución para beber. Los compuestos de la invención pueden combinarse para administración oral con excipientes y portadores conocidos y frecuentemente usados, fisiológicamente tolerados tales como, por ejemplo, goma arábiga, talco, almidón, azúcares tales como, por ejemplo, manitol, metilcelulosa, lactosa, gelatina, agentes tensioactivos, estearato de magnesio, ciclodextrinas, portadores acuosos o no acuosos, diluyentes, dispersantes, emulsionantes, lubricantes, conservantes y saborizantes
(p. ej. aceites esenciales). Los compuestos de la invención pueden también dispersarse en un medio microparticulado, p. ej. una composición nanoparticulada.
La administración por vía no oral puede tener lugar por ejemplo por vía intravenosa, subcutánea, inyección intramuscular de soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas u oleosas estériles, por medio de implantes o mediante pomadas, cremas o supositorios. La administración como forma de liberación mantenida también es posible cuando proceda. Los implantes pueden comprender materiales inertes, p. ej. polímeros biodegradables o siliconas sintéticas tales como, por ejemplo, caucho de silicona. La administración intravaginal es posible, por ejemplo, por medio de anillos vaginales. La administración intrauterina es posible, por ejemplo, por medio de diafragmas u otros dispositivos intrauterinos adecuados. La administración transdérmica se proporciona además, en particular por medio de una formulación adecuada para este propósito y/o medios adecuados tales como, por ejemplo, parches.
La dosis puede variar dentro de un amplio intervalo dependiendo del tipo y/o gravedad de la afección fisiológica y/o patofisiológica, del modo de administración, la edad, sexo, peso corporal y sensibilidad del paciente a tratar. Está dentro de la capacidad de un experto en la técnica determinar una "cantidad farmacológicamente eficaz" de un compuesto de la invención y/o sustancia adicional farmacológicamente activa. La administración puede tener lugar en una monodosis o una pluralidad de dosis separadas.
Una dosis unitaria adecuada va, por ejemplo, de 0,001 mg a 100 mg de principio activo, es decir, al menos un compuesto de la invención y, cuando proceda, al menos una sustancia adicional farmacológicamente activa, por kg peso corporal de un paciente.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacológicamente activa de al menos un compuesto de triazol seleccionado del grupo consistente en: el compuesto 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, y 17.
En otro aspecto, dicha composición farmacéutica además puede comprender al menos un portador y/o excipiente farmacéuticamente aceptable y/o puede comprender al menos una substancia además farmacológicamente activa.
En una realización preferida, dicha substancia además farmacológicamente activa es un antagonista del receptor endocanabinoide, preferiblemente un antagonista del receptor CB1, lo más preferiblemente rimonabant [monohidrocloruro de 1H-pirazol-3-carboxamida, 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-N-1-piperidinilo].
Respecto a las farmacéuticas composiciones de la invención, al menos uno de los compuestos de triazol como los listados anteriormente está presente en una cantidad farmacológicamente eficaz, preferiblemente en una dosis unitaria, p. ej. la susodicha dosis unitaria, específica y preferiblemente en una forma de administración que hace posible la administración oral. Además, puede hacerse referencia a lo ya dicho en relación con los posibles usos y administraciones de los compuestos de la invención.
Ensayos con receptor GHS-R 1a
Células LTK de ratón (ATCC CCL-1.3) se transfectaron de manera estable con un plásmido que contenía el activador mínimo de CMV (CMVmin) unido a tres elementos de respuesta a cAMP (CRE) seguido de un gen indicador de luciferasa. Basándose en esta estirpe celular paterna, se han creado clones unicelulares que sobreexpresan de manera estable el GHS-R 1A humano, de rata o de ratón y se han caracterizado con respecto a la idoneidad para diferentes formatos analíticos.
Para estudios de fijación competitiva del receptor, se utilizó como trazador grelina yodada en condiciones de fijación por saturación de aproximadamente 80%. Para desplazamiento del trazador se analizaron diferentes concentraciones de los compuestos de ensayo. Con esta finalidad, la suspensión de células intactas más mezcla de trazador y diferentes concentraciones de compuesto de ensayo se estratificó en la parte superior de silicio/aceite de parafina, se incubó durante 60 min a 37°C y se sometió a centrifugación. Después de la congelación en nitrógeno líquido los sedimentos celulares se separaron del sobrenadante cortando los tubos en la sección intermedia de silicio/aceite de parafina y se analizaron por análisis de radiación γ. La cantidad de fijación inespecífica se determinó incluyendo grelina no marcada a 1 µM de concentración final.
Para el ensayo del gen indicador CRE/Luc, las células LTK de ratón que expresan de manera estable el GHS-1 RA humano y un gen indicador de luciferasa bajo el control de elementos de CRE y el activador mínimo de CMV se incubaron durante 6 h con rolipram 1 µM en presencia de diferentes concentraciones de AEZS-130. Posteriormente, se lisaron las células y se midió la bioluminiscencia del ATP en modo luminiscencia en FlexStation3 (Molecular Devices).
imagen18
compartimento del donante en una concentración de 3 o 5 µM y se incubaron durante 2 horas a 37°C. Las respectivas concentraciones de compuesto se determinaron por análisis LC-MS usando un API 2000. El análisis de datos se realizó como se describe en Sun y Pang 2008, Drug Metabolism y Disposition 36, 102-123.
Tabla 3: En las tablas 3A y 3B en las dos páginas siguientes se presentan los resultados de la evaluación de
5 estabilidad in vitro después de la incubación de los compuestos con microsomas hepáticos humanos en % restante después de 1 hora así como la predicción de permeabilidad intestinal midiendo el flujo de los compuestos a través de una capa de células CaCo-2.
Los resultados representados en negrita están mejorados al menos el doble con respecto al respectivo resultado obtenido para el compuesto 50 descrito en la patente WO 07/020013.
10 Tabla 1A
imagen19
imagen20 Inhibición del receptor de grelina
imagen21
imagen22 Antagonista de receptor de grelina humano Antagonista de receptor de grelina de rata Antagonista de receptor de grelina de ratón
Fijación competitiva
Ensayo de gen indicador CRE/Luc Liberación de calcio Liberación de calcio Liberación de calcio
Compuesto
P.M. CI50 [µM] CI50 [µM] CI50 [µM] CI50 [µM] CI50 [µM]
Comp. 50 WO 07/020013
545 0,0163 0,1334 0,0629 3,831 2,496
Comp.3
767 0,0006 0,0022 0,0025 0,0299 0,0292
Comp.4
728 0,0013 0,0043 0,0020 0,2390 0,0687
Comp.6
681 0,0030 0,0078 0,0021 imagen23 imagen24
Comp.5
714 0,0034 0,0083 0,0031 0,2901 0,0893
Comp.7
736 0,0034 0,0095 0,0038 imagen25 imagen26
Tabla 1B
imagen27
imagen28 Inhibición del receptor de grelina
imagen29
imagen30 Antagonista de receptor de grelina humano Antagonista de receptor de grelina de rata Antagonista de receptor de grelina de ratón
Fijacióncompetitiva
Ensayo de gen indicador CRE/Luc Liberación de calcio Liberación de calcio Liberación de calcio
Compuesto
P.M. CI50 [µM] CI50 [µM] CI50 [µM] CI50 [µM] IC50 [µM]
Comp. 50 WO 07/020013
545 0,0163 0,1334 0,0629 3,831 2,496
imagen31
imagen32 Inhibición del receptor de grelina
imagen33
imagen34 Antagonista de receptor de grelina humano Antagonista de receptor de grelina de rata Antagonista de receptor de grelina de ratón
Fijacióncompetitiva
Ensayo de gen indicador CRE/Luc Liberación de calcio Liberación de calcio Liberación de calcio
Compuesto
P.M. CI50 [µM] CI50 [µM] CI50 [µM] CI50 [µM] IC50 [µM]
Comp. 1
653 imagen35 0,0128 0,0030 imagen36 imagen37
Comp. 17
666 0,0086 0,0211 0,0314 0,9248 0,6065
Comp. 8
747 0,0014 0,0224 0,0191 1,053 0,3632
Comp. 15
716 0,0165 0,0249 0,0399 imagen38 imagen39
Comp. 9
733 0,0032 0,0586 0,0326 imagen40 imagen41
Tabla 2A
imagen42
Evaluación de seguridad in vitro
imagen43
Inhibición de MDR1 ATPasa hERG Predictor Inhibición de CYP3A4 Testosterona Inhibición CYP3A4 Testosterona Preincubación de Inhibición de CYP3A4 Midazolam Inhibición de CYP3A4 Midazolam Preincubación
imagen44
Compuesto
CE50 [µM] CE50 [µM] CE50 [µM] CE50 [µM] imagen45 CE50 [µM] CE50 [µM]
Comp. 50 WO 07/020013
6,95 8,17 6,3 imagen46 imagen47 7,3 3
Comp.3
38,6 sin inhibición imagen48 imagen49 imagen50 3,2 0,98
Comp.4
respuesta a la dosis incompleta respuesta a la dosis incompleta imagen51 imagen52 imagen53 3,9 2,3
Comp.6
sin inhibición sin inhibición 34,3 1,4 imagen54 imagen55 imagen56
Comp.5
sin inhibición respuesta a la dosis incompleta imagen57 imagen58 imagen59 3,8 1,2
Comp.7
1,08 sin inhibición 27,0 1,1 imagen60 imagen61 imagen62
Tabla 2B
imagen63
Evaluación de seguridad in vitro
imagen64
Inhibición de MDR1 ATPasa hERG Predictor Inhibición de CYP3A4 Testosterona Inhibición CYP3A4 Testosterona Preincubación de Inhibición de CYP3A4 Midazolam Inhibición de CYP3A4 Midazolam Preincubación
imagen65
Compuesto
CE50 [µM] CE50 [µM] CE50 [µM] CE50 [µM] imagen66 CE50 [µM] CE50 [µM]
Comp. 50 WO 07/020013
6,95 8,17 6,3 imagen67 imagen68 7,3 3
Comp. 1
imagen69 imagen70 imagen71 imagen72 imagen73 imagen74 imagen75
Comp. 17
respuesta a la dosis incompleta 3,68 10,4 2,0 imagen76 imagen77 imagen78
Comp. 8
195,6 sin inhibición 31,2 0,9 imagen79 imagen80 imagen81
Comp. 15
16,3 imagen82 imagen83 imagen84 imagen85 imagen86 imagen87
Comp. 9
0,836 respuesta a la dosis incompleta >10-30 1,5 imagen88 imagen89 imagen90
Tabla 3A
imagen91
Estabilidad in vitro Permeabilidad in vitro
imagen92
Estabilidad en microsomas hepáticos Ensayo con CaCo-2
imagen93
Humano Rata Perro Ratón Papp [cm.s1].10-6ab Papp [cm.s-1]. 10-6 ba ba/ab
Compuesto
% restante después de 1h Incubación @37°C / 1mg/ml Microsomas hepáticos
Comp. 50 WO 07/020013
28,6 39,2 36 0 0,1 15,58 155,8
Comp.3
imagen94 38,5 imagen95 imagen96 0,37 ± 0,02 17,19± 0,42 51,86
Comp.4
9,1 46,7 imagen97 0,0 (@30min) 1,41+/-0,07 25,39+/-1,09 18,04
Comp.6
imagen98 27,1 imagen99 imagen100 imagen101 imagen102 imagen103
Comp.5
0 41,9 imagen104 0,0 (@30min) 1,26+/-0,16 16,78+/-0,2 13,34
Comp.7
imagen105 82,7 imagen106 imagen107 imagen108 imagen109 imagen110
Tabla 3B
imagen111
Estabilidad in vitro Permeabilidad in vitro
imagen112
Estabilidad en microsomas hepáticos Ensayo con CaCo-2
imagen113
Humano Rata Perro Ratón Papp [cm.s-1]. 10-6 ab Papp [cm.s-1]. 10-6 ba ba/ab
Compuesto
% restante después de 1h Incubación @37°C / 1mg/ml microsomas hepáticos
Comp. 50 WO 07/020013
28,6 39,2 36 0 0,1 15,58 155,8
Comp. 1
imagen114 imagen115 imagen116 imagen117 imagen118 imagen119 imagen120
Comp. 17
0 24,8 imagen121 0,0 (@30min) 22,41+/-5,7 10,04+/-2,45 0,45
Comp. 8
imagen122 64,3 imagen123 imagen124 0,08 ± 0,08 0,74± 0,03 9,25
Comp. 15
imagen125 37,8 imagen126 imagen127 imagen128 imagen129 imagen130
Comp. 9
imagen131 54,8 imagen132 imagen133 imagen134 imagen135 imagen136

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de triazol seleccionado del grupo consistente en:
    1
    Éster etílico del ácido [5-{(R)-2-(1H-indol-3il)-1-[(piridin-3-carbonil)-amino]-etil}-4-(4-metoxi-bencil)-4H[1,2,4]triazol-3-il]-acético;
    3
    [(R)-1-[5-[(R)-1-acetilamino-2-(1H-indol-3-il)-etil]-4-(4-metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3-il)-etil]amida del ácido piridin-2-carboxílico;
    4
    [(R)-1-[5-((R)-1-acetilamino-2-feniletil)-4-(metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3-il)-etil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico;
    5
    [(R)-1-[5-((R)-1-formilamino-2-fenil-etil)-4-(metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3-il)-etil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico;
    6
    N-[(R)-1-[5-((R)-1-acetilamino-2-fenil-etil)-4-(4-metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3-il)-etil]-2-hidroxiacetamida;
    7
    [(R)-1-[5-((R)-1-acetilamino-2-fenil-etil)-4-(4-metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3-il)-etil]-amida del ácido (S)-morfolin-2-carboxílico
    8
    N-[(R)-1-[5-[(R)-1-acetilamino-2-(1H-indol-3-il)-etil]-4-(4-metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3-il)-etil]2-amino-2-metil-propionamida
    9
    2-amino-N-[(R)-1-[5-[(R)-1-formilamino-2-(1H-indol-3-il)-etil]-4-(4-metoxibencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol3-il)-etil]-2-metil-propionamida
    10
    N-[(R)-1-[5-((R)-1-acetilamino-2-fenil-etil)-4-(4-metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3-il)-etil]-2-amino2-metil-propionamida
    11
    [(R)-1-[5-[1-acetilamino-2-(1H-indol-3-il)-etil]-4-(4-metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3-il)-etil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico
    12
    2-amino-N-[(R)-1-[5-((R)-1-formilamino-2-fenil-etil)-4-(4-metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3-il)-etil]2-metil-propionamida
    13
    [(R)-1-[5-((S)-1-acetilamino-2-fenil-etil)-4-(4-metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3-il)-etil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico
    14
    [(R)-1-[5-[1-formilamino-2-(1H-indol-3-il)-etil]-4-(4-metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3-il)-etil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico
    17
    Éster isobutílico del ácido {(R)-2-(1H-indol-3-il)-1-[4-(4-metoxi-bencil)-5-fenetil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil}carbámico
    y las sales fisiológicamente toleradas de los mismos.
    5 2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacológicamente activa de al menos un compuesto como en la reivindicación 1.
  2. 3. La composición farmacéutica como en la reivindicación 2, donde el principio activo está presente en una dosis unitaria de 0,001 mg a 100 mg por kg de peso corporal de un paciente.
  3. 4. La composición farmacéutica como en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3, donde la composición además 10 comprende al menos un portador y/o excipiente farmacéuticamente aceptables.
  4. 5. La composición farmacéutica como en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, donde la composición comprende al menos una substancia además farmacológicamente activa.
    21
  5. 6.
    La composición farmacéutica como en la reivindicación 5, donde la substancia además farmacológicamente activa es un antagonista del receptor endocanabinoide, preferiblemente un antagonista del receptor CB1, lo más preferiblemente rimonabant, monohidrocloruro de [1H-pirazol-3-carboxamida, 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4metil-N-1-piperidinilo].
  6. 7.
    Una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor de GHS para su uso en el tratamiento
    o la profilaxis de afecciones fisiológicas y/o patofisiológicas en mamíferos en las que intervienen antagonistas del receptor de GHS,
    donde el antagonista del receptor de GHS se selecciona del grupo consistente en
    1
    Éster etílico del ácido [5-{(R)-2-(1H-indol-3il)-1-[(piridin-3-carbonil)-amino]-etil}-4-(4-metoxi-bencil)-4H[1,2,4]triazol-3-il]-acético;
    3
    [(R)-1-[5-[(R)-1-acetilamino-2-(1H-indol-3-il)-etil]-4-(4-metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3-il)-etil]amida del ácido piridin-2-carboxílico;
    4
    [(R)-1-[5-((R)-1-acetilamino-2-feniletil)-4-(metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3-il)-etil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico;
    5
    [(R)-1-[5-((R)-1-formilamino-2-fenil-etil)-4-(metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3-il)-etil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico;
    6
    N-[(R)-1-[5-((R)-1-acetilamino-2-fenil-etil)-4-(4-metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3-il)-etil]-2-hidroxiacetamida;
    7
    [(R)-1-[5-((R)-1-acetilamino-2-fenil-etil)-4-(4-metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3-il)-etil]-amida del ácido (S)-morfolin-2-carboxílico
    8
    N-[(R)-1-[5-[(R)-1-acetilamino-2-(1H-indol-3-il)-etil]-4-(4-metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3-il)-etil]2-amino-2-metil-propionamida
    9
    2-amino-N-[(R)-1-[5-[(R)-1-formilamino-2-(1H-indol-3-il)-etil]-4-(4-metoxibencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol3-il)-etil]-2-metil-propionamida
    10
    N-[(R)-1-[5-((R)-1-acetil)amino-2-fenil)-etil)-4-(4-metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3-il)-etil]-2amino-2-metil-propionamida
    11
    [(R)-1-[5-[1-acetilamino-2-(1H-indol-3-il)-etil]-4-(4-metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3-il)-etil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico
    12
    2-amino-N-[(R)-1-[5-((R)-1-formilamino-2-fenil-etil)-4-(4-metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3-il)-etil]2-metil-propionamida
    13
    [(R)-1-[5-((S)-1-acetilamino-2-fenil-etil)-4-(4-metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3-il)-etil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico
    14
    [(R)-1-[5-[1-formilamino-2-(1H-indol-3-il)-etil]-4-(4-metoxi-bencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-(1H-indol-3-il)-etil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico
    17
    Éster isobutílico del ácido {(R)-2-(1H-indol-3-il)-1-[4-(4-metoxi-bencil)-5-fenetil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil}carbámico
    10 donde el tratamiento o la profilaxis de afecciones fisiológicas y/o patofisiológicas se selecciona del grupo consistente en trastornos relacionados con el alcohol ; toxicomanía; retraso del crecimiento, caquexia, regulación a corto, medio y/o largo plazo del balance energético; estimulación a corto, medio y/o largo plazo del consumo de alimentos; inhibición a corto, medio y/o largo plazo del consumo de alimentos; consumo de alimentos como recompensa; adipogenia, adiposidad y/u obesidad; ganancia y/o reducción de peso corporal; diabetes, diabetes tipo I, diabetes
    15 tipo II, proliferación de células tumorales; inflamación, efectos inflamatorios, íleo gástrico posoperativo, íleo posoperativo y/o terapia sustitutiva de grelina en combinación con gastrectomía.
    22
ES11757614.0T 2010-09-16 2011-09-16 Nuevos derivados de triazol con propiedades mejoradas de actividad y biodisponibilidad del receptor como antagonistas de grelina de los receptores de secretagogos de la hormona de crecimiento Active ES2667063T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38339210P 2010-09-16 2010-09-16
EP10177105 2010-09-16
US383392P 2010-09-16
EP10177105A EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2010-09-16 Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
PCT/EP2011/066057 WO2012035124A1 (en) 2010-09-16 2011-09-16 Novel triazole derivatives with improved receptor activity and bioavailability properties as ghrelin antagonists of growth hormone secretagogue receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2667063T3 true ES2667063T3 (es) 2018-05-09

Family

ID=43514136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11757614.0T Active ES2667063T3 (es) 2010-09-16 2011-09-16 Nuevos derivados de triazol con propiedades mejoradas de actividad y biodisponibilidad del receptor como antagonistas de grelina de los receptores de secretagogos de la hormona de crecimiento

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8546435B2 (es)
EP (2) EP2431035A1 (es)
CN (1) CN103249414B (es)
AR (1) AR083160A1 (es)
ES (1) ES2667063T3 (es)
HK (1) HK1185567A1 (es)
NO (1) NO2616070T3 (es)
PL (1) PL2616070T3 (es)
PT (1) PT2616070T (es)
TW (1) TWI603967B (es)
WO (1) WO2012035124A1 (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101525754B1 (ko) 2007-03-28 2015-06-09 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 스티칭된 폴리펩티드
CN108570097A (zh) 2010-08-13 2018-09-25 爱勒让治疗公司 拟肽大环化合物
MX358886B (es) 2011-10-18 2018-08-31 Aileron Therapeutics Inc Macrociclos peptidomimeticos.
SG11201404648PA (en) 2012-02-15 2014-09-26 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetic macrocycles
US8987414B2 (en) 2012-02-15 2015-03-24 Aileron Therapeutics, Inc. Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles
EP2914256B1 (en) 2012-11-01 2019-07-31 Aileron Therapeutics, Inc. Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
US9340578B2 (en) * 2013-07-15 2016-05-17 Syracuse University Inhibitors targeting human ghrelin O-acyltransferase
JP2017533889A (ja) 2014-09-24 2017-11-16 エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッドＡｉｌｅｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ペプチド模倣大環状分子およびその使用
EP3294318A4 (en) 2015-03-20 2019-04-03 Aileron Therapeutics, Inc. PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES AND USES THEREOF
CN104829547A (zh) * 2015-05-04 2015-08-12 湖南华腾制药有限公司 一种取代三唑化合物的制备方法
CN108339156B (zh) * 2018-02-09 2020-10-30 上海市第六人民医院 去细胞甲床的制备方法以及组织工程化甲床的构建方法
WO2022065831A1 (ko) * 2020-09-22 2022-03-31 경북대학교 산학협력단 그렐린 수용체 작용제로서의 트리아졸 화합물의 용도
US20220370410A1 (en) * 2021-05-24 2022-11-24 The United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Compositions and Methods for Treating Muscle Loss

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4411890A (en) 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
DE2746400A1 (de) 1977-10-15 1979-04-19 Bergner Fa R Selbstsichernde kopfschraube oder mutter
AR230994A1 (es) * 1981-08-31 1984-08-31 Pfizer Procedimiento para preparar compuesto de 3'-substituido-5'-(2-amino-4-piridil)-1',2',4'-triazol
AU637316B2 (en) 1988-01-28 1993-05-27 Eastman Kodak Company Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity
WO1989007111A1 (en) 1988-01-28 1989-08-10 Eastman Kodak Company Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity
US5607935A (en) 1991-10-30 1997-03-04 Fisons Corporation 2-heterocyclicethylamine derivatives and their use as pharmaceuticals
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0730578A4 (en) 1993-11-24 1997-10-08 Merck & Co Inc COMPOUNDS CONTAINING AN INDOLYL GROUP AND THEIR USE FOR PROMOTING THE RELEASE OF GROWTH HORMONES
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5798337A (en) 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US5703092A (en) 1995-04-18 1997-12-30 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
EP0869974B1 (en) 1995-12-22 2009-03-04 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
AU3220097A (en) 1996-05-22 1997-12-09 Arch Development Corporation Sleep quality improvement using a growth hormone secretagogue
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
AR011164A1 (es) 1997-02-28 2000-08-02 Lilly Co Eli Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y metodos para inhibir la liberacion del peptido beta-amiloide y/o su sintesismediante el uso de dichos compuestos
EP1001970B1 (en) 1997-06-25 2007-03-07 Pfizer Inc. Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
US6329342B1 (en) 1997-08-19 2001-12-11 Eli Lilly And Company Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues
US6506782B1 (en) 1998-02-27 2003-01-14 Athena Neurosciences, Inc. Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
CA2336714A1 (en) 1998-07-06 2000-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6194578B1 (en) 1998-11-20 2001-02-27 Pfizer Inc. Dipeptide derivatives
JP2002531549A (ja) 1998-12-04 2002-09-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー カリウムチャネル・モジュレーターとしての３−置換−４−アリールキノリン−２−オン誘導体
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
AU5414000A (en) 1999-06-14 2001-01-02 Eli Lilly And Company Compounds
AU5546000A (en) 1999-06-14 2001-01-02 Protherics Molecular Design Limited Compounds
EP1232147B1 (en) 1999-11-15 2008-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazoles as farnesyl transferase inhibitors
US20010020012A1 (en) 2000-02-01 2001-09-06 Andersen Maibritt Bansholm Use of compounds for the regulation of food intake
EP1149583A3 (en) 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
DOP2001000154A (es) 2000-05-25 2002-05-15 Pfizer Prod Inc Combinación de secretagogos de hormona del crecimiento y antidepresivos
US6683191B2 (en) 2000-06-05 2004-01-27 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. Method for synthesis of substituted azole libraries
WO2001094318A2 (en) 2000-06-05 2001-12-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for synthesis of substituted azole libraries
ATE302181T1 (de) 2000-06-13 2005-09-15 Zentaris Gmbh Verbindungen zur stimulation der sekretion von wachstumshormonen
IL143690A0 (en) 2000-06-19 2002-04-21 Pfizer Prod Inc The use of growth hormone secretagogues to treat systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
SE0102639D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102640D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
ATE552031T1 (de) 2001-12-18 2012-04-15 Alize Pharma Sas Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend nicht-acyliertes ghrelin zur behandlung von insulinresistenz
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
WO2004052280A2 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Imclone Systems Incorporated Anti-angiogenic compounds and their use in cancer treatment
US7217794B2 (en) 2003-04-02 2007-05-15 Daiamed, Inc. Compounds and methods for treatment of thrombosis
MXPA05011503A (es) 2003-04-25 2006-05-31 Johnson & Johnson Inhibidores de la c-fms cinasa.
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7776897B2 (en) 2004-09-16 2010-08-17 Astellas Pharma Inc. Triazole derivative or salt thereof
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
EP1958631A1 (en) 2007-02-14 2008-08-20 AEterna Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ligands of G-protein coupled receptors
KR20100016589A (ko) 2007-05-14 2010-02-12 수잔네 엘. 딕손 화학물질 중독에 대한 신규한 치료
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
EP2349266A4 (en) * 2008-10-30 2012-06-06 Elixir Pharmaceuticals Inc Sulphonamide-containing compounds and their uses

Also Published As

Publication number Publication date
EP2431035A1 (en) 2012-03-21
EP2616070A1 (en) 2013-07-24
EP2616070B1 (en) 2018-02-14
WO2012035124A1 (en) 2012-03-22
CN103249414B (zh) 2016-08-17
PL2616070T3 (pl) 2018-09-28
AR083160A1 (es) 2013-02-06
US20120083494A1 (en) 2012-04-05
NO2616070T3 (es) 2018-07-14
PT2616070T (pt) 2018-05-14
HK1185567A1 (zh) 2014-02-21
US8546435B2 (en) 2013-10-01
TW201305133A (zh) 2013-02-01
CN103249414A (zh) 2013-08-14
TWI603967B (zh) 2017-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2667063T3 (es) Nuevos derivados de triazol con propiedades mejoradas de actividad y biodisponibilidad del receptor como antagonistas de grelina de los receptores de secretagogos de la hormona de crecimiento
JP5284091B2 (ja) 成長ホルモン分泌促進受容体のグレリン類似体リガンドとしての新規のトリアゾール誘導体
US6048900A (en) Amide derivatives and methods for using the same as selective neuropeptide Y receptor antagonists
CN110831593A (zh) 用于调节s1p1活性的化合物及其使用方法
JP2020105211A (ja) Ａｘｌインヒビタおよび免疫チェックポイントモジュレータまたは腫瘍溶解性ウィルスによる併用療法
JP2016513734A (ja) Ａｍｐｋ活性化剤及びセロトニン作動薬を含む医薬組成物並びにそれらの使用方法
KR20110074954A (ko) 신규한 1,2,4-트리아졸 유도체 및 이들의 제조방법
JP6694452B2 (ja) トリアゾール誘導体およびｐｄｅ４活性化体としてその使用
CN114585360A (zh) 使用其治疗癫痫的方法
US7064204B2 (en) Pharmaceutically active compounds having a tricyclic pyrazolotriazolopyrimidine ring structure and methods of use
KR20090040326A (ko) 트리아진 유도체의 신규한 의학적 용도
EP1181015A2 (en) Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure r(+)ondansetron
Colabufo et al. A new method for evaluating σ 2 ligand activity in the isolated guinea-pig bladder
US20120115877A1 (en) Facially Amphiphilic Compounds, Compositions, And Uses Thereof In Treating Cancer
WO2023107931A1 (en) Salt and solid forms of indole analogs and methods of use thereof
JP2016065023A (ja) 複素環化合物
JP2022500445A (ja) Ｇａｂａａ受容体リガンド
Löscher et al. The behavioural responses to 8-OH-DPAT, ipsapirone and the novel 5-HT 1A receptor agonist Bay Vq 7813 in the pig
RU2415134C2 (ru) Способ лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, опосредуемых рецепторами, стимулирующими секрецию гормона роста, триазолы и фармацевтическая композиция на их основе
JP2009196932A (ja) ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有するピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンアミド化合物