KR20090040326A - 트리아진 유도체의 신규한 의학적 용도 - Google Patents

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Abstract

화학식 I
Figure 112009008717411-PCT00016
특히, R1이 선택적으로 치환된 알킬, 아르알킬 또는 헤테로사이클릴-알킬 기인 화학식 (I) 화합물은 나트륨 채널(sodium channel) 차단제(blocker)로서 또는 항엽산제(antifolate)로서 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. R1이 아르알킬 또는 헤테로사이클릴-알킬인 일부 신규한 화합물이 개시된다.
트리아진 유도체

Description

트리아진 유도체의 신규한 의학적 용도{NEW MEDICAL USE OF TRIAZINE DERIVATIVES}
본 발명은 관련된 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 나트륨 채널(sodium channel) 차단제와 항엽산제(antifolate)로서 트리아진 화합물의 용도에 관계한다.
US Patent No. 4,649,139에서는 화학식 (A)의 화합물을 개시한다:
Figure 112009008717411-PCT00001
R1은 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐 또는 C3-10 사이클로알킬이고, 이는 선택적으로 치환되고, R2 내지 R6은 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시(이들 모두 할로겐, 하이드록시와 아릴 중에서 하나이상으로 선택적으로 치환됨), 아미노, 단일- 또는 이중-치환된 아미노, 알케닐옥시, 아실, 아 실옥시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 알킬티오 기에서 선택되거나, 또는 R2 내지 R6 중의 인접한 2개는 서로 연결되어 (-CH=CH-CH=CH-) 기를 형성한다. 이들 화합물은 심장 질환(cardiac disorder)의 치료에 유효하고, 특히, 부정맥(arrhythmia)의 치료에 유용하다.
본 발명은 화학식 (A) 내에 화합물 및 이의 신규한 특정 유도체가 강력한 나트륨 채널 차단제이고, 따라서 포유동물에서 질환, 특히, 간질(epilepsy), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 녹내장(glaucoma)과 포도막염(uevitis), 뇌 외상(cerebral trauma)과 뇌 허혈(cerebral ischaemia), 발작(stroke), 뇌 손상(head injury), 척추 손상(spinal cord injury), 외과적 외상(surgical trauma), 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disorder), 운동 신경원 질환(motor neurone disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 만성 염증성 통증(chronic inflammatory pain), 신경병증성 통증(neuropathic pain), 편두통(migraine), 양극성 장애(bipolar disorder), 기분(mood), 불안(anxiety)과 인식 장애(cognitive disorder), 정신분열증(schizophrenia) 또는 삼차-자율신경두통(trigeminal autonomic cephalalgia)을 치료하는데 전압 의존성(voltage dependent) 나트륨 채널 차단제로서 유용하다는 조사 결과에 기초한다. 일부 화합물은 또한, 항엽산제 활성을 보이고, 따라서 포유동물 암의 치료를 위한 항엽산제로서 및 삼일열 말라리아(plasmodium vivax malaria)와 열대열 말라리아(plasmodium falciparum malaria)에 대항하는 말라리아 예방약(antimalarial)으로서 유용하다.
따라서, 본 발명은
(a) 포유동물에서 질환, 특히 인간에서 간질(epilepsy), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 녹내장(glaucoma)과 포도막염(uevitis), 뇌 외상(cerebral trauma)과 뇌 허혈(cerebral ischaemia), 발작(stroke), 뇌 손상(head injury), 척추 손상(spinal cord injury), 외과적 외상(surgical trauma), 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disorder), 운동 신경원 질환(motor neurone disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 만성 염증성 통증(chronic inflammatory pain), 신경병증성 통증(neuropathic pain), 편두통(migraine), 양극성 장애(bipolar disorder), 기분(mood), 불안(anxiety)과 인식 장애(cognitive disorder), 정신분열증(schizophrenia) 또는 삼차-자율신경두통(trigeminal autonomic cephalalgia) 치료를 위한 전압 의존성 나트륨 채널 차단제로서,
(b) 포유동물에서 질환, 특히 포유동물 암의 치료를 위한 항엽산제로서 및 특히 인간에서 삼일열 말라리아(plasmodium vivax malaria)와 열대열 말라리아(plasmodium falciparum malaria)에 대항하는 말라리아 예방약(antimalarial)으로서 화학식 (I) 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화합물의 용도를 제시한다:
Figure 112009008717411-PCT00002
R1은 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C1-3 알킬아릴, C1-3 알킬-헤테로사이클릴, 또는 C3-10 사이클로알킬이고, 이는 할로겐, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 선택적으로 치환되고;
R2는 내지 R6은 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시(이들 모두 할로겐, 하이드록시와 아릴 중에서 하나이상으로 선택적으로 치환됨), 아미노, 단일- 또는 이중-치환된 아미노, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 알킬티오 기에서 선택된다.
본 발명에서는 또한, 앞서 언급된 개별 질환의 치료를 위한 나트륨 채널 차단제로서, 항엽산제로서 또는 말라리아 예방약으로서 이용을 위한 약제의 제조에서 화학식 (I) 화합물의 용도를 제시한다.
C1-10 알킬기로서, R1은 바람직하게는, 치환되지 않은 C1-6 알킬기, 전형적으로, 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, i-부틸 또는 n-부틸이다.
C2-10 알케닐기로서, R1은 치환되지 않은 C2-6 알케닐기, 예를 들면, 알릴이다.
C3-10 사이클로알킬기로서, R1은 전형적으로, 하나이상의 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시 기, 예를 들면, 클로로, 플루오르, 트리플루오르메틸, 메톡시 또는 에톡시로 선택적으로 치환된 사이클로헥실이다.
C1-3 알킬아릴기로서, R1은 전형적으로, 페닐기가 하나이상의 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시 기, 예를 들면, 클로로, 플루오르, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 메톡시 또는 에톡시로 선택적으로 치환된 벤질이다.
C1-3 알킬-헤테로사이클릴로서, R1은 바람직하게는, 선택적으로 N-치환된 피페리딘-메틸, 또는 티에닐-메틸, 또는 푸릴-메틸이다.
R2 내지 R6-치환된 페닐 고리는 바람직하게는, 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 보유한다.
수소가 아닌 R2 내지 R6은 바람직하게는, 할로겐, 할로 C1-6 알킬 또는 C1-7 알콕시 기에서 선택된다. 특히 바람직한 치환은 2,3 또는 2,4 또는 2,5 또는 3,5 또는 2,3,5 디- 또는 트리-할로(특히, 클로로 및/또는 플루오르)이다.
바람직한 종류의 화합물에서, R1은 수소가 아니다.
다른 바람직한 종류의 화합물에서, R2는 수소가 아니다.
또 다른 바람직한 종류의 화합물에서, R1과 R2 둘 모두 수소가 아니다.
바람직한 종류의 화학식 (I) 화합물에서:
R1은 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C1-3 알킬-아릴, 또는 C1-3 알킬-헤테로사이클릴이고, 이는 할로겐, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시에 의해 선택적으로 치환되고; R2 내지 R6은 독립적으로, 수소 또는 할로겐에서 선택된다.
신경보호 특성(neuroprotective property)을 갖는 화합물의 선호되는 기에서, R1은 CF3으로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-부틸, n-부틸 또는 트리플루오르프로필이고, R2와 R3, 또는 R2와 R4, 또는 R2와 R5, 또는 R3과 R5, 또는 R2, R3과 R5는 할로, 특히 클로로 및/또는 플루오르이다.
화학식 (I)에는 R1이 수소이고, R2 내지 R6이 독립적으로, 수소, 할로겐, 할로알킬 또는 할로알콕시에서 선택되는 일군의 화합물이 존재한다.
화학식 (I)에는 R1이 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알케닐, 카르복사미도, 벤질, 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알킬 또는 카르복사미도에 의해 치환된 벤질이고, R2 내지 R6이 독립적으로, 수소 또 는 할로겐에서 선택되는 일군의 화합물이 존재한다.
화학식 (I)에는 R2 내지 R6이 수소이고, R1이 수소 또는 알킬인 일군의 화합물이 존재한다.
신규한 화학식 (I) 화합물은 본 발명의 다른 측면을 구성한다.
특히, R1이 선택적으로 치환된 C1-3 알킬-헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C1-3 알킬-아릴(치환되지 않은 벤질 제외)인 화학식 (I) 화합물은 신규한 화합물인 것으로 간주된다.
화학식 (I)의 전형적인 화합물은 아래와 같다:
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-이소프로필-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-n-프로필-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2-펜틸옥스페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3,5-트리클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-벤질-1,2,4-트리아진;
다른 화학식 (I) 화합물은 아래와 같다:
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-에틸-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-이소프로필-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-n-프로필-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-이소부틸-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-n-부틸-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-알릴-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3,5-트리클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3,5-트리클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-프로필-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2-플루오르,3-클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-메틸- 1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(3,3,3-트리플루오르프로필)-1,2,4-트리아진;
5(3)-아미노-6-(2,4-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진;
5(3)-아미노-6-페닐-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진;
5(3)-아미노-6-페닐-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-에틸-1,2,4-트리아진;
5(3)-아미노-6-(2,5-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진;
5(3)-아미노-6-(2,5-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-에틸-1,2,4-트리아진;
5(3)-아미노-6-(2,3,5-트리클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-에틸-1,2,4-트리아진;
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(2-플루오르에틸)-1,2,4-트리아진;
5(3)-아미노-6-(3,5-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진;
5(3)-아미노-6-(3,5-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-에틸 -1,2,4-트리아진;
5(3)-아미노-6-(2,3,5-트리클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(2-플루오르에틸)-1,2,4-트리아진;
5(3)-아미노-6-(2,3,5-트리클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(3,3,3-트리플루오르프로필)-1,2,4-트리아진;
5(3)-아미노-6-(2,3,디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(2,2-디플루오르에틸)-1,2,4 트리아진.
다른 일군의 화학식 (I) 화합물은 아래와 같다:
3,5-디아미노-6-(2,5-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진,
3,5-디아미노-6-(3,5-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진,
3,5-디아미노-6-페닐-1,2,4-트리아진,
3,5-디아미노-6-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진,
3,5-디아미노-6-(2-트리플루오르메톡시페닐)-1,2,4-트리아진.
신규한 화학식 (I) 화합물은 아래와 같다:
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(2'-플루오르페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(3'-플루오르페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(4'-플루오르페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(2',3'-디플루오르페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(3'-클로로페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(4'-클로로페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(4'-메틸페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(2'-메톡시페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(3'-메톡시페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(4'-메톡시페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(2'-클로로페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(2'-트리플루오르메틸페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(3'-트리플루오르메틸페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(4'-트리플루오르메틸페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(2'-플루오르-3'-트리플루오르메틸페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(3-티에닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(3-푸릴-메틸)-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(N-boc-피페리딘-4-일-메틸)-1,2,4-트리아진;
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(피페리딘-4-일-메틸)-1,2,4- 트리아진.
화학식 (I) 화합물의 염의 이용은 본 발명의 한 측면을 구성한다. 바람직한 염은 제약학적으로 허용되는 산부가염(acid addition salt)이다. 적절한 제약학적으로 허용되는 산부가염에는 유기산과 무기산, 예를 들면, 염화수소산(hydrochloric acid), 황산(sulphuric acid), 구연산(citric acid), 주석산(tartaric acid), 인산(phosphoric acid), 젖산(lactic acid), 피루브산(pyruvic acid), 아세트산(acetic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 옥살산(oxalic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid), 옥살로아세트산(oxaloacetic acid), 메탄술폰산(methanesulphonic acid), p-톨루엔술폰산(p- toluenesulphonic acid), 벤젠-술폰산(benzene-sulphonic acid), 글루타민산(glutamic acid), 나프토산(naphthoic acid), 또는 이세티온산(isethionic acid)으로 형성되는 염이 포함된다.
에실레이트(esylate) (ethanesulfonate), 에디실레이트(edisylate) (1,2-ethanesulfonate), 말레이트(malate), 만달레이트(mandalate), 벤조에이트(benzoate)와 살리실레이트(salicylate) 염 역시 적합하다.
화학식 (I) 화합물의 제조에서, 화합물 또는 이의 염은 반응이나 결정화 용매, 또는 이의 한 성분의 용매화합물(solvate)로서 수득될 수 있다. 이런 용매화합물의 이용은 본 발명의 다른 측면을 구성한다. 적절한 제약학적으로 허용되는 용매화합물에는 함유화합물(hydrate)이 포함된다.
본 발명은 화학식 (I) 화합물의 모든 호변이성체(tautomer), 거울상이성체(enantiomer)와 다형체(polymorph) 및 이들의 염과 용매화합물의 이용을 포함한다.
화학식 (I) 화합물은 바람직하게는, 상기한 US Patent No. 4,649,139에 개시된 절차에 의해 제조되는데, 이의 전체 내용은 본 명세서에 참조로서 편입된다.
편의하게, 화학식 (II) 화합물은 화학식 (III) 화합물과 반응된다:
Figure 112009008717411-PCT00003
R2 - R6은 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하다,
R1 -Q (III)
R1은 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하고, Q는 이탈기(leaving group)이다.
적절한 이탈기에는 할로겐과 술폰산(sulphonic acid) 유도체, 예를 들면, 메실(mesyl), 토실(tosyl) 등이 포함된다.
이러한 반응은 바람직하게는, 화학식 (II) 화합물이 편의한 온도(가령, 0 내지 100℃, 가장 편의하게는, 실온)에서 용해되는 용매 내에서 편의한 조건하에 진행된다.
화학식 (II) 화합물은 EP 0 021 121 A에 개시된 방법에 의해 제조되는데, 이의 전체 내용은 본 명세서에 참조로서 편입된다.
화학식 (I) 화합물의 염은 잔류성(residual) Q 산의 존재에 의해 수득된다. 대안으로, 염은 유리 염기(free base)로서 화학식 (I) 화합물을 적절한 용매 내에서 제약학적으로 허용되는 산과 혼합하고, 상기 용매를 제거하고 염을 회수하거나, 또는 상기 용매로부터 염을 결정화시킴으로써 제조될 수도 있다.
다른 측면에서, 본 발명에서는 제약학적으로 허용되는 담체(pharmaceutically acceptable carrier)와 혼합으로, 화학식 (I) 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물을 함유하는, 간질(epilepsy), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 녹내장(glaucoma)과 포도막염(uevitis), 뇌 외상(cerebral trauma)과 뇌 허혈(cerebral ischaemia), 발작(stroke), 뇌 손상(head injury), 척추 손상(spinal cord injury), 외과적 외상(surgical trauma), 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disorder), 운동 신경원 질환(motor neurone disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 만성 염증성 통증(chronic inflammatory pain), 신경병증성 통증(neuropathic pain), 편두통(migraine), 양극성 장애(bipolar disorder), 기분(mood), 불안(anxiety)과 인식 장애(cognitive disorder), 정신분열증(schizophrenia) 또는 삼차-자율신경두통(trigeminal autonomic cephalalgia)과 같은 질환의 치료를 위한; 포유동물 암의 치료를 위한; 그리고, 말라리아의 치료를 위한 제약학적 조성물을 제시한다.
화학식 (I) 화합물은 본 발명의 조성물 내에서 효과적인 단위 제형(unit dosage form), 다시 말하면, 생체내에서 이들 질환에 효과적일 만큼 충분한 양으로 존재할 것이다.
본 발명의 조성물 내에 존재하는 제약학적으로 허용되는 담체는 이러한 약제를 투여하는 목적으로 편의하게 이용되는 물질이다. 이들은 액상 또는 고형 물질인데, 이들은 불활성이거나 의학적으로 허용되고 활성 성분과 상용성(compatible)이다.
이들 제약학적 조성물은 경구 또는 비경구, 예를 들면, 좌약(suppository), 연고(ointment), 크림(cream), 분말(powder) 또는 경피 패치(trans-dermal patch)로서 제공된다. 하지만, 이들 조성물의 경구 투여와 정맥내 주사(intravenous injection)가 선호된다.
경구 투여의 경우에, 미세 분말 또는 과립은 희석제(diluting agent), 분산제(dispersing agent) 및/또는 표면활성제(surface active agent)를 함유하고, 술(draught); 물이나 시럽; 건조 상태에서 캡슐이나 향낭(sachet), 또는 현탁제(suspending agent)가 내포되면 비-수성 현탁액(non-aqueous suspension); 또는 물이나 시럽에서 현탁액에 담겨 제공된다. 바람직하거나 필요한 경우에, 풍미제(flavouring agent), 보존제(preserving agent), 현탁제(suspending agent), 또는 농후제(thickening agent)가 내포될 수 있다. 건조 분말 또는 과립은 정제가 형성되도록 압착되거나, 또는 캡슐 내에 포함된다.
주사의 경우에, 화합물은 무균 수성 주사 용액(sterile aqueous injection solution)에 담겨 제공되는데, 이는 항산화제(anti-oxidant) 또는 완충제(buffer)를 함유한다.
이러한 유리 염기, 또는 이의 염 또는 용매화합물은 다른 첨가제(additive) 와 혼합되지 않은 순수한 형태로 투여될 수도 있는데, 이런 경우에 캡슐 또는 향낭이 담체로서 바람직하다.
대안으로, 활성 화합물은 순수한 형태에서 효과적인 단위 제형으로 제공될 수 있다, 가령, 정제 등으로 압착될 수 있다.
내포될 수 있는 다른 화합물은 예로써, 고형과 액상 희석제(diluent), 예를 들면, 정제 또는 캡슐의 경우에 락토오스(lactose), 전분(starch), 또는 인산칼슘(calcium phosphate); 연성 캡슐(soft capsule)의 경우에 올리브 오일(olive oil) 또는 에틸 올레산염(ethyl oleate); 현탁액 또는 에멀젼의 경우에 물 또는 식물성 오일(vegetable oil); 윤활제(lubricating agent), 예를 들면, 활석(talc) 또는 스테아르산마그네슘(magnesium stearate); 겔화제(gelling agent), 예를 들면, 교질 점토(colloidal clay); 농후제(thickening agent), 예를 들면, 검 트래거캔스(gum tragacanth) 또는 알긴산나트륨(sodium alginate); 다른 치료적으로 허용되는 보조 성분, 예를 들면, 습윤제(humectant), 보존제(preservative), 완충제(buffer) 및 이런 제제에서 담체로서 유용한 항산화제와 같은 의학적으로 불활성 성분이다.
별개의 단위로 제공되는 정제 또는 다른 제시 형태는 1회 투약 또는 동일 분량의 복수 투약에서 효과적인 화학식 (I) 화합물의 양을 편의하게 포함한다, 가령, 단위는 5 ㎎ 내지 500 ㎎, 통상적으로, 대략 10 ㎎ 내지 250 ㎎을 포함한다.
본 발명의 제약학적 조성물은 화학식 (I) 화합물과 제약학적으로 허용되는 담체의 혼합으로 제조된다. 통상적인 제약학적 부형제(excipient)가 필요에 따라 혼합될 수도 있다. 적절한 제제의 실례는 상기한 US Patent. No. 4,649,139에서 제공된다.
본 발명에서는 화학식 (I) 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물, 또는 본 발명에 따른 조성물의 비-독성 효과량(non-toxic effective amount)을 투여함으로써, 나트륨 채널 차단제와 항엽산제에 민감한 포유동물 질환, 특히, 간질(epilepsy), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 녹내장(glaucoma)과 포도막염(uevitis), 뇌 외상(cerebral trauma)과 뇌 허혈(cerebral ischaemia), 발작(stroke), 뇌 손상(head injury), 척추 손상(spinal cord injury), 외과적 외상(surgical trauma), 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disorder), 운동 신경원 질환(motor neurone disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 만성 염증성 통증(chronic inflammatory pain), 신경병증성 통증(neuropathic pain), 편두통(migraine), 양극성 장애(bipolar disorder), 기분(mood), 불안(anxiety)과 인식 장애(cognitive disorder), 정신분열증(schizophrenia) 또는 삼차-자율신경두통(trigeminal autonomic cephalalgia)과 질환; 포유동물 암; 말라리아를 치료하는 방법을 제시한다.
상기한 바와 같이, 화학식 (I) 화합물은 일반적으로, 경구 투여 또는 정맥내 주사에 의해 이들 질환을 치료하는데 유용하다.
화학식 (I) 화합물은 통상적으로, 일일 0.01 ㎎/㎏ 내지 20 ㎎/㎏, 바람직하게는, 일일 0.1 내지 5.0 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 따라서 성인에 대한 용량 범위는 일반적으로, 0.7 ㎎ 내지 1400 ㎎/day, 바람직하게는, 7 내지 350 ㎎/day이 다.
구조적으로 유사한 화합물, 예를 들면, 래모트라이진(lamotrigine)의 인간에서 공지된 용도에 비추어, 화학식 (I) 화합물의 이용에서 중대한 독성 문제는 예상되지 않는다. 하지만, 임상적 이용에 앞서 적절한 검사 절차가 수행되어야 한다.
아래의 실시예에서는 아래에 보고된 바와 같이, 검사에 이용되는 전형적인 화학식 (I) 화합물과 다른 화합물의 제조를 예시한다.
실시예 1 - 래모트라이진
래모트라이진 - 5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-1,2,4-트리아진 -은 간질 치료를 위한 항경련제(anticonvulsant)로서 인간 이용에 승인되고 상품명 LAMICTAL(GSK)으로 상업적으로 구입가능하다. 래모트라이진의 제조는 European Patent No. 0021121에서 개시된다.
실시예 2
5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진
표제 화합물 유리 염기의 제조는 US Patent No. 4,649,139(실시예 1)에서 기술되는데, 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진과 요오드화메탄(iodomethane)의 반응으로 달성된다. 메탄술폰산염(methanesulfonate salt)은 아래와 같이 상기 유리 염기로부터 제조되었다
메틸 메탄술폰산염(0.50 g, 4.5 mmol), 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)- 1,2,4-트리아진(0.50 g, 2.0 mmol)과 디메틸포름아마이드(4 ㎖)는 교반하고 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 용액은 냉각시키고, 톨루엔(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물은 0.5시간 동안 교반하였다. 고체는 여과(filtration)로 회수하고, 프로판-2-올로부터 재결정화시켜 표제 화합물의 메탄술폰산염 염을 백색 고체(0.40 g)로서 수득하였다. mp 274-276℃.
실시예 3
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-에틸-1,2,4-트리아진
아세톤(200 ㎖)에 녹인 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(2.56 g, 0.01 mol)의 교반된 현탁액에 요오도에탄(3.12 g, 0.02 mol)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 5일 동안 교반하고, 에틸 요오드화물(1.56 g, 0.01 mol)을 더욱 첨가하고 추가로 3일 동안 교반하였다. 고체는 여과로 회수하고, 이후 40 ㎖의 18% 암모니아 용액에서 교반하였다. 고체(ca. 2.5 g)는 여과로 제거하고, 진공에서 건조시키고, 메탄올로부터 재결정화시켜 1.4 g(22 %)의 표제 화합물을 백색 결정성 고체로서 수득하였다. mp 216-217℃
δH (500 MHz, dmso-d6) 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz, C-CH3), 3.90 (2H, q, J = 7.0 Hz, NCH2), 4.15 (1H, brpeak, NH), 6.2-7.2 (2H, vbrpeak, NH2), 7.41 (2H, m, 방향성 H), 7.71 (1H, dd, J= 8,2 Hz, 방향성 H).
메탄술폰산염 염 mp 255-260℃.
실시예 4
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-이소프로필-1,2,4-트리아진
아세톤(200 ㎖)에 녹인 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(2.56g, 0.01 mol)의 교반된 현탁액에 2-요오도프로판(2 ㎖, 3.4g, 0.02 mol)을 첨가하였다. 혼합물은 환류(reflux)에서 5일 동안 교반하고, 2-요오도프로판(1 ㎖, 0.01 mol)을 더욱 첨가하고, 추가로 2일 동안 환류시켰다. 냉각후, 고체는 여과로 회수하고, 이후 0.88 수성 암모니아(80 ㎖)로 0.5시간 동안 교반하였다. 고체(ca. 2.5 g)는 여과로 제거하고, 진공에서 건조시키고, 메탄올로부터 재결정화시켜 1.0 g(34 %)의 표제 화합물을 연한 황색 결정성 고체로서 수득하였다. mp 209-212℃.
δH (500 MHz, dmso-d6) 1.21 (6H, t, J = 7 Hz, CH3-C-CH3), 3.21 (3H, s, CH3OH), 4.15 (1H, brpeak, NH), 4.84 (1H, brpeak, CHN), 7.38-7.46 (2H, m, 방향성 H), 7.71 (1H, dd, J = 8, 2 Hz, 방향성 H). 상기 화합물은 메탄올 용매화합물이다. 메탄술폰산염 염 mp 247-250℃.
실시예 5
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(2- 하이드록시 에틸)-1,2,4-트리아진
아세톤(200 ㎖)에 녹인 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(2.56 g, 0.01 mol)의 교반된 현탁액에 2-요오도에탄올(3.44 g, 0.02 mol)을 첨 가하였다. 혼합물은 환류에서 6일 동안 교반하고, 냉각하고, 고체는 여과로 회수하였다. 고체는 0.88 수성 암모니아(100 ㎖)와 함께 교반하고, 혼합물은 0.5시간 동안 교반하였다. 고체(ca. 2.7 g)는 여과로 제거하고, 진공에서 건조시키고, 메탄올로부터 재결정화시켜 1.14 g(38 %)의 표제 화합물을 백색 결정성 고체로서 수득하였다. mp 217-218℃
δH (500 MHz, dmso-d6) 3.34 (3H, s, CH3OH), 3.68 (2H, brt, J = 6 Hz, OCH2), 3.96 (2H, m, NCH2), 5.5-7.0 (2H, vbrpeak, NH2), 7.36-7.46 (2H, m, 방향성 H), 7.71 (1H, dd, J = 8, 2 Hz, 방향성 H). 상기 화합물은 메탄올 용매화합물이다.
메탄술폰산염 염 mp 242-245℃
실시예 6
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-프로필-1,2,4-트리아진
아세톤(200 ㎖)에 녹인 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(2.56 g, 0.01 mol)의 교반된 현탁액에 1-요오도프로판(3.4 g, 0.02 mol)을 첨가하였다. 혼합물은 환류에서 2일 동안 교반하고, 1-요오도프로판(1.7 g, 0.01 mol)을 더욱 첨가하고, 추가로 24시간 동안 환류시켰다. 냉각후, 고체는 여과로 회수하고, 이후 0.88 수성 암모니아(80 ㎖)와 함께 0.5시간 동안 교반하였다. 고체(ca. 3.1 g)는 여과로 제거하고, 진공에서 건조시키고, 메탄올-물(ca. 160 ㎖)로부터 재 결정화시켜 1.65 g(56 %)의 표제 화합물을 백색 결정성 고체로서 수득하였다. mp 197-199℃.
δH (500 MHz, dmso-d6) 0.88과 0.91 (3H, 2 x t, J= 7 Hz, C-CH3), 1.64- 1.74 (2H, m, C-CH2-C), 3.82와 3.90 (2H, 2 x t, J = 7 Hz, NCH2), 6.2-7.4 (1H, vbrpeak, NH), 7.35-7.46 (2H, m, 방향성 H), 7.71 (1H, m, 방향성 H). 2가지 호변이성체는 4:1 비율로 존재한다.
메탄술폰산염 염 mp 237-240℃
실시예 7
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-이소부틸-1,2,4-트리아진 메탄술폰산염
아세톤(50 ㎖)에 녹인 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(1.28 g, 0.005 mol)의 교반된 현탁액에 2-요오도부탄(1.8 ㎖, 2.88 g, 0.016 mol)을 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 환류에서 4일 동안 가열하였다. 1-요오도부탄(0.6 ㎖, 0.005 mol)을 더욱 첨가하고, 하루 동안 환류시켰다. 냉각후, 고체는 여과로 회수하고, 이후 0.88 수성 암모니아(80 ㎖)와 함께 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체(ca.0.9 g)는 여과로 제거하고 진공에서 건조시켰다. 분량(0.31 g)은 메탄올(3.5 ㎖)에 녹인 메탄술폰산(0.10 g)과 함께 교반하고, 혼합물은 에테르로 희석하여 표제 화합물의 메실레이트(0.22 g)를 백색 결정성 고체로서 수득하였다. 샤프(sharp) mp 없음(decomp.> 230℃)
δH (500 MHz, dmso-d6) 0.92 (6H, d, J = 5.9 Hz, 2 x C-CH3), 2.12 (1H, m, CHMe2), 2.30 (3Η, s, SCH3), 3.92 (2H, brs, NCH2), 7.54 (2H, m, 방향성 H), 7.86 (1H, dd, J = 7.2, 2.5 Hz, 방향성 H), 8.18 (1H, brs, NH, exchang.), 8.2-8.8 (2H, vbrpeak, NH2, exchang.), 9.14 (1H, brs, NH, exchang.).
실시예 8
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-부틸-1,2,4-트리아진
아세톤(200 ㎖)에 녹인 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(2.56 g, 0.01 mol)의 교반된 현탁액에 1-요오도부탄(2.3 ㎖, 3.68 g, 0.02 mol)을 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 환류에서 4일 동안 가열하였다. 1-요오도부탄(0.6 ㎖, 0.005 mol)을 더욱 첨가하고, 하루 동안 환류시켰다. 냉각후, 고체는 여과로 회수하고, 이후 0.88 수성 암모니아(80 ㎖)와 함께 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체(ca.2.2 g)는 여과로 제거하고, 진공에서 건조시키고, 메탄올로부터 재결정화시켜 1.1 g(35 %)의 표제 화합물을 백색 결정성 고체로서 수득하였다. mp 175℃.
δH (500 MHz, dmso-d6) 0.89 (3H, t, J = 7 Hz, CH3), 1.31 (2H, hextet, J = 7 Hz, CH 2Me), 1.64 (2Η, pent, J= 7 Hz, CH2-C-Me), 3.86 (2H, t, J= 7 Hz, NCH2), 6.2-7.2 (2H, vbrpeak, NH2) 7.38 (1H, dd, J = 8, 2 Hz, 방향성 H), 7.43 (1H, t, J = 8 Hz, 방향성 H), 7.70 (1H, dd, J= 8,2 Hz, 방향성 H).
실시예 9
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-페닐메틸-1,2,4-트리아진 헤미(hemi)-메탄술폰산염
아세톤(50 ㎖)에 녹인 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(1.0 g, 0.004 mol)의 교반된 현탁액에 벤질 염화물(0.92 ㎖, 1.01 g, 0.008 mol)을 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 환류에서 3일 동안 가열하였다. 벤질 염화물(0.6 ㎖, 0.005 mol)을 더욱 첨가하고, 2일 동안 환류시켰다. 냉각후, 고체는 여과로 회수하고, 이후 0.88 수성 암모니아(80 ㎖)와 함께 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체(ca.0.64 g)는 여과로 제거하고 진공에서 건조시켰다. 분량(0.35 g)은 메탄올(3.5 ㎖)에 녹인 메탄술폰산(0.10 g)과 함께 교반하고, 혼합물은 에테르로 희석하여 표제 화합물의 메실레이트(0.14 g)를 백색 결정성 고체로서 수득하였다. 샤프(sharp) mp 없음(decomp. >270℃)
δH (500 MHz, dmso-d6) 2.31 (1.5H, s, SCH3), 5.42 (2H, brs, NCH2), 7.39 (5H, m, 방향성 H), 7.56 (2H, m, 방향성 H), 7.86 (1H, dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 방향성 H), 8.28 (1H, s, NH, exchang.), 8.4-8.8 (2H, vbrpeak, NH2, exchang.), 9.28 (1H, s, NH, exchang.).
이러한 스펙트럼은 헤테로환.0.5 MeSO3H의 입체화학(stoichiometry)을 지시한다. m/z 347 (M++ 1).
실시예 10
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(프로프-2-에닐)-1,2,4-트리아진 헤미-메탄술폰산염
아세톤(50 ㎖)에 녹인 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(1.28 g, 0.005 mol)의 교반된 현탁액에 알릴 브롬화물(1.8 ㎖, 2.52 g, 0.02 mol)을 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 환류에서 4일 동안 가열하였다. 알릴 브롬화물(0.6 ㎖, 0.007 mol)을 더욱 첨가하고, 하루 동안 환류시켰다. 냉각후, 고체는 여과로 회수하고, 이후 0.88 수성 암모니아(80 ㎖)와 함께 0.5시간 동안 교반시켰다. 생성된 고체(ca.0.84 g)는 여과로 제거하고 진공에서 건조시켰다. 분량(0.30 g)은 메탄올(3.5 ㎖)에 녹인 메탄술폰산(0.10 g)과 함께 교반하고, 혼합물은 에테르로 희석하여 표제 화합물의 메실레이트(0.26 g)를 엷은 황갈색 결정성 고체로서 수득하였다. 샤프(sharp) mp 없음(decomp. >270℃).
δH (500 MHz, dmso-d6) 2.31 (1.5H, s, SCH3), 4.74 (2H, d, J = 4.8 Hz, NCH2), 5.28 (2H, m, 올레핀 H), 5.93 (1H, m, 올레핀 H), 7.54 (2H, m, 방향성 H), 7.86 (1H, m, 방향성 H), 8.20 (1H, s, NH, exchang.), 8.2-8.8 (2H, vbrpeak, NH2, exchang.), 9.2 (1H, s, NH, exchang.).
이러한 스펙트럼은 헤테로환.0.5 MeSO3H의 입체화학을 지시한다.
실시예 11
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-1,2,4- 트리아진-2-일] 아세트아마이드 2-(카르복사미도)메틸래모트라이진)
아세톤(50 ㎖)에 녹인 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(1.28 g, 0.005 mol)의 교반된 현탁액에 2-요오도아세트아마이드(1.85 g, 0.01 mol)를 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각후, 고체는 여과로 회수하고, 이후 0.88 수성 암모니아(50 ㎖)와 함께 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체(ca.1.1 g)는 여과로 제거하고, 진공에서 건조시키고, 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 0.56 g(36 %)의 표제 화합물을 백색 결정성 고체로서 수득하였다. 샤프(sharp) mp 없음(decomp. >270℃).
δH (500 MHz, dmso-d6) 2.07 (CH3CN), 4.44 (2H, brs, NCH2), 6.0-7.0 (2H, vbrpeak, NH2), 7.13 (1H, brs, NH, exchang.), 7.37 (1H, dd, J= 8,2 Hz, 방향성 H), 7.44 (1H, t, J = 8 Hz, 방향성 H), 7.49 (1H, brs, NH, exchang.), 7.71 (1H, dd, J = 8, 2 Hz, 방향성 H). m/z 313 (M+)
실시예 12
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(4-메틸)페닐메틸-1,2,4-트리아진
3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(0.64 g, 2.5 mmol), NaI(0.1 g)와 아세톤(25 ㎖)의 교반된 현탁액에 4-메틸벤질 브롬화물(0.70 g, 4.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각후, 고체는 여과로 회수하고, 이후 0.88 수성 암모니아-물(40 ㎖, 1:1)과 함께 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체(ca.0.7 g)는 여과로 제거하고 진공에서 건조시켰다. 에탄올로부터 재결정화로 산물(0.44 g)을 백색 고체로서 수득하였다. mp 180-185℃(decomp.).
δH (500 MHz, dmso-d6) 2.27 (3H, s, CH3), 5.05 (2H, s, NCH2), 7.14 (2H, d, J= 8 Hz, 방향성 H), 7.22 (2H, d, J= 8 Hz, 방향성 H), 7.38 (1H, dd, J= 7.5, 2 Hz, 방향성 H), 7.44 (1H, d, J= 7.5 Hz, 방향성 H), 7.71 (1H, dd, J= 7.5, 2 Hz). 이러한 스펙트럼은 상기 화합물이 0.3EtOH를 포함한다는 것을 지시한다. m/z 361 (M+ + 1).
실시예 13
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(2,3-디플루오르)페닐메틸-1,2,4-트리아진
3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(1.28 g, 5 mmol), NaI(0.1 g)와 아세톤(50 ㎖)의 교반된 현탁액에 2,3-디플루오르벤질 브롬화물(2.07 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 환류에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각후, 고체는 여과로 회수하고, 이후 0.88 수성 암모니아-물(80 ㎖, 1:1)과 함께 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체(ca.2 g)는 여과로 제거하고 진공에서 건조시켰다. 메탄올로부터 재결정화로 산물(1.2 g)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. mp 208-209℃.
δH (500 MHz, dmso-d6) 5.20 (2H, s, NCH2), 5.66 (1H, brpeak, NH), 6.63 (1H, brpeak, NH), 7.19 (2H, m, 방향성 H), 7.35 (1H, m, 방향성 H), 7.44 (2H, m, 방향성 H), 7.72 (1H, brd, J= 7 Hz, 방향성 H). m/z 383 (M+ + 1)
실시예 14
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(2-플루오르)페닐메틸-1,2,4-트리아진
3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(1.28 g, 5 mmol), NaI(0.1 g)과 아세톤(50 ㎖)의 교반된 현탁액에 2-플루오르벤질 염화물(1.45 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각후, 고체는 여과로 회수하고, 이후 0.88 수성 암모니아-물(80 ㎖, 1:1)과 함께 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체(ca.2 g)는 여과로 제거하고 진공에서 건조시켰다. 메탄올로부터 재결정화로 산물(1.2 g)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. mp 201-203℃.
δH (500 MHz, dmso-d6) 5.16 (2H, s, NCH2), 6-7 (2H, vbr peak, NH2), 7.18 (2H, m, 방향성 H), 7.33 (2H, m, 방향성 H), 7.42 (2H, m, 방향성 H), 7.72 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz). 이러한 스펙트럼은 상기 화합물이 0.5MeOH를 포함한다는 것을 지시한다. m/z 365 (M+ + 1)
실시예 15
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(3- 플루오르)페닐메틸-1,2,4-트리아진
3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(1.28 g, 5 mmol), NaI(0.1 g)와 아세톤(50 ㎖)의 교반된 현탁액에 3-플루오르벤질 염화물(1.45 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각후, 고체는 여과로 회수하고, 이후 0.88 수성 암모니아-물(80 ㎖, 1:1)과 함께 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체(ca.1.5 g)는 여과로 제거하고 진공에서 건조시켰다. 메탄올로부터 재결정화로 산물(0.42 g)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. mp 189-190℃.
δH (500 MHz, dmso-d6) 5.13 (2H, s, NCH2), 6-7 (2H, vbr peak, NH2), 7.14 (3H, m, 방향성 H), 7.43 (3H, m, 방향성 H), 7.72 (1H, dd, J= 7.5, 1.5 Hz). m/z 365 (M+ + 1).
실시예 16
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(4- 플루오르)페닐메틸-1,2,4-트리아진
3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(1.28 g, 5 mmol), NaI(0.1 g)과 아세톤(50 ㎖)의 교반된 현탁액에 4-플루오르벤질 염화물(1.45 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각후, 고체는 여과로 회수하고, 이후 0.88 수성 암모니아-물(80 ㎖, 1:1)과 함께 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체(ca.1.6 g)는 여과로 제거하고 진공에서 건조시켰다. 메탄올로부터 재결정화로 산물(1.1 g)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. mp 189- 190℃.
δH (500 MHz, dmso-d6) 5.08 (2H, s, NCH2), 6-7 (2H, vbr peak, NH2), 7.17 (2H, t, J = 8 Hz, 방향성 H), 7.40 (4H, m, 방향성 H), 7.71 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 방향성 H). m/z 365 (M+ + 1)
실시예 17
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(2- 메톡시)페닐메틸-1,2,4-트리아진
3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(1.28 g, 5 mmol), NaI(0.1 g)과 아세톤(50 ㎖)의 교반된 현탁액에 2-메톡시벤질 염화물(1.56 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각후, 고체는 여과로 회수하고, 이후 0.88 수성 암모니아-물(80 ㎖, 1:1)과 함께 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체(ca.1.8 g)는 여과로 제거하고 진공에서 건조시켰다. 에탄올로부터 재결정화로 산물(0.95 g)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. mp 194-196℃.
δH (500 MHz, dmso-d6) 3.80 (3H, s, OCH3), 5.05 (2H, brs, NCH2), 6.5-7.0 (1H, vbrpeak, NH), 6.92 (1H, t, J = 8 Hz, 방향성 H), 7.01 (2H, brt, J = 8 Hz, 방향성 H), 7.26 (1H, brt, J= 8 Hz, 방향성 H), 7.40 (2H, m, 방향성 H), 7.69 (1H, brd, J = 8 Hz, 방향성 H). m/z 377 (M+ + 1)
실시예 18
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(3- 메톡시)페닐메틸-1,2,4-트리아진
3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(1.28 g, 5 mmol), NaI(0.1 g)과 아세톤(50 ㎖)의 교반된 현탁액에 3-메톡시벤질 염화물(1.56 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각후, 고체는 여과로 회수하고, 이후 0.88 수성 암모니아-물(80 ㎖, 1:1)과 함께 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체(ca.1.4 g)는 여과로 제거하고 진공에서 건조시켰다. 에탄올로부터 재결정화로 산물(0.64 g)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. mp 192-195℃.
δH (500 MHz, dmso-d6) 3.73 (3H, s, OCH3), 5.07 (2H, brs, NCH2), 6.5-7.0 (1H, vbrpeak, NH), 6.84 (1H, brd, J = 8 Hz, 방향성 H), 6.88 (2H, m, 방향성 H), 7.26 (1H, t, J = 8 Hz, 방향성 H), 7.42 (2H, m, 방향성 H), 7.71 (1H, d, J = 7 Hz, 방향성 H). m/z 377 (M+ + 1)
실시예 19
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(4- 메톡시)페닐메틸-1,2,4-트리아진
3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(1.28 g, 5 mmol), NaI(0.1 g)과 아세톤(50 ㎖)의 교반된 현탁액에 4-메톡시벤질 염화물(1.56 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각후, 고체는 여과로 회수하고, 이후 0.88 수성 암모니아-물(80 ㎖, 1:1)과 함께 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체(ca.1.6 g)는 여과로 제거하고 진공에서 건조시켰다. 에탄올로부터 재결정화로 산물(0.83 g)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. mp 212-215℃.
m/z 377 (M+ + 1)
실시예 20
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(3- 클로로)페닐메틸-1,2,4-트리아진
3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(1.28 g, 5 mmol), NaI(0.1 g)과 아세톤(50 ㎖)의 교반된 현탁액에 3-클로로벤질 브롬화물(2.05 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각후, 고체는 여과로 회수하고, 이후 0.88 수성 암모니아-물(80 ㎖, 1:1)과 함께 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체(ca.1.2 g)는 여과로 제거하고 진공에서 건조시켰다. 메탄올로부터 재결정화로 산물(0.35 g)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. mp 178-180℃.
δH (500 MHz, dmso-d6) 5.11 (2H, brs, NCH2), 6.5-7.0 (1H, vbrpeak, NH), 7.28 (1H, brd, J= 8 Hz, 방향성 H), 7.32-7.47 (5H, m, 방향성 H), 7.72 (1H, dd, J= 7, 2 Hz, 방향성 H). 이러한 스펙트럼은 0.75MeOH의 존재를 지시한다. m/z 381,383 (M+ + 1)
실시예 21
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(4- 클로로)페닐메틸-1,2,4-트리아진
3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(1.28 g, 5 mmol), NaI(0.1 g)과 아세톤(50 ㎖)의 교반된 현탁액에 4-클로로벤질 염화물(1.61 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각후, 고체는 여과로 회수하고, 이후 0.88 수성 암모니아-물(80 ㎖, 1:1)과 함께 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체(ca.1.5 g)는 여과로 제거하고 진공에서 건조시켰다. 메탄올로부터 재결정화로 산물(0.71 g)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. mp 192-193℃.
δH (500 MHz, dmso-d6) 5.09 (2H, s, NCH2), 5.5 (1H, vbrpeak, NH), 6.5 (1H, vbrpeak, NH), 7.35 (2H, d, J= 8 Hz, 방향성 H), 7.42 (4H, m, 방향성 H), 7.72 (1H, brd, J = 7 Hz, 방향성 H). m/z 381,383 (M+ + 1)
실시예 22
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(2- 클로로)페닐메틸-1,2,4-트리아진
3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(1.28 g, 5 mmol), NaI(0.1 g)과 아세톤(50 ㎖)의 교반된 현탁액에 2-클로로벤질 브롬화물(2.06 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각후, 고체는 여과로 회수하고, 이후 0.88 수성 암모니아-물(80 ㎖, 1:1)과 함께 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체(ca.1.5 g)는 여과로 제거하고 진공에서 건조시켰다. 메탄올로부터 재결정화로 산물(0.71 g)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. mp 205℃(decomp.).
δH (500 MHz, dmso-d6) 3.32 (3H, s, MeOH), 5.18 (2H, s, NCH2), 5.6 (1H, brpeak, NH, exchang.), 6.6 (1H, brpeak, NH, exchang.), 7.20 (1H, m, 방향성 H), 7.32 (2H, m, 방향성 H), 7.46 (3H, m, 방향성 H), 7.70 (1H, brd, J= 7 Hz, 방향성 H). m/z 381,383 (M+ + 1)
실시예 23
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(2- 트리플루오르메틸)페닐메틸-1,2,4-트리아진
3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(0.56 g, 2.2 mmol), NaI(0.1 g)과 아세톤(25 ㎖)의 교반된 현탁액에 2-트리플루오르메틸벤질 브롬화물(0.56 g, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각후, 고체는 여과로 회수하고, 이후 0.88 수성 암모니아-물(40 ㎖, 1:1)과 함께 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체(ca.1.5 g)는 여과로 제거하고 진공에서 건조시켰다. 메탄올로부터 재결정화로 산물(0.42 g)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. mp 200-201℃.
δH (500 MHz, dmso-d6) 3.32 (3H, s, MeOH), 5.31 (2H, s, NCH2), 5.66 (1H, brs, NH, exchang.), 6.66 (1H, brs, NH, exchang.), 7.31 (1H, d, J = 8 Hz, 방향성 H), 7.45 (3H, m, 방향성 H), 7.5 (1H, br peak, NH, exchang.), 7.72 (3H, m, 방향성 H). m/z 414,416 (M+ + 1)
실시예 24
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(3- 트리플루오르메틸)페닐메틸-1,2,4-트리아진
3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(1.12 g, 4.4 mmol), NaI(0.1 g)과 아세톤(50 ㎖)의 교반된 현탁액에 3-트리플루오르메틸벤질 브롬화물(2.0 g, 8.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각후, 고체는 여과로 회수하고, 이후 0.88 수성 암모니아-물(80 ㎖, 1:1)과 함께 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체(ca.1.2 g)는 여과로 제거하고 진공에서 건조시켰다. 메탄올로부터 재결정화로 산물(0.52 g)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. mp 168-170℃
δH (500 MHz, dmso-d6) 3.32 (3H, s, MeOH), 5.22 (2H, brs, NCH2), 5.4-5.8 (1H, vbrpeak, NH, exchang.), 6.4-6.8 (1H, brs, NH, exchang.), 7.42 (2H, m, 방향성 H), 7.63 (4H, m, 방향성 H), 7.73 (1H, brd, J= 7 Hz, 방향성 H). m/z 414,416 (M+ + 1).
실시예 25
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(4- 트리플루오르메틸)페닐메틸-1,2,4-트리아진
3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(0.56 g, 2.2 mmol), NaI(0.1 g)과 아세톤(25 ㎖)의 교반된 현탁액에 4-트리플루오르메틸벤질 염화물(1.0 g, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각후, 고체는 여과로 회수하고, 이후 0.88 수성 암모니아-물(40 ㎖, 1:1)과 함께 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체(ca.0.7 g)는 여과로 제거하고 진공에서 건조시켰다. 메탄올로부터 재결정화로 산물(0.42 g)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. mp 198-200℃.
δH (500 MHz, dmso-d6) 3.32 (3H, s, MeOH), 5.20 (2H, brs, NCH2), 5.3-5.8 (1H, vbrpeak, NH, exchang.), 6.4-6.8 (1H, brs, NH, exchang.), 7-8 (1H, vbrpeak, NH, exchang.), 7.43 (2H, m, 방향성 H), 7.53 (2H, brd, J= 8 Hz, 방향성 H), 7.73 (3H, brd, J= 8 Hz, 방향성 H). m/z 414, 416 (M+ + 1)
실시예 26
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(2-플루오르-3-트리플루오르메틸)페닐메틸-1,2,4-트리아진
3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(0.56 g, 2.2 mmol), NaI(50 mg)과 아세톤(25 ㎖)의 교반된 현탁액에 2-플루오르-3-트리플루오르메틸벤 질 브롬화물(1.0 g, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각후, 고체는 여과로 회수하고, 이후 0.88 수성 암모니아-물(40 ㎖, 1:1)과 함께 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체(ca.0.7 g)는 여과로 제거하고 진공에서 건조시켰다. 메탄올로부터 재결정화로 산물(0.40 g)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. mp >250℃(decomp.).
δH (500 MHz, dmso-d6) 3.32 (3H, s, MeOH), 5.23 (2H, brs, NCH2), 5.67 (1H, brs, NH, exchang.), 6.5-7.0 (1H, vbrpeak, NH, exchang.), 7.42 (3H, m, 방향성 H), 7.5 (1H, brpeak, NH, exchang.), 7.70 (3H, m, 방향성 H). m/z 432,434 (M+ + 1)
실시예 27
4-{[5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3(5)-이미노-1,2,4-트리아진-2-일]메틸}벤자마이드 또는
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(3-카르복사미도)페닐메틸-1,2,4-트리아진
3-(클로로메틸)벤자마이드는 C. Y. Watson et al, Bioorg. & Med Chem., 6, 721-734 (1998)의 절차에 따라, 3-클로로메틸벤조일 염화물과 암모니아의 반응으로 제조하였다. (3-클로로메틸)벤자마이드(1.33 g, 7.8 mmol)는 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(1.61 g, 6.3 mmol), NaI(0.1 g)과 아세톤(70 ㎖)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 환류에서 하룻밤동안 가열하였다. 냉각후, 고체는 여과로 회수하고, 이후 0.88 수성 암모니아-물(80 ㎖, 1:1)과 함께 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체(ca.1.5 g)는 여과로 제거하고 진공에서 건조시켰다. 메탄올로부터 재결정화로 산물(0.92 g)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. mp 228-230℃.
δH (500 MHz, dmso-d6) 3.32 (3H, s, MeOH), 5.15 (2H, brs, NCH2), 5.4-5.8 (1H, vbrpeak, NH, exchang.), 6.4-6.8 (1H, vbrpeak, NH, exchang.), 7.34 (1H, brs, NH, exchang.), 7.38-7.48 (4H, m, 방향성 H), 7.70 (1H, brd, J= 8 Hz, 방향성 H.), 7.76 (1H, brs, J = 8 Hz, 방향성 H), 7.84 (1H, brs, 방향성 H), 7.96 (1H, brs, NH, exchang.). m/z 389,391 (M+ + 1).
실시예 28
4-{[5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3(5)-이미노-1,2,4-트리아진-2-일]메틸}페닐메탄올 또는
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(4- 하이드록시메틸)페닐메틸-1,2,4-트리아진
3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(1.28 g, 5 mmol), NaI(0.1 g)과 아세톤(50 ㎖)의 교반된 현탁액에 4-(클로로메틸)벤질 알코올(1.0 g, 6.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 환류에서 10시간 동안 가열하였다. 냉각후, 고체는 여과로 회수하고, 이후 0.88 수성 암모니아-물(80 ㎖, 1:1)과 함께 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체(ca.1.3 g)는 여과로 제거하고 진공에서 건 조시켰다. 메탄올로부터 재결정화로 산물(0.47 g)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. mp 215-217℃.
δH (500 MHz, dmso-d6) 3.32 (3H, s, MeOH), 4.47 (2H, d, J = 5 Hz, OH, exchang.), 5.08 (2H, brs, NCH2), 5.14 (1H, brt, J = 5 Hz, OH, exchang.), 5.4-5.8 (1H, vbrpeak, NH, exchang.), 6.4-6.8 (1H, vbrpeak, NH, exchang.), 7.28 (4H, m, 방향성 H), 7.40 (1H, brd, J= 8 Hz, 방향성 H), 7.45 (1H, t, J= 8 Hz, 방향성 H), 7.72 (1H, brd, J = 8 Hz, 방향성 H). m/z 376,378 (M+ + 1)
실시예 29
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(3- 티에닐메틸)-1,2,4-트리아진
3-클로로메틸티오펜은 S. Gronowitz and S. Liljefors, Chemica Scipta, 13,39-45 (1978-79)의 절차에 따라, 티오펜-3-메탄올의 염소화(chlorination)로 제조하였다.
3-클로로메틸티오펜(1.04 g, 7.8 mmol)은 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(1.00 g, 3.9 mmol), NaI(0.07 g)과 아세톤(35 ㎖)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 환류에서 36시간 동안 가열하였다. 냉각후, 고체는 여과로 회수하고, 이후 0.88 수성 암모니아-물(30 ㎖, 1:1)과 함께 5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체(ca.0.5 g)는 여과로 제거하고 진공에서 건조시켰다. 메탄올로부터 재결정화로 산물(0.22 g)을 크림색 고체로서 수득하였다. mp 191-192 ℃(decomp.).
δH (500 MHz, dmso-d6) 3.32 (3H, s, CH3OH), 5.07 (2H, s, NCH2), 5.2-6.0 (1H, vbr peak, NH, exchang.), 6.5-7.5 (2H, vbrpeak, NH2), 7.11 (1H, dd, J= 5, 1 Hz, 방향성 H), 7.37-7.45 (3H, m, 방향성 H), 7.50 (1H, m, 방향성 H), 7.72 (1H, dd, J= 7.5, 2 Hz). 이러한 스펙트럼은 상기 화합물이 1.OMeOH를 포함한다는 것을 지시한다. m/z 353 (M+ + 1).
실시예 30
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(3-푸라닐메틸)-1,2,4-트리아진
3-클로로메틸푸란은 E. Sherman and E. D. Amstutz, J Am. Chem. Soc, 72, 2195-2199 (1950)의 절차에 따라, 푸란-3-메탄올의 염소화로 제조하였다. 3-클로로메틸푸란(0.90 g, 7.7 mmol)은 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(1.00 g,3.9 mmol), NaI(0.07 g)과 아세톤(40 ㎖)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 환류에서 36시간 동안 가열하였다. 냉각후, 고체는 여과로 회수하고, 이후 0.88 수성 암모니아-물(30 ㎖, 1:1)과 함께 5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체(ca.1.1 g)는 여과로 제거하고 진공에서 건조시켰다. 메탄올로부터 재결정화로 산물(0.72 g)을 크림색 고체로서 수득하였다. mp 191-193℃.
δH (500 MHz, dmso-d6) 3.32 (3H, s, CH3OH), 4.92 (2H, s, NCH2), 5.5-6.4 (1H, vbr peak, NH, exchang.), 6.48 (1H, brs, 푸란 H), 6.5-7.5 (2H, vbrpeak, NH2), 7.37-7.46 (2H, m, 방향성 H), 7.61 (1H, brs, 푸란 H), 7.64 (1H, brs, 푸란 H), 7.71 (1H, dd, J = 7.5, 2 Hz, 방향성 H). 이러한 스펙트럼은 상기 화합물이 1.OMeOH를 포함한다는 것을 지시한다. m/z 337 (M+ + 1)
실시예 31
6-(2,3,5-트리클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민
US patent 4,602,017에 기술된 방법에 따라 제조됨; mp 232-235℃
실시예 32
5(3)-아미노-6-(2,3,5-트리클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진
아세톤(15 ㎖)에 녹인 3,5-디아미노-6-(2,3,5-트리클로로페닐)-1,2,4-트리아진(0.20 g, 0.7 mmol)의 교반된 현탁액에 요오도메탄(0.40 g, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 6일 동안 교반하고, 진공에서 40℃에서 상기 용매를 제거하였다. 얼음(ca. 4 g)을 잔류물에 첨가하고, 이후 0.88 수성 암모니아(3 ㎖)를 첨가하고, 혼합물은 4시간 동안 교반하였다. 고체는 여과로 제거하고, 진공에서 건조시키고, 에탄올로부터 재결정화시켜 0.13 g의 표제 화합물을 회백색 결정성 고체로서 수득하였다. mp 225-226℃.
δH (500 MHz, dmso-d6) 3.47 (3H, s, NCH3), 5.5-7.4 (3H, vbr peak, NH, exchang.), 7.56 (1H, d, J= 2.5 Hz, 방향성 H), 7.92 (1H, dd, J= 2.5 Hz, 방향성 H). m/z 304-306 (M+ + 1)
실시예 33
6-(2,3-디플루오르페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민
단계 1: 2,3-디플루오르벤조일 염화물
2,3-디플루오르벤조산(11.6 g, 0.07 mol), 티오닐 염화물(37.5 ㎖, 61.1 g, 0.5 mol)과 톨루엔(80 ㎖)은 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 용액은 냉각시키고, 휘발성물질(volatile)은 진공에서 제거하였다. 잔류물은 톨루엔 (2 x 30 ㎖)과 공비 혼합하여 산물(10.8 g)을 투명한 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2,3-디플루오르벤조일 시안화물
구리(I) 시안화물(6.6 g, 0.07 mol), 칼륨 요오드화물(12.2 g, 0.07 mol)과 자일렌(xylene)(70 ㎖)은 Dean-stark 기구를 이용하여 환류에서 24시간 동안 가열하였다. 자일렌(40 ㎖)에 녹인 2,3-디플루오르벤조일 염화물(10.8 g, 0.06 mol) 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액은 Dean-Stark 기구를 이용하여, N2 하에 165℃에서 3일 동안 유동시켰다. 냉각후, 무기염은 여과로 제거하고, 여과액은 진공에서 농축하였다. 잔류물은 톨루엔(2 x 30 ㎖)과 공비 혼합하여 산물(7.2 g)을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 3: 2-(2,3-디플루오르페닐)-2-구아니디노이미노)아세토니트릴
Conc. 황산(43.5 ㎖, 80 g, 0.82 mol)은 교반하면서 물(45 ㎖)에 천천히 첨가하였다. 아미노구아니딘 중탄산염(4.4 g, 0.032 mol)을 교반하면서 뜨거운 상기 산 용액에 천천히 첨가하고(CO2 발생 주의) 추가로 15분 동안 교반하였다. 아세토니트릴(20 ㎖)에 녹인 2,3-디플루오르-벤조일 시안화물(3.1 g, 0.019 mol) 용액을 아미노구아니딘 황산염의 상기 용액에 0.5시간 동안 방울방울 첨가하고, 혼합물은 실온에서 4일 동안 교반하였다. 얼음 욕조에서 냉각하면서 혼합물이 pH 7에 도달할 때까지 수성 NaOH 용액(4M)을 조심스럽게 첨가하였다. 침전물은 여과로 회수하고, 물로 세척하고, 건조시켜 산물(2.9 g)을 황색 고체로서 얻었다. mp 168-170℃.
단계 4:
2-(2,3-디플루오르페닐)-2-구아니디노이미노)아세토니트릴(2.8 g, 0.01 mol)과 프로판-1-올(30 ㎖)은 교반하고 환류에서 1.5시간 동안 가열하였다. 차가운 용액은 진공에서 농축하고, 잔류물은 실리카(250 g)에서 크로마토그래피를 수행하였다. CH2Cl2-MeOH(95:5)로 용리(elution)는 짙은 황갈색 고체를 제공하였다. 상기 물질은 CH2Cl2에서 슬러리로 만들고, 남아있는 불용성 물질은 여과로 회수하여 산물(1.3 g)을 크림색 고체로서 수득하였다. mp 229-230℃.
δH (500 MHz, dmso-d6) 6.42 (2H, brs, NH2, exchang.), 6.6-7.0 (2H, vbr peak, NH2, exchang.), 7.25 (1H, brt, J= 7.5 Hz, 방향성 H), 7.30 (1H, m, 방향성 H), 7.48 (1H, m, 방향성 H). m/z 224 (M+ + 1)
실시예 34
5(3)-아미노-6-(2,3,5-트리클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2- 프로필-1,2,4-트리아진
아세톤(15 ㎖)에 녹인 3,5-디아미노-6-(2,3,5-트리클로로페닐)-1,2,4-트리아진(0.29 g, 1 mmol)의 교반된 현탁액에 요오도프로판(0.51 g, 3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 환류에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각후, 침전물은 여과로 회수하고, 이후 물(4 ㎖)과 수성 암모니아(2 ㎖)에서 4시간 동안 교반하였다. 고체는 여과로 제거하고, 진공에서 건조시키고, 메탄올로부터 재결정화시켜 0.15 g의 표제 화합물을 회백색 결정성 고체로서 수득하였다. mp 240-243℃.
δH (500 MHz, dmso-d6) 0.88 (3H, t, J = 7.5 Hz, CH3), 1.67 (2H, hext, J = 7.5 Hz, CH2), 3.82 (2H, t, J = 7.5 Hz, NCH2), 6.3-7.3 (2H, vbr peak, NH2, exchang.), 7.56 (1H, d, J= 2.5 Hz, 방향성 H), 7.92 (1H, d, J= 2.5 Hz, 방향성 H). m/z 332-334 (M+ + 1).
실시예 35
(3-클로로-2-플루오르페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민
단계 1: 3-클로로-2-플루오르벤조산
3-클로로-2-플루오르벤즈알데히드(15.9 g, 0.1 mol)는 tert-부탄올(60 ㎖)에 용해시키고, 교반하고, N2 하에 50℃에서 가열하였다. 2M 수성 NaOH(100 ㎖, 0.2 mol)는 50℃로 데우고 상기 알데히드 용액에 첨가하였다. 온도를 55-60℃에서 유지하면서 수성 수소 과산화물 용액(H2O2, 30%, 70 ㎖, 0.6 mol)을 45분 동안 첨가하였 다. 혼합물은 교반하고, N2 하에 추가로 1시간 동안 가열하고, 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 잔류 슬러리는 여과하였다. 여과액은 톨루엔(2 x 30 ㎖)으로 세척하고, 활발하게 교반하면서 5N 염화수소산으로 pH 1로 산성화시켰다. 생성된 고체는 여과로 회수하고, 물로 세척하고, 진공에서 50℃에서 건조시켜 11.1 g의 산물을 얻었다. mp 179-181℃.
상이한 경로[J.Mortier et al, Tetrahedron Lett.,36, 881- 884 (1995)]를 통하여 제조된 샘플은 mp 179-181℃를 갖는 것으로 보고된다.
단계 2: 3-클로로-2-플루오르벤조일 염화물
3-클로로-2-플루오르벤조산(10.0 g, 0.06 mol), 티오닐 염화물(31 ㎖, 50 g, 0.4 mol)과 건조 톨루엔(40 ㎖)은 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 용액은 냉각하고, 휘발성 물질은 진공에서 제거하였다. 잔류물은 톨루엔(2 x 30 ㎖)과 공비 혼합하여 산물(11.5 g)을 투명한 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 3-클로로-2-플루오르벤조일 시안화물
구리(I) 시안화물(6.6 g, 0.07 mol), 칼륨 요오드화물(12.2 g, 0.07 mol)과 자일렌(50 ㎖)은 Dean-stark 기구를 이용하여 환류에서 24시간 동안 가열하였다. 자일렌(15 ㎖)에 녹인 3-클로로-2-플루오르벤조일 염화물(11.5 g, 0.06 mol) 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액은 Dean-Stark 기구를 이용하여, N2 하에 165℃에서 3일 동안 환류시켰다. 냉각후, 무기염은 여과로 제거하고, 여과액은 진공에서 농축하였다. 잔류물은 톨루엔(2 x 30 ㎖)과 공비 혼합하여 산물(9.5 g)을 갈색 고체로 서 얻었다.
단계 4: 2-(3-클로로-2-플루오르페닐)-2-구아니디노이미노)아세토니트릴
Conc. 황산(43.5 ㎖, 150 g, 1.6 mol)은 교반하면서 물(45 ㎖)에 천천히 첨가하였다. 아미노구아니딘 중탄산염(5.7 g, 0.036 mol)은 교반하면서 뜨거운 상기 산 용액에 천천히 첨가하고(CO2 발생 주의) 추가로 15분 동안 교반하였다. 아세토니트릴(31 ㎖)에 녹인 3-클로로-2-플루오르-벤조일 시안화물(4.3 g, 0.02 mol) 용액을 아미노구아니딘 황산염의 상기 용액에 0.5시간 동안 방울방울 첨가하고, 혼합물은 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이후, 얼음 욕조에서 냉각하면서 혼합물이 pH 7에 도달할 때까지 수성 NaOH 용액(4M)을 조심스럽게 첨가하였다. 침전물은 여과로 회수하고, 물로 세척하고, 건조시켜 산물(3.2 g)을 짙은 황갈색 고체로서 얻었다.
단계 5:
2-(3-클로로-2-플루오르페닐)-2-구아니디노이미노)아세토니트릴(3.2 g, 0.01 mol)과 프로판-1-올(30 ㎖)은 교반하고 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 차가운 용액은 진공에서 농축하고, 잔류물은 실리카(250 g)에서 크로마토그래피를 수행하였다. CH2Cl2-MeOH(95:5)로 용리(elution)는 짙은 황갈색 고체를 제공하였다. 상기 물질은 CH2Cl2에서 슬러리로 만들고, 남아있는 불용성 물질은 여과로 회수하여 산물(1.3 g)을 크림색 고체로서 수득하였다. mp 246-247℃
δH (500 MHz, dmso-d6) 6.99 (2H, brs, NH2, exchang.), 7.28 (1H, t, J= 8 Hz, 방향성 H), 7.44 (1H, td, J = 8, 2 Hz, 방향성 H), 7.65 (1H, td, J = 8, 2 Hz, 방향성 H), 12.5 (1H, brpeak, NH, exchang.). m/z 240,242 (M+ + 1).
실시예 36
5(3)-아미노-6-(3-클로로-2-플루오르페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진
요오도메탄(0.5 ㎖, 1.14 g, 8 mmol)은 아세톤(25 ㎖)에 녹인 3,5-디아미노-6-(3-클로로-2-플루오르페닐)-1,2,4-트리아진(0.48 g, 2 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물은 45℃에서 24시간 동안 교반하고 냉각하고, 고체는 여과로 회수하였다. 얼음(ca. 10 g)을 잔류물에 첨가하고, 이후 0.88 수성 암모니아(5 ㎖)를 첨가하고, 혼합물은 4시간 동안 교반하였다. 고체는 여과로 제거하고, 진공에서 건조시키고, 메탄올로부터 재결정화시켜 0.23 g의 표제 화합물을 회백색 결정성 고체로서 수득하였다. mp 194-196℃.
δH (500 MHz, dmso-d6) 3.48 (3H, s, NCH3), 6.2-7.2 (2H, vbr peak, NH2, exchang.), 7.27 (1H, t, J= 8 Hz, 방향성 H), 7.40 (1H, td, J= 8, 2Hz, 방향성 H), 7.64 (1H, td, J= 8, 2 Hz, 방향성 H). m/z 254,256 (M+ + 1)
실시예 37
1,1-디메틸에틸 4-[5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-1,2,4-트리아진-2-일메틸] 피페리딘-1-카르복실산염 또는
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(Boc피페리딘-4-일)메틸-1,2,4-트리아진
1,1-디메틸에틸 4-요오도메틸피페리딘-1-카르복실산염[A. Villalobos et al, J Med. Chem.,37, 2721-2734 (1994)의 방법에 따라 3 단계 공정에 의해 에틸 이소니페코테이트로부터 제조됨](3.25 g, 10 mmol)은 아세톤(50 ㎖)에 녹인 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(1.28 g, 5 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 환류에서 9일 동안 가열하였다. 얼음에서 냉각후, 고체는(2.5 g)는 여과로 회수하였다. 상기 물질은 물(10 ㎖)과 0.88 수성 암모니아(10 ㎖)에서 12시간 동안 교반하였다. 고체는 여과로 제거하고, 진공에서 건조시키고, 메탄올로부터 재결정화시켜 0.60 g의 상기 우레탄(urethane)을 회백색 결정성 고체로서 수득하였다. 샤프(sharp) mp 없음.
m/z 453,455 (M+ + 1)
δH (500 MHz, dmso-d6) 1.05 (2H, ddd, J = 25, 12, 4 Hz, CCH2C), 1.38 (9H, s, C(CH3)3), 1.59 (2H, brd, J= 12 Hz, CCH2C), 2.06 (1H, m, CH), 2.69 (2H, m, CH2N), 3.76 (2H, m, CH2N), 3.92 (2H, brd, J = 7 Hz, NNCH2), 5.0-6.0 (1H, vbr peak, NH, exchang.), 6.4-7.0 (2H, vbrpeak, NH2, exchang.), 7.39 (1H, d, J = 7.5 Hz, 방향성 H), 7.44 (1H, t, J = 7.5 Hz, 방향성 H), 7.70 (1H, d, J = 7.5 Hz, 방향성 H).
실시예 38
4-[5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노- 1,2,4-트리아진-2-일메틸]피페리딘 디메탄술폰산염 또는
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(피페리딘-4-일)메틸-1,2,4-트리아진
1,1-디메틸에틸 4-[5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-1,2,4-트리아진-2-일메틸]피페리딘-1-카르복실산염(0.5 g, 1.1 mmol)은 CH2Cl2(10 ㎖)에 용해시키고 트리플루오르아세트산(TFA, 10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물은 0.5시간 동안 교반하고, 이후 진공에서 농축하였다. 남아있는 TFA는 톨루엔과의 공비 혼합으로 제거하였다. 잔류물은 포화된 NaHCO3 용액(10 ㎖)과 함께 교반하고, 이후 pH가 12가 될 때까지 암모니아(d = 0.88)를 첨가하였다. 혼합물은 2시간 동안 교반하고, 침전된 고체는 여과로 회수하고 건조시켰다. 상기 물질(0.12 g, 0.3 mmol)은 메탄올(3 ㎖)에 용해시키고 메탄술폰산(70 ㎎, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 용액은 2시간 동안 교반하고, 이후 유성 고체가 침전될 때까지 에테르로 천천히 희석하였다. 이는 분쇄하고, 여과로 제거하고, 진공에서 건조시켜 산물(0.18 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. mp 180-200℃.
m/z 353,355 (M+ + 1).
δH (500 MHz, dmso-d6) 1.30 (2H, brddd, J= 25, 12,4 Hz, CCH2C), 1.79 (2H, brd, J = 12 Hz, CCH2C), 2.07 (1H, m, CH), 1.59 (2H, brd, J= 12 Hz, CCH2C), 2.07 (1H, m, CH), 2.31 (6H, m, CH3S), 2.76 (2H, td, J = 12,4 Hz, CH2N), 3.20 (2H, brd, J = 12 Hz, NCH2), 3.22-3.40 (7H, brpeak, NH, exchang.), 4.00 (2H, brd, J= 7 Hz, NNCH2), 7.53 (1H, dd, J = 7.5, 2 Hz, 방향성 H), 7.56 (1H, t, J = 7.5 Hz, 방향성 H), 7.86 (1H, dd, J= 7.5, 2 Hz, 방향성 H).
실시예 39
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(3,3,3-트리플루오르프로필)-1,2,4-트리아진
샤프(sharp) mp 없음(decomp.)
δH (500 MHz, dmso-d6) 2.76-2.86 (2H, m, CH2CF3), 4.31 (2H, t, J = 7 Hz, NCH2), 7.47 (1H, dd, J= 8, 1.5 Hz, 방향성 H), 7.53 (1H, t, J= 8 Hz, 방향성 H), 7.84 (1H, dd, J = 8, 1.5 Hz, 방향성 H), 8.30 (3H, brpeak, NH, exchang.). m/z 352,354 (M+ + 1).
실시예 40
2-클로로-3-플루오르페닐-1,2,4-트리아진-3,5-디아민
상기 화합물은 아래의 중간물질을 통하여 실시예 35에서와 유사한 방식으로 제조하였다:
단계 1
3-클로로-2-플루오르벤조산은 B. Bennetau et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1265-1271 (1995)의 방법에 따라, 3-플루오르벤조산의 염소화로 수득하였 다.
단계 2
3-클로로-2-플루오르벤조일 염화물
단계 3
3-클로로-2-플루오르벤조일 시안화물
단계 4
2-(3-클로로-2-플루오르페닐)-2-구아니디노이미노)아세토니트릴
단계 5
2-클로로-3-플루오르페닐-1,2,4-트리아진-3,5-디아민, mp 244-246℃,
m/z 240,242 (M+ + 1).
δH (500 MHz, dmso-d6) 6.4-7.0 (4H, s + brpeak, 2 x NH2, exchang.), 7.25 (1H, m, 방향성 H), 7.47 (2H, m, 방향성 H).
실시예 41
3,5-디아미노-6-(2,5-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진, mp 228-230℃은 US Patent No 4,602,017에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 42
3,5-디아미노-6-(3,5-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진, mp 223-225℃는 실시예 33에 이용된 방법과 유사한 방법을 이용하여 3,5-디클로로벤조산으로부터 제조하였다.
실시예 43
3,5-디아미노-6-페닐-1,2,4-트리아진, mp 218-219℃는 J.A. Settepani and A. B. Borkovec, J Heterocyl. Chem.,3, 188-190, (1966)의 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 44
3,5-디아미노-6-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진은 R.W.A. Rees and P.B. Russell et al, J.Med. Chem., 15, 859-861 (1972)의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 45
5(3)-아미노-6-(2,4-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진 메탄술폰산염, mp 283-285℃는 에탄올을 용매로 이용한 점을 제외하고, 실시예 2에서와 유사한 방식으로 3,5-디아미노-6-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진과 메틸 메탄술폰산염의 반응으로 제조하였다. 상기 화합물은 US Patent No. 4,649,139에서 기술된다.
실시예 46
5(3)-아미노-6-페닐-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진 메탄술폰산염, mp 230-232℃은 에탄올을 용매로 이용한 점을 제외하고, 실시예 2에서와 유사한 방식으로 3,5-디아미노-6-페닐-1,2,4-트리아진과 메틸 메탄술폰산염의 반응으로 제조하였다. 이러한 유리 염기는 US pat 4,649,139에서 기술된다.
실시예 47
5(3)-아미노-6-페닐-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-에틸-1,2,4-트리아 진 메탄술폰산염, mp 230-232℃은 에탄올을 용매로 이용한 점을 제외하고, 실시예 2에서와 유사한 방식으로 3,5-디아미노-6-페닐-1,2,4-트리아진과 에틸 메탄술폰산염의 반응으로 제조하였다.
실시예 48
5(3)-아미노-6-(2,5-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진 메탄술폰산염, mp 297-298℃은 US Patent No. 4,649,139에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 49
5(3)-아미노-6-(2,5-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-에틸-1,2,4-트리아진 메탄술폰산염, mp 264-265℃은 에탄올을 용매로 이용한 점을 제외하고, 실시예 2에 기술된 방식과 유사한 방식으로 3,5-디아미노-6-(2,5-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진과 에틸 메탄술폰산염의 반응으로 제조하였다.
실시예 50
5(3)-아미노-6-(2,3,5-트리클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-에틸)-1,2,4-트리아진, mp 269-271℃은 에탄올을 용매로 이용한 점을 제외하고, 실시예 2에서 기술된 방식과 유사한 방식으로 3,5-디아미노-6-(2,3,5-트리클로로페닐)-1,2,4-트리아진과 에틸 메탄술폰산염의 반응으로 제조하였다.
실시예 51
3,5-디아미노-6-(2-트리플루오르메톡시페닐)-1,2,4-트리아진, mp 148-150℃는 실시예 33에서 이용된 방법과 유사한 방법을 이용하여 2-트리플루오르메톡시벤 조산으로부터 제조하였다.
실시예 52
5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(2-플루오르에틸)-1,2,4-트리아진 메탄술폰산염
단계 1
2-플루오르에틸 메탄술폰산염
메탄술포닐 염화물(12.6 g, 0.11 mol)은 10분 동안, 0-5℃에 유지된 트리에틸아민(12.1 g, 0.12 mol)을 포함하는 디클로로메탄(100 ㎖)에 녹인 2-플루오르에탄올(6.40 g, 0.10 mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물은 1시간 동안 교반하고 이 시간 동안 실온으로 데워지도록 하였다. 혼합물은 디클로로메탄(25 ㎖)으로 희석하고, 이후 얼음-물(40 ㎖), 차가운 10% 염화수소산(40 ㎖), 포화된 중탄산나트륨 용액(40 ㎖)과 염수(40 ㎖)로 순차적으로 세척하였다. 디클로로메탄 용액은 황산나트륨에서 건조시키고, 상기 용매를 진공에서 제거하여 산물을 연한 황색 오일(11.4 g)로서 얻었다. 상기 물질은 아래 반응을 위하여 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2
2-플루오르에탄올(0.50 g, 3.5 mmol), 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(0.50 g, 2.0 mmol)과 디메틸포름아마이드(4 ㎖)는 교반하고 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용액은 냉각시키고 에테르(30 ㎖)를 첨가하고, 혼합물은 교반하고 0.5시간 동안 분쇄하였다. 혼합물이 가라앉은 후, 상기 용매는 유성 침전물로부터 따라 버리고, 잔류물은 끓는 2-부타논(25 ㎖, 2 x)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 메탄올-에테르로부터 잔류물의 결정화로 표제 화합물을 밝은 황갈색 고체(0.40 g)로서 수득하였다. mp 253-255℃(decomp., 급속한 가열)
δH (500 MHz, dmso-d6) 2.31 (3H, s, SCH3), 4.46 (2H, brdt, J = 26.4, 5Hz, NCH2), 4.76 (2H, brd, J = 47.2 Hz, FCH2), 7.55 (2H, m, 방향성 H), 7.86 (1H, m, 방향성 H), 8.28 (1H, s, NH, exchang.), 8.3-9.0 (2H, vbrpeak, NH2, exchang.), 9.24 (1H, s, NH, exchang.)
실시예 53
5(3)-아미노-6-(3,5-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진 메탄술폰산염, mp 234-236℃은 에탄올을 용매로서 이용한 점을 제외하고, 실시예 2에서와 유사한 방식으로 3,5-디아미노-6-(3,5-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진과 메틸 메탄술폰산염의 반응으로 제조하였다.
실시예 54
5(3)-아미노-6-(3,5-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-에틸-1,2,4-트리아진 메탄술폰산염, mp 217-219℃는 에탄올을 용매로서 이용한 점을 제외하고, 실시예 2에서와 유사한 방식으로 3,5-디아미노-6-(3,5-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진과 에틸 메탄술폰산염의 반응으로 제조하였다.
실시예 55
5(3)-아미노-6-(2,3,5-트리클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2- (2-플루오르에틸)-1,2,4-트리아진 메탄술폰산염, mp 212-214℃은 실시예 52의 방식과 유사한 방식으로 디메틸포름아마이드에서 2-플루오르에틸 메탄술폰산염 with 3,5-디아미노-6-(2,3,5-트리클로로페닐)-1,2,4-트리아진의 반응으로 제조하였다.
실시예 56
5(3)-아미노-6-(2,3,5-트리클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(3,3,3-트리플루오르프로필)-1,2,4-트리아진 메탄술폰산염
단계 1
3,3,3-트리플루오르프로필 메탄술폰산염은 실시예 52 단계 1에서 이용된 절차와 유사한 절차에 의해 3,3,3-트리플루오르프로판올과 메탄술포닐 염화물의 반응으로 제조하였다.
단계 2
실시예 52의 방식과 유사한 방식으로 디메틸포름아마이드에서 3,3,3-트리플루오르프로필 메탄술폰산염과 3,5-디아미노-6-(2,3,5-트리클로로페닐)-1,2,4-트리아진의 반응은 표제 화합물을 제공하였다. 샤프(sharp) mp 없음(흡습성).
실시예 57
5(3)-아미노-6-(2,3,디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(2,2-디플루오르에틸)-1,2,4-트리아진
단계 1
2,2-디플루오르에틸 트리플루오르메탄술폰산염은 W. G. Reifenrath et al, J Med. Chem., 23, 985-990 (1980)의 절차에 따라, 2,2-디플루오르에탄올과 트라이플 릭 무수물(triflic anhydride)의 반응으로 제조하였다.
단계 2
2,2-디플루오르에틸 트리플루오르메탄술폰산염(1.40 g, 6.5 mmol)은 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진(0.50 g, 2.0 mmol)과 디메틸포름아마이드(3.5 ㎖)에 첨가하였다. 따뜻한 혼합물은 교반하고 100℃에서 2시간 동안 가열하고, 이후 실온에서 하룻밤동안 방치하였다. 에테르(35 ㎖)를 첨가하고, 혼합물은 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물이 가라앉은 후, 상기 용매는 유성 침전물로부터 따라 버리고, 잔류물은 물(10 ㎖)과 수성 암모니아 용액(5 ㎖, d = 0.88)과 함께 6시간 동안 교반하였다. 짙은 황갈색 고체는 여과로 제거하고, 물(3 ㎖)로 세척하고 자연 건조시켰다. 프로판-2-올로부터 재결정화로 표제 화합물을 밝은 황갈색 고체(0.25 g)로서 수득하였다. mp 179-181℃(decomp., 급속한 가열)
δH (500 MHz, dmso-d6) 4.30 (2H, brt, J = 13.8 Hz, NCH2), 5.6-7.0 (2H, vbrpeak, NH2, exchang.), 6.39 (1H, brt, J = 56 Hz, CHF2), 7.3-7.7 (1H, vbrpeak, NH, exchang.), 7.41 (1H, d, J= 7.7 Hz, 방향성 H), 7.45 (1H, t, J= 7.7 Hz, 방향성 H), 7.74 (1H, d, J= 7.7 Hz, 방향성 H).
생물학적 검사
화학식 (I) 화합물은 아래와 같이 다양한 활성을 검사하였다:
스크리닝(screening) 전략:
스크리닝(screening) 전략은 적절한 나트륨 채널 차단 활성 및 낮은 부작용 부담(side effect liability)을 갖는 화합물을 선별하도록 설계된다. 이를 위하여, 모든 화합물은 일차 나트륨 채널 검사(쥐 전뇌(forebrain) 시냅토솜(synaptosome)으로 [14C]구아니딘의 베라트린(veratrine)-유발된 흡수)를 통하여 처리되고, IC50 수치는 산출된 농도-효과 곡선(concentration-effect curve)으로부터 계산된다. 상기 데이터를 보완하기 위하여, [3H]BTX-B의 결합을 저해하는 선별된 화합물의 역시 측정된다.
기존 연구에서, 치환된 트리아진은 디하이드로엽산염 환원효소(dihydrofolate reductase, DHFR) 활성의 강력한 저해물질인 것으로 밝혀졌다(McCullough and Bertino 1971, Cashmore et al, 1975, Booth et al, 1987, Sapse et al, 1994). DHFR의 저해물질(가령, 메토트렉세이트)은 다양한 암의 치료에 이용되고 있는데(Suster et al, 1978 and Niculescu-Duvaz et al, 1982), 그 이유는 상기 효소의 저해가 세포 성장(cell growth)을 간섭하기 때문이긴 하지만, 이러한 효과(세포 성장에 대한)로 인하여 DHFR의 저해물질은 기형발생물질(teratogen)일 수도 있다(Skalko and Gold, 1974, Feldcamp and Carey, 1993 and Buckley et al, 1997). DHFR의 강력한 저해물질인 화합물이 발견된다면, 이들 화합물은 자체로써, 항암제(anti-cancer agent)로서 잠재력을 갖는다. DHFR 활성의 저해 측정을 위한 여러 방법이 이용가능한데, 본 연구에서는 [3H] 메토트렉세이트의 결합을 저해하는 화합물의 효과를 조사하였다(Myers et al, 1975 and Rothenberg et al, 1977).
다른 통상의 부작용 마커(side-effect marker)는 인간 hERG(human Ether-a-go-go Related Gene) 칼륨 채널(내향성 정류(Inward rectifying), Iκr) 활성의 저해인데, 이는 QT 연장 증후군(long QT syndrome)의 발생에 의해 유발된 심부전(heart failure)으로 인하여 치명적일 수 있다. 이러한 채널에 영향을 주는 잠재력을 평가하는데 유용한 예비 스크린(preliminary screen)은 hERG를 발현하는 세포막(cell membrane)에 [3H]아스테미졸(astemizole)의 결합 저해의 측정에 의해 평가된다. 선별된 화합물은 10 μM에서 저해의 측정으로 이러한 활성에 대하여 검사된다. 저해 수치(inhibition value)가 10% 내지 90% 범위에 존재한다고 가정하면, 각 화합물에 대한 추정된 IC50을 계산하는 것이 가능하다.
이러한 스크리닝 캐스케이드(screening cascade)는 상기한 부작용 부담(side-effect liability)에 대한 낮은(더욱 낮은) 성향을 나타내고 적절한 나트륨 채널 차단 활성을 갖는 화합물을 확인한다. 이들 화합물을 더욱 개발하기 위하여, 그들의 약력학적 특성과 약리학적 작용에 관한 지식이 요구된다.
나트륨 채널 차단제, 예를 들면, 쥐에서 중대 뇌동맥 폐색(middle cerebral artery occlusion)후 신경 결함(neurological deficit)과 경색 크기(infarct volume)를 감소시키는 시파트라이진(Sipatrigine)(Smith et al, 1997) 및 페니토인(phenytoin)(이는 녹내장의 실험 모형에서 망막 신경절 세포 사멸(retinal ganglion cell death)을 차단한다)(Hains and Waxman, 2005)은 신경 변성(nerve degeneration)의 다양한 모형에서 신경보호 효능(neuroprotective efficacy)을 나 타낸다. 산소 공급의 실패가 해당(glycolysis)과 산화적 인사화(oxidative phosphorylation)를 모두 악화시키기 때문에, 허혈성 손상(ischaemic damage)은 궁극적으로, 전기적 실패(electrical failure)(신경 신호전달(nerve signalling)) 및 펌프 실패(pump failure)(세포막 전위(cellular membrane potential)의 회복)를 유발한다. 이들 실패(전기적 활성과 이온 펌프(ion pump) 활성의)는 ATP의 감소된 국소 농도(local concentration)와 연관된다(Astrup et al 1981). 따라서 심각한 물질대사 손상(metabolic insult)(물질대사 저해물질, 요오도아세트산염과 함께 배양(incubation))후 쥐 해마상 융기(hippocampus)의 0.4 ㎜ 절편에서 ATP의 농도를 유지하는 화합물의 효과가 발휘되었다.
실험 절차:
쥐 전뇌(forebrain) 시냅토솜과 균질액(homogenate)의 준비:
실험은 175-25Og 체중의 수컷 Wistar 쥐로부터 전뇌(소뇌/연수를 제외한 전체 뇌)를 이용하여 수행하였다. 이용되는 동물의 개체수를 줄이기 위하여 노력하였고, 모든 실험은 UK Animals (Scientific Procedures) Act, 1986 및 1986년 11월 24일자 European Community Council Directive (86/609/EEC)에 따라 수행되었다. 기절(stunning)과 목 베기(decapitation)에 의한 동물의 희생후, 전뇌(소뇌/연수를 제외한 전체 뇌)는 신속하게 절제하고 차가운 0.25M 수크로오스를 포함하는 칭량된 튜브에 이전하였다.
시냅토솜(시냅토솜을 포함하는 무거운 미토콘드리아 분획물(mitochondrial fraction)과 가벼운 미토콘드리아 분획물)은 전뇌(공지된 건조전 중량(wet weight) 의)를 유리 Potter 용기에 이전하고, 상기 용기에는 9 부피(volume)의 차가운 0.25M 수크로오스가 첨가되고, 900rpm으로 설정된 Braun Potter S 모터 구동된 균질화기(homogeniser)의 8번 '상하 스트로크'에 의해 테플론 막자(teflon pestle)를 이용하여 균질화시킴으로써 준비되었다. 생성된 균질액은 1036 x g에서 4℃에서 10분 동안 원심분리시키고, 상층액은 회수하였다. 남아있는 펠릿(pellet)은 새로운 차가운 0.25M 수크로오스에서 상기한 바와 같이 재현탁시키고, 원심분리 단계를 반복하였다. 상층액 분획물(supernatant fraction)은 합치고 40,000 x g(평균)에서 4℃에서 15분 동안 원심분리하고, 생성된 펠릿은 검사 완충액(assay buffer) ㎖당 20-25 ㎎ 건조전 중량(wet weight)의 농도로, 적절한 검사 완충액에 재현탁시켰다.
균질액은 공지된 중량의 전뇌를 9 부피의 차가운 5OmM pH 7.4 HEPES 완충액을 포함하는 냉각된 튜브에 이전함으로써 준비하였다. 혼합물은 최대 속도로 설정된 Ultra-Turrax™ 균질화기의 3 x 5 sec 버스트(burst)에 의해 4℃에서 균질화시켰다. 생성된 균질액은 40,000 x g(평균)에서 4℃에서 15분 동안 원심분리하고, 상층액은 버렸다. 생성된 펠릿은 9 부피의 새로운 차가운 pH 7.4 완충액(상기와 동일)에서 재현탁시키고, 원심분리 단계를 반복하고, 생성된 펠릿은 검사 완충액 ㎖당 20-25 ㎎ 건조전 중량의 농도로 [3H]BTX-B 결합 완충액에서 재현탁시켰다.
[14C] 구아니딘 유동 및 [3H]BTX-B의 결합:
양쪽 검사는 14㎖ 폴리프로필렌 시험 튜브(test tube)를 이용하여 수행하였는데, 상기 튜브에는 일정한 농도 범위의 시험 화합물이 첨가되었다. 시험 화합물 은 DMSO에 용해시키고, DMSO의 최대 농도(maximum concentration)가 2% v/v를 초과하지 않도록 검사물에 첨가하였다.
[ 14 C]구아니딘 유동:
시험 화합물은 0.5㎖의 최종 부피에서 7.5㎎ 최초 건조전 중량의 조직과 100㎍ 베라트린(veratrine) HCl을 포함하는 배양 완충액(incubation buffer)(5OmM pH 7.4 HEPES(Tris 염기로 pH 7.4로 조정됨), 13OmM 콜린 염화물, 5.5mM D-글루코오스, 0.8mm MgSO4와 5mM KCl)에서 30℃에서 10분 동안 사전-배양하였다. 흡수는 0.5㎖의 [14C]구아니딘(배양 완충액에서 1.OμCi/㎖)의 첨가로 시작되고, 2.5분후 10㎖의 차가운 세척 완충액(5mM pH 7.4 HEPES 완충액에서 163mM 콜린 염화물, 1.8mM CaCl2와 0.8mM MgSO4)의 첨가로 종결되며, 직후에 Brandel™ 세포 수확기를 이용하여 Whatman GF/C 유리 섬유 필터를 통한 진공 여과(vacuum filtration)를 수행하였다. 2 x 5㎖의 차가운 세척 완충액을 각 튜브에 추가로 첨가하고, 진공 여과 단계를 반복하였다. GF/C 유리 섬유 필터는 미니바이알(minivial)에 이전하고, Brandel™ 저장(deposit)/분배(dispense) 시스템을 이용하여 4㎖ Picofiuor40 신틸레이션 액(liquid scintillant)을 첨가하였다. 방사성(radioactivity)은 Beckman Liquid Scintillation Counter를 이용하여 측정하였다.
[ 3 H]BTX-B의 결합:
결합은 0.25㎖ 최종 부피의 배양 완충액(134mM 콜린 염화물과 1mM KCl을 포 함하도록 변형된 점을 제외하고 상기와 동일)에서 [3H] BTX-B(방사성의 측정으로 독립적으로 측정된 배양 농도), 시험 약물과 25㎍ α-scorpion venom을 포함하는 튜브에 5 ㎎ 최초 건조전 중량의 조직을 첨가함으로써 시작되었다. 샘플은 혼합하고, 25℃에서 90분 동안 배양하고, 검사는 5㎖의 차가운 세척 완충액(상기와 동일)의 첨가로 종결되고, 직후에 Brandel™ 세포 수확기를 이용하여 Whatman GF/C 유리 섬유 필터를 통한 진공 여과(vacuum filtration)를 수행하였다. 5㎖의 차가운 세척 완충액을 각 튜브에 추가로 첨가하고, 진공 여과 단계를 반복하였다. GF/C 유리 섬유 필터는 미니바이알(minivial)에 이전하고, Brandel™ 저장(deposit)/분배(dispense) 시스템을 이용하여 4㎖ Picofiuor40 신틸레이션 액(liquid scintillant)을 첨가하였다. 방사성(radioactivity)은 Beckman Liquid Scintillation Counter를 이용하여 측정하고, cpm은 적절한 소광 변수(quench parameter)를 참조하여 dpm으로 직접적으로 전환시켰다.
[ 3 H] 메토트렉세이트의 결합:
모든 단계는 4℃(또는 얼음 위)에서 수행하였다. 새로 절제된 쥐 간은 0.25M 차가운 수크로오스 내로 잘라 넣고, 이후 15 mM 디티오트레이톨(Dithiothreitol)을 포함하는 50 mM pH 6.0 인산염 완충액(10 ㎖/g 조직)에서 균질화시켰다(U-turrax). 생성된 균질액은 47,500 x g에서 20분 동안 원심분리하고, 상층액(지방질 덩어리(fatty lump)를 제거하기 위하여 원면(cotton wool)을 통하여 여과됨)은 사용에 앞서 -80℃에서 보관하였다(Rothenberg et at).
쥐 간 균질액 상층액 분획물에 [3H]메토트렉세이트 결합의 저해는 본질적으로, Arons et al, 1975에서 기술된 바와 같이 수행하였다. 간단히 말하면, 화합물은 메르캅토에탄올(60 mM)의 존재에서 410 ㎕ 최종 부피의 50 mM pH 6.0 인산염 완충액에서 NADPH(480 μM), 간 상층액(DHFR 효소)과 [3H]메토트렉세이트(50 nM)와 함께 실온에서 15분 동안 배양하였다. 이러한 결합 반응은 50 ㎕의 목탄 현탁액(50 mM pH 6.0 인산염 완충액에서 현탁되고 100:4:1의 무게 비율(weight ratio)로 존재하는 목탄, 소 혈청 알부민(Bovine Serum Albumin)과 덱스트란(Dextran)으로 구성됨)의 첨가로 중단되었다. 샘플은 와동시키고 2분 동안 방치하고, 목탄은 최고 속도에서 5분 동안 마이크로원심분리(microcentrifugation)로 침전시켰다. 투명한 상층액의 분량은 액상 신틸레이션 분광법(Liquid Scintillation Spectroscopy)을 이용한 방사성 측정을 위하여 신틸레이션 액(liquid scintillant)을 포함하는 카운팅 바이알(counting vial)에 이전하였다.
[3H]메토트렉세이트의 특이적인 결합은 200 μM '차가운' 메토트렉세이트의 존재와 부재에서 결합 차이로서 측정하였다. 저해 비율 수치는 상기 수치와 비교하여 산정하였다.
IC 50 수치의 계산:
데이터는 괄호 안에 지시된 실험 횟수의 평균 ± sem으로 제공된다. IC50 수치는 아래의 방정식에 따라, 결합된 리간드/구아니딘 흡수에 대하여 log10 농도를 도획함으로써 방사성리간드 배출(radioligand displacement) 또는 구아니딘 유동 저해 곡선으로부터 구하였다:
y = Rmim + Rsp/ {l+exp [-n (x-C)]}
y = 결합된 (dpm)
X = log10 화합물 농도
Rmin = 아래쪽 점근선(asymptote)(즉, 100% 저해)
Rsp = 위쪽 점근선 - Rmin(즉, 특이적인 결합)
n = 기울기(loge)
C = IC50(즉, 특이적인 결합의 50%를 저해하는데 요구되는 농도)
해마상 융기 절편 검사:
기절과 목 베기에 의한 동물의 희생후, 전뇌(소뇌/연수를 제외한 전체 뇌)는 신속하게 절제하고 차가운 사전-포기된(gassed) 인공 뇌척수액(artificial cerebral spinal fluid, aCSF)을 포함하는 용기에 이전하였다. 해마상 융기는 신속하게 절제하고 Mcllwain 조직 절단기(tissue chopper)를 이용하여 0.4 ㎜ 절편을 준비하였다. 절편은 25-30 ㎖ 차가운 사전-포기된 aCSF를 포함하는 50 ㎖ 원뿔형 플라스크(conical flask)에 무작위로 분산시켰다. 플라스크는 95% O2/5% CO2로 지속적인 포기(gassing) 하에 30℃에서 30분 동안 배양하고, 여기서 배지는 진공 흡입(vacuum aspiration)으로 제거하였다. 새로운 aCSF를 첨가하고, 절편은 앞서 기술된 바와 같이 추가로 30분 동안 배양하였다.
배지는 진공 흡입으로 다시 제거하고, 25 ㎖의 미리 데워진(30℃) Ca2+-없는 aCSF로 교체하였다. 연속적인 포기(gassing) 하에 추가로 10분간 배양후, 0.4 ㎖의 차가운 0.5M 트리클로로아세트산(TCA)을 포함하는 개별 마이크로퓨지 튜브(microfuge tube)에 즉시 이전으로 ATP와 단백질의 측정을 위하여 2개 내지 3개 절편을 떼어냈다(Eppendorf 피펫을 이용하여 100 ㎕의 부피로). 요오도아세트산염(25 ㎕의 0.4 M 용액)을 플라스크에 추가하고 포기(gassing)를 중단하였다. 정확하게 11분후, 3개 내지 4개 절편을 떼어내고 앞서 기술된 바와 같이, 마이크로퓨지 튜브로 이전하였다.
ATP와 단백질의 측정:
개별 절편은 초음파처리(ultra-sonication)로 마세하고, 생성된 균질액은 10000 x g에서 4℃에서 5분 동안 원심분리하였다. 상층액은 새로운 튜브 내로 따르고, 남아있는 상층액은 진공 흡입으로 제거하였다. 펠릿은 초음파처리로 0.5 ㎖ 0.1M KOH에 재현탁시키고, 생성된 현탁액은 부드럽게 교반하면서 37℃에서 30분 동안 데웠다.
ATP 농도는 루시페라제(Luciferase) 시약(ATPLite, Perkin Elmer)과 혼합하고 96-웰 플레이트 카운터에서 차후 발광(luminescence)을 측정함으로써 6 ㎕의 상층액에서 측정하였다.
단백질 농도는 소 혈청 알부민을 참고 기준(reference standard)으로 하는 BCA™ 단백질 검사(Pierce)를 이용하여 측정하였다.
ATP 농도는 nmole/㎎ 단백질로 표시되고, 신경보호 지수(neuroprotective index)(보호 %)는 1 μM TTX의 효과와 직접적인 비교로 산정하였다.
hERG:
10 μM에서 화합물의 효과를 측정하는 검사를 수행하였다. 결합 기울기(binding slope)를 1로 가정하고, 10% 내지 90% IC50 사이의 저해 수치를 갖는 화합물을 추정하였다.
결과:
화합물 [14C]구아니딘 흡수 (시냅토솜) [3H]BTX-B 결합 (시냅토솜)
Lamotrigine N-methyl-lamotrigine BW202W92 186.5±26.5(5) 35.9±1.8(3) 2.0±0.2(9) 82.6±2.3(3) 7.4±0.4(2) 4.5±0.4(4)
괄호 안에 지시된 실험 횟수의 평균 IC50 (μM) ± sem으로 제공된 데이터
Figure 112009008717411-PCT00004
Figure 112009008717411-PCT00005
Figure 112009008717411-PCT00006
Figure 112009008717411-PCT00007
Figure 112009008717411-PCT00008
Figure 112009008717411-PCT00009
*시냅토솜 데이터
Figure 112009008717411-PCT00010
Figure 112009008717411-PCT00011
*메토트렉세이트 배출 곡선(displacement curve)으로부터 계산된 저해%
Figure 112009008717411-PCT00012
*2.30으로 설정된 기울기
^1 μM TTX의 존재에서 [ATP]는 처리되지 않은 대조(pre-IOAA 절편)(= 100% 보호)와 비교하여 71.8 ± 2.9%(17)이었다.
+최대(max)가 100%에 근접하면, 데이터는 최대(max)를 100%로 설정하고 재-계산된다.
Figure 112009008717411-PCT00013
참고문헌:
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Claims (8)

  1. 간질(epilepsy), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 녹내장(glaucoma)과 포도막염(uevitis), 뇌 외상(cerebral trauma)과 뇌 허혈(cerebral ischaemia), 발작(stroke), 뇌 손상(head injury), 척추 손상(spinal cord injury), 외과적 외상(surgical trauma), 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disorder), 운동 신경원 질환(motor neurone disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 만성 염증성 통증(chronic inflammatory pain), 신경병증성 통증(neuropathic pain), 편두통(migraine), 양극성 장애(bipolar disorder), 기분(mood), 불안(anxiety)과 인식 장애(cognitive disorder), 정신분열증(schizophrenia) 또는 삼차-자율신경두통(trigeminal autonomic cephalalgia) 치료를 위한, 화학식 (I) 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화합물을 함유하는 조성물:
    화학식 I
    Figure 112009008717411-PCT00014
    R1은 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C1-3 알킬아릴, C1-3 알킬-헤테로사이클릴, 하이 드록시알킬, 카르복사미도 또는 C3-10 사이클로알킬이고, 이는 할로겐, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알킬, 하이드록시알킬, 카르복사미도 또는 C1-6 알콕시 중에서 하나이상으로 선택적으로 치환되고;
    R2는 내지 R6은 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시(이들 모두 할로겐, 하이드록시와 아릴 중에서 하나이상으로 선택적으로 치환됨), 아미노, 단일- 또는 이중-치환된 아미노, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 알킬티오 기에서 선택된다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    R2는 할로겐, C1-6 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시(이들 모두 할로겐, 하이드록시와 아릴 중에서 하나이상으로 선택적으로 치환됨), 아미노, 단일- 또는 이중-치환된 아미노, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 알킬티오 기에서 선택되고;
    R3 내지 R6은 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시(이들 모두 할로겐, 하이드록시와 아릴 중에서 하나이상으로 선택적으로 치환됨), 아미노, 단일- 또는 이중-치환된 아미노, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 알킬티오 기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, R1은 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 알킬-헤테로사이클릴, 알케닐, 카르복사미도, 벤질, 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알킬 또는 카르복사미도 중에서 하나이상으로 치환된 벤질이고; R2 내지 R6은 독립적으로, 수소 또는 할로겐에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, R2 내지 R6은 독립적으로, 수소 또는 할로겐에서 선택되고, R1은 C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 화학식 (I) 화합물은 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물:
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-이소프로필-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-n-프로필-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2-펜틸옥스페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3,5-트리클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-메틸-1,2,4- 트리아진;
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-벤질-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-에틸-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-이소프로필-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-n-프로필-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-이소부틸-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-n-부틸-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-알릴-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3,5-트리클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3,5-트리클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-프로필- 1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2-플루오르,3-클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(3,3,3-트리플루오르프로필)-1,2,4-트리아진;
    5(3)-아미노-6-(2,4-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진;
    5(3)-아미노-6-페닐-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진;
    5(3)-아미노-6-페닐-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-에틸-1,2,4-트리아진;
    5(3)-아미노-6-(2,5-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸-1,2,4-트리아진;
    5(3)-아미노-6-(2,5-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-에틸-1,2,4-트리아진;
    5(3)-아미노-6-(2,3,5-트리클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-에틸-1,2,4-트리아진;
    5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(2-플루오르에틸)-1,2,4-트리아진;
    5(3)-아미노-6-(3,5-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-메틸 -1,2,4-트리아진;
    5(3)-아미노-6-(3,5-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-에틸-1,2,4-트리아진;
    5(3)-아미노-6-(2,3,5-트리클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(2-플루오르에틸)-1,2,4-트리아진;
    5(3)-아미노-6-(2,3,5-트리클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(3,3,3-트리플루오르프로필)-1,2,4-트리아진; 또는
    5(3)-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3(2,5)-디하이드로-3(5)-이미노-2-(2,2-디플루오르에틸)-1,2,4 트리아진.
  6. 화학식 (I) 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화합물:
    화학식 I
    Figure 112009008717411-PCT00015
    R1은 C1 -3 알킬아릴 또는 C1 -3 알킬-헤테로사이클릴이고, 이는 할로겐, 할로 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시(치환되지 않은 벤질 제외) 중에서 하나로 선택적 으로 치환되고;
    R2는 할로겐, C1-6 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시(이들 모두 할로겐, 하이드록시와 아릴 중에서 하나이상으로 선택적으로 치환됨), 아미노, 단일- 또는 이중-치환된 아미노, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 알킬티오 기에서 선택되고;
    R3 내지 R6은 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시(이들 모두 할로겐, 하이드록시와 아릴 중에서 하나이상으로 선택적으로 치환됨), 아미노, 단일- 또는 이중-치환된 아미노, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 알킬티오 기에서 선택된다.
  7. 청구항 6에 있어서, R1은 치환된 벤질, 피페리디닐-메틸, 푸릴-메틸, 또는 티에닐-메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 청구항 7에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(2'-플루오르페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(3'-플루오르페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(4'-플루오르페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(2',3'-플루오르페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(3'-클로로페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(4'-클로로페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(4'-메틸페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(2'-메톡시페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(3'-메톡시페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(4'-메톡시페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(2'-클로로페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(2'-트리플루오르메틸페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(3'-트리플루오르메틸페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(4'-트리플루오르메틸페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(2'-플루오르-3'-트리플루오르메틸페닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(3-티에닐-메틸)-1,2,4-트리아진;
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(3-푸릴-메틸)-1,2,4-트리아진; 또는
    5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-3-이미노-2-(피페리딘-4일-메틸)-1,2,4-트리아진.
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