JP5473598B2 - トリアジン誘導体の新規な医学的使用 - Google Patents
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Description
(a)哺乳動物(特に、ヒト)における障害(特に、癲癇、多発性硬化症、緑内障及びブドウ膜炎、脳外傷及び脳虚血、脳卒中、頭部傷害、脊椎傷害、外科的外傷、神経変性障害、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、慢性炎症性疼痛、神経障害性疼痛、偏頭痛、双極性障害、情動障害、不安及び認知障害、統合失調症及び三叉神経自律神経性頭痛)の治療のための、電位差依存性ナトリウムチャンネルブロッカーとして;または
(b)哺乳動物における障害の治療(特に、哺乳動物の癌の治療)のための、葉酸代謝拮抗薬として、及び、(特に、ヒトにおける)三日熱マラリア原虫及び熱帯熱マラリアに対する抗マラリア剤として、
の使用を提供する。
R2〜R6は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシ(全てハロゲン、ヒドロキシ及びアリールの1つ以上で置換されていてもよい)、アミノ、モノ又はジ置換アミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリール及びアルキルチオ基から独立に選択される。
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−イソプロピル−l,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−n−プロピル−l,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2−ペンチルオキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−メチル−l,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3,5−トリクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−メチル−l,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−メチル−1,2,4−トリアジン;及び
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3ジヒドロ−3−イミノ−2−ベンジル−l,2,4−トリアジン
が挙げられる。
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−エチル−l,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−イソプロピル−l,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−n−プロピル−l,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−イソブチル−l,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−n−ブチル−l,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−アリル−l,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3,5−トリクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−メチル−l,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3,5−トリクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−プロピル−l,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2−フルオロ,3−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−メチル−l,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−l,2,4−トリアジン;
5(3)−アミノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−メチル−l,2,4−トリアジン;
5(3)−アミノ−6−フェニル−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−メチル−l,2,4−トリアジン;
5(3)−アミノ−6−フェニル−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−エチル−l,2,4−トリアジン;
5(3)−アミノ−6−(2,5−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−メチル−1,2,4−トリアジン;
5(3)−アミノ−6−(2,5−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−エチル−l,2,4−トリアジン;
5(3)−アミノ−6−(2,3,5−トリクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−エチル−l,2,4−トリアジン;
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(2−フルオロエチル)−1,2,4−トリアジン;
5(3)−アミノ−6−(3,5−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−メチル−1,2,4−トリアジン;
5(3)−アミノ−6−(3,5−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−エチル−l,2,4−トリアジン;
5(3)−アミノ−6−(2,3,5−トリクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(2−フルオロエチル)−1,2,4−トリアジン;
5(3)−アミノ−6−(2,3,5−トリクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,4−トリアジン;
5(3)−アミノ−6−(2,3,ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(2,2−ジフルオロエチル)−
1,2,4トリアジン
が挙げられる。
3,5−ジアミノ−6−(2,5−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン、
3,5−ジアミノ−6−(3,5−ジクロロフェニル)−1,2,4−トリアジン、
3,5−ジアミノ−6−フェニル−1,2,4−トリアジン、
3,5−ジアミノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2,4−トリアジン、
3,5−ジアミノ−6−(2−トリフルオロメトキシフェニル)−1,2,4−トリアジン
が挙げられる。
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(2’−フルオロフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(3’−フルオロフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(4’−フルオロフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(2’,3’−ジフルオロフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(3’−クロロフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(4’−クロロフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(4’−メチルフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(2’−メトキシフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(3’−メトキシフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(4’−メトキシフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(2’−クロロフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(2’−トリフルオロメチルフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(3’−トリフルオロメチルフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(4’−トリフルオロメチルフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(2’−フルオロ−3’−トリフルオロメチルフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(3−チエニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(3−フリル−メチル)−1,2,4−トリアジン及び
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(N−boc−ピペリジン−4−イル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(ピペリジン−4−イル−メチル)−1,2,4−トリアジン
が含まれる。
を、化合物
(式中、R1は式(I)において定義された通りであり、Qは脱離基である)
と反応させる。
ラモトリジン5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−1,2,4−トリアジンは、癲癇治療用の抗痙攣薬としてヒト使用を承認されており、LAMICTAL(GSK)の名で市販されている。ラモトリジンの調製は、欧州特許第0021121号に開示されている。
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−メチル−l,2,4−トリアジン
3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジンのヨードメタンとの反応による、表題の化合物の遊離塩基の調製は、米国特許第4,649,139号(実施例1)に記載されている。メタンスルホネート塩は、遊離塩基から次のようにして調製した。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−エチル−l,2,4−トリアジン
ヨードメタン(3.12g,0.02mol)を、アセトン(200ml)中の3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(2.56g,0.01mol)の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を室温で5日間攪拌し、さらにヨウ化エチル(1.56g、0.01mol)を加えて、攪拌をさらに3日間継続した。固体を濾過により捕集してから40mlの18%アンモニア溶液中で攪拌した。固体(約2.5g)を濾過により取り出し、真空で乾燥して、メタノールから再結晶させて1.4g(22%)の表題化合物を白色結晶性固体として得た。mpは216〜217℃。
δH(500MHz、dmso−d6)1.21(3H、t、J=7.0Hz、C−CH3)、3.90(2H、q、J=7.0Hz、NCH2)、4.15(1H、広幅ピーク、NH)、6.2−7.2(2H、非常に幅の広いピーク、NH2)、7.41(2H、m、芳香族H)、7.71(1H、dd、J=8、2Hz、芳香族H)。メタンスルホネート塩のmpは255〜260℃。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−イソプロピル−l,2,4−トリアジン
2−ヨードプロパン(2ml、3.4g、0.02mol)を、攪拌されているアセトン(200ml)中の3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(2.56g、0.01mol)の懸濁液に加えた。混合物を還流下に5日間攪拌した。さらに2−ヨードプロパン(1ml、0.01mol)を加えて、還流を2日間継続した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に0.88アンモニア水溶液(80ml)とともに0.5時間攪拌した。固体(約2.5g)を濾過により取り出し、真空で乾燥して、メタノールから再結晶させて1.0g(34%)の表題化合物を淡黄色の結晶性固体として得た。mpは209〜212℃。
δH(500MHz、dmso−d6)1.21(6H、t、J=7Hz、CH3−C−CH3)、3.21(3H、s、CH3OH)、4.15(1H、広幅ピーク、NH)、4.84(1H、広幅ピーク、CHN)、7.38−7.46(2H、m、芳香族H)、7.71(1H、dd、J=8、2Hz、芳香族H)。この化合物はメタノール溶媒和物である。メタンスルホネート塩のmpは247〜250℃。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,4−トリアジン
2−ヨードエタノール(3.44g、0.02mol)を、アセトン(200ml)中の3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(2.56g、0.01mol)の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を還流下に6日間攪拌し、冷却して固体を濾過により捕集した。固体を0.88アンモニア水溶液(100ml)とともに攪拌して、混合物を0.5時間攪拌した。固体(約2.7g)を濾過により取り出し、真空で乾燥してメタノールから再結晶させて1.14g(38%)の表題化合物を白色結晶性固体として得た。mpは217〜218℃。
δH(500MHz、dmso−d6)3.34(3H、s、CH3OH)、3.68(2H、広幅t、J=6Hz、OCH2)、3.96(2H、m、NCH2)、5.5−7.0(2H、非常に幅の広いピーク、NH2)、7.36−7.46(2H、m、芳香族H)、7.71(1H、dd、J=8、2Hz、芳香族H)。この化合物はメタノール溶媒和物メタンスルホネート塩である。mpは242〜245℃。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−プロピル−l,2,4−トリアジン
1−ヨードプロパン(3.4g、0.02mol)を、アセトン(200ml)中の3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(2.56g、0.01mol)の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物還流下に2日間攪拌し、さらに1−ヨードプロパン(1.7g、0.01mol)を加えて、還流をさらに24時間継続した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に0.88アンモニア水溶液(80ml)とともに0.5時間攪拌した。固体(約3.1g)を濾過により取り出し、真空で乾燥してメタノール−水(約160ml)から再結晶させて、1.65g(56%)の表題化合物を白色結晶性固体として得た。mpは197〜199℃。
δH(500MHz、dmso−d6)0.88及び0.91(3H、2×t、J=7Hz、C−CH3)、1.64−1.74(2H、m、C−CH2−C)、3.82及び3.90(2H、2×t、J=7Hz、NCH2)、6.2−7.4(1H、非常に幅の広いピーク、NH)、7.35−7.46(2H、m、芳香族H)、7.71(1H、m、芳香族H)。2つの互変異性体が4:1の比で存在する。
メタンスルホネート塩のmpは237〜240℃。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−イソブチル−l,2,4−トリアジンメタンスルホネート
2−ヨードブタン(1.8ml、2.88g、0.016mol)を、アセトン(50ml)中の3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(1.28g、0.005mol)の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に4日間加熱した。さらに1−ヨードブタン(0.6ml、0.005mol)を加えて及び還流を1日間継続した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に0.88アンモニア水溶液(80ml)とともに0.5時間攪拌した。その結果生じた固体(約0.9g)を濾過により取り出し、真空で乾燥した。一部(0.31g)をメタンスルホン酸(0.10g)とともにメタノール(3.5ml)中で攪拌し、混合物をエーテルで希釈して、表題化合物のメシレート(0.22g)を明確なmpのない白色結晶性固体として得た(分解温度>230℃)。
δH(500MHz、dmso−d6)0.92(6H、d、J=5.9Hz、2×C−CH3)、2.12(1H、m、CHMe2)、2.30(3H、s、SCH3)、3.92(2H、広幅s、NCH2)、7.54(2H、m、芳香族H)、7.86(1H、dd、J=7.2、2.5Hz、芳香族H)、8.18(1H、広幅s、NH、交換)、8.2−8.8(2H、非常に幅の広いピーク、NH2、交換)、9.14(1H、広幅s、NH、交換)。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−ブチル−l,2,4−トリアジン
1−ヨードブタン(2.3ml、3.68g、0.02mol)を、アセトン(200ml)中の3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(2.56g、0.01mol)の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に4日間加熱した。さらに1−ヨードブタン(0.6ml、0.005mol)を加えて還流を1日間継続した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に0.88アンモニア水溶液(80ml)とともに0.5時間攪拌した。その結果生じた固体(約2.2g)を濾過により取り出し、真空で乾燥してメタノールから再結晶させて1.1g(35%)の表題化合物を白色結晶性固体として得た。mpは175℃。
δH(500MHz、dmso−d6)0.89(3H、t、J=7Hz、CH3)、1.31(2H、hextet、J=7Hz、CH2Me)、1.64(2H、pent、J=7Hz、CH2−C−Me)、3.86(2H、t、J=7Hz、NCH2)、6.2−7.2(2H、非常に幅の広いピーク、NH2)7.38(1H、dd、J=8、2Hz、芳香族H)、7.43(1H、t、J=8Hz、芳香族H)、7.70(1H、dd、J=8、2Hz、芳香族H)。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−フェニルメチル−1,2,4−トリアジンヘミ−メタンスルホネート
塩化ベンジル(0.92ml、1.01g、0.008mol)を、アセトン(50ml)中の3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(1.0g、0.004mol)の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に3日間加熱した。さらに塩化ベンジル(0.6ml、0.005mol)を加えて還流を2日間継続した。冷却後、固体を濾過により捕集して次に0.88アンモニア水溶液(80ml)とともに0.5時間攪拌した。その結果生じた固体(約0.64g)を濾過により取り出し、真空で乾燥した。一部(0.35g)をメタノール(3.5ml)中でメタンスルホン酸(0.10g)とともに攪拌し、混合物をエーテルで希釈して、表題化合物のメシレート(0.14g)を明確なmpのない白色結晶性固体として得た。(分解温度>270℃
δH(500MHz、dmso−d6)2.31(1.5H、s、SCH3)、5.42(2H、広幅s、NCH2)、7.39(5H、m、芳香族H)、7.56(2H、m、芳香族H)、7.86(1H、dd、J=7.2、2.4Hz、芳香族H)、8.28(1H、s、NH、交換)、8.4−8.8(2H、非常に幅の広いピーク、NH2、交換)、9.28(1H、s、NH、交換)。
スペクトルは0.5MeSO3Hを含むヘテロ環の化学量論組成を示す。m/z347(M++1)。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(プロパ−2−エニル)−1,2,4−トリアジンヘミ−メタンスルホネート
臭化アリル(1.8ml、2.52g、0.02mol)を、アセトン(50ml)中の3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(1.28g、0.005mol)の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して、還流下に4日間加熱した。さらに臭化アリル(0.6ml、0.007mol)を加えて還流を1日間継続した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に0.88アンモニア水溶液(80ml)とともに0.5時間攪拌した。その結果生じた固体(約0.84g)を濾過により取り出し、真空で乾燥した。一部(0.30g)をメタノール(3.5ml)中でメタンスルホン酸(0.10g)とともに攪拌し、混合物をエーテルで希釈して、表題化合物のメシレート(0.26g)を明確なmpのない淡黄褐色の結晶性固体として得た。(分解温度>270℃。
δH(500MHz、dmso−d6)2.31(1.5H、s、SCH3)、4.74(2H、d、J=4.8Hz、NCH2)、5.28(2H、m、オレフィン性H)、5.93(1H、m、オレフィン性H)、7.54(2H、m、芳香族H)、7.86(1H、m、芳香族H)、8.20(1H、s、NH、交換)、8.2−8.8(2H、非常に幅の広いピーク、NH2、交換)、9.2(1H、s、NH、交換)。
スペクトルは0.5MeSO3Hを含むヘテロ環の化学量論組成を示す。。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−l,2,4−トリアジン−2−イル]アセトアミド2−(カルボキサミド)メチルラモトリジン)
2−ヨードアセトアミド(1.85g、0.01mol)をアセトン(50ml)中の3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(1.28g、0.005mol)の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に4時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に0.88アンモニア水溶液(50ml)とともに0.5時間攪拌した。その結果生じた固体(約1.1g)を濾過により取り出し、真空で乾燥して、アセトニトリルから再結晶させて0.56g(36%)の表題化合物を明確なmpのない白色結晶性固体として得た(270℃超で分解)。
δH(500MHz、dmso−d6)2.07(CH3CN)、4.44(2H、広幅s、NCH2)、6.0−7.0(2H、非常に幅の広いピーク、NH2)、7.13(1H、広幅s、NH、交換)、7.37(1H、dd、J=8、2Hz、芳香族H)、7.44(1H、t、J=8Hz、芳香族H)、7.49(1H、広幅s、NH、交換)、7.71(1H、dd、J=8、2Hz、芳香族H)。m/z313(M+)。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(4−メチル)フェニルメチル−1,2,4−トリアジン
臭化4−メチルベンジル(0.70g、4.3mmol)を3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(0.64g、2.5mmol)、NaI(0.1g)及びアセトン(25ml)の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して及び還流下に3時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に0.88アンモニア水溶液−水(40ml、1:1)とともに0.5時間攪拌した。その結果生じた固体(約0.7g)を濾過により取り出し、真空で乾燥した。エタノールからの再結晶により生成物(0.44g)を白色固体として得た。mpは180〜185℃(分解)。
δH(500MHz、dmso−d6)2.27(3H、s、CH3)、5.05(2H、s、NCH2)、7.14(2H、d、J=8Hz、芳香族H)、7.22(2H、d、J=8Hz、芳香族H)、7.38(1H、dd、J=7.5、2Hz、芳香族H)、7.44(1H、d、J=7.5Hz、芳香族H)、7.71(1H、dd、J=7.5、2Hz)。スペクトルは、化合物が0.3EtOHを含むことを示す。m/z361(M++1)。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(2,3−ジフルオロ)フェニルメチル−1,2,4−トリアジン
臭化2,3−ジフルオロベンジル(2.07g、10mmol)を、3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(1.28g、5mmol)、NaI(0.1g)及びアセトン(50ml)の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に6時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に0.88アンモニア水溶液−水(80ml、1:1)とともに0.5時間攪拌した。その結果生じた固体(約2g)を濾過により取り出し、真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により生成物(1.2g)を淡黄色固体として得た。mpは208〜209℃。
δH(500MHz、dmso−d6)5.20(2H、s、NCH2)、5.66(1H、広幅ピーク、NH)、6.63(1H、広幅ピーク、NH)、7.19(2H、m、芳香族H)、7.35(1H、m、芳香族H)、7.44(2H、m、芳香族H)、7.72(1H、広幅d、J=7Hz、芳香族H)。
m/z383(M++1)。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(2−フルオロ)フェニルメチル−1,2,4−トリアジン
塩化2−フルオロベンジル(1.45g、10mmol)を、3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(1.28g、5mmol)、NaI(0.1g)及びアセトン(50ml)の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して、還流下に5時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に0.88アンモニア水溶液−水(80ml、1:1)とともに0.5時間攪拌した。その結果生じた固体(約2g)を濾過により取り出し、真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により、生成物(1.2g)を淡黄色固体として得た。mpは201〜203℃。
δH(500MHz、dmso−d6)5.16(2H、s、NCH2)、6−7(2H、非常に幅の広いピーク、NH2)、7.18(2H、m、芳香族H)、7.33(2H、m、芳香族H)、7.42(2H、m、芳香族H)、7.72(1H、dd、J=7.5、1.5Hz)。スペクトルは、化合物が0.5MeOHを含むことを示した。m/z365(M++1)。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(3−フルオロ)フェニルメチル−1,2,4−トリアジン
塩化3−フルオロベンジル(1.45g、10mmol)を、3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(1.28g、5mmol)、NaI(0.1g)及びアセトン(50ml)の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に5時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に0.88アンモニア水溶液−水(80ml、1:1)とともに0.5時間攪拌した。その結果生じた固体(約1.5g)を濾過により取り出して真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により、生成物(0.42g)を淡黄色固体として得た。mpは189〜190℃。
δH(500MHz、dmso−d6)5.13(2H、s、NCH2)、6−7(2H、非常に幅の広いピーク、NH2)、7.14(3H、m、芳香族H)、7.43(3H、m、芳香族H)、7.72(1H、dd、J=7.5、1.5Hz)。m/z365(M++1)。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(4−フルオロ)フェニルメチル−1,2,4−トリアジン
塩化4−フルオロベンジル(1.45g、10mmol)を3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(1.28g、5mmol)、NaI(0.1g)及びアセトン(50ml)の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に5時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に0.88アンモニア水溶液−水(80ml、1:1)とともに0.5時間攪拌した。その結果生じた固体(約1.6g)を濾過により取り出して、真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により、生成物(1.1g)を淡黄色固体として得た。mpは189〜190℃。
δH(500MHz、dmso−d6)5.08(2H、s、NCH2)、6−7(2H、非常に幅の広いピーク、NH2)、7.17(2H、t、J=8Hz、芳香族H)、7.40(4H、m、芳香族H)、7.71(1H、dd、J=7、2Hz、芳香族H)。m/z365(M++1)。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(2−メトキシ)フェニルメチル−1,2,4−トリアジン
塩化2−メトキシベンジル(1.56g、10mmol)を、3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(1.28g、5mmol)、NaI(0.1g)及びアセトン(50ml)の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に5時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に0.88アンモニア水溶液−水(80ml、1:1)とともに0.5時間攪拌した。その結果生じた固体(約1.8g)を濾過により取り出して真空で乾燥した。エタノールからの再結晶により、生成物(0.95g)を淡黄色固体として得た。mpは194〜196℃。
δH(500MHz、dmso−d6)3.80(3H、s、OCH3)、5.05(2H、広幅s、NCH2)、6.5−7.0(1H、非常に幅の広いピーク、NH)、6.92(1H、t、J=8Hz、芳香族H)、7.01(2H、広幅t、J=8Hz、芳香族H)、7.26(1H、広幅t、J=8Hz、芳香族H)、7.40(2H、m、芳香族H)、7.69(1H、広幅d、J=8Hz、芳香族H)。m/z377(M++1)。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(3−メトキシ)フェニルメチル−1,2,4−トリアジン
塩化3−メトキシベンジル(1.56g、10mmol)を3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(1.28g、5mmol)、NaI(0.1g)及びアセトン(50ml)の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に5時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に0.88アンモニア水溶液−水(80ml、1:1)とともに0.5時間攪拌した。その結果生じた固体(約1.4g)を濾過により取り出し及び真空で乾燥した。エタノールからの再結晶により生成物(0.64g)を淡黄色固体として得た。mpは192〜195℃。
δH(500MHz、dmso−d6)3.73(3H、s、OCH3)、5.07(2H、広幅s、NCH2)、6.5−7.0(1H、非常に幅の広いピーク、NH)、6.84(1H、広幅d、J=8Hz、芳香族H)、6.88(2H、m、芳香族H)、7.26(1H、t、J=8Hz、芳香族H)、7.42(2H、m、芳香族H)、7.71(1H、d、J=7Hz、芳香族H)。m/z377(M++1)。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(4−メトキシ)フェニルメチル−1,2,4−トリアジン
塩化4−メトキシベンジル(1.56g、10mmol)を3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(1.28g、5mmol)、NaI(0.1g)及びアセトン(50ml)の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に5時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に0.88アンモニア水溶液−水(80ml、1:1)とともに0.5時間攪拌した。その結果生じた固体(約1.6g)を濾過により取り出して真空で乾燥した。エタノールからの再結晶により生成物(0.83g)を淡黄色固体として得た。mpは212〜215°C。m/z377(M++1)。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(3−クロロ)フェニルメチル−1,2,4−トリアジン
臭化3−クロロベンジル(2.05g、10mmol)を、3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(1.28g、5mmol)、NaI(0.1g)及びアセトン(50ml)の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に5時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に0.88アンモニア水溶液−水(80ml、1:1)とともに0.5時間攪拌した。その結果生じた固体(約1.2g)を濾過により取り出して真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により、生成物(0.35g)を淡黄色固体として得た。mpは178〜180℃。
δH(500MHz、dmso−d6)5.11(2H、広幅s、NCH2)、6.5−7.0(1H、非常に幅の広いピーク、NH)、7.28(1H、広幅d、J=8Hz、芳香族H)、7.32−7.47(5H、m、芳香族H)、7.72(1H、dd、J=7、2Hz、芳香族H)。スペクトルは、0.75MeOHの存在を示す。m/z381、383(M++1)。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(4−クロロ)フェニルメチル−1,2,4−トリアジン
塩化4−クロロベンジル(1.61g、10mmol)を3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(1.28g、5mmol)、NaI(0.1g)及びアセトン(50ml)の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に5時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に0.88アンモニア水溶液−水(80ml、1:1)とともに0.5時間攪拌した。その結果生じた固体(約1.5g)を濾過により取り出して真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により、生成物(0.71g)を淡黄色固体として得た。mpは192〜193℃。
δH(500MHz、dmso−d6)5.09(2H、s、NCH2)、5.5(1H、非常に幅の広いピーク、NH)、6.5(1H、非常に幅の広いピーク、NH)、7.35(2H、d、J=8Hz、芳香族H)、7.42(4H、m、芳香族H)、7.72(1H、広幅d、J=7Hz、芳香族H)。
m/z381、383(M++1)。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(2−クロロ)フェニルメチル−1,2,4−トリアジン
臭化2−クロロベンジル(2.06g、10mmol)を、3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(1.28g、5mmol)、NaI(0.1g)及びアセトン(50ml)の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に5時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に0.88アンモニア水溶液−水(80ml、1:1)とともに0.5時間攪拌した。その結果生じた固体(約1.5g)を濾過により取り出して真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により、生成物(0.71g)を淡黄色固体として得た。mpは205℃(分解)。
δH(500MHz、dmso−d6)3.32(3H、s、MeOH)、5.18(2H、s、NCH2)、5.6(1H、広幅ピーク、NH、交換)、6.6(1H、広幅ピーク、NH、交換)、7.20(1H、m、芳香族H)、7.32(2H、m、芳香族H)、7.46(3H、m、芳香族H)、7.70(1H、広幅d、J=7Hz、芳香族H)。m/z381、383(M++1)。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(2−トリフルオロメチル)フェニルメチル−1,2,4−トリアジン
臭化2−トリフルオロメチルベンジル(0.56g、2.2mmol)を、3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(0.56g、2.2mmol)、NaI(0.1g)及びアセトン(25ml)の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に5時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に0.88アンモニア水溶液−水(40ml、1:1)とともに0.5時間攪拌した。その結果生じた固体(約1.5g)を濾過により取り出して真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により、生成物(0.42g)を淡黄色固体として得た。mpは200〜201℃。
δH(500MHz、dmso−d6)3.32(3H、s、MeOH)、5.31(2H、s、NCH2)、5.66(1H、広幅s、NH、交換)、6.66(1H、広幅s、NH、交換)、7.31(1H、d、J=8Hz、芳香族H)、7.45(3H、m、芳香族H)、7.5(1H、広幅ピーク、NH、交換)、7.72(3H、m、芳香族H)。m/z414、416(M++1)。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(3−トリフルオロメチル)フェニルメチル−1,2,4−トリアジン
臭化3−トリフルオロメチルベンジル(2.0g、8.7mmol)を、3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(1.12g、4.4mmol)、NaI(0.1g)及びアセトン(50ml)の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に5時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に0.88アンモニア水溶液−水(80ml、1:1)とともに0.5時間攪拌した。その結果生じた固体(約1.2g)を濾過により取り出して真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により、生成物(0.52g)を淡黄色固体として得た。mpは168〜170℃。
δH(500MHz、dmso−d6)3.32(3H、s、MeOH)、5.22(2H、広幅s、NCH2)、5.4−5.8(1H、非常に幅の広いピーク、NH、交換)、6.4−6.8(1H、広幅s、NH、交換)、7.42(2H、m、芳香族H)、7.63(4H、m、芳香族H)、7.73(1H、広幅d、J=7Hz、芳香族H)。m/z414、416(M++1)。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(4−トリフルオロメチル)フェニルメチル−1,2,4−トリアジン
塩化4−トリフルオロメチルベンジル(1.0g、4.0mmol)を、3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(0.56g、2.2mmol)、NaI(0.1g)及びアセトン(25ml)の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に5時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に0.88アンモニア水溶液−水(40ml、1:1)とともに0.5時間攪拌した。その結果生じた固体(約0.7g)を濾過により取り出して真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により、生成物(0.42g)を淡黄色固体として得た。mpは198〜200℃。
δH(500MHz、dmso−d6)3.32(3H、s、MeOH)、5.20(2H、広幅s、NCH2)、5.3−5.8(1H、非常に幅の広いピーク、NH、交換)、6.4−6.8(1H、広幅s、NH、交換)、7−8(1H、非常に幅の広いピーク、NH、交換)、7.43(2H、m、芳香族H)、7.53(2H、広幅d、J=8Hz、芳香族H)、7.73(3H、広幅d、J=8Hz、芳香族H)。m/z414、416(M++1)。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル)フェニルメチル−1,2,4−トリアジン
臭化2−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル(1.0g、4.0mmol)を、3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(0.56g、2.2mmol)、NaI(50mg)及びアセトン(25ml)の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に5時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に0.88アンモニア水溶液−水(40ml、1:1)とともに0.5時間攪拌した。その結果生じた固体(約0.7g)を濾過により取り出して真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により、生成物(0.40g)を淡黄色固体として得た。mpは250℃より高い(分解)。
δH(500MHz、dmso−d6)3.32(3H、s、MeOH)、5.23(2H、広幅s、NCH2)、5.67(1H、広幅s、NH、交換)、6.5−7.0(1H、非常に幅の広いピーク、NH、交換)、7.42(3H、m、芳香族H)、7.5(1H、広幅ピーク、NH、交換)、7.70(3H、m、芳香族H)。
m/z432、434(M++1)。
4−{[5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3(5)−イミノ−l,2,4−トリアジン−2−イル]メチル}ベンズアミド又は
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(3−カルボキサミド)フェニルメチル−1,2,4−トリアジン
3−(クロロメチル)ベンズアミドを、C Y.Watson et al,Bioorg.& Med Chem.,6,721−734(1998)の手順にしたがって、塩化3−クロロメチルベンゾイルとアンモニアとの反応により調製した。
δH(500MHz、dmso−d6)3.32(3H、s、MeOH)、5.15(2H、広幅s、NCH2)、5.4−5.8(1H、非常に幅の広いピーク、NH、交換)、6.4−6.8(1H、非常に幅の広いピーク、NH、交換)、7.34(1H、広幅s、NH、交換)、7.38−7.48(4H、m、芳香族H)、7.70(1H、広幅d、J=8Hz、芳香族H)、7.76(1H、広幅s、J=8Hz、芳香族H)、7.84(1H、広幅s、芳香族H)、7.96(1H、広幅s、NH、交換)。m/z389、391(M++1)。
4−{[5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3(5)−イミノ−l,2,4−トリアジン−2−イル]メチル}フェニルメタノール又は
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(4−ヒドロキシメチル)フェニルメチル−1,2,4−トリアジン
4−(クロロメチル)ベンジルアルコール(1.0g、6.4mmol)を、3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(1.28g、5mmol)、NaI(0.1g)及びアセトン(50ml)の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に10時間加熱した。冷却後、固体を濾過により捕集して、次に0.88アンモニア水溶液−水(80ml、1:1)とともに0.5時間攪拌した。その結果生じた固体(約1.3g)を濾過により取り出して真空で乾燥した。メタノールからの再結晶により生成物(0.47g)を淡黄色固体として得た。mpは215〜217℃。
δH(500MHz、dmso−d6)3.32(3H、s、MeOH)、4.47(2H、d、J=5Hz、OH、交換)、5.08(2H、広幅s、NCH2)、5.14(1H、広幅t、J=5Hz、OH、交換)、5.4−5.8(1H、非常に幅の広いピーク、NH、交換)、6.4−6.8(1H、非常に幅の広いピーク、NH、交換)、7.28(4H、m、芳香族H)、7.40(1H、広幅d、J=8Hz、芳香族H)、7.45(1H、t、J=8Hz、芳香族H)、7.72(1H、広幅d、J=8Hz、芳香族H)。
m/z376、378(M++1)。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(3−チエニルメチル)−1,2,4−トリアジン
3−クロロメチルチオフェンを、S.Gronowitz and S.Liljefors,Chemica Scipta,13,39−45(1978−79)の手順に従ってチオフェン−3−メタノールの塩素化により調製した。
δH(500MHz、dmso−d6)3.32(3H、s、CH3OH)、5.07(2H、s、NCH2)、5.2−6.0(1H、非常に幅の広いピーク、NH、交換)、6.5−7.5(2H、非常に幅の広いピーク、NH2)、7.11(1H、dd、J=5、1Hz、芳香族H)、7.37−7.45(3H、m、芳香族H)、7.50(1H、m、芳香族H)、7.72(1H、dd、J=7.5、2Hz)。スペクトルは、化合物が1.0MeOHを含むことを示す。m/z353(M++1)。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(3−フラニルメチル)−1,2,4−トリアジン
3−クロロメチルフランを、E.Sherman and E.D.Amstutz,J.Am.Chem.Soc,72,2195−2199(1950)の手順にしたがって、フラン−3−メタノールの塩素化により調製した。
δH(500MHz、dmso−d6)3.32(3H、s、CH3OH)、4.92(2H、s、NCH2)、5.5−6.4(1H、非常に幅の広いピーク、NH、交換)、6.48(1H、広幅s、フランH)、6.5−7.5(2H、非常に幅の広いピーク、NH2)、7.37−7.46(2H、m、芳香族H)、7.61(1H、広幅s、フランH)、7.64(1H、広幅s、フランH)、7.71(1H、dd、J=7.5、2Hz、芳香族H)。スペクトルは化合物が1.0MeOHを含むことを示す。m/z337(M++1)。
6−(2,3,5−トリクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン−3,5−ジアミンを、米国特許第4,602,017号に記載された方法により調製した。mpは232〜235℃。
5(3)−アミノ−6−(2,3,5−トリクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−メチル−l,2,4−トリアジン
ヨードメタン(0.40g、2.8mmol)を、アセトン(15ml)中の3,5−ジアミノ−6−(2,3,5−トリクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(0.20g、0.7mmol)の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を室温で6日間攪拌して、溶媒を真空40℃で除去した。氷(約4g)を残渣に加え、続いて0.88アンモニア水溶液(3ml)を加えて混合物を4時間攪拌した。固体を濾過により取り出して真空で乾燥し、エタノールから再結晶して、0.13gの表題化合物を純白でない結晶性固体として得た。mpは225〜226℃。
δH(500MHz、dmso−d6)3.47(3H、s、NCH3)、5.5−7.4(3H、非常に幅の広いピーク、NH、交換)、7.56(1H、d、J=2.5Hz、芳香族H)、7.92(1H、dd、J=2.5Hz、芳香族H)。m/z304〜306(M++1)。
6−(2,3−ジフルオロフェニル)−l,2,4−トリアジン−3,5−ジアミン
2,3−ジフルオロ安息香酸(11.6g、0.07mol)、塩化チオニル(37.5ml、61.1g、0.5mol)及びトルエン(80ml)を、還流下に3時間加熱した。溶液を冷却して揮発性物質を真空で除去した。残渣をトルエン(2×30ml)と共沸させて、生成物(10.8g)を透明黄色油状物として得た。
シアン化銅(l)(6.6g、0.07mol)、ヨウ化カリウム(12.2g、0.07mol)及びキシレン(70ml)を、ディーンスターク装置を使用して、還流下に24時間加熱した。キシレン(40ml)中の塩化2,3−ジフルオロベンゾイル(10.8g、0.06mol)溶液を加えて、その結果生じた懸濁液をN2下165°Cで3日間、ディーンスターク装置を使用して還流させた。冷却後、無機塩を濾過により取り出して、濾液を真空で濃縮した。残渣をトルエン(2×30ml)と共沸させて、生成物(7.2g)を褐色固体として得た。
濃硫酸(43.5ml、80g、0.82mol)を、水(45ml)に攪拌しながらゆっくりと加えた。重炭酸アミノグアニジン(4.4g、0.032mol)をこの熱酸溶液に攪拌しながらゆっくりと加え(注意!CO2が発生した)、攪拌をさらに15分間継続した。アセトニトリル(20ml)中のシアン化2,3−ジフルオロ−ベンゾイル(3.1g、0.019mol)の溶液を、上記の硫酸アミノグアニジン溶液に0.5時間かけて滴下により加え、混合物を室温で4日間攪拌した。次に、氷浴中で冷却して、NaOH水溶液(4M)を、混合物がpH7になるまで注意深く加えた。沈殿を濾過により捕集して、水で洗浄し乾燥して、生成物(2.9g)を黄色固体として得た。mpは168〜170℃。
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−グアニジノイミノ)アセトニトリル(2.8g、0.01mol)及びプロパン−1−オール(30ml)を攪拌して、還流下に1.5時間加熱した。冷溶液を真空で濃縮して残渣をシリカ(250g)でクロマトグラフにかけた。CH2Cl2−MeOH(95:5)での溶出により、黄褐色固体を得た。その物質をCH2Cl2中にスラリー化し、残った不溶物を濾過により捕集して生成物(1.3g)をクリーム色の固体として得た。mpは229〜230℃。
δH(500MHz、dmso−d6)6.42(2H、広幅s、NH2、交換)、6.6−7.0(2H、非常に幅の広いピーク、NH2、交換)、7.25(1H、広幅t、J=7.5Hz、芳香族H)、7.30(1H、m、芳香族H)、7.48(1H、m、芳香族H)。m/z224(M++1)。
5(3)−アミノ−6−(2,3,5−トリクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−プロピル−l,2,4−トリアジン
ヨードプロパン(0.51g、3mmol)をアセトン(15ml)中の3,5−ジアミノ−6−(2,3,5−トリクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(0.29g、1mmol)の攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して及び還流下に8日間加熱した。冷却後、沈殿をwascollectedby濾過により捕集し、次に水(4ml)及びアンモニア水溶液(2ml)中で4時間攪拌した。固体を濾過により取り出して、真空で乾燥し、メタノールから再結晶して、0.15gの表題化合物を純白でない結晶性固体として得た。mpは240〜243℃。
δH(500MHz、dmso−d6)0.88(3H、t、J=7.5Hz、CH3)、1.67(2H、hext、J=7.5Hz、CH2)、3.82(2H、t、J=7.5Hz、NCH2)、6.3−7.3(2H、非常に幅の広いピーク、NH2、交換)、7.56(1H、d、J=2.5Hz、芳香族H)、7.92(1H、d、J=2.5Hz、芳香族H).m/z332〜334(M++1)。
3−クロロ−2−フルオロフェニル−l,2,4−トリアジン−3,5−ジアミン
3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(15.9g、0.1mol)をtert−ブタノール(60ml)に溶解して攪拌し、N2下50℃で加熱した。2MのNaOH水溶液(100ml、0.2mol)を50℃に加温して、アルデヒドの溶液に加えた。過酸化水素水溶液(H2O2、30%、70ml、0.6mol)を45分かけて加え、温度を55〜60℃に保った。混合物を攪拌してN2下でさらに1時間加熱し、冷却して真空で濃縮した。残留スラリーを濾過した。濾液をトルエン(2×xxml)で洗浄し、激しく攪拌しながら5N塩酸でpH1まで酸性化した。その結果生じた固体を濾過により捕集して水で洗浄し、50℃で真空乾燥して、11.1gの生成物を得た。mpは179〜181℃。
異なる経路により調製された試料[J.Mortier et al,Tetrahedron Lett.,36,881−884(1995)]のmpは179〜181℃であると報告されている。
3−クロロ−2−フルオロ安息香酸(10.0g、0.06mol)、塩化チオニル(31ml、50g、0.4mol)及び乾燥トルエン(40ml)を還流下に3時間加熱した。溶液を冷却して揮発性物質を真空で除去した。残渣をトルエン(2×30ml)と共沸させて生成物(11.5g)を透明黄色油状物として得た。
シアン化銅(I)(6.6g、0.07mol)、ヨウ化カリウム(12.2g、0.07mol)及びキシレン(50ml)を、ディーンスターク装置を使用して還流下に24時間加熱した。塩化3−クロロ−2−フルオロベンゾイル(11.5g、0.06mol)をキシレン(15ml)中に含む溶液を加え、その結果生じた懸濁液をN2下165℃で3日間ディーンスターク装置を使用して還流させた。冷却後、無機塩を濾過により取り出して、濾液を真空で濃縮した。残渣をトルエン(2×30ml)と共沸させて生成物(9.5g)を褐色固体として得た。
濃硫酸(43.5ml、150g、1.6mol)をゆっくりと水(45ml)に攪拌しながら加えた。重炭酸アミノグアニジン(5.7g、0.036mol)を、この熱酸溶液に攪拌しながらゆっくり加え(注意!CO2が発生した)、攪拌をさらに15分間継続した。シアン化3−クロロ−2−フルオロ−ベンゾイル(4.3g、0.02mol)をアセトニトリル(31ml)中に含む溶液を、上記の硫酸アミノグアニジンの溶液に、0.5時間かけて滴下により加え、混合物を室温で4日間攪拌した。次にNaOH水溶液(4M)を、混合物がpH7になるまで、氷浴中で冷却して注意深く加えた。沈殿を濾過により捕集して水で洗浄し、乾燥して、生成物(3.2g)を黄褐色固体として得た。
2−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−グアニジノイミノ)アセトニトリル(3.2g、0.01mol)及びプロパン−1−オール(30ml)を攪拌して還流下に3時間加熱した。冷溶液を真空で濃縮して、残渣をシリカ(250g)でクロマトグラフにかけた。CH2Cl2−MeOH(95:5)での溶出により、黄褐色固体を得た。この物質をCH2Cl2中にスラリー化して、残った不溶物を濾過により捕集して、生成物(1.3g)をクリーム色の固体として得た。mpは246〜247℃
δH(500MHz、dmso−d6)6.99(2H、広幅s、NH2、交換)、7.28(1H、t、J=8Hz、芳香族H)、7.44(1H、td、J=8、2Hz、芳香族H)、7.65(1H、td、J=8、2Hz、芳香族H)、12.5(1H、広幅ピーク、NH、交換)。m/z240、242(M++1)。
5(3)−アミノ−6−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−メチル−1,2,4−トリアジン
ヨードメタン(0.5ml、1.14g、8mmol)を、3,5−ジアミノ−6−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−l,2,4−トリアジン(0.48g、2mmol)をアセトン(25ml)中に含み攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を45℃で24時間攪拌して冷却し、固体を濾過により捕集した。氷(約10g)を残渣に加え、続いて0.88アンモニア水溶液(5ml)を加え、混合物を4時間攪拌した。固体を濾過により取り出し、真空で乾燥してメタノールから再結晶して、0.23gの表題化合物を純白でない結晶性固体として得た。mpは194〜196℃。
δH(500MHz、dmso−d6)3.48(3H、s、NCH3)、6.2−7.2(2H、非常に幅の広いピーク、NH2、交換)、7.27(1H、t、J=8Hz、芳香族H)、7.40(1H、td、J=8、2Hz、芳香族H)、7.64(1H、td、J=8、2Hz,芳香族H)。
m/z254,256(M++1)。
1,1−ジメチルエチル4−[5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−1,2,4−トリアジン−2−イルメチル]ピペリジン−1−カルボキシレート又は
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(Bocピペリジン−4−イル)メチル−1,2,4−トリアジン
1,1−ジメチルエチル4−ヨードメチルピペリジン−1−カルボキシレート[イソニペコチン酸エチルからA.Villalobos et al,J.Med.Chem.,37,2721−2734(1994)の方法にしたがって、3段階の工程により調製された](3.25g、10mmol)を、3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン(1.28g、5mmol)をアセトン(50ml)中に含み攪拌されている懸濁液に加えた。混合物を攪拌して還流下に9日間加熱した。氷中で冷却後、固体(2.5g)を濾過により捕集した。この物質を水(10ml)及び0.88アンモニア水溶液(10ml)中で12時間攪拌した固体を濾過により取り出し、真空で乾燥し、メタノールから再結晶させて、上記のウレタン0.60gを、明確なmpのない純白でない結晶性固体として得た。m/z453、455(M++1)
δH(500MHz、dmso−d6)1.05(2H、ddd、J=25、12、4Hz、CCH2C)、1.38(9H、s、C(CH3)3)、1.59(2H、広幅d、J=12Hz、CCH2C)、2.06(1H、m、CH)、2.69(2H、m、CH2N)、3.76(2H、m、CH2N)、3.92(2H、広幅d、J=7Hz、NNCH2)、5.0−6.0(1H、非常に幅の広いピーク、NH、交換)、6.4−7.0(2H、非常に幅の広いピーク、NH2、交換)、7.39(1H、d、J=7.5Hz、芳香族H)、7.44(1H、t、J=7.5Hz、芳香族H)、7.70(1H、d、J=7.5Hz、芳香族H)。
4−[5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−l,2,4−トリアジン−2−イルメチル]ピペリジンジメタンスルホネート
又は
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(ピペリジン−4−イル)メチル−1,2,4−トリアジン
1,1−ジメチルエチル4−[5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−l,2,4−トリアジン−2−イルメチル]ピペリジン−l−カルボキシレート(0.5g,1.1mmol)を、CH2Cl2(10ml)に溶解して、及びトリフルオロ酢酸(TFA,10ml)を加えた。混合物を0.5時間攪拌して、次に真空で濃縮した。残ったTFAをトルエンとの共沸により除去した。残渣を飽和NaHCO3溶液(10ml)とともに攪拌し、次にアンモニア(d=0.88)をpHが12になるまで加えた。混合物を2時間攪拌して、析出した固体濾過により捕集して乾燥した。この物質(0.12g、0.3mmol)をメタノール(3ml)に溶解して、メタンスルホン酸(70mg、0.7mmol)を加えた。溶液を2時間攪拌して、次に油状固体が沈殿するまでエーテルでゆっくり希釈した。これを完全に粉砕して濾過により取り出し、真空で乾燥して、生成物(0.18g)を純白でない固体として得た。mpは180〜200℃。m/z353、355(M++1)。
δH(500MHz、dmso−d6)1.30(2H、広幅ddd、J=25、12、4Hz、CCH2C)、1.79(2H、広幅d、J=12Hz、CCH2C)、2.07(1H、m、CH)、1.59(2H、広幅d、J=12Hz、CCH2C)、2.07(1H、m、CH)、2.31(6H、m、CH3S)、2.76(2H、td、J=12、4Hz、CH2N)、3.20(2H、広幅d、J=12Hz、NCH2)、3.22−3.40(7H、広幅ピーク、NH、交換)、4.00(2H、広幅d、J=7Hz、NNCH2)、7.53(1H、dd、J=7.5、2Hz、芳香族H)、7.56(1H、t、J=7.5Hz、芳香族H)、7.86(1H、dd、J=7.5、2Hz、芳香族H)。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,4−トリアジン
明確なmpなし(分解)
δH(500MHz、dmso−d6)2.76−2.86(2H、m、CH2CF3)、4.31(2H、t、J=7Hz、NCH2)、7.47(1H、dd、J=8、1.5Hz、芳香族H)、7.53(1H、t、J=8Hz、芳香族H)、7.84(1H、dd、J=8、1.5Hz、芳香族H)、8.30(3H、広幅ピーク、NH、交換)。m/z352、354(M++1)。
2−クロロ−3−フルオロフェニル−l,2,4−トリアジン−3,5−ジアミン
この化合物は、実施例35に類似の方法で次の中間体を経て調製した。
3−クロロ−2−フルオロ安息香酸を、B.Bennetau et al,J.Chem.Soc.Perkin Trans 1,1265−1271(1995)の方法にしたがって、3−フルオロ安息香酸の塩素化により得た。
塩化3−クロロ−2−フルオロベンゾイル
シアン化3−クロロ−2−フルオロベンゾイル
2−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−グアニジノイミノ)アセトニトリル
2−クロロ−3−フルオロフェニル−l,2,4−トリアジン−3,5−ジアミン、mp244〜246℃、m/z240、242(M++1)。
δH(500MHz、dmso−d6)6.4−7.0(4H、s+広幅ピーク、2×NH2、交換)、7.25(1H、m、芳香族H)、7.47(2H、m、芳香族H)。
3,5−ジアミノ−6−(2,5−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン、mp228〜230℃、を米国特許第4,602,017号に記載された方法にしたがって調製した。
3,5−ジアミノ−6−(3,5−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジン、mp223〜225℃、を3,5−ジクロロ安息香酸から、実施例33で使用された方法と類似の方法を使用して調製した。
3,5−ジアミノ−6−フェニル−l,2,4−トリアジン(mp218〜219℃)を、J.A.Settepani and A.B.Borkovec,J.Heterocyl.Chem.,3,188−190(1966)の方法を使用して調製した。
3,5−ジアミノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジンを、R.W.A.Rees and P.B.Russell et al,J.Med.Chem.,15,859−861(1972)の方法にしたがって調製した。
5(3)−アミノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−メチル−l,2,4−トリアジンメタンスルホネート(mp283〜285℃)を、エタノールを溶媒として使用することを除き、実施例2と類似の方法で、3,5−ジアミノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジンとメチルメタンスルホネートとの反応により調製した。この化合物は、米国特許第4,649,139号に記載されている。
5(3)−アミノ−6−フェニル−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−メチル−l,2,4−トリアジンメタンスルホネート(mp230〜232℃)は、エタノールを溶媒として使用することを除き、実施例2と類似の方法で、3,5−ジアミノ−6−フェニル−1,2,4−トリアジンとメチルメタンスルホネートとの反応により調製した。遊離塩基は、米国特許第4,649,139号に記載されている。
5(3)−アミノ−6−フェニル−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−エチル−l,2,4−トリアジンメタンスルホネート(mp230〜232℃)は、エタノールを溶媒として使用することを除き、実施例2と類似の方法で、3,5−ジアミノ−6−フェニル−1,2,4−トリアジンとエチルメタンスルホネートとの反応により調製した。
5(3)−アミノ−6−(2,5−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−メチル−l,2,4−トリアジンメタンスルホネート(mp297〜298℃)は、米国特許第4,649,139号に記載された方法にしたがって調製した。
5(3)−アミノ−6−(2,5−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−エチル−l,2,4−トリアジンメタンスルホネート(mp264〜265℃)は、エタノールを溶媒として使用することを除き、実施例2と類似の方法で、3,5−ジアミノ−6−(2,5−ジクロロフェニル)−1,2,4−トリアジンとエチルメタンスルホネートとの反応により調製した。
5(3)−アミノ−6−(2,3,5−トリクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−エチル)−l,2,4−トリアジン(mp269−271℃)は、エタノールを溶媒として使用することを除き、実施例2と類似の方法で、3,5−ジアミノ−6−(2,3,5−トリクロロフェニル)−1,2,4−トリアジンとメタンスルホネートとの反応により調製した。
3,5−ジアミノ−6−(2−トリフルオロメトキシフェニル)−l,2,4−トリアジン(mp148〜150℃)は、実施例33で使用されたものと類似の方法を使用して、2−トリフルオロメトキシ安息香酸から調製した。
5(3)−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(2−フルオロエチル)−1,2,4−トリアジンメタンスルホネート
2−フルオロエチルメタンスルホネート
塩化メタンスルホニル(12.6g、0.11mol)を、10分かけて、トリエチルアミン(12.1g、0.12mol)を含有しかつ0〜5℃に保たれているジクロロメタン(100ml)中の2−フルオロエタノール(6.40g、0.10mol)の攪拌されている溶液に加えた。混合物を1時間攪拌して、その間に室温まで温まるに任せた。混合物をジクロロメタン(25ml)で希釈して、次に氷水(40ml)で、続いて冷10%塩酸(40ml)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(40ml)及び食塩水(40ml)により洗浄した。ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去して、生成物を淡黄色油状物(11.4g)として得た。この材料をさらに精製することなく次の反応に使用した。
2−フルオロエタノール(0.50g、3.5mmol)、3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−1,2,4−トリアジン(0.50g、2.0mmol)及びジメチルホルムアミド(4ml)を攪拌して120℃で24時間加熱した。溶液を冷却して、エーテル(30ml)を加え、混合物を攪拌して0.5h時間粉砕した。混合物が沈降した後、溶媒を油状の沈殿からデカンテーションして、残渣を沸騰2−ブタノン(25ml、2×)で抽出して不純物を除去した。残渣をメタノール−エーテルから結晶化させて、表題化合物を淡黄褐色固体(0.40g)として得た。mpは253〜255℃(分解、急速加熱)
δH(500MHz、dmso−d6)2.31(3H、s、SCH3)、4.46(2H、広幅dt、J=26.4、5Hz、NCH2)、4.76(2H、広幅d、J=47.2Hz、FCH2)、7.55(2H、m、芳香族H)、7.86(1H、m、芳香族H)、8.28(1H、s、NH、交換)、8.3−9.0(2H、非常に幅の広いピーク、NH2、交換)、9.24(1H、s、NH、交換)。
5(3)−アミノ−6−(3,5−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−メチル−l,2,4−トリアジンメタンスルホネート(mp234〜236℃)は、エタノールを溶媒として使用することを除き、実施例2と類似の方法で、3,5−ジアミノ−6−(3,5−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジンとメチルメタンスルホネートとの反応により調製した。
5(3)−アミノ−6−(3,5−ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−エチル−l,2,4−トリアジンメタンスルホネート(mp217〜219℃)は、エタノールを溶媒として使用することを除き、実施例2と類似の方法で、3,5−ジアミノ−6−(3,5−ジクロロフェニル)−l,2,4−トリアジンと及びエチルメタンスルホネートとの反応により調製した。
5(3)−アミノ−6−(2,3,5−トリクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(2−フルオロエチル)−l,2,4−トリアジンメタンスルホネート(mp212〜214℃)は、ジメチルホルムアミド中で、実施例52と類似の方法で、2−フルオロエチルメタンスルホネートと3,5−ジアミノ−6−(2,3,5−トリクロロフェニル)−1,2,4−トリアジンとの反応により調製した。
5(3)−アミノ−6−(2,3,5−トリクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,4−トリアジンメタンスルホネート
3,3,3−トリフルオロプロピルメタンスルホネートを、3,3,3−トリフルオロプロパノールと塩化メタンスルホニルとの反応により、実施例52段階1で使用されたのと類似の手順により調製した。
3,3,3−トリフルオロプロピルメタンスルホネートと3,5−ジアミノ−6−(2,3,5−トリクロロフェニル)−1,2,4−トリアジンとのジメチルホルムアミド中の反応により、実施例52と類似の方法で、明確なmpのない表題化合物(吸湿性)を得た。
5(3)−アミノ−6−(2,3,ジクロロフェニル)−2,3(2,5)−ジヒドロ−3(5)−イミノ−2−(2,2−ジフルオロエチル)−1,2,4−トリアジン
2,2−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを、2,2−ジフルオロエタノールとトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により、W.G.Reifenrath et al,J.Med.Chem.,23,985−990(1980)の手順にしたがって調製した。
2,2−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(1.40g、6.5mmol)を、3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−1,2,4−トリアジン(0.50g、2.0mmol)及びジメチルホルムアミド(3.5ml)に加えた。温かい混合物を攪拌して100℃で2時間加熱し、次に室温で1夜放置した。エーテル(35ml)を加えてから、混合物を0.5h時間攪拌した。混合物が沈降した後、溶媒を油状の沈殿からデカンテーションして、残渣を水(10ml)及びアンモニア水溶液溶液(5ml、d=0.88)とともに6時間攪拌した。黄褐色固体を濾過により取り出し、水(3ml)で洗浄して風乾した。プロパン−2−オールからの再結晶により、表題化合物を黄褐色固体(0.25g)として得た。mpは179〜181℃(分解、急速加熱)。
δH(500MHz、dmso−d6)4.30(2H、広幅t、J=13.8Hz、NCH2)、5.6−7.0(2H、非常に幅の広いピーク、NH2、交換)、6.39(1H、広幅t、J=56Hz、CHF2)、7.3−7.7(1H、非常に幅の広いピーク、NH、交換)、7.41(1H、d、J=7.7Hz、芳香族H)、7.45(1H、t、J=7.7Hz、芳香族H)、7.74(1H、d、
J=7.7Hz、芳香族H)。
式(I)の化合物を、次のような種々の活性について試験した。
スクリーニング計画は、ナトリウムチャンネル遮断活性を有し且つ副作用の生じ易さが低い化合物を選択するために立案した。この目的のために、全ての化合物を1次ナトリウムチャンネルアッセイ(ラット前脳シナプトソーム中への[14C]グアニジンのベラトリン誘発取り込み)にかけて、生じた濃度効果曲線からIC50値を計算した。このデータを補完する目的で、選択された化合物の、[3H]BTX−B結合を阻害するIC50も測定した。
ラット前脳シナプトソーム及びホモジェネートの調製:
実験は、体重175〜250gの雄ウィスターラットからの前脳(全脳から小脳/延髄を除いた)を使用して実施した。実験は、使用する動物の数を少なくするために、あらゆる努力をなし、英国動物(科学的手順)条例(1986年)及び1986年11月24日のヨーロッパ共同体審議会指針(86/609/EEC)にしたがって実施した。気絶させて断頭することにより殺した後、前脳(全脳から小脳/延髄を除いた)を手早く切り離して、氷冷0.25Mスクロースの入った秤量チューブに移した。
両方のアッセイを、広範囲の濃度の試験化合物を加えた、14mlのポリプロピレン試験管を使用して実施した。試験化合物をDMSOに溶解して、DMSOの最大濃度が2%v/vを超えないようにして、アッセイに加えた。
試験化合物を、最終容積0.5ml中に、元の湿重量7.5mgの組織及び100μgのベラトリンHClを含むインキュベーション緩衝液(50mM pH7.4のHEPES(トリス塩基でpH7.4に調整)、130mM塩化コリン、5.5mMのD−グルコース、0.8mMのMgSO4及び5mMのKCl)中で、10分間30度でプレインキュベートした。取り込みは0.5mlの[14C]グアニジン(インキュベーション緩衝液中l.0μCi/ml)の添加により開始され、2.5分後に10mlの氷冷洗浄緩衝液(5mM pH7.4のHEPES緩衝液中に163mM塩化コリン、1.8mMのCaCl2及び0.8mMのMgSO4)の添加により停止され、続いて直ちにBrandel(商標)細胞ハーベスターを使用して、ワットマンGF/Cガラス繊維フィルターを通して真空濾過が行われた。さらに各チューブに5mlの氷冷洗浄緩衝液を2回加え、真空濾過処置を繰り返した。GF/Cガラス繊維フィルターをミニバイアルに移して、4mlのPicofiuor40液体シンチラントを、Brandel(商標)沈着/分配システムを使用して加えた。ベックマン液体シンチレーションカウンターを使用して放射能を測定した。
結合は、元の湿重量5mgの組織を、最終容積0.25mlのインキュベーション緩衝液(上記参照、ただし、134mMの塩化コリン及び1mMのKClを含むように改変)中に、[3H]BTX−B(インキュベーション濃度は、放射能測定により独立に測定した)、試験薬剤及び25μgのαサソリ毒を含むチューブに加えることにより開始される。試料を混合し、25度で90分間インキュベートして、アッセイを5mlの氷冷洗浄緩衝液(上記参照)添加により停止させ、続いて直ちにBrandel(商標)細胞ハーベスターを使用して、ワットマンGF/Cガラス繊維フィルターを通して真空濾過を行った。さらに5mlの氷冷洗浄緩衝液を、各チューブに加え、真空濾過処置を繰り返した。GF/Cガラス繊維フィルターをミニバイアルに移して、4mlのPicofiuor40液体シンチラントを、Brandel(商標)沈着/分配システムを使用して加えた。ベックマン液体シンチレーションカウンターを使用して、放射能を測定し、適当な消光パラメーターを参照してcpmを直接dpmに変換した。
全ての段階を、4度で(又は氷上で)実施した。切り離した新鮮なラット肝臓を、0.25M氷冷スクロース中入れ、それに続けて、15mMジチオトレイトールを含む、50mM、pH6.0のリン酸塩緩衝液(10ml/g組織)中でホモジナイズした(U−turrax)。その結果生じたホモジネートを、47,500×gで20分間遠心分離し、上澄みを、使用前に−80度で貯蔵した(Rothenberg et al)。
データは、ブラケット内に示した実験数の平均値±標準誤差(sem)として提示する。IC50値は、放射性リガンド置換、即ち、log10濃度vs結合リガンド/グアニジン取込みを次の方程式により点綴することによる、グアニジン放射線束阻害曲線から得た。
式中、y=結合量(dpm)
x=log10化合物濃度
Rmin=下側漸近線(即ち、100%阻害)
Rsp=上側漸近線−Rmin(即ち、特異的結合)
n=勾配(loge)グアニジン
及び C=IC50(即ち、特異的結合の50%を阻害するのに要する濃度)
気絶及び断頭により動物を殺した後、前脳(全脳から小脳/延髄を除去)を手早く切り離し、予めガス処理した(pre−gassed)氷冷人工脳脊髄液(aCSF)を含む容器に移した。海馬を手早く切開して0.4mmの切片をMcIlwain組織チョッパーを使用して調製した。切片は、25〜30mlの氷冷プレガスしたaCSFを含む50mlの三角フラスコにランダムに分配した。フラスコを30度で30分間、95%O2/5%CO2でガス処理の継続下にインキュベートし、次に培地を真空に吸引して除去した。新鮮なaCSFを加えて、切片を、さらに30分間上述のようにしてインキュベートした。
個々の切片を超音波により破砕して、その結果生じたホモジネートを、10000×gで5分間4度で遠心分離した。上澄みを新鮮なチューブ中にデカンテーションして、少しでも残った上澄みは真空吸引により取り出した。ペレットを0.5mlの0.1M KOH中で超音波により再懸濁させ、その結果生じた懸濁液を37度で30分間穏やかに攪拌しながら加温した。
アッセイを実行して10μMの化合物の効果を測定した。結合勾配が1であると仮定し、阻害値が10%と90%の間の化合物については、IC50値は外挿した。
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Claims (3)
- 下記式(I)で表される化合物又はその塩若しくは溶媒和物。
(式中、R1は、ハロゲン、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシのうちいずれか1つにより置換されていてもよい、アルC 1−3 アルキル又はヘテロシクリルC 1−3 アルキルであり(非置換ベンジルを除く);R2は、ハロゲン、C1−6アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、モノ又はジ置換アミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシロキシ、シアノ、ニトロ、アリール及びアルキルチオ基から選択され(ここで、C 1−6 アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシ基は、ハロゲン、ヒドロキシ及びアリールのうち1つ以上により置換されていてもよい);かつ、R3〜R6は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、モノ又はジ置換アミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシロキシ、シアノ、ニトロ、アリール及びアルキルチオ基から独立に選択される(ここで、C 1−6 アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシ基は、ハロゲン、ヒドロキシ及びアリールのうち1つ以上により置換されていてもよい)。) - R1が、置換されたベンジル、ピペリジニル−メチル、フリル−メチル、又はチエニル−メチルである、請求項1記載の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。
- 請求項2記載の化合物又はその塩若しくは溶媒和物であって、
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(2’−フルオロフェニル−メチル)1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(3’−フルオロフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(4’−フルオロフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(2’,3’−フルオロフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(3’−クロロフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(4’−クロロフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(4’−メチルフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(2’−メトキシフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(3’−メトキシフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(4’−メトキシフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(2’−クロロフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(2’−トリフルオロメチルフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(3’−トリフルオロメチルフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(4’−トリフルオロメチルフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(2’−フルオロ−3’−トリフルオロメチルフェニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(3−チエニル−メチル)−1,2,4−トリアジン;
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(3−フリル−メチル)−1,2,4−トリアジン;及び
5−アミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−3−イミノ−2−(ピペリジン−4イル−メチル)−1,2,4−トリアジン
から選択される化合物又はその塩若しくは溶媒和物。
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