ES2660901T3

ES2660901T3 - Compuestos que inhiben la exocitosis neuronal (II)

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Publication number: ES2660901T3
Application number: ES13718527.8T
Authority: ES
Inventors: Antonio Ferrer Montiel; Gregorio FERNÁNDEZ BALLESTER; José María GARCÍA ANTÓN; Cristina CARREÑO SERRAÏMA; Núria Almiñana Doménech; Raquel DELGADO GONZÁLEZ
Original assignee: Lubrizol Advanced Materials Inc
Current assignee: Lubrizol Advanced Materials Inc
Priority date: 2012-04-13
Filing date: 2013-04-12
Publication date: 2018-03-26
Anticipated expiration: 2033-04-12
Also published as: MX2014012223A; JP2015514124A; CA2869599A1; EP2836193B1; KR20150002800A; JP6470678B2; MX356343B; CN104321048B; WO2013153191A1; US10035820B2; BR112014025396B1; AU2013246882A1; US20150098989A1; KR102113994B1; EP2836193A1; AU2013246882B2; CN104321048A; CA2869599C

Abstract

Un compuesto de fórmula general (I): R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-Yp-Zq-R2 (I) sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosméticamente o farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque: AA1 se selecciona del grupo formado por -Arg-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu- y -Asp-; AA2 se selecciona del grupo formado por -His-, -Gln-, -Asn-, -Glu- y -Asp-; AA3 se selecciona del grupo formado por -Leu- y -Phe-; AA4 se selecciona del grupo formado por -Lys- y -Leu-; AA5 se selecciona del grupo formado por -Arg-, -His-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu- y -Asp-; AA6 es -Trp -; AA7 se selecciona del grupo formado por -Met-, -MetO- y -MetO2-; W, X, Y, Z son aminoácidos y se seleccionan independientemente de entre ellos mismos; n, m, p y q se seleccionan independientemente de entre ellos mismos y tienen un valor de 0 o 1; n + m + p + q es menor o igual a 2; R1 se selecciona del grupo formado por H, un polímero derivado de polietilenglicol, un grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido y R5-CO-, en el que R5 se selecciona del grupo formado por H, un grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido; R2 se selecciona del grupo formado por -NR3R4, -OR3 y -SR3, en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, un polímero derivado de polietilenglicol, un grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; y R1 y R2 no son α-aminoácidos.

Description

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La expresión "grupo aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo aromático, con entre 7 y 24 átomos de carbono y que incluye, por ejemplo y sin limitarse a, -(CH2)1--6-fenilo, -(CH2)1--6-(1-naftilo), -(CH2)1-6-(2-naftilo), -(CH2)1--6-CH(fenilo)2 y similares.

El término "grupo heterociclilo" se refiere a un anillo hidrocarbonado de 3 --10 miembros, en el que uno o más de los

5 átomos en el anillo, preferentemente 1, 2 o 3 de los átomos en el anillo, es un elemento diferente a carbono, tales como nitrógeno, oxígeno o azufre. y pueden estar saturados o insaturados. Para los fines de esta invención, el heterociclo puede ser un sistena monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre pueden estar opcionalmente oxidados en el radical heterociclo; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar

10 parcial o completamente saturado o aromático. La mayor preferencia es por el término heterociclilo para hacer referencia a un anillo de 5 o 6 miembros. Ejemplos de grupos heterocíclicos saturados son dioxano, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina y tiomorfolina. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos, también conocidos como grupos heteroaromáticos son piridina, pirrol, furano, tiofeno, benzofurano, imidazolina, quinoleína, quinolina, piridazina y naftiridina.

15 El término "grupo heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, teniendo el grupo de 1 a 6 átomos de carbono y el grupo heterociclilo aromático entre 2 y 24 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos distintos de carbono e incluidos, por ejemplo y sin limitarse a, -(CH2)1-6-imidazolilo, -(CH2)1--6-triazolilo, -(CH2)1--6-tienilo, -(CH2)1--6-furilo, -(CH2)1--6-pirrolidinilo y similares.

Como se entiende en este campo técnico, puede haber un cierto nivel de sustitución de los grupos antes

20 mencionados. Por lo tanto, puede haber sustitución en cualquiera de los grupos de esta invención cuando se indique específicamente. Las referencias en este documento a grupos sustituidos en los grupos de la presente invención indican que el radical especificado puede estar sustituido en una o más posiciones disponibles por uno o más sustituyentes, preferentemente en 1, 2 o 3 posiciones, más preferentemente en 1 o 2 posiciones, aún más preferentemente en 1 posición. Estos sustituyentes incluyen, alquilo C1-C4; hidroxilo; alcoxilo C1-C4; amino;

25 aminoalquilo C1-C4; carboniloxilo C1-C4; oxicarbonilo C1-C4; ; halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo; ciano; nitro; azida; alquilsulfonilo C1-C4; tiol; alquiltio C1-C4; ariloxilo tal como fenoxilo; -NRb(C=NRb)NRbRc; en el que Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C18, aralquilo C7-C17, heterociclilo de 3 -10 miembros o un grupo protector del grupo amino.

30 Compuestos de la invención

Un primer aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I):

R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-Yp-Zq-R2 (I)

sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosméticamente o farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque:

35 AA1 se selecciona del grupo formado por -Arg-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu-y -Asp-;

AA2 se selecciona del grupo formado por -His-, -Gln-, -Asn-, -Glu-y -Asp-;

AA3 se selecciona del grupo formado por -Leu-y -Phe-;

AA4 se selecciona del grupo formado por -Lys-y -Leu-;

AA5 se selecciona del grupo formado por -Arg-, -His-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu-y -Asp-;

40 AA6 es -Trp -;

AA7 se selecciona del grupo formado por -Met-, -MetO-y -MetO2-;

W, X, Y, Z son aminoácidos y se seleccionan independientemente de entre ellos mismos;

n, m, p y q se seleccionan independientemente de entre ellos mismos y tienen un valor de 0 o 1;

n + m + p + q es menor o igual a 2;

45 R1 se selecciona del grupo formado por H, un polímero derivado de polietilenglicol, un grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido y R5-CO-, en el que R5 se selecciona del grupo formado por H, un grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido,

50 heterociclilo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido;

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miristoilo y palmitoilo, AA1 se selecciona del grupo formado por --L-Asn-, -L-Glu-y-L-Asp-, AA2 se selecciona del grupo formado por -L-His-y -L-Asp-, AA3 se selecciona del grupo formado por -L-Leu-y -L-Phe-, AA4 se selecciona del grupo formado por -L-Lys-, -L-Gln-y -L-Leu-, AA5 se selecciona del grupo formado por -L-Arg-, -L-Gln-, -L-Asn-y -L-Asp-, AA6 se selecciona del grupo formado por -L-Trp-, AA7 se selecciona del grupo formado por -L-Met-, -L-MetO-y -L-MetO2-, y R2 se selecciona del grupo formado por -NR3R4 y -OR3 en el que R3 y R4 se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo.. Más preferentemente, R1 es acetilo o palmitoilo y R2 es -NH2. Incluso más preferentemente, n, m, p y q son 0.

De acuerdo con otra realización de esta invención R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo y palmitoilo, AA1 es -L-Glu-, AA2 se selecciona del grupo formado por -L-Asn-, -L-Glu-, -L-Gln-y -L-Asp-, AA3 es -L-Leu-, AA4 es -L-Lys-, AA5 es -L-Arg-, AA6 es -L-Trp-, AA7 se selecciona del grupo formado por -L-Met-, -L-MetO-y -L-MetO2-, y R2 se selecciona del grupo formado por -NR3R4 y -OR3 en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo. Más preferentemente, R1 es acetilo o palmitoilo y R2 es -NH2. Incluso más preferentemente, n, m, p y q son 0.

De acuerdo con otra realización de esta invención, R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoil o palmitoilo, AA1 es -L-Glu-, AA2 es -L-His-, AA3 es -L-Leu-, AA4 es -L-Lis-, AA5 es -L-Gln-, AA6 es -L-Trp-, AA7 es -L-Met-, -L-MetO-o -L-MetO2-y R2 es -NR3R4 o -OR3 en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, preferentemente R2 es -OH o -NH2. Más preferentemente, R1 es acetilo o palmitoilo y R2 es -NH2. Incluso más preferentemente, n, m, p y q son 0.

De acuerdo con otra realización de esta invención, R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoil o palmitoilo, AA1 es -L-Asn-, AA2 es -L-His-, AA3 es -L-Phe-, AA4 es -L-Leu-, AA5 es L-Asn-, AA6 es -L-Trp-, AA7 es -L-Met-, -L-MetO-o -L-MetO2-y R2 es -NR3R4 o -OR3 en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, preferentemente R2 es -OH o -NH2. Más preferentemente, R1 es acetilo o palmitoilo y R2 es -NH2. Incluso más preferentemente, n, m, p y q son 0.

De acuerdo con otra realización de esta invención, R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoil o palmitoilo, AA1 es -L-Asp-, AA2 es -L-His-, AA3 es -L-Phe-, AA4 es -L-Leu-, AA5 es L-Asn-, AA6 es -L-Trp-, AA7 es -L-Met-, -L-MetO-o -L-MetO2-y R2 es -NR3R4 o -OR3 en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, preferentemente R2 es -OH o -NH2. Más preferentemente, R1 es acetilo o palmitoilo y R2 es -NH2. Incluso más preferentemente, n, m, p y q son 0.

En particular, los compuestos de la invención que inhiben la exocitosis neuronal, representados de acuerdo con la fórmula (I) están incluidos en el grupo de secuencias peptídicas indicadas en la Tabla 2, en la que su identificador de secuencia se detalla:

Tabla 2

SECUENCIA IDENTIFICADOR

EHLKQWM SEQ ID NO:1

QDFLHWM SEQ ID NO:2

QHLHNVM SEQ ID NO:3

KDIKNWM SEQ ID NO:4

DHLKQFM SEQ ID NO:5

EHMKQYM SEQ ID NO:6

KDLKEWM SEQ ID NO:7

EHLKKWM SEQ ID NO:8

DHLKEWM SEQ ID NO:9

KDLRRWM SEQ ID NO:10

DDLKRYM SEQ ID NO:11

QHLKEWM SEQ ID NO:12

RHFLQWM SEQ ID NO:13

EDLKRWM SEQ ID NO:14

NHFLNWM SEQ ID NO:15

(continuación)

SECUENCIA IDENTIFICADOR

RHLKDWM SEQ ID NO:16

DHFNQRM SEQ ID NO:17

EDFQQHM SEQ ID NO:18

EHFLEFM SEQ ID NO:19

KHLQQIM SEQ ID NO:20

NHFLKWM SEQ ID NO:21

DHLKKWM SEQ ID NO:22

NDLKDWM SEQ ID NO:23

DHFQQRM SEQ ID NO:24

DHFLDWM SEQ ID NO:25

DHFLQWM SEQ ID NO:26

QHLKNWM SEQ ID NO:27

RDLIRKM SEQ ID NO:28

NHFNNKM SEQ ID NO:29

EHFLQWM SEQ ID NO:30

NHLKNWM SEQ ID NO:31

NHLKHWM SEQ ID NO:32

QHFLRWM SEQ ID NO:33

DHFLNWM SEQ ID NO:34

EHLRQWM SEQ ID NO:35

EHIKQWM SEQ ID NO:36

EHMRQVM SEQ ID NO:37

EHIMHWM SEQ ID NO:38

DHMNRVM SEQ ID NO:39

DDMKRWM SEQ ID NO:40

NHYLNWM SEQ ID NO:41

QHFINRM SEQ ID NO:42

NHFVNYM SEQ ID NO:43

QHFLNFM SEQ ID NO:44

EHYQQRM SEQ ID NO:45

RHLVQMM SEQ ID NO:46

HHLIQMM SEQ ID NO:47

HDIVRHM SEQ ID NO:48

KHMMQIM SEQ ID NO:49

Glu-His-Leu-Lys-Gln-Trp-MetO: SEQ ID NO:50

Gln-Asp-Phe-Leu-His-Trp-MetO: SEQ ID NO:51

Gln-His-Leu-His-Asn-Val-MetO: SEQ ID NO:52

Glu-Asp-Leu-Lys-Arg-Trp-MetO: SEQ ID NO:53

Asn-His-Phe-Leu-Asn-Trp-MetO: SEQ ID NO:54

Asp-His-Phe-Gln-Gln-Arg-MetO: SEQ ID NO:55

Asp-His-Phe-Leu-Asp-Trp-MetO: SEQ ID NO:56

Asp-His-Phe-Leu-Asn-Trp-MetO: SEQ ID NO:57

Glu-His-Leu-Lys-Gln-Trp-MetO2: SEQ ID NO:58

Glu-Asp-Leu-Lys-Arg-Trp-MetO2: SEQ ID NO:59

Asp-His-Phe-Gln-Gln-Arg-MetO2: SEQ ID NO:60

Asp-His-Phe-Leu-Asp-Trp-MetO2: SEQ ID NO:61

(continuación)

SECUENCIA IDENTIFICADOR

EEHLKQWM SEQ ID NO:62

EHLKQWMR SEQ ID NO:63

RQDFLHWM SEQ ID NO:64

QDFLHWMH SEQ ID NO:65

DQHLHNVM SEQ ID NO:66

QHLHNVMK SEQ ID NO:67

EQHLKEWM SEQ ID NO:68

QHLKEWMR SEQ ID NO:69

DEDLKRWM SEQ ID NO:70

EDLKRWMK SEQ ID NO:71

ENHFLNWM SEQ ID NO:72

NHFLNWMH SEQ ID NO:73

DDHLKKWM SEQ ID NO:74

DHLKKWMR SEQ ID NO:75

DDHFQQRM SEQ ID NO:76

DHFQQRMR SEQ ID NO:77

EDHFLDWM SEQ ID NO:78

DHFLDWMK SEQ ID NO:79

ENHLKNWM SEQ ID NO:80

NHLKNWMH SEQ ID NO:81

DDHFLNWM SEQ ID NO:82

DHFLNWMR: SEQ ID NO:83

Glu-His-Leu-Lys-Gln-Trp-MetO-Arg: SEQ ID NO:84

Asp-Glu-Asp-Leu-Lys-Arg-Trp-MetO: SEQ ID NO:85

Asn-His-Phe-Leu-Asn-Trp-MetO-Arg: SEQ ID NO:86

Asp-His-Phe-Gln-Gln-Arg-MetO-Arg: SEQ ID NO:87

Asp-His-Phe-Leu-Asp-Trp-MetO-Lys: SEQ ID NO:88

Glu-His-Leu-Lys-Gln-Trp-MetO2-Arg: SEQ ID NO:89

Asp-Glu-Asp-Leu-Lys-Arg-Trp-MetO2: SEQ ID NO:90

Asp-His-Phe-Gln-Gln-Arg-MetO2-Arg: SEQ ID NO:91

Asp-His-Phe-Leu-Asp-Trp-MetO2-Lys: SEQ ID NO:92

EEHLKQWMR: SEQ ID NO:93

EHLKQWMRR SEQ ID NO:94

DEQHLHNVM SEQ ID NO:95

QHLHNVMRR SEQ ID NO:96

EEDLKRWMM SEQ ID NO:97

DEEDLKRWM SEQ ID NO:98

QRNHFLNWM SEQ ID NO:99

NHFLNWMMR SEQ ID NO:100

EDHFQQRML SEQ ID NO:101

DDHFQQRMR SEQ ID NO:102

DHFLDWMRR SEQ ID NO:103

DHDHFLDWM SEQ ID NO:104

EHFLQWMRM SEQ ID NO:105

DEHFLQWMV SEQ ID NO:106

Glu-His-Leu-Lys-Gln-Trp-MetO-Arg-Lys SEQ ID NO:107

Gln-Arg-Asn-His-Phe-Leu-Asn-Trp-MetO SEQ ID NO:108

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(continuación)

SECUENCIA IDENTIFICADOR

Gln-Arg-Glu-Asn-Leu-Lys-Arg-Trp-MetO: SEQ ID NO:157

Glu-Asn-Leu-Lys-Arg-Trp-MetO2-Arg-Lys: SEQ ID NO:158

Gln-Arg-Glu-Glu-Leu-Lys-Arg-Trp-MetO2: SEQ ID NO:159

sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de esta invención pueden existir como estereoisómeros o mezclas de estereoisómeros; por ejemplo, los aminoácidos que los comprenden pueden tener la configuración L-, D-, o ser racémicos independientemente uno de otro. Por lo tanto, es posible obtener mezclas isoméricas así como mezclas racémicas o mezclas diastereoméricas, o diastereómeros o enantiómeros puros, dependiendo del número de carbonos asimétricos y de qué isómeros o mezclas isoméricas están presentes. Las estructuras preferentes de los compuestos de la invención son isómeros puros, es decir, enantiómeros o diastereómeros.

Por ejemplo, cuando se afirma que AA1 puede ser -Lys-, se entiende que AA1 se selecciona de-L-Lys, D-Lys o mezclas de ambos, racémicas o no racémicas. Los procedimientos de preparación descritos en este documento permiten al experto en la técnica obtener cada uno de los estereoisómeros del compuesto de la invención mediante la elección del aminoácido con la configuración correcta.

En el contexto de esta invención, el término "aminoácidos" incluye los aminoácidos codificados por el código genético, así como los aminoácidos no codificados, ya sean de origen natural o no. Ejemplos de aminoácidos no codificados son, sin restricciones, citrulina, ornitina, sarcosina, desmosina, norvalina, ácido 4-aminobutírico, ácido 2aminobutírico, ácido 2 aminoisobutírico, ácido 6-aminohexanoico, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, 2 -aminobenzoico, ácido 4-aminobenzoico,, 4-clorofenilalanina, ácido 2,3 -diaminopropiónico, ácido 2,4-diaminobutírico, cicloserina, carnitina, cistina, penicilamina, ácido piroglutámico, tienilalanina, hidroxiprolina, alo-isoleucina, alo-treonina, ácido isonipecótico, isoserina, fenilglicina, estatina, beta-alanina, norleucina, N-metil aminoácidos, αaminoácidos y βaminoácidos, entre otros, así como sus derivados. Una lista de aminoácidos no naturales se puede encontrar en el artículo Unusual amino acids in peptide synthesis" by D.C. Roberts y F. Vellaccio, in The Peptides, Vol. 5 (1983), Chapter VI, Gross E. y Meienhofer J., Eds., Academic Press, New York, USA o en los catálogos comerciales de las empresas especializadas en el campo.

En el contexto de esta invención, cuando n, m, p o q no son 0 se entiende claramente que la naturaleza de W, X, Y y/o Z no impide la actividad de los compuestos de la invención, pero que contribuye a la inhibición de la exocitosis neuronal o no tiene ningún efecto sobre ella.

Las sales cosmética y farmacéuticamente aceptables de los péptidos proporcionados por esta invención también se encuentran dentro del campo de esta invención. La expresión "sales cosmética o farmacéuticamente aceptables" significa una sal reconocida para su uso en animales y, más específicamente, en seres humanos, e incluye las sales utilizadas para formar sales de adición de base, ya sean inorgámicas, tales como, entre otras, de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, manganeso, cobre, cinc o aluminio, entre otras, u orgánicas, tales como y entre otras, etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, arginina, lisina, histidina o piperazina entre otros, o sales de adición de ácido, ya sean orgánicas, tales como y entre otras, acetato, citrato, lactato, malonato, maleato, tartrato, fumarato, benzoato, aspartato, glutamato, succinato, oleato, trifluoroacetato, oxalato, pamoato o gluconato entre otros, o inorgánicas, tal como y entre tras, cloruro, sulfato, borato o carbonato entre otras. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre y cuando sea cosmétic o farmacéuticamente aceptable. Las sales cosmética o farmacéuticamente aceptables de los péptidos de la invención pueden obtenerse mediante los métodos convencionales, bien conocidos en la técnica anterior [Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", (1977), J. Pharm. Sci., 66, 119].

Procedimientos de preparación de los compuestos de la invención

La síntesis de los compuestos de la invención, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética

o farmacéuticamente aceptables puede llevarse a cabo de acuerdo con métodos convencionales, conocidos en la técnica anterior, como el uso de métodos de síntesis de péptidos en fase sólida Stewart J.M. y Young J.D., “Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition”, (1984), Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M. y Bodanzsky A., “The practice of Peptide Synthesis”, (1994), Springer Verlag, Berlin; LloydWilliams P. et al., “Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins”, (1997), CRC, Boca Raton, FL, USA], síntesis en solución, síntesis enzimática [Kullmann W. “Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid peptides”, (1980), J.Biol.Chem., 255(17), 82348238] o cualquier combinación de los mismos. Los compuestos también se pueden obtener mediante fermentación de una cepa de bacterias, modificada o sin modificar, por ingeniería genética con el objetivo de producir las secuencias deseadas, o mediante hidrólisis controlada de proteínas con orígen animal, fúngico, o, preferentemente, vegetal, en el que los fragmentos de péptidos libres contienen, al menos, la secuencia deseada.

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Por ejemplo, un método de obtención de los compuestos (I) de la invención, sus estereoisómeros y mezclas de los mismos comprende las etapas de:

-acoplamiento de un aminoácido, con el extremo N-terminal protegido y el extremo C-terminal libre, con un aminoácido con el extremo N terminal libre y el extremo C-terminal protegido o unido a un soporte sólido;

-eliminación del grupo protector del extremo N-terminal;

-repetición de la secuencia de acoplamiento y eliminación del grupo protector del extremo N-terminal hasta obtener la secuencia del peptídica deseada;

-eliminación del grupo protector del extremo C-terminal o escisión del soporte sólido.

Preferentemente, el extremo C-terminal está unido a un soporte sólido y el procedimiento se lleva a cabo en fase sólida y, por lo tanto, comprende el acoplamiento de un aminoácido con el extremo N-terminal protegido y el extremo C-terminal C libre con aminoácido con el extremo N-terminal libre y el extremo C-terminal unido a un soporte polimérico; eliminación del grupo protector del extremo N-terminal ; y la repetición de esta secuencia tantas veces como sea necesario para obtener de este modo el compuesto de la longitud deseada, finalmente seguida de la escisión del compuesto sintetizado del soporte polimérico inicial.

Los grupos funcionales de las cadenas laterales de los aminoácidos se mantienen convenientemente protegidos con grupos protectores temporales o permanentes a lo largo de la síntesis, y pueden desprotegerse simultánea u ortogonalmente al proceso de la escisión del péptido del soporte polimérico.

Alternativamente, la síntesis en fase sólida puede llevarse a cabo utilizando una estrategia de acoplamiento convergente de un péptido con el soporte polimérico o con un péptido o aminoácido previamente unido al soporte polimérico. Las estrategias de síntesis convergente son ampliamente conocidas por los expertos en la técnica y se describen en Lloyd-Williams P. et al., “Convergent Solid-Phase Peptide Synthesis”, (1993), Tetrahedron, 49(48), 11065-11133.

El procedimiento puede comprender las etapas adicionales de desprotección de los extremos N-terminal y C-terminal y/o la escisión del péptido del soporte polimérico en un orden indiscriminado, utilizando procedimientos y condiciones estándar conocidos en la técnica anterior, después de lo cual los grupos funcionales de estos extremos pueden modificarse. La modificación opcional de los extremos N-terminal y C-terminal puede llevarse a cabo con el péptido de fórmula (I) anclado al soporte polimérico o una vez que el péptido se ha separado del soporte polimérico.

Opcionalmente, R1 puede introducirse mediante la reacción del extremo N-terminal del compuesto de la invención con un compuesto R1-X, en la que R1 tiene el significado mencionado anteriormente y X es un grupo saliente, tal como y no limitado a, el grupo tosilo, el grupo mesilo y grupos halógeno entre otros; a través de una reacción de sustitución nucleófila, en presencia de una base y un disolvente adecuados, en el que los fragmentos que tienen los grupos funcionales que no participan en la formación del enlace N-C están adecuadamente protegidos con grupos protectores temporales o permanentes.

Opcionalmente y/o adicionalmente, los radicales R2 pueden introducirse mediante la reacción de un compuesto HR2 en el que R2 es -OR3, -NR3R4 o -SR3, con un fragmento complementario que corresponde al compuesto de fórmula

(I) en el que R2 es -OH en el presencia de un disolvente adecuado y una base tal como, N, N-diisopropiletilamina (DIEA) o trietilamina o un aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o 1-hidroxiazabenzotriazol (HOAt) y un agente deshidratante, tal como una carbodiimida, una sal de uronio, una sal de fosfonio o sal de amidinio, entre otras, o mediante la formación previa de un haluro de acilo, por ejemplo, cloruro de tionilo, y obteniendo de este modo un péptido de acuerdo con la invención de fórmula general (I), en el que los fragmentos que tienen los grupos funcionales que no participan en la formación del enlace N-C están adecuadamente protegidos con grupos protectores temporales o permanentes, o, como alternativa, otros radicales R2 pueden introducirse mediante la incorporación simultánea al proceso de la escisión del péptido del soporte polimérico.

Un experto en la técnica comprenderá fácilmente que las etapas de desprotección/escisión de la terminal de los extremos C-terminal y N-terminal y su posterior derivatización se pueden realizar en un orden diferente, de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica anterior.

La expresión "grupo protector" se refiere a un grupo que bloquea un grupo funcional orgánico y que puede eliminarse en condiciones controladas. El experto en la técnica conoce los grupos protectores, sus reactividades relativas y las condiciones en las que permanecen inertes.

Ejemplos de grupos protectores representativos para el grupo amino son amidas, tales como acetato de amida, benzoato de amida, pivalato de amida; carbamatos, tales como benciloxicarbonilo (Cbz o Z), 2-clorobencil (CIZ), para-nitrobenciloxicarbonilo (pNZ), terc-butiloxicarbonilo (Boc), 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (Troc), 2-(trimetilosililo)etilooxycarbonilo (Teoc), 9-fluorenilometiloxicarbonilo (Fmoc) o aliloxicarbonilo (Aloc), tritilo (Trt), metoxitritilo (Mtt), 2,4-dinitrofenilo (Dnp), N-[1-(4,4-dimetil--2,6-dioxociclohex--1-iloiden)etilo (Dde), 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiloiden)--3-metilobutilo (ivDde), 1-(1-adamantil)--1-metiletoxicarbonilo (Adpoc), entre otros,

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la invención. La cantidad de compuesto contenida en el sistema de liberación sostenida dependerá, por ejemplo, de donde se va a administrar la composición, la cinética y la duración de la liberación del compuesto de la invención, así como la naturaleza de la afección, trastorno y/o enfermedad que se va a tratar y/o cuidar.

Los compuestos de esta invención también pueden adsorberse sobre polímeros orgánicos sólidos o soportes minerales sólidos tales como y sin limitarse a ellos, talco, bentonita, sílice, almidón o maltodextrina entre otros.

Las composiciones que contienen los compuestos de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables también se pueden incorporar tejidos, textiles no tejidos y dispositivos médicos que están en contacto directo con la piel, de modo que se liberan los compuestos de la invención ya sea por biodegradación del sistema de unión a la tela, la tela no tejida o el dispositivo médico o mediante fricción entre ellos y el cuerpo, debido a la humedad del cuerpo, el pH d ela piel o la temperatura corporal. Además, los compuestos de la invención pueden incorporarse en las telas y telas no tejidas utilizadas para hacer prendas de vestir que están en contacto directo con el cuerpo. Preferentemente, las telas, las telas no tejidas y los dispositivos médicos que contienen los compuestos de la invención se usan para el tratamiento y/o el cuidado de afecciones, trastornos y/o enfermedades que mejoran o se previenen mediante la inhibición de la exocitosis neuronal.

Ejemplos de tejidos, telas no tejidas, prendas de vestir, dispositivos médicos y medios para inmovilizar los compuestos a ellos, entre los que se encuentran los sistemas de liberación y/o los sistemas de liberación sostenida descritos anteriormente, se pueden encontrar en la literatura y son conocidos en la técnica anterior [Schaab C.K. (1986) HAPPI May 1986; Nelson G., “Application of microencapsulation in textiles”, (2002), Int. J. Pharm., 242(1-2), 55-62; “Biofunctional Textiles and the Skin” (2006) Curr. Probl. Dermatol. v.33, Hipler U.C. y Elsner P., eds. S. Karger AG, Basel, Switzerland; Malcolm R.K. et al., ”Controlled release of a model antibacterial drug from a novel selflubricating silicone biomaterial“, (2004), J. Cont. Release, 97(2), 313-320]. Las telas, telas no tejidas, prendas de vestir y dispositivos médicos preferentes son vendas, gasas, camisetas, calcetines, medias, ropa interior, fajas, guantes, pañales, toallas sanitarias, apósitos, cubrecamas, toallitas, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches oclusivos, parches microeléctricos y/o mascarillas faciales.

Las composiciones cosméticas o farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables se pueden usar en diferentes tipos de composiciones de aplicación tópica o transdérmica que opcionalmente incluyen excipientes cosmética o farmacéuticamente aceptables necesarios para la formulación de la forma de administración deseada. Una persona experta en la técnica conoce los diferentes excipientes que se pueden usar en las composiciones cosméticas o farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención.

Las composiciones de aplicación tópica o transdérmica se pueden producir en cualquier formulación sólida, líquida o semisólida, tal como y sin limitarse a ellos, cremas, emulsiones múltiples tales como y y sin limitarse a ellas, emulsiones de aceite y/o silicona en agua, emulsiones de agua en aceite y/o silicona, emulsiones de agua/aceite/aguao agua/silicona/agua y emulsiones de tipo silicona/agua/silicona, composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, bálsamos, espumas, lociones, geles, geles de crema, soluciones hidroalcohólicas, soluciones hidroglicólicas, hidrogeles, linimentos, sueros, jabones, champús, acondicionadores, sueros, películas de polisacáridos, ungüentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lápices y pulverizadores o aerosoles (espray), incluyendo formulaciones de dejar un rato y aclarar. Estas formulaciones de aplicación tópica o transdérmica pueden incorporarse usando técnicas conocidas por el experto en la materia en diferentes tipos de accesorios sólidos tales como, y sin limitarse a ellos, vendas, gasas, camisetas, calcetines, medias, ropa interior, fajas, guantes, pañales, toallas sanitarias, apósitos, cubrecamas, toallitas, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches oclusivos, parches microeléctricos o mascarillas faciales, o pueden incorporarse en diferentes productos de maquillaje tales como base de maquillaje, como bases de fluidos y bases compactas, lociones para limpieza de maquillaje, leches para limpieza, correctores de ojeras, sombras de ojos, barras de labios, protectores labiales, brillo de labios y polvos, entre otros.

Las composiciones cosméticas o farmacéuticas de la invención pueden incluir agentes que aumentan la absorción percutánea de los compuestos de esta invención, tales como, sin restricciones, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, dimetilformamida, tensioactivos, azona (1-dodecilazacicloheptano-2-ona), alcohol, urea, etoxidiglicol, acetona, propilenglicol o polietilenglicol, entre otros. Además, las composiciones cosméticas o farmacéuticas de esta invención se pueden aplicar a las áreas locales que se van a tratar por medio de iontoforesis, sonoforesis, electroporación, parches microeléctricos, presión mecánica, gradiente de presión osmótica, cura oclusiva, microinyecciones o inyecciones sin aguja por medio de presión, tal como inyecciones por presión de oxígeno, o cualquier combinación de los mismos, para lograr una mayor penetración del compuesto de la invención. El área de aplicación vendrá determinada por la naturaleza de la afección, trastorno y/o enfermedad a tratar y/o cuidar.

Además, las composiciones cosméticas que contienen los compuestos de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables se pueden usar en diferentes tipos de formulaciones para administración oral, preferentemente en forma de cosméticos o fármacos orales, tales como, y sin restricciones, cápsulas, incluyendo cápsulas de gelatina, cápsulas blandas, cápsulas duras, comprimidos, incluyendo comprimidos recubiertos de azúcar, píldoras, polvos, gránulos, goma de mascar, soluciones,

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suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires, películas de polisacáridos, jaleas o gelatinas, y cualquier otra forma conocida por el experto en la materia. En una realización particular, los compuestos de la invención se pueden incorporar en cualquier forma de alimento funcional o alimento fortificado, tales como y sin restricciones, barritas dietéticas o polvos compactos o no compactos. Estos polvos pueden disolverse en agua, soda, productos lácteos, derivados de soja o se pueden incorporar en barritas dietéticas. Los compuestos de esta invención pueden formularse con excipientes y adyuvantes habituales para las composiciones orales o suplementos alimenticios, tales como, y sin restricciones, componentes de grasa, componentes acuosos, humectantes, conservantes, agentes texturizantes, sabores, aromas, antioxidantes y colorantes habituales en la industria alimentaria.

Las composiciones cosméticas o farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables también se pueden administrar, así como por vía tópica o transdérmica, por cualquier otra vía apropiada, tal como la vía oral o parenteral, para lo cual incluirán los excipientes farmacéuticamente aceptables necesarios para la formulación de la forma de administración deseada. En el contexto de esta invención, el término "parenteral" incluye inyecciones nasal, auricular, oftálmica, rectal, uretral, vaginal, subcutánea, intradérmica, intravascular, tales como intravenosa, intramuscular, intraocular, intravítrea, intracorneale, intraespinal, intramedular, intracraneal, intracervical, intracerebral, intrameníngea, intraarticular, intrahepática, intratorácica, intratraqueal, intratecal e intraperitoneal, y cualquier otra técnica de inyección o infusión similar. Una persona experta en la técnica conoce los diferentes medios por los cuales se pueden administrar las composiciones cosméticas o farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención.

Entre los excipientes y/o adyuvantes cosmética o farmacéuticamente aceptables contenidos en las composiciones cosméticas o farmacéuticas descritas en esta invención se encuentran ingredientes adicionales de uso habitual en las composiciones cosméticas o farmacéuticas, tales como, y sin restricciones, otros agentes que inhiben la exocitosis neuronal, otros agentes anticolinérgicos, otros agentes que inhiben la contracción muscular, otros agentes antienvejecimiento, otros agentes antiarrugas, otros agentes antiperspirantes, otros agentes antiinflamatorios y/o analgésicos, otros agentes anti-prurito, agentes calmantes, agentes anestésicos, inhibidores de la agregación del receptor de acetilcolina, agentes que inhiben la acetilcolinesterasa, agentes relajantes de la piel, agentes estimulantes o inhibidores de la síntesis de melanina, agentes blanqueantes o despigmentantes, agentes propigmentantes, agentes autobronceadores, agentes inhibidores de la NO sintasa, agentes de inhibición de la 5αreductasa, y agentes inhibidores de la lisil-/o prolil hidroxilasa, antioxidantes, agentes secuestrantes de radicales libres y/o agentes contra la contaminación atmosférica, secuesntrantes de especies de carbonilo reactivo, agentes anti-glicación, agentes antihistamínicos, agentes antivirales, agentes antiparasitarios, emulsionantes, emolientes, disolventes orgánicos, propelentes líquidos, acondicionadores de la piel, humectantes, sustancias que retienen la humedad, ácidos alfa-hidroxiácidos beta-hidroxi-acidos, hidratantes, enzimas hidrolíticas epidérmicas, vitaminas, aminoácidos, proteínas, pigmentos o colorantes, tinturas, biopolímeros, polímeros gelificantes, espesantes, tensioactivos, agentes suavizantes, emulsionantes, conservantes, agentes capaces de reducir o tratar las bolsas de ojos, agentes exfoliantes, agentes queratolíticos, agentes, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, agentes fungistáticos, agentes bactericidas, agentes bacteriostáticos, agentes estimuladores de la síntesis de macromoléculas dérmicas o epidérmicas y/o capaces de inhibir o prevenir su degradación, agentes estimulantes de la síntesis de colágeno, agentes estimulantes de la síntesis de elastina, agentes estimulantes de la síntesis de decorina, agentes estimulantes de la síntesis de laminina, agentes estimulantes de la síntesis de defensina, agentes estimulantes de la síntesis de chaperona, agentes estimulantes de la síntesis de AMPc, agentes moduladoras de AQP-3, agentes moduladoras de la síntesis de acuaporina, proteínas de la familia de las acuaporinas, agentes estimulantes de la síntesis de ácido hialurónico, agentes estimulantes de la síntesis de glucosaminaglucano, agentes estimulantes de la síntesis de fibronectina, agentes estimulantes de la síntesis de sirtuina, agentes activadores de sirtuina, proteínas del shock térmico, agentes estimulantes de la síntesis de la proteína del shock térmico, agentes estimulantes de la síntesis de lípidos y componentes del estrato córneo, ceramidas, ácidos grasos, agentes que inhibem la degradación del colágeno, agentes inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz, agentes que inhiben la degradación de la elastina, agentes que inhiben las serina proteasas tales como calicreínas, elastasa de leucocitos o catepsina G, agentes estimulantes de la proliferación de fibroblastos, agentes estimulantes de la proliferación de queratinocitos, agentes estimulantes de la proliferación de adipocitos, agentes estimulantes de la proliferación de melanocitos, agentes estimulantes de la diferenciación de queratinocitos, agentes estimulantes y retardantes de la diferenciación de adipocitos, agentes antihiperqueratosis, agentes comedolíticos, agentes antipsoriasis, agentes de reparación del ADN, agentes protectores del ADN, estabilizantes, agentes para el tratamiento y/o el cuicado de pieles sensibles, agentes de firmeza, agentes anti-estrías, agentes aglutinantes, agentes reguladores de la producción de sebo, agentes lipolíticos o agentes estimulantes de la lipolisis, agentes adipogénicos, agentes moduladores de la expresión de PGC-1α, agentes moduladores de la actividad del PPAR, agentes que aumentan o reducen el contenido en triglicéricos de los adipocitos, agentes anticelulíticos, agentes que inhiben la actividad del PAR-2, agentes estimulantes de la cicatrización, agentes de cicatrización coadyuvantes, agentes estimulantes de la reepitelización, agentes de reepitelización coadyuvante, factores de crecimiento de citocinas, agentes que actúan sonre la circulación capilar y/o la microcirculación, agentes estimulantes de la angiogénesis, agentes que inhiben la permeabilidad vascular, agentes venotónicos, agentes que actúan sobre el metabolismo celular, agentes para mejorar la unión dermis-epidermis, agentes inductores del crecimiento del cabello, agentes inhibidores o retardantes del crecimiento del cabello, agentes retardantes de la pérdida del cabello, conservantes, perfumes, desodorantes cosméticos y/o absorbentes y/o enmascaradores del olor corporal, agentes

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quelantes, extractos vegetales, aceites esenciales, extractos marinos, agentes obtenidos a partir de un proceso biotecnológico, sales minerales, extractos celulares, protectores solares y agentes fotoprotectores orgánicos o minerales activos contra los rayos ultravioleta A y/o rayos B y/o rayos infrarrojos A, o mezclas de los mismos, siempre que sean física y químicamente compatibleS con el resto de componentes en la composición y en particular con los compuestos de la invención. Asimismo, la naturaleza de estos ingredientes adicionales no debería alterar de manera inaceptable los beneficios de los compuestos de esta invención. La naturaleza de estos ingredientes adicionales puede ser sintética o natural, tales como extractos de plantas, o proceder de un procedimiento biotecnológico, o de una combinación de un procedimiento sintético y un procedimiento biotecnológico. Se pueden encontrar ejemplos adicionales en el CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook, 12ª Edición (2008). En el contexto de esta invención, se entiende que el procedimiento biotecnológico es cualquier procedimiento para producir el ingrediente activo, o parte de él, en un organismo, o en parte de él.

Un aspecto adicional de esta invención se refiere a una composición cosmética o farmacéutica que comprende una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, así como una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un extracto, compuesto sintético o producto de origen biotecnológico que es un agente anti-arrugas y/o agente un anti-envejecimiento tal como, y sin restricciones, extractos o extractos hidrolizados de, entre otros, Vitis vinifera, Rosa canina, Curcuma longa, Theobroma cacao, Ginkgo biloba, Leontopodium alpinum o Dunaliella salina, Matrixyl® [INCI: Palmitoil Pentapéptido-4], Matrixyl® 3000® [INCI: Palmitoil Tetrapéptido-7, Palmitoyl Oligopeptide], Matrixyl® Synthe’6™ [INCI: Glicerina, Agua, Hidroxipropilo¡ Ciclodextrina, Palmitoil Tripéptido-38], Essenskin™ [INCI: Hidroximetionina de calcio], Renovage [INCI: teprenona], Resistem™ [INCI: Fermento de Globularia Cordifolia] o Dermaxyl® [INCI: oligopéptido de palmitoílo] comercializado por Sederma/Croda, Vialox® [INCI: Pentapéptido--3], Syn® Ake® [INCI: dipéptido diaminobutiroilo bencilamida diacetato], Syn®-Coll [INCI: tripéptido-5 de palmitoílo], fitaluronato [INCI: goma de algarroba (Ceratonia siliqua)] o Preregen® [INCI: proteína de Glycine soja (soja), oxidoreductasas] comercializadas por Pentapharm/DSM, Myoxinol™ [INCI: extracto hidrolizado de Hibiscus esculentus], Syniorage™ [INCI: Tetrapéptido-11 de acetilo] Dermican™ [INCI: tetrapéptido-9 de acetilo] o DN AGE™ LS [INCI: extracto de hoja de Cassia alata] comercializado por Laboratoires Serobiologiques/Cognis/BASF, Algisum C® [INCI: manuronato de metilsilanol ] o hidroxiprolisilano CN® [INCI: metilsilanol hidroxiprolina aspartato] comercializado por Exsymol, Argireline® [INCI: hexapéptido—8 de acetilo], SNAP--7 [INCI: heptapéptido—4 de acetilo], SNAP--8 [INCI: Octapéptido-3 de acetilo], Leuphasyl® [INCI: pentapéptido--18], Inyline™ [INCI: hexapéptido-30 de acetilo], Aldenine® [INCI: proteína de trigo hidrolizada, proteína de soja hidrolizada, tripéptido-1], Preventhelia™ [INCI: tripéptido-33 de diaminopropionoílo], Decorinyl® [INCI: tripéptido-10 citrulina], Decorinol® [INCI: tripéptido-9 citrulina], Trylagen® [INCI: extracto de fermento de Pseudoalteromonas, proteína de trigo hidrolizada, proteína de soja hidrolizada, tripéptido-10 citrulina, tripéptido-1], Eyeseryl® [INCI: tetrapéptido—5 de acetilo] péptido AC29 [INCI: tripéptido-30 de acetilo citrulina], Relistase™ [INCI: acetilarginiltriptofil difenilglicina], Thermostressine® [INCI: Tetrapéptido-22 de acetilo] Lipochroman™ [INCI: Dimetilmetoxi cromanol], Chromabright™ [INCI: palmitato de dimetimetoxicromanilo], Antarcticine® [INCI: extracto de fermento de Pseudoalteromonas], dGlyage™ [INCI: lisina HCl, lecitina, tripéptido-9 citrulina], Vilastene™ [INCI: lisina HCl, lecitina, tripéptido-10 citrulina], Hyadisine™ [INCI: extracto de fermento de Pseudoalteromonas], Hyanify™ [INCI propuesto: Isomerato de sacárido], Diffuporine™[INCI: hexapéptido-37 de acetilo], Silusyne™ [INCI: aceite de soja (Glycine Soja), sesquioleato de sorbitán, isohexadecano, hialuronato de sodio, proteína de soja hidrolizada HidroxipropilLaurdimonium, acetil hexapéptido-39] o Adifyline™[INCI: Acetil Hexapéptido--38] comercializado por Lipotec, Kollaren® [INCI: tripéptido-1, dextrano] comercializado por Institut Europeen de Biologie Cellulaire, Collaxyl® IS [INCI: hexapéptido-9], Laminixyl IS™ [INCI: heptapéptido], Orsirtine™ GL [INCI: extracto de Oryza sativa (arroz)], D’Orientine™ IS [INCI: extracto de semilla de Phoenix dactylifera (dátil)], Phytoquintescine™ [INCI: extracto de escanda (Triticum monococcum)] o Quintescine™ IS [INCI: dipéptido-4] comercializado por Vincience/ISP/Ashland, péptido BONT-L-[INCI: hexapéptido—19 de palmitoílo] comercializado por Deepaline™ PVB [INCI: proteína de trigo hidrolizada de palmitoílo] o Sepilift® DPHP [INCI: Dipalmitoil hidroxiprolina] comercializada por Seppic, Gatuline® Expression [INCI: Extracto de Acmella oleracea], Gatuline® In-Tense [INCI: extracto de flor de Spilanthes acmella] o Gatuline® Age Defense 2 [INCI: extracto de semilla de Juglans regia (nogal)] comercializado por Gattefossé, Thalassine™ [INCI: extracto de algas] comercializado por Biotechmarine, ChroNOline™ [INCI: tetrapéptido-3 de caprooílo] o Timulen-4 [INCI: tetrapéptido-2 de acetilo] comercializado por Atrium/Unipex Innovations, EquiStat [INCI: extracto de frutas de Pyrus malus, extracto de semilla de Glycine soja] o Juvenesce [INCI: etoxidiglicol y triglicéridos caprílico, retinol, ácido ursólico, fitonadiona ilomastat] comercializados por Coletica/Engelhard/BASF, Ameliox [INCI: carnosina, tocoferol, extracto de Silybum Fruta] o PhytoCellTec Malus Domestica [INCI: cultivo de células de la fruta Malus domestica] comercializado por Mibelle Biochemistry, Bioxilift [INCI: extracto de Pimpinella anisum] o SMS Anti-Wrinkle® [INCI: extracto de semilla de Annona squamosa] comercializado por Silab, antagonistas de los canales de Ca2+ tales como, y sin restricciones, sales de alverina, manganeso o magnesio, determinadas aminas secundarias o terciarias, retinol y sus derivados, idebenona y sus derivados, Coenzima Q10 y sus derivados, ácido boswélico y sus derivados, GHK y sus derivados y/o sales, carnosina y sus derivados, enzimas para la reparación de ADN tales como, y sin restricciones, fotoliasa o endonucleasa de T4 V, o agonistas de los canales de cloro, entre otros, y/o mezclas de los mismos.

Un aspecto adicional de esta invención se refiere a una composición cosmética o farmacéutica que comprende una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, y, además, una

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seleccionado, por ejemplo, y sin restricciones, del grupo formado por extractos de Atropa belladonna, Hyoscyamus niger, Mandragora officinarum, Chondodendron tomentosum, plantss del género Brugmansias o del género Daturas, toxina de Clostridium botulinum, péptidos derivados de la proteína SNAP-25, péptidos derivados de la proteína sinaptotagmina, péptidos derivados de la proteína sintaxina, péptidos derivados de la proteína synaptobrevina, péptidos derivados de la proteína esnapina, baclofeno, carbidopa, levodopa, bromocriptina, clorfenosin, clorzoxazona, donapezil, mefenoxalona, reserpina, tetrabenazina, dantroleno, tiocolcicosido, tizanidina, clonidina, prociclidina, glicopirrolato, atropina, hiosciamina, benztropina, escopolamina, prometazina, difenhidramina, dimenhidrinato, diciclomina, ciclobenzaprina, orfenadrina, flavoxato, ciclopentolato, ipratropio, oxibutinina, pirenzepina, tiotropio, trihexifenidil, tolterodina, tropicamida, solifenacina, darifenacina, mebeverina, trimetafán, atracurio, cisatracurio, doxacurio, fazadinio, metocurina, mivacurio, pancuronio, pipecuronio, rapacuronio, tubocuranina, dimetil tubocuranina, rocuronio, vecuronio, suxametonio, 18-metoxicoronaridina, carisoprodol, febarbamato, meprobamato, metocarbamol, fenprobamato, tibamato, agentes anticonvulsivos tales como levetiracetam, estiripentol, fenobarbital, metilfenobarbital, pentobarbital, metarbital, barbexaclona, primidona, carbamazepina, oxcarbazepina, benzodiazepinas, por ejemplo, y sin restricciones, clonazepam, cloxazolam, clorazepato, diazepam, flutoprazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nimetazepam, fenazepam, temazepam, tetrazepam, clobazam, Argirelina® [INCI: hexapéptido—8 de acetilo], SNAP--7 [INCI: heptapéptido—4 de acetilo], SNAP--8 [INCI: Octapéptido-3 de acetilo], Leuphasyl® [INCI: Pentapéptido-18] o Inyline™ [INCI: Acetil Hexapéptido-30] comercializado por Lipotec, BONT-L-Peptide [INCI: Palmitoil Hexapéptido--19] comercializado por Infinitec Activos, y Vialox® [INCI: Pentapéptido-3] o Syn® Ake® [INCI: Dipéptido Diaminobutiroil Bencilamida Diacetato] comercializado por Pentapharm/DSM entre otros, o mezclas de los mismos.

Otro aspecto adicional de esta invención se refiere a una composición cosmética o farmacéutica que contiene una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, y, también una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un agente desodorante cosmético y/o absorbente y/o enmascarador del olor corporal y/o agente antiperspirante, perfume y/o aceite perfumado seleccionado, por ejemplo, y sin restricciones, del grupo formado por la sal de cinc compleja de ácido ricinoleico, derivado de ácido abiótico, esencia de salvia, esencia de camomila, esencia de clavel, esencia de bálsamo d elimón, esencia de menta, esencia de hoja de canela, esencia de capullo de lima, esencia de baya de junípero, esencia de vetiver, esencia de incienso, esencia de galbanum, esencia de labdanum, esencia de lavanza, esencia de pipermint, benzoína, bergamota, dihidromircenol, lilial, liral, citronelol, esencia de limón, esencia de mandarina, esencia de naranja, esencia de lavanda, moscatel, esencia de borbón de geranio, semilla de anís, cilantro, comino, enebro, extractos de flor de lis, lila, rosas, jazmín, neroli; acetato de bencilo, acetato de p-terc-butilociclohexilo, acetato de linalilo, acetato de feniletilo, glicinato de etilmetilfenilo, benzoato de linalilo, formiato de bencilo, propionato de alilociclohexilo, propionato de estiralilo, salicilato de bencilo, benciletiléter, alcanos lineales con de 8 a 18 átomos de carbono, citral, ácido ricinoleico, citronelal, oxoacetaldehído citronelilo, aldehído de ciclámen, hidroxicitronelal, bourgeonal, iononas, metilcedril cetona, anetole, eugenol, isoeugenol, geraniol, linalool, terpineol, feniletilalcohol, α-hexilcinnamaldehído, geraniol, bencilacetona, ciclamenaldehído, ambroxan, indol, hediona, sandelice, ciclovertal, β-damascona, alil amil glicolato, dihidromircenol, isobutirato de fenoxietilo, salicilato de ciclohexilo, ácido fenilacético, acetato de geranilo, romilato, irotilo, floramato, sales de aluminio tales como alúmina, cloruro de aluminio, clorhidrato de aluminio, diclorhidrato, sesquiclohidrato de aluminio, hidroxialantoinato de aluminio, clortartrato de aluminio y triclorohidrato de aluminio y circonio, tetraclorohidrato de aluminio y circonio, pentaclorohidrato de aluminio y circonio y/o mezclas de los mismos, Leuphasyl® [INCI: Pentapéptido--18], SNAP--7 [INCI: heptapéptido—4 de acetilo], SNAP--8 [INCI: Acetil Octapéptido--3], Argireline® [INCI: Acetil Hexapéptido--8] o Inyline™ [INCI: Acetil Hexapéptido--30] comercializado por Lipotec, Vialox® [INCI: Pentapéptido3] o Syn® Ake® [INCI: Dipéptido Diaminobutiroil Bencilamida Diacetato] comercializado por Pentapharm/DSM y BONT-L-Peptide [INCI: Palmitoil Hexapéptido--19] comercializado por Infinitec Activos entre otros, o mezclas de los mismos.

Aplicaciones

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I):

R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-Yp-Zq-R2 (I)

sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, como se define en las reivindicaciones adjuntas, para su uso en medicina.

En el presente documento también se divulga un compuesto de fórmula (I):

R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-Yp-Zq-R2 (I)

AA1 se selecciona del grupo formado por -Arg-, -His-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu-y -Asp-;

AA2 se selecciona del grupo formado por -His-, -Gln-, -Asn-, -Glu-y -Asp-;

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AA3 se selecciona del grupo formado por -Leu-, -Ile-, -Phe-y -Tyr-; AA4 se selecciona del grupo formado por -Lys-, -His-, -Arg-, -Gln-, -Leu-, -Ile-, -Met-, -MetO-y -MetO2-; AA5 se selecciona del grupo formado por -Arg-, -His-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu-y -Asp-; AA6 se selecciona del grupo formado por -Phe-, -Trp-, -Ile-y -Val-; AA7 se selecciona del grupo formado por -Met-, -MetO-y -MetO2-; W, X, Y, Z son aminoácidos y se seleccionan independientemente de entre ellos mismos; n, m, p y q se seleccionan independientemente de entre ellos mismos y tienen un valor de 0 o 1; n + m + p + q es menor o igual a 2; R1 se selecciona del grupo formado por H, un polímero derivado de polietilenglicol, un grupo alifático no cíclico

sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido y R5-CO-, en el que R5 se selecciona del grupo formado por H, un grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido;

R2 se selecciona del grupo formado por -NR3R4, -OR3 y -SR3, en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, un polímero derivado de polietilenglicol, un grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; y

R1 y R2 no son α-aminoácidos, para su uso en el tratamiento y/o prevención del dolor, inflamación, prurito, hiperhidrosis y/o de enfermedades y/o trastornos neurológicos, compulsivos y/o neuropsiquiátricos que mejoran mediante la inhibición de la exocitosis neuronal, seleccionados de entre el grupo formado por espasticidad muscular, distonía, distonía focal, blefaroespasmo, distonía de torsión, distonía cervical o tortícolis, distonía laríngea o disfonía espasmódica, distonía oromandibular, distonía de las extremidades, calambre del escritor, calambre del músico, distonía del pie, bruxismo, escoliosis facial, espasmo hemifacial, tics, estrabismo, distonía segmentaria, síndrome de Meige, distonía multifocal,

hemidistonía, distonía sensible a dopamina, distonía de Segawa, temblores, enfermedad de Parkinson, pinzamientos de nervios, enfermedad de Alzheimer y síndrome de Tourette. En el presente documento también se divulga un compuesto de fórmula (I):

R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-Yp-Zq-R2 (I) sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosméticamente o farmacéuticamente aceptables,

caracterizado porque: AA1 se selecciona del grupo formado por -Arg-, -His-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu-y -Asp-; AA2 se selecciona del grupo formado por -His-, -Gln-, -Asn-, -Glu-y -Asp-; AA3 se selecciona del grupo formado por -Leu-, -Ile-, -Phe-y -Tyr-; AA4 se selecciona del grupo formado por -Lys-, -His-, -Arg-, -Gln-, -Leu-, -Ile-, -Met-, -MetO-y -MetO2-; AA5 se selecciona del grupo formado por -Arg-, -His-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu-y -Asp-; AA6 se selecciona del grupo formado por -Phe-, -Trp-, -Ile-y -Val-; AA7 se selecciona del grupo formado por -Met-, -MetO-y -MetO2-; W, X, Y, Z son aminoácidos y se seleccionan independientemente de entre ellos mismos; n, m, p y q se seleccionan independientemente de entre ellos mismos y tienen un valor de 0 o 1; n + m + p + q es menor o igual a 2; R1 se selecciona del grupo formado por H, un polímero derivado de polietilenglicol, un grupo alifático no cíclico

sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido y R5-CO-, en el que R5 se selecciona del grupo formado por H, un grupo alifático no cíclico sustituido o no

sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido,

heterociclilo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido; R2 se selecciona del grupo formado por -NR3R4, -OR3 y -SR3, en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, un polímero derivado de polietilenglicol, un grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; y

R1 y R2 no son α-aminoácidos, para su uso en el tratamiento de la piel, el cabello y/o las membranas mucosas. En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I):

R1-Wn-Xm-AA1-AA1-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-Yp-Zq-R2 (I) sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosméticamente o farmacéuticamente aceptables,

caracterizado porque: AA1 se selecciona del grupo formado por -Arg-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu-y -Asp-; AA2 se selecciona del grupo formado por -His-, -Gln-, -Asn-, -Glu-y -Asp-; AA3 se selecciona del grupo formado por -Leu-y -Phe-; AA4 se selecciona del grupo formado por -Lys-y -Leu-; AA5 se selecciona del grupo formado por -Arg-, -His-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu-y -Asp-; AA6 es -Trp -; AA7 se selecciona del grupo formado por -Met-, -MetO-y -MetO2-; W, X, Y, Z son aminoácidos y se seleccionan independientemente de entre ellos mismos; n, m, p y q se seleccionan independientemente de entre ellos mismos y tienen un valor de 0 o 1; n + m + p + q es menor o igual a 2; R1 se selecciona del grupo formado por H, un polímero derivado de polietilenglicol, un grupo alifático no cíclico

R1 y R2 no son α-aminoácidos, para la cosmética, el tratamiento y/o cuidado no terapéutico de la piel, el cabello y/o las membranas mucosas, en particular para la prevención del envejecimiento y/o fotoenvejecimiento de la piel, el cabello y/o las membranas mucosas, el tratamiento y/o prevención de las arrugas y/o las arrugas de expresión, el tratamiento y/o prevención de la transpiración, el tratamiento y/o cuidado de trastornos de la piel seleccionados del grupo formado por callos, verrugas, tratamiento estimulante del crecimiento del cabello y/o prevención de la pérdida del cabello. En el presente documento también se divulga un compuesto de fórmula (I): R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-Yp-Zq-R2 (I) sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosméticamente o farmacéuticamente aceptables,

caracterizado porque: AA1 se selecciona del grupo formado por -Arg-, -His-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu-y -Asp-; AA2 se selecciona del grupo formado por -His-, -Gln-, -Asn-, -Glu-y -Asp-; AA3 se selecciona del grupo formado por -Leu-, -Ile-, -Phe-y -Tyr-;

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AA4 se selecciona del grupo formado por -Lys-, -His-, -Arg-, -Gln-, -Leu-, -Ile-, -Met-, -MetO-y -MetO2-;

AA6 se selecciona del grupo formado por -Phe-, -Trp-, -Ile-y -Val-;

AA7 se selecciona del grupo formado por -Met-, -MetO-y -MetO2-;

n + m + p + q es menor o igual a 2;

R1 se selecciona del grupo formado por H, un polímero derivado de polietilenglicol, un grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido y R5-CO-, en el que R5 se selecciona del grupo formado por H, un grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido;

R1 y R2 no son α-aminoácidos,

para su uso en la inhibición de la exocitosis neuronal.

En el presente documento también se divulga un método de tratamiento y/o prevención del dolor, inflamación, prurito, hiperhidrosis y/o de enfermedades y/o trastornos neurológicos, compulsivos y/o neuropsiquiátricos que mejoran mediante la inhibición de la exocitosis neuronal, seleccionados de entre el grupo formado por espasticidad muscular, distonía, distonía focal, blefaroespasmo, distonía de torsión, distonía cervical o tortícolis, distonía laríngea

o disfonía espasmódica, distonía oromandibular, distonía de las extremidades, calambre del escritor, calambre del músico, distonía del pie, bruxismo, escoliosis facial, espasmo hemifacial, tics, estrabismo, distonía segmentaria, síndrome de Meige, distonía multifocal, hemidistonía, distonía sensible a dopamina, distonía de Segawa, temblores, enfermedad de Parkinson, pinzamientos de nervios, enfermedad de Alzheimer y síndrome de Tourette, que comprende la administración de una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula general (I):

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Compuesto: % Inhibición de formación del complejo SNARE

Concentración del compuesto

5 mM: 1 mM

Ac-SEQ ID NO:15-NH2: 100 50

Ac-SEQ ID NO:24-NH2: 100 48

Ac-SEQ ID NO:25-NH2: 100 83

Ac-SEQ ID NO:34-NH2: 59 14

Ejemplo 14

Cuantificación de la liberación de noradrenalina inducida por TPA/ionomicina en una línea celular de 5 neuroblastoma mediante ELISA

La inducción de la liberación de noradrenalina con TPA (12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato)/ionomicina permite la medición directa de la exocitosis neuronal. Para el estudio del efecto inhibidor de los compuestos de la invención sobre la liberación de noradrenalina, las células de una línea celular de neuroblastoma humano se preincubaron (1x106 células/pocillo) durante 60 minutos con el compuesto de la invención (compuestos 1 µM, 10 µM, 100 µM, 500 10 µM o 1 mM), y después se indujo de la liberación de noradrenalina. La liberación del neurotransmisor noradrenalina se indujo mediante pretratamiento durante 8 minutos con una solución de 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) 100 nM, que movilizó las vesículas intracelulares que contienen el neurotransmisor; seguido de una incubación de 5 minutos con TPA/ionomicina (100 nM/10 µM), que indujo la liberación del neurotransmisor contenido en estas vesículas. La cantidad de neurotransmisor liberado en el medio de crecimiento se cuantificó mediante ELISA (kit de

15 ELISA de noradrenalina, IBL Internacional ref. RE59261), en un ensayo mediado por anticuerpos específicos contra la noradrenalina y completado mediante una reacción enzimática basada en la reacción de la fosfatasa alcalina, lo que tuvo como resultado una indicación de color cuantificable. Para ello, la absorbancia a 405 nm se midió en un equipo Thermo Scientific Multiskan Ascent.

El bloqueo del complejo SNARE por los compuestos de la invención conduce a una inhibición de la exocitosis 20 neuronal y, por lo tanto, produce una disminución en los niveles de noradrenalina liberada (Tabla 6).

Tabla 6

TRATAMIENTO: DOSIS % NORADRENALINA LIBERADA

Promedio: SEM

TPA/ION: 100,00 3,11

Ac-SEQ ID NO:1-NH2: 1 µM 96,14 5,61

10 µM: 93,07 3,40

100 µM: 79,59 2,04

500 µM: 49,08 1,49

1000 µM: 42,48 0,89

Ac-SEQ ID NO:24-NH2: 1 µM 90,63 2,38

10 µM: 97,06 1,76

100 µM: 88,95 2,15

500 µM: 78,11 2,92

1000 µM: 67,90 2,79

Ac-SEQ ID NO:25-NH2: 1 µM 99,59 1,81

10 µM: 94,48 1,76

100 µM: 74,79 3,66

500 µM: 48,07 3,79

1000 µM: 41,05 1,84

Ac-SEQ ID NO:14-NH2: 10 µM 84,96 7,24

100 µM: 85,97 8,38

1000 µM: 45,78 2,08

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Claims

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