KR20150002800A

KR20150002800A - 신경세포 세포외배출(ii)을 억제하는 화합물

Info

Publication number: KR20150002800A
Application number: KR1020147031689A
Authority: KR
Inventors: 안토니오 페레르 몬티엘; 그레고리오 페르난데즈 발레스터; 조세 마리아 가르시아 앤턴; 크리스티나 카레노 세르라이마; 누리아 알미나나 도메네크; 라퀴엘 델가도 곤잘레즈
Original assignee: 루브리졸 어드밴스드 머티어리얼스, 인코포레이티드
Priority date: 2012-04-13
Filing date: 2013-04-12
Publication date: 2015-01-07
Also published as: CA2869599C; JP2015514124A; AU2013246882A1; MX356343B; CA2869599A1; EP2836193A1; AU2013246882B2; MX2014012223A; BR112014025396B1; US20150098989A1; CN104321048B; CN104321048A; WO2013153191A1; EP2836193B1; US10035820B2; KR102113994B1; JP6470678B2; ES2660901T3

Abstract

본 발명은 R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂의 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 미용적 또는 약학적 조성물, 및 의약, 특히 동통, 염증, 가려움, 신경계, 강박 및/또는 신경정신병 질병 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방 및 신경세포 세포외배출에 의해 매개되는 피부, 모발 및/또는 점막의 치료 및/또는 관리의 과정에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

신경세포 세포외배출(II)을 억제하는 화합물{COMPOUNDS WHICH INHIBIT NEURONAL EXOCYTOSIS(II)}

발명의 분야

본 발명은 신경세포 세포외배출을 억제할 수 있는 화합물, 및 신경세포 세포외배출의 억제를 필요로 하는 질환, 장애 및/또는 질병, 예를 들어, 근육 경직, 동통, 염증, 발한, 안면 비대칭 및/또는 안면 주름, 바람직하는 표정 주름의 치료에 유용한 상기 화합물을 함유하는 미용적 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.

발명의 배경

보툴리눔 독소(보툴리눔 신경독으로도 공지됨)는 그람-양성 박테리아 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum)에 의해 생성되는 신경독이다. 이들은 신경근육 이음부의 시냅스전 축삭 말단에서의 아테틸콜린의 방출(시냅스 전달)의 억제를 통해 근육의 마비를 야기시키고, 이에 따라 신경 전달 및 근육 수축을 방해함으로써 작용한다. 보툴리눔 독소의 근육의 마비 효과는 치료적 목적 뿐만 아니라 미용 효과 둘 모두를 위해 사용되어 왔다. 보툴리눔 독소의 조절된 투여는 광범위한 질환, 장애 및 질병, 예를 들어, 특히 방광의 장애 및 질병(EP 2273976 A2), 조기 사정(US 2011/052636 A1), 지속발기증(US 6776991 B2), 궤양 및 위식도역류(US 7238357 B2), 갑상샘항진증 및 갑상샘저하증과 관련된 장애 및 질환(US 6740321 B2), 원발성 부갑상샘항진증 장애 및 질병(US 6974793 B2), 발한 및 다한증(US 6974578 B2 및 US 6683049 B2), 염증성 안구 장애 및 질병(US 7465458 B2 및 US 7220422 B2), 사시(US 6841156), 귀 장애 및 질병(US 6265379 B2 및 US 6358926 B2), 과잉 귀지 분비(US 2010/028385), 신경정신병 장애 및 질병, 예를 들어, 알츠하이머병, 불안, 정신분열병, 조증, 우울증(US 7811587 B2), 다양한 강박 장애 및 질병, 예를 들어, 강박사고, 강박 피부 뜯기, 뚜렛 증후군, 발모광(US 7393537 B2), 뇌성마비(US 6939852 B2), 생식샘자극호르몬-관련 장애 및 질병(WO 02/074327), 다양한 암(US 6139845 B2, US7838007 B2), 신생물(US 7709440 B2), 다양한 유형의 동통, 예를 들어, 특히 두통, 편두통, 섬유근육통, 관절염 또는 신경변성 동통(US　2010/266638, US　7811586 B2, US　7704524 B2, US　7704511 B2, US 7468189 B2, US　7255866 B2, US 7091176 B2, US　6887476 B2, US　6869610 B2, US　6838434 B2, US　6641820 B2, US　6623742 B2, US　6565870 B1, US　6500436 B1, US　6458365 B1, US　6423319 B1, US　6113915 A 및 US　5714468 A), 신경성 염증(US 6063768 B2), 자율신경계의 다양한 장애 및 질병, 예를 들어, 귀염 및 굴 장애(US 5766605 A), 평활근의 장애 및 질병(US 5437291 A), 신경 충돌(US 2003/0224019), 간질(US 7357934 B2), 근육긴장이상(US 6872397 B2), 진전(US 6861058 B2), 파킨슨병(US 6620415 B2), 어지럼(US 7270287 B2), 골다공증(WO 2011/038015), 피부의 다양한 장애 및 질병, 예를 들어, 피부 상의 칼루스, 사마귀, 궤양 및 병소(US 8048423 B2, US 2011/206731), 건선 및 피부염(US 5670484 A), 혈관 과다반응 및 장미증(WO 2010/114828), 여드름(WO 03/011333), 모발 성장 및 유지(US 6299893 B1), 안면 주름(US 7255865 B2), 눈썹 및 이마의 처짐(US 2011/280978) 또는 늘어진 구각(drooping mouth corners)(US 6358917 B1)의 치료를 위해 사용되어 왔다.

그러나, 보툴리눔 독소에 고유한 독성은 이의 광범위한 용량의 투여로 하여금 치료되는 피검체의 요망되지 않는 이차 효과, 예를 들어, 면역원성 반응, 두통, 구역, 마비 또는 근쇠약, 호흡 부전, 및 더욱 극한 병증, 심지어 사망을 야기하도록 한다[ FDA News , February 8, 2008, " FDA Notifies Public of Adverse Reactions Linked to Botox Use "; Cote , T.R. et al . " Botulinum toxin type A injections : Adverse events reported to the US Food and Drug Administration in therapeutic and cosmetic cases " J. Amer . Acad . Derm . 2005, 53 (3), 407-415]. 높은 치료 비용과 함께 상기 심각한 이차 효과는 치료 또는 미용 목적의 보툴리눔 독소의 적용을 심각하게 제한하여, 적합한 치료가 없는 만성 적용 및/또는 질병에 귀속되도록 한다. 따라서, 보툴리눔 독소의 마비 효과를 모방하나, 면역 반응을 유도하지 않는 훨씬 간단하고 더욱 안정적인 분자 구조를 갖고, 생산 비용이 적당한 분자를 개발할 필요성이 시급하다. 펩티드 성질의 분자가 상기 특성에 부합한다.

분자 수준에서, 보툴리눔 독소는 칼슘 이온에 의해 활성화된 세포외배출 메커니즘과 관련된 신경세포 단백질을 분해시키는 프로테아제이다[ Schiavo G. et al . "Bases Moleculares del tetanos y del botulismo " Investigacion y Ciencia 1996, 234, 46-55; Montecucco C. and Schiavo G. " Mechanism of action of tetanus and botulinum neurotoxins " Mol . Microbiol. 1994, 13, 1-8; Schiavo G. et al . " Tetanus and botulinum neurotoxins are zinc proteases specific for components of the neuroexocytosis apparatus " Ann . NY Acad . Sci . 1994, 710, 65-75]. 예를 들어, 연축 질병의 증상학을 치료하기 위해 임상에서 및 안면 주름 및 안면 비대칭의 제거에서의 이의 적용으로 인해 미용제에서 가장 흔히 사용되는 보툴리눔 독소 A는 신경세포 단백질 SNAP-25를 파괴한다. 이러한 단백질 SNAP-25는 신경분비에서 중요한 역할을 하는데, 이는 소포에서 축적된 아세틸콜린의 방출을 관리하고 조절하는 단백질 복합체(SNARE 또는 융합 복합체의 명칭으로 공지됨)의 형성과 관련되어 있기 때문이다. 상기 융합 복합체의 핵은 시냅스전 형질막에 위치된 단백질 SNAP-25 및 신탁신(syntaxin), 및 소포 형질막에 위치된 단백질의 VAMP 패밀리의 시냅토브레빈(synaptobrevin) 단백질로 구성된다[ Calakos N. and Scheller R.H. "Synaptic vesicle biogenesis , docking and fusion : a molecular description " Physiol . Rev . 1996, 76, 1-29; Sutton R.B. et al. " Crystal structure of a SNARE complex involved in synaptic exocytosis at 2.4Å resolution " Nature 1998, 395, 347-353]. 융합 복합체의 주요 기능은 신경전달물질(아세틸콜린) 로딩된 소포를 시냅스전 형질막에 가깝게 가져가고, 이를 시냅스전 형질막과 접촉하게 위치시키는 것이다[ Calakos N. and Scheller R.H. " Synaptic vesicle biogenesis , docking and fusion : a molecular description " Physiol . Rev . 1996, 76, 1-29; Sutton R.B. et al . " Crystal structure of a SNARE complex involved in synaptic exocytosis at 2.4Å resolution " Nature 1998, 395, 347-353]. 이러한 식으로, 칼슘의 농도의 증가에 반응하여, 둘 모두의 형질막의 융합이 촉진될 것이고, 이에 따라 신경전달물질의 방출이 발생될 것이다. 따라서, 이러한 소포 도킹 및 융합 단백질 SNARE 복합체는 신경분비를 조절하기 위한 주요 표적을 구성한다. 융합 복합체를 형성하는 단백질 중 임의의 단백질의 트렁케이션은 이들의 어셈블링을 방해하고, 이에 따라 소포 방출을 억제하고, 신경세포 세포외배출을 억제한다.

SNARE 복합체를 형성하는 단백질 서열로부터 유래된 특정 펩티드, 예를 들어, 단백질 SNAP-25의 아미노 및 카르복시-말단 도메인으로부터 유래된 펩티드[ Apland J.P. et al . " Peptides that mimic the carboxy - terminal domain of SNAP-25 block acetylcholine release at an aplysia synapse " J. Appl . Toxicol . 1999, 19, Suppl .1: S23 - S26 ; Mehta P.P. et al . " SNAP -25 and synaptotagmin involvement in the final Ca ² ⁺ - dependent triggering of neurotransmitter exocytosis" Proc . Natl . Acad . Sci . USA 1996, 93, 10471-10476; Ferrer - Montiel A.V. et al . " The 26- mer peptide released from cleavage by botulinum neurotoxin E inhibits vesicle docking " FEBS Lett . 1998, 435, 84-88; Gutierrez L.M. et al . "A peptide that mimics the carboxy - terminal domain of SNAP -25 blocks Ca ² ⁺ - dependent exocytosis in chromaffin cells " FEBS Lett . 1995, 372, 39-43; Gutierrez L.M. et al . "A peptide that mimics the C- terminal sequence of SNAP -25 inhibits secretory vesicle docking in chromaffin cells " J. Biol . Chem. 1997, 272, 2634-2639; Blanes - Mira C et al . " Small peptides patterned after the N- terminus domain of SNAP -25 inhibit SNARE complex assembly and regulated exocytosis " J. Neurochem . 2004, 88, 124-135], 신탁신 아미노산의 서열로부터 유래된 펩티드[ Martin F. et al . " Inhibition of insulin release by synthetic peptides show that the H3 region at the C- terminal domain of syntaxin -1 is crucial for Ca ²⁺ -but not for guanosine 5'-[gammathio]thriphosphate-induced secretion " Biochem . J. 1996, 320, 201-205], 시냅토브레빈의 서열로부터 유래된 펩티드[ Cornille F. " Inhibition of neurotransmitter release by synthetic prolinerich peptides shows that the N- terminal domain of vesicle - associated membrane protein / synaptobrevin is critical for neuro - exocytosis " J. Biol . Chem . 1995, 270, 16826-16830], 시냅토태그민(synaptotagmin)의 서열로부터 유래된 펩티드[ Mehta P.P. et al . " SNAP -25 and synaptotagmin involvement in the final Ca ² ⁺ - dependent triggering of neurotransmitter exocytosis " Proc . Natl . Acad . Sci . USA 1996, 93, 10471-10476] 및 단백질 스내핀(snapin)의 서열로부터 유래된 펩티드[ Ilardi J.M. et al . "Snapin: A SNARE associated protein implicated in synaptic transmission " Nat . Neurosci. 1999, 2, 119-124]가 신경세포 세포외배출을 억제할 수 있는 것으로 종래 기술에서 공지되어 있다. 유사하게, 이론적 설계 또는 SNARE 복합체의 형성을 방해함으로써 신경세포 세포외배출을 억제할 수 있는 합성 라이브러리 검색에 의해 수득된 합성 펩티드가 또한 기재되었다[ Blanes - Mira C. et al . " Identification of SNARE complex modulators that inhibit exocytosis form an α- helixconstrained combinatorial library " Biochem J. 2003, 375, 159-166].

상기 유형의 화합물의 산업적 적용은 제한되어 왔다. 문헌 EP 2318033 A2호에는 동통 및 염증의 치료를 위한 SNAP-25로부터 유래된 펩티드의 용도가 기재되어 있고, 문헌 EP 1856139 A2호에는 보툴리눔 독소를 이용한 치료가 효과를 나타낸 다양한 질병의 치료, 그 중에서 다한증의 치료를 위해 이들의 생체이용률을 증가시키도록 화학적으로 변형된 SNAP-25로부터 유래된 펩티드의 용도가 기재되어 있다. 유사하게, 미용 산업에서는 표정 주름 형성의 치료 및 예방에서 사용하기 위해 보툴리눔 독소의 작용을 모방하는 화합물을 개발하려는 노력을 상당히 기울여 왔다[ Blanes - Mira C. et al . "A synthetic hexapeptide ( Argireline ^® ) with anti -wrinkle activity " Int . J. Cosmetic Sci . 2002, 24, 303-310]. 특히, 항-주름 효과를 갖는 단백질 SNAP-25의 아미노 말단 단편으로부터 유래된 펩티드가 문헌 EP 1180524 A1호 및 EP 2123673 A1호에 기재되어 있고, 국제 출원 WO 97/34620호에는 또한 신경세포 세포외배출을 억제할 수 있는 단백질 SNAP-25의 아미노산의 서열, 특히 이의 카르복시-말단 영역, 또는 시냅토브레빈 또는 신탁신으로부터 유래된 펩티드가 기재되어 있고, 국제 출원 WO　2011/048443호에는 시냅토브레빈에 대한 결합 및 항-주름 치료제로서의 잠재적 적용을 통해 신경세포 세포외배출을 억제할 수 있는 V-ATPase의 막 성분의 서브유닛 c로부터 유래된 펩티드가 기재되어 있다.

따라서, 본 발명은 현재의 필요에 대한 대안을 제공하며, 신경세포 세포외배출을 억제할 수 있는 단백질 SNAP-25로부터 유래되지 않은 펩티드 서열의 발견을 포함한다.

발명의 기재

본 발명은 상기 언급된 문제에 대한 대안을 제공한다. 놀랍게도, 본 발명의 발명자는 신경세포 세포외배출이 단백질 SNAP-25로부터 유래되지 않고, 종래 기술에 현존하는 화합물에 대한 대안인 특정 화합물에 의해 억제될 수 있는 것을 발견하였다. 이들 화합물은 신경세포 세포외배출의 억제에 의해 개선되거나 예방되는 질환, 장애 및/또는 질병의 치료 및/또는 관리에 유용하다.

정의

본 발명의 이해를 돕기 위해, 본 발명의 상황에서 사용되는 일부 용어 및 표현의 의미가 포함된다.

본 발명의 상황에서, "피부"는 최상층 또는 각질층으로부터 최저층 또는 피하조직까지(이들 층 둘 모두를 포함함) 이를 포함하는 층인 것으로 이해된다. 이들 층은 다양한 유형의 세포, 예를 들어, 특히 각질형성세포, 섬유모세포, 멜라닌세포, 비만세포, 뉴런 및/또는 지방세포로 구성된다. 용어 "피부"는 또한 두피를 포함한다.

본 명세서의 상황에서 사용되는 용어 "치료"는 조건부 "미용적, 비-치료적"을 수반하지 않는 경우 질병 또는 장애를 완화시키거나 제거하거나, 상기 질병 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 감소시키거나 제거하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 투여를 의미한다. 용어 "치료"는 또한 질병 또는 장애의 생리학적 결과를 완화시키거나 제거하는 능력을 포함한다.

용어 "치료"가 조건부 "미용적, 비-치료적"을 수반하는 경우, 이들은 특히 피부, 모발 및/또는 점막의 미용적 특성, 비제한적인 예로, 특히 이들의 수화, 탄성, 견고함, 광택, 색조 또는 감촉의 수준을 개선시키기 위한 목적의 피부, 모발 및/또는 점막으로의 화합물의 적용을 나타낸다. 본 발명에서 용어 "관리"는 피부, 모발 및/또는 점막의 특성의 유지를 나타낸다. 이들 특성은 개선에 적용되고, 건강한 피검체 뿐만 아니라 피부 및/또는 점막의 질병 및/또는 장애, 비제한적인 예로, 특히 피부 상의 궤양 및 병소, 건선, 피부염, 여드름 또는 장미증을 나타내는 피검체 둘 모두에서 피부, 모발 및/또는 점막의 미용적 치료 및/또는 관리를 통해 유지된다.

본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 질병 또는 장애의 출현 전에 질병 또는 장애의 출현 또는 발생을 예방하거나, 지연시키거나, 방해하는 본 발명의 펩티드의 능력을 나타낸다.

본 발명의 상황에서, 용어 "노화"는 나이가 듦에 따라(세월에 따른 노화(chronoaging)), 또는 태양에의 노출을 통해(광노화) 또는 춥거나 바람 부는 극한 환경적 기후 조건, 화학적 오염 물질 또는 오염원에의 노출을 통해 피부가 경험하는 변화를 나타내며, 촉감을 통한 외적인 가시적 및/또는 인식가능한 모든 변화, 비제한적인 예로, 피부 상에의 불연속성의 발생, 예를 들어, 주름, 잔주름, 표정 주름, 임신선, 깊은 주름, 울퉁불퉁함 또는 거침, 모공 크기의 증가, 수분의 손실, 탄력의 손실, 견고함의 손실, 매끄러움의 손실, 변형으로부터 회복하는 능력의 손실, 복원력의 손실, 피부의 처짐, 예를 들어, 특히 처진 볼, 눈밑 처진 살의 출현 또는 이중턱의 출현, 특히, 피부색의 변화, 예를 들어, 점, 발적, 처진 살 또는 과다색소침착된 부위의 출현, 예를 들어, 특히 검버섯 또는 주근깨, 비정상적인 분화, 과다각질화, 탄성섬유증, 각화증, 모발손실, 귤껍질 피부, 특히 각질층, 진피, 표피, 혈관계(예를 들어, 거미양 정맥 또는 모세혈관확장증의 출현) 또는 피부에 가까운 조직의 콜라겐 구조의 손실 및 기타 다른 조직학적 변화를 포함한다. 용어 "광노화"는 자외선 방사선에의 피부의 장기간 노출로 인해, 피부의 조기 노화를 가져오는 과정의 세트의 그룹을 함께 형성하며, 이는 노화와 동일한 신체적 특징, 비제한적인 예로, 피부늘어짐, 처짐, 색의 변화 또는 색소침착의 얼룩, 비정상적 및/또는 과도한 각질화를 제공한다. 여러 환경적 요인, 예를 들어, 담배 연기에 대한 노출, 오염에 대한 노출, 및 기후 조건, 예를 들어, 춥고/춥거나 바람부는 기후 조건의 합계가 또한 피부의 노화에 기여한다.

본 발명의 기재에서, 아미노산에 대해 사용된 약어는 문헌[Eur . J. Biochem., (1984), 138, 937]에 명시된 IUPAC-IUB 생화학 명명법 위원회(Commission of Biochemical Nomenclature)의 권고에 따른다.

따라서, 예를 들어, Phe은 NH₂-CH(CH₂-C₅H₆)-COOH를 나타내고, Phe-은 NH₂-CH(CH₂-C₅H₆)-CO-를 나타내고, -Phe은 -NH-CH(CH₂-C₅H₆)-COOH를 나타내고, -Phe-은 -NH-CH(CH₂-C₅H₆)-CO-를 나타낸다. 따라서, 펩티드 결합을 나타내는 하이픈(-)은 기호의 오른쪽에 위치할 때에는 아미노산(본원에서는 통상적인 비이온화 형태로 나타내어짐)의 1-카복실기 내의 OH를 제거하고, 기호의 왼쪽에 위치할 때에는 아미노산의 2-아미노기의 H를 제거하며, 이들 두 변형 모두가 동일한 기호에 적용될 수 있다(표 1 참조).

표 1

약어 "-MetO-"는 본 발명에서 아미노산 잔기 메티오닐(설폭시드)를 나타내기 위해 사용된다. 아미노산 잔기 메티오닐(설폭시드)는 상업적인 아미노산 메티오닌(설폭시드)를 이용하여 본 발명의 화합물로 혼입될 수 있거나, 메티오닐 잔기의 산화에 의해 본 발명의 화합물에서 원 위치에서 수득될 수 있다.

약어 "-MetO₂-"는 본 발명에서 아미노산 잔기 메티오닐(설폰)을 나타내기 위해 사용된다. 아미노산 잔기 메티오닐(설폰)은 상업적 아미노산 메티오닌(설폰)을 이용하여 본 발명의 화합물로 혼입될 수 있거나, 메티오닐 잔기 또는 메티오닐(설폭시드) 잔기의 산화에 의해 본 발명의 화합물에서 원 위치에서 수득될 수 있다.

약어 "Ac-"는 본 발명의 기재에서 아세틸 기(CH₃-CO-)를 나타내기 위해 사용되고, 약어 "Palm-"은 팔미토일 기(CH₃-(CH₂)₁₄-CO-)를 나타내기 위해 사용되며, 약어 "Myr-"는 미리스토일 기(CH₃-(CH₂)₁₂-CO-)를 나타내기 위해 사용된다.

용어 "비-사이클릭 지방족 기"는 본 발명에서 선형 또는 분지형 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함하기 위해 사용된다.

용어 "알킬 기"는 1 내지 24개, 바람직하게는 1 내지 16개, 더 바람직하게는 1 내지 14개, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 12개, 더욱 더 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되는 포화 선형 또는 분지형 기를 나타내고, 이러한 기는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 터트-부틸, 헵틸, 옥틸, 데실, 도데실, 라우릴, 헥사데실, 옥타데실, 아밀, 2-에틸헥실, 2-메틸부틸, 5-메틸헥실 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.

용어 "알케닐 기"는 2 내지 24개, 바람직하게는 2 내지 16개, 더 바람직하게는 2 내지 14개, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 12개, 더욱 더 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되는 선형 또는 분지형 기를 나타내며, 이러한 기는, 예를 들어, 비닐기(-CH₂=CH₂), 알릴기(-CH₂-CH=CH₂), 올레일기, 리놀레일기 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.

용어 "알키닐 기"는 2 내지 24개, 바람직하게는 2 내지 16개, 더 바람직하게는 2 내지 14개, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 12개, 더욱 더 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되는 선형 또는 분지형 기를 나타내며, 이러한 기는, 예를 들어, 에티닐 기, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 펜티닐, 예를 들어, 1-펜티닐 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다. 알키닐 기는 또한 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 수 있으며, 이러한 기는, 예를 들어, 부트-1-엔-3-이닐, 펜트-4-엔-1-이닐 기 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.

용어 "알리사이클릭 기"는 본 발명에서, 예를 들어, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐 기를 포함하기 위해 사용되나, 이로 제한되지는 않는다.

용어 "사이클로알킬"은 3 내지 24개, 바람직하게는 3 내지 16개, 더 바람직하게는 3 내지 14개, 더욱 더 바람직하게는 3 내지 12개, 더욱 더 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되는 포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 지방족 기를 나타내며, 이러한 기는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 메틸 사이클로헥실, 디메틸 사이클로헥실, 옥타하이드로인덴, 데카하이드로나프탈렌, 도데카하이드로페날렌 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.

용어 "사이클로알케닐"은 5 내지 24개, 바람직하게는 5 내지 16개, 더 바람직하게는 5 내지 14개, 더욱 더 바람직하게는 5 내지 12개, 더욱 더 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되는 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 지방족 기를 나타내며, 이러한 기는, 예를 들어, 사이클로펜트-1-엔-1-일 기 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.

용어 "사이클로알키닐"은 8 내지 24개, 바람직하게는 8 내지 16개, 더 바람직하게는 8 내지 14개, 더욱 더 바람직하게는 8 내지 12개, 더욱 더 바람직하게는 8 또는 9개의 탄소 원자를 갖고, 컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되는 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 지방족 기를 나타내며, 이러한 기는, 예를 들어, 사이클로옥트-2-인-1-일 기 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다. 사이클로알키닐 기는 또한 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 수 있고, 이러한 기는, 예를 들어, 사이클로옥트-4-엔-2-이닐 기 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.

용어 "아릴 기"는 6 내지 30개, 바람직하게는 6 내지 18개, 더 바람직하게는 6 내지 10개, 더욱 더 바람직하게는 6 또는 10개의 탄소 원자를 갖고, 탄소-탄소 결합에 의해 결합 또는 융합된 1, 2, 3 또는 4개의 방향족 고리를 포함하는 방향족 기를 나타내며, 이러한 기는, 예를 들어, 특히 페닐, 나프틸, 디페닐, 인데닐, 페난트릴 또는 안트라닐; 또는 아르알킬 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.

용어 "아르알킬 기"는 7 내지 24개의 탄소 원자를 갖는, 방향족 기로 치환된 알킬 기를 나타내며, 이러한 기는, 예를 들어, -(CH₂)_1-6-페닐, -(CH₂)_1-6-(1-나프틸), -(CH₂)_1-6-(2-나프틸), -(CH₂)_1-6-CH(페닐)₂ 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.

용어 "헤테로사이클릴 기"는 고리 원자 중 하나 이상, 바람직하게는 고리 원자 중 1, 2 또는 3개가 탄소와 상이한 원소, 예를 들어, 질소, 산소 또는 황인 3 내지 10원의 탄화수소화된 고리를 나타내며, 이는 포화되거나 불포화될 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 헤테로사이클은 융합된 고리의 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 시스템일 수 있고; 질소, 탄소 또는 황 원자는 헤테로사이클 라디칼 내에서 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있거나 방향족일 수 있다. 용어 헤테로사이클릴에 대해 5 또는 6원의 고리를 나타내는 것이 가장 많이 선호된다. 포화 헤테로사이클릴 기의 예는 디옥산, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린 및 티오모르폴린이다. 헤테로방향족 기로도 공지된 방향족 헤테로사이클릭 기의 예는 피리딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 벤조푸란, 이미다졸린, 퀴놀레인, 퀴놀리나(quinolina), 피리다진 및 나프티리딘이다.

용어 "헤테로아릴알킬 기"는 치환되거나 비치환된 방향족 헤테로사이클릴 기로 치환된 알킬 기를 나타내며, 상기 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 상기 방향족 헤테로사이클릴 기는 2 내지 24개의 탄소 원자와 탄소 이외의 1 내지 3개의 원자를 가지며, 이러한 기는, 예를 들어, -(CH₂)_1-6-이미다졸릴, -(CH₂)_1-6-트리아졸릴, -(CH₂)_1-6-티에닐, -(CH₂)_1-6-푸릴, -(CH₂)_1-6-피롤리디닐 및 유사 기를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.

본 기술 분야에서 이해되는 바와 같이, 상기에 언급된 기에 대한 특정 수준의 치환이 있을 수 있다. 따라서, 본 발명의 임의의 기에서 치환이 있을 수 있으며, 이는 명백히 언급된다. 본 발명의 기에서 치환된 기에 대한 본 명세서에서의 언급은 명시된 라디칼이 하나 이상의 치환기에 의해 이용가능한 하나 이상의 위치, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 위치, 더 바람직하게는 1 또는 2개의 위치, 더욱 더 바람직하게는 1개의 위치에서 치환될 수 있음을 나타낸다. 이들 치환기는 알킬 C₁-C₄; 하이드록실; 알콕실 C₁-C₄; 아미노; 아미노알킬 C₁-C₄; 카르보닐옥실 C₁-C₄; 옥시카르보닐 C₁-C₄; 할로겐, 예를 들어, 플루오라이드, 염소, 브롬 및 요오드; 시아노; 니트로; 아지드; 알킬설포닐 C₁-C₄; 티올; 알킬티오 C₁-C₄; 아릴옥실, 예를 들어, 페녹실; -NR_b(C=NR_b)NR_bR_c를 포함하며; 여기서, R_b 및 R_c는 독립적으로 H, 알킬 C₁-C₄, 알케닐 C₂-C₄, 알키닐 C₂-C₄, 사이클로알킬 C₃-C₁₀, 아릴 C₆-C₁₈, 아르알킬 C₇-C₁₇, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴 또는 아미노 기의 보호기에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 화합물

본 발명의 첫번째 양태는 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂(I)

상기 식에서,

AA₁은 -Arg-, -His-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu- 및 -Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;

AA₂는 -His-, -Gln-, -Asn-, -Glu- 및 -Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;

AA₃는 -Leu-, -Ile-, -Phe- 및 -Tyr-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;

AA₄는 -Lys-, -His-, -Arg-, -Gln-, -Leu-, -Ile-, -Met-, -MetO- 및 -MetO₂-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;

AA₅는 -Arg-, -His-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu- 및 -Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;

AA₆는 -Phe-, -Trp-, -Ile- 및 -Val-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;

AA₇은 -Met-, -MetO- 및 -MetO₂-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;

W, X, Y, Z는 아미노산이고, 그들 자신 중에서 독립적으로 선택되고;

n, m, p 및 q는 그들 자신 중에서 독립적으로 선택되고, 0 또는 1의 값을 갖고;

n+m+p+q는 2 이하이고;

단, 상기 화합물은 Trp-Lys-Lys-His-Leu-Leu-Lys-Ile-Met (SEQ ID NO:111)이 아니고;

R₁은 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 치환되거나 비치환된 비-사이클릭 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬 및 R₅-CO-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서, R₅은 H, 치환되거나 비치환된 비-사이클릭 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;

R₂는 -NR₃R₄, -OR₃ 및 -SR₃에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 치환되거나 비치환된 비-사이클릭 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 아르알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;

R₁ 및 R₂는 α-아미노산이 아님을 특징으로 한다.

R₁ 및 R₂ 기는 펩티드 서열의 아미노-말단(N-말단) 및 카르복시-말단(C-말단) 각각에 결합된다.

본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, R₁은 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체 및 R₅-CO-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₅는 치환되거나 비치환된 알킬 라디칼 C₁-C₂₄, 치환되거나 비치환된 알케닐 C₂-C₂₄, 치환되거나 비치환된 알키닐 C₂-C₂₄, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 C₃-C₂₄, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐 C₅-C₂₄, 치환되거나 비치환된 사이클로알키닐 C₈-C₂₄, 치환되거나 비치환된 아릴 C₆-C₃₀, 치환되거나 비치환된 아르알킬 C₇-C₂₄, 3-10원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 고리, 및 2 내지 24개의 탄소 원자 및 탄소가 아닌 1 내지 3개의 원자의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 및 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 사슬에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, R₅-CO-는 α-아미노산이 아니다. 더욱 바람직하게는, R₁은 H, 200 내지 35000 달톤 사이에 포함되는 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 아세틸, 터트-부타노일, 프레닐, 헥사노일, 2-메틸헥사노일, 사이클로헥산카르복실, 옥타노일, 데카노일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 올레오일 및 리놀레오일에 의해 형성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R₁은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일이다. 더욱 더 바람직한 구체예에서, R₁은 아세틸 또는 팔미토일이다.

또 다른 바람직한 구체예에 따르면, R₂는 -NR₃R₄, -OR₃, -SR₃에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 치환되거나 비치환된 알킬 C₁-C₂₄, 치환되거나 비치환된 알케닐 C₂-C₂₄, 치환되거나 비치환된 알키닐 C₂-C₂₄, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 C₃-C₂₄, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐 C₅-C₂₄, 치환되거나 비치환된 사이클로알키닐 C₈-C₂₄, 치환되거나 비치환된 아릴 C₆-C₃₀, 치환되거나 비치환된 아르알킬 C₇-C₂₄, 3-10원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 고리, 및 2 내지 24개의 탄소 원자 및 탄소가 아닌 1 내지 3개의 원자의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬 사슬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 사슬이고, -NR₃R₄는 α-아미노산이 아니다. 임의로, R₃ 및 R₄는 포화 또는 불포화 탄소-탄소 결합에 의해 결합되어, 질소 원자와 함께 사이클을 형성할 수 있다. 더욱 바람직하게는, R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃이다. 더욱 바람직하게는, R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, 200 내지 35000 달톤 사이에 포함되는 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실, 또는 헥사데실에 의해 형성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실, 또는 헥사데실에 의해 형성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R₃은 H이고, R₄는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실, 및 헥사데실에 의해 형성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직한 구체예에 따르면, R₂는 -OH 및 -NH₂로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, R₁은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R₁은 H, 아세틸 및 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, R₂는 -OH 및 -NH₂에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.

또 다른 특정 구체예에 따르면, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체의 가장 바람직한 구조는 (-CH₂-CH₂-O)_r-H 기 및 하기 기이다:

여기서, r은 4 내지 795 사이에 포함된 수이고, s는 1 내지 125 사이에 포함된 수이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, n, m, p 및 q는 0이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, AA₁은 -Arg-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu- 및 -Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₂는 -His-, -Gln-, -Asn-, -Glu- 및 -Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₃는 -Leu- 및 -Phe-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₄는 -His-, -Lys-, -Gln- 및 -Leu-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₅는 -Arg-, -His-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu- 및 -Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₆는 -Trp- 및 -Val-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₇은 -Met-, -MetO- 및 -MetO₂에 의해 형성된 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, AA₄는 -Lys- 및 -Leu-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₆는 -Trp-이다. 더욱 더 바람직하게는, n, m, p 및 q는 0이다. 추가로, 본 발명의 발명자는 AA₂가 -Asn- 및 -Glu-에 의해 형성된 군으로부터 선택되는 경우, 수득되는 화합물은 AA₂ 내의 다른 아미노산과 비교하여 화학적으로 더욱 안정적인 것을 발견하였다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, R₁은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 및 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₁은 -L-Arg-, -L-Lys-, -L-Gln-, -L-Asn-, -L-Glu- 및 -L-Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₂는 -L-His-, -L-Gln-, -L-Asn-, -L-Glu- 및 -L-Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₃는 -L-Leu- 및 -L-Phe-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₄는 -L-His-, -L-Lys-, -L-Gln- 및 -L-Leu-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₅는 -L-Arg-, -L-His-, -L-Lys-, -L-Gln-, -L-Asn-, -L-Glu- 및 -L-Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₆는 -L-Trp- 및 -L-Val-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₇은 -L-Met-, -L-MetO- 및 -L-MetO₂-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, R₂는 -NR₃R₄ 및 -OR₃에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, AA₄는 -L-Lys- 및 -L-Leu-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₆는 -L-Trp-이다. 더욱 바람직하게는, R₁은 아세틸 또는 팔미토일이고, R₂는 -NH₂이다. 더욱 더 바람직하게는, n, m, p 및 q는 0이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, R₁은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 및 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₁은 -L-Asn-, -L-Glu- 및 -L-Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₂는 -L-His- 및 -L-Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₃는 -L-Leu- 및 -L-Phe-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₄는 -L-Lys-, -L-Gln- 및 -L-Leu-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₅는 -L-Arg-, -L-Gln-, -L-Asn- 및 -L-Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₆는 -L-Trp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₇은 -L-Met-, -L-MetO- 및 -L-MetO₂-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, R₂는 -NR₃R₄ 및 -OR₃에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R₁은 아세틸 또는 팔미토일이고, R₂는 -NH₂이다. 더욱 더 바람직하게는, n, m, p 및 q는 0이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, R₁은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 및 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₁은 -L-Glu-이고, AA₂는 -L-Asn-, -L-Glu-, -L-Gln- 및 -L-Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₃는 -L-Leu-이고, AA₄는 -L-Lys-이고, AA₅는 -L-Arg-이고, AA₆는 -L-Trp-이고, AA₇은 -L-Met-, -L-MetO- 및 -L-MetO₂-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, R₂는 -NR₃R₄ 및 -OR₃에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R₁은 아세틸 또는 팔미토일이고, R₂는 -NH₂이다. 더욱 더 바람직하게는, n, m, p 및 q는 0이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, R₁은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₁은 -L-Glu-이고, AA₂는 -L-His-이고, AA₃는 -L-Leu-이고, AA₄는 -L-Lys-이고, AA₅는 -L-Gln-이고, AA₆는 -L-Trp-이고, AA₇은 -L-Met-, -L-MetO- 또는 -L-MetO₂-이고, R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃이고, 여기서 R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택되고, 바람직하게는 R₂는 -OH 또는 -NH₂이다. 더욱 바람직하게는, R₁은 아세틸 또는 팔미토일이고, R₂는 -NH₂이다. 더욱 더 바람직하게는, n, m, p 및 q는 0이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, R₁은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₁은 -L-Glu-이고, AA₂는 -L-Asp-이고, AA₃는 -L-Leu-이고, AA₄는 -L-Lys-이고, AA₅는 -L-Arg-이고, AA₆는 -L-Trp-이고, AA₇은 -L-Met-, -L-MetO- 또는 -L-MetO₂-이고, R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃이고, 여기서 R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택되고, 바람직하게는 R₂는 -OH 또는 -NH₂이다. 더욱 바람직하게는, R₁은 아세틸 또는 팔미토일이고, R₂는 -NH₂이다. 더욱 더 바람직하게는, n, m, p 및 q는 0이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, R₁은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₁은 -L-Asn-이고, AA₂는 -L-His-이고, AA₃는 -L-Phe-이고, AA₄는 -L-Leu-이고, AA₅는 -L-Asn-이고, AA₆는 -L-Trp-이고, AA₇은 -L-Met-, -L-MetO- 또는 -L-MetO₂-이고, R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃이고, 여기서 R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택되고, 바람직하게는 R₂는 -OH 또는 -NH₂이다. 더욱 바람직하게는, R₁은 아세틸 또는 팔미토일이고, R₂는 -NH₂이다. 더욱 더 바람직하게는, n, m, p 및 q는 0이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, R₁은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₁은 -L-Asp-이고, AA₂는 -L-His-이고, AA₃는 -L-Phe-이고, AA₄는 -L-Leu-이고, AA₅는 -L-Asp-이고, AA₆는 -L-Trp-이고, AA₇은 -L-Met-, -L-MetO- 또는 -L-MetO₂-이고, R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃이고, 여기서 R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택되고, 바람직하게는 R₂는 -OH 또는 -NH₂이다. 더욱 바람직하게는, R₁은 아세틸 또는 팔미토일이고, R₂는 -NH₂이다. 더욱 더 바람직하게는, n, m, p 및 q는 0이다.

특히, 화학식 (I)에 따라 제시되는 신경세포 세포외배출을 억제하는 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염은 표 2에 개설된 펩티드 서열의 군으로부터 선택되고, 여기서 이들의 서열 인식자가 열거된다:

표 2

본 발명의 화합물은 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있고; 예를 들어, 이들을 포함하는 아미노산은 입체형태 L-, D-를 가질 수 있거나, 서로 독립적으로 라세미체일 수 있다. 따라서, 비대칭 탄소의 수 및 존재하는 이성질체 또는 이성질체 혼합물에 따라 이성질체 혼합물 뿐만 아니라 라세미 혼합물 또는 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 순수한 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체를 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물의 바람직한 구조는 순수한 이성질체, 즉, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.

예를 들어, AA₁이 -Lys-일 수 있는 것으로 언급되는 경우, AA₁은 -L-Lys-, -D-Lys- 또는 이들 둘의 혼합물, 라세미체 또는 비-라세미체로부터 선택됨이 이해된다. 본 문헌에 기재된 제조 절차는 당업자가 올바른 입체형태를 갖는 아미노산을 선택함으로써 본 발명의 화합물의 입체이성질체 각각을 얻을 수 있게 한다.

본 발명의 상황에서, 용어 "아미노산"은 유전 부호에 의해 엔코딩된 아미노산 뿐만 아니라, 자연 또는 비자연인 엔코딩되지 않은 아미노산도 포함한다. 엔코딩되지 않은 아미노산의 예는, 비제한적으로, 특히 시트룰린, 오르니틴, 사르코신, 데스모신, 노르발린, 4-아미노부티르산, 2-아미노부티르산, 2-아미노이소부티르산, 6-아미노헥사노익산, 1-나프틸알라닌, 2-나프틸알라닌, 2-아미노벤조산, 4-아미노벤조산, 4-클로로페닐알라닌, 2,3-디아미노프로피온산, 2,4-디아미노부티르산, 사이클로세린, 카르니틴, 시스틴, 페니실라민, 피로글루탐산, 티에닐알라닌, 하이드록시프롤린, 알로-이소류신, 알로-트레오닌, 이소니페코트산, 이소세린, 페닐글리신, 스타틴, β-알라닌, 노르류신, N-메틸 아미노산, α-아미노산 및 β-아미노산, 뿐만 아니라 이들의 유도체이다. 비자연 아미노산의 목록은 논문[" Unusual amino acids in peptide synthesis " by D.C. Roberts and F. Vellaccio , in The Peptides, Vol. 5 (1983), Chapter VI, Gross E. and Meienhofer J., Eds., Academic Press, New York, USA] 또는 이 분야에서 전문화된 회사의 상업 카탈로그에서 발견될 수 있다.

본 발명의 상황에서, n, m, p 또는 q가 0이 아닌 경우, W, X, Y 및/또는 Z의 특성은 본 발명의 화합물의 활성을 방해하는 것이 아니라, 이는 신경세포 세포외유출의 억제에 기여하거나 또는 이에 영향을 주지 않음이 명백히 이해된다.

본 발명에 의해 제공되는 펩티드의 미용적 및 약학적으로 허용되는 염은 또한 본 발명의 분야 내에서 확인된다. 용어 "미용적 또는 약학적으로 허용되는 염"은 동물, 더욱 특히 인간에서의 이의 사용이 인식된 염을 의미하며, 염기 부가염(이들이 무기염(비제한적인 예로, 특히 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 망간, 구리, 아연 또는 알루미늄 염)이든, 유기 염(비제한적인 예로, 특히 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 아르기닌, 리신, 히스티딘 또는 피페라진염)이든 간에); 또는 산 부가염(이들이 유기염(비제한적인 예로, 특히 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말로네이트, 말레에이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 아스파테이트, 글루타메이트, 석시네이트, 올레에이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 파모에이트 또는 글루코네이트염)이든, 무기염(비제한적인 예로, 특히 클로라이드, 설페이트, 보레이트 또는 카보네이트염)이든 간에)을 형성하기 위해 사용되는 염을 포함한다. 염이 미용적 또는 약학적으로 허용된다면, 염의 특성은 중요하지 않다. 본 발명의 펩티드의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염은 종래 기술에 널리 공지된 통상적인 방법에 의해 수득될 수 있다[ Berge S.M. et al , " Pharmaceutical Salts ", (1977), J. Pharm . Sci , 66, 119].

본 발명의 화합물의 제조 절차

본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 합성은 종래 기술에 공지된 통상적인 방법에 따라, 예를 들어, 고체 상 펩티드 합성 방법[ Stewart J.M. y Young J.D., " Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition", (1984), Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M. y Bodanzsky A., "The practice of Peptide Synthesis", (1994), Springer Verlag, Berlin; LloydWilliams P. et al., "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins", (1997), CRC, Boca Raton, FL, USA], 용액 중에서의 합성, 효소 합성[Kullmann W. "Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid peptides", (1980), J.Biol.Chem., 255(17), 82348238] 또는 이들의 임의의 조합을 이용하여 수행될 수 있다. 화합물은 또한 변형되거나 변형되지 않은 박테리아 균주의 발효, 요망되는 서열을 생성시키는 목적을 갖는 유전 공학, 또는 적어도 요망되는 서열을 함유하는 펩티드 단편을 방출시키는 동물, 진균, 또는 바람직하게는 식물 기원을 갖는 단백질의 조절된 가수분해에 의해 수득될 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 화합물 (I), 이의 입체이성질체 및 이의 혼합물을 수득하는 방법은 하기 단계를 포함한다:

- 보호된 N-말단 및 자유로운 C-말단을 갖는 아미노산과 자유로운 N-말단 및 보호되거나 고체 지지체에 결합된 C-말단을 갖는 아미노산의 커플링 단계;

- N-말단의 보호기의 제거 단계;

- 요망되는 펩티드 서열이 수득될 때까지 커플링 순서 및 N-말단의 보호기의 제거의 반복 단계;

- C-말단의 보호기의 제거 또는 고체 지지체의 분해 단계.

바람직하게는, C-말단은 고체 지지체에 결합되고, 상기 절차는 고체 상으로 수행되고, 따라서, 보호된 N-말단 및 자유로운 C-말단을 갖는 아미노산과 자유로운 N-말단 및 중합체 지지체에 결합된 C-말단을 갖는 아미노산의 커플링; N-말단의 보호기의 제거; 및 요망되는 길이의 화합물을 이에 따라 수득하는데 필요한 만큼 많은 횟수로 상기 순서의 반복 후, 최종적으로 본래의 중합체 지지체로부터의 합성된 화합물의 분해를 포함한다.

아미노산의 측쇄의 작용기는 편리하게는 합성 전체에 걸쳐 일시적 또는 영구적 보호기로 보호된 채로 유지되며, 중합체 지지체로부터의 펩티드의 분해 방법과 동시에 또는 직교하여 보호되지 않을 수 있다.

대안적으로, 고체 상 합성은 펩티드와 중합체 지지체 또는 중합체 지지체에 사전에 결합된 펩티드 또는 아미노산을 커플링시키는 수렴성 전략을 이용하여 수행될 수 있다. 수렴성 합성 전략은 당업자에 의해 널리 공지되어 있고, 문헌[Lloyd-Williams P. et at., "Convergent Solid-Phase Peptide Synthesis", (1993), Tetrahedron, 49(48), 11065-11133]에 기재되어 있다.

상기 절차는 종래 기술에 공지된 표준 절차 및 조건을 이용하여 무작위 순서(indiscriminant order)의 N-말단 및 C-말단의 탈보호 및/또는 중합체 지지체로부터의 펩티드의 분해의 추가 단계를 포함할 수 있고, 이후 이들 말단의 작용기가 변형될 수 있다. N-말단 및 C-말단의 임의의 변형은 중합체 지지체에 고정된 화학식 (I)의 펩티드를 이용하여 수행될 수 있거나, 펩티드가 중합체 지지체로부터 분리된 후에 수행될 수 있다.

임의로, R₁은 적절한 염기 및 용매의 존재하에서 친핵성 치환 반응을 통한 본 발명의 화합물의 N-말단과 R₁이 상기 언급된 의미를 갖고, X가 이탈기, 비제한적인 예로, 특히 토실기, 메실기 및 할로겐기인 R₁-X 화합물의 반응에 의해 도입될 수 있고; 여기서, N-C 결합 형성과 관련되지 않은 작용기를 갖는 단편은 일시적 또는 영구적 보호기로 적합하게 보호된다.

임의로 및/또는 추가로, R₂ 라디칼은 적절한 용매 및 염기, 예를 들어, 특히 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA) 또는 트리에틸아민 또는 첨가제, 예를 들어, 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 1-하이드록시아자벤조트리아졸(HOAt) 및 탈수제, 예를 들어, 카르보디이미드, 우로늄 염, 포스포늄 염 또는 아미디늄 염의 존재하에서 R₂가 -OR₃, -NR₃R₄ 또는 -SR₃인 화합물 HR₂와 R₂가 -OH인 화학식 (I)의 화합물에 해당하는 상보적 단편의 반응에 의하거나, 아실 할라이드와, 예를 들어, 티오닐 클로라이드의 사전 형성, 및 이에 따라 화학식 (I)의 본 발명에 따른 펩티드를 수득함으로써 도입될 수 있고, 여기서 N-C 결합 형성과 관련되지 않은 작용기를 갖는 단편은 일시적 또는 영구적 보호기로 적합하게 보호되거나, 대안적으로, 다른 R₂ 라디칼은 중합체 지지체로부터의 펩티드 분해 방법으로의 동시 혼입에 의해 도입될 수 있다.

당업자는 C-말단 및 N-말단의 탈보호/분해 단계 및 이들의 이후의 유도체화가 종래 기술에 공지된 방법에 따라 다양한 순서로 수행될 수 있음을 용이하게 이해할 것이다.

용어 "보호기"는 유기 작용기를 차단하고, 조절된 조건에서 제거될 수 있는 기를 나타낸다. 보호기, 이의 상대 반응성 및 이들이 비활성인 채로 유지되는 조건은 당업자에게 공지되어 있다.

아미노기에 대한 대표적 보호기의 예는 아미드, 예를 들어, 특히 아미드 아세테이트, 아미드 벤조에이트, 아미드 피발레이트; 카르바메이트, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐(Cbz 또는 Z), 2-클로로벤질(CIZ), 파라-니트로벤질옥시카르보닐(pNZ), 터트-부틸옥시카르보닐(Boc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐(Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸옥시카르보닐(Teoc), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc) 또는 알릴옥시카르보닐(Alloc), 트리틸(Trt), 메톡시트리틸(Mtt), 2,4-디니트로페닐(Dnp), N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥스-1-일리덴)에틸(Dde), 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소-사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸(ivDde), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에톡시카르보닐(Adpoc); 바람직하게는, Boc 또는 Fmoc이다.

카르복실기에 대한 대표적 보호기의 예는 에스테르, 예를 들어, 특히 터트-부틸 에스테르(tBu), 알릴 에스테르(All), 트리페닐메틸 에스테르(Trt 에스테르), 사이클로헥실 에스테르(cHx), 벤질 에스테르(Bzl), 오르토-니트로벤질 에스테르, 파라-니트로벤질 에스테르, 파라-메톡시벤질 에스테르, 트리메틸실릴에틸 에스테르, 2-페닐이소프로필 에스테르, 플루오레닐메틸 에스테르(Fm), 4-(N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸]아미노)벤질 에스테르(Dmab)이며; 본 발명의 바람직한 보호기는 All, tBu, cHx, Bzl 및 Trt 에스테르이다.

삼기능 아미노산의 측쇄는 N-말단 및 C-말단의 보호기에 직교하는 일시적 또는 영구적 보호기를 이용하여 합성 과정 동안 보호될 수 있다.

티로신 측쇄의 하이드록실기는 특히 2-브로모벤질옥시카르보닐기(2-BrZ), tBu, All, Bzl 또는 2,6-디클로로벤질(2,6-디CIZ)로 보호될 수 있다. 히스티딘 측쇄는 Tos, Dnp, 메틸(Me), Boc, 벤질옥시메틸(Bom), Bzl, Fmoc, Mts, Trt 및 Mtt에 의해 형성된 군으로부터 선택된 보호기에 의해 보호될 수 있다. 글루타민 및 아스파라긴 측쇄의 아미드기는 Trt 기 또는 잔틸기(Xan)에 의해 보호될 수 있거나, 보호되지 않은 채로 사용될 수 있다. 아스파르트산 및 글루탐산의 카르복실기의 보호를 위해, 특히 tBu 에스테르, All 에스테르, 트리페닐메틸 에스테르(Trt 에스테르), cHx 에스테르, Bzl 에스테르, 오르토-니트로벤질 에스테르, 파라-니트로벤질 에스테르, 파라-메톡시벤질 에스테르, 트리메틸실릴에틸 에스테르, 2-페닐이소프로필 에스테르, Fm 에스테르 또는 Dmab 에스테르와 같은 측쇄 에스테르가 사용될 수 있다. 아르기닌 측쇄는 Tos, 4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠설포닐(Mtr), Alloc, 니트로, 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조푸란-5-설포닐(Pbf) 및 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐(Pmc)에 의해 형성된 군으로부터 선택된 보호기에 의해 보호될 수 있다. 트립토판 측쇄의 인돌기는 포르밀기(For), Boc, Mts에 의해 보호될 수 있거나, 보호되지 않은 채로 사용될 수 있다. 리신의 아미노기의 보호를 위해, 특히 아미드 아세테이트, 아미드 벤조에이트, 아미드 피발레이트; 카르바메이트, 예를 들어, Cbz 또는 Z, CIZ, pNZ, Boc, Troc, Teoc, Fmoc 또는 Alloc, Trt, Mtt, Dnp, Dde, ivDde, Adpoc와 같은 측쇄 아미드가 사용될 수 있다. 메티오닌 측쇄는 설폭시드 형태, 설폰 형태에서 보호될 수 있거나, 보호되지 않은 채로 사용될 수 있다. 메티오닐(설폭시드) 및 메티오닐(설폰) 측쇄는 보호되지 않는다.

한 바람직한 구체예에서, 이용되는 보호기 전략은 아미노기가 Boc에 의해 보호되고, 카르복실기가 Bzl, cHx 또는 All에 의해 보호되고, 티로신 측쇄가 2-BrZ 또는 Bzl로 보호되고, 히스티딘 측쇄가 Tos 또는 Bom 기에 의해 보호되고, 아스파르트산 및 글루탐산 측쇄가 Bzl, cHx 또는 All에 의해 보호되고, 글루타민 및 아스파라긴이 이의 측쇄에서 보호되지 않은 채로 사용되고, 메티오닌이 이의 측쇄에서 보호되지 않은 채로 사용되고, 아르기닌 측쇄가 Tos에 의해 보호되고, 트립토판 측쇄가 For 또는 Mts에 의해 보호되고, 리신 측쇄가 CIZ, Fmoc 또는 Alloc에 의해 보호되는 전략이다.

또 다른 바람직한 구체예에서, 이용되는 보호기 전략은 아미노기가 Fmoc에 의해 보호되고, 카르복실기가 tBu, All 또는 Trt 에스테르에 의해 보호되고, 티로신 측쇄가 tBu에 의해 보호되고, 히스티딘 측쇄가 Trt 또는 Mtt 기에 의해 보호되고, 아스파르트산 및 글루탐산 측쇄가 tBu 또는 All에 의해 보호되고, 글루타민 및 아스파라긴이 이의 측쇄에서 Trt 기에 의해 보호되고, 메티오닌이 이의 측쇄에서 보호되지 않은 채로 사용되고, 아르기닌 측쇄가 Pmc 또는 Pbf에 의해 보호되고, 트립토판 측쇄가 Boc에 의해 보호되거나 보호되지 않은 채로 사용되고, 리신 측쇄가 Boc, Trt 또는 Alloc에 의해 보호되는 전략이다.

상기 및 다른 추가 보호기, 이의 도입 및 제거의 예는 문헌[ Atherton B. and Sheppard R.C., " Solid Phase Peptide Synthesis : A practical approach ", (1989), IRL Oxford University Press]에서 발견될 수 있다. 용어 "보호기"는 또한 고체 상 합성에서 사용되는 중합체 지지체를 포함한다.

합성이 고체 상에서 전체적 또는 부분적으로 발생하는 경우, 본 발명의 절차에서 사용되는 가능한 고체 지지체는 폴리스티렌 지지체, 폴리스티렌에 이식된 폴리에틸렌 글리콜 및 유사한 것들, 비제한적으로, p-메틸벤즈하이드릴아민 수지(MBHA)[ Matsueda G.R. et al ., "A p- methylbenzhydrylamine resin for improved solidphase synthesis of peptide amides ", (1981), Peptides , 2, 4550], 2-클로로트리틸 수지[ Barlos K. et al ., " Darstellung geschutzter PeptidFragmente unter Einsatz substituierter TriphenylmethylHarze ", (1989), Tetrahedron Lett ., 30, 39433946; Barlos K. et al ., " Veresterung von partiell geschutzten PeptidFragmenten mit Harzen . Einsatz von 2- Chlorotritylchlorid zur Synthese von Leu1Gastrin I", (1989), Tetrahedron Lett ., 30, 39473951], TentaGel^® 수지(Rapp Polymere GmbH), ChemMatrix^® 수지(Matrix Innovation, Inc) 및 5-(4-아미노메틸-3,5-디메톡시페녹시) 발레르산(PAL)과 같은 불안정한 링커를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 유사한 것들[ Albericio F. et al ., " Preparation and application of the 5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl) aminomethyl -3,5-dimethoxy-phenoxy)valeric acid ( PAL ) handle for the solidphase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions ", (1990), J. Org . Chem ., 55, 3730-3743], 2-[4-아미노메틸-(2,4-디메톡시페닐)] 페녹시아세트산(AM)[ Rink H., "Solidphase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy -diphenyl-methylester resin ", (1987), Tetrahedron Lett , 28, 3787-3790], Wang[ Wang S.S., "p- Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p- Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments ", (1973), J. Am . Chem . Soc , 95, 1328-1333] 및 중합체 지지체로부터의 펩티드의 동시 탈보호 및 분해를 가능케 하는 유사한 것들을 포함한다.

본 발명의 미용 또는 약학적 조성물

본 발명의 화합물은 포유동물의 신체 내, 바람직하게는 인간의 신체 내에서 화합물과 작용 부위 사이에 접촉을 야기시키는 임의의 수단에 의해 신경세포 세포외배출을 억제하기 위해, 상기 펩티드를 함유하는 조성물의 형태로 투여될 수 있다.

이와 관련하여, 본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염과 함께 적어도 하나의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 애쥬번트를 포함하는 미용적 또는 약학적 조성물이다. 이들 조성물은 당업자에게 공지된 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다[" Harry's Cosmeticology", Seventh edition, (1982), Wilkinson J.B., Moore R.J., ed . Longman House , Essex , GB ].

본 발명의 화합물은 이의 아미노산 서열의 특성 또는 N-말단 및/또는 C-말단에서의 임의의 가능한 변형에 따라 물에서 가변적인 용해도를 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 수용액에 의해 조성물로 혼입될 수 있고, 물에서 가용성이 아닌 것은 미용적 또는 약학적으로 허용되는 통상적인 용매, 비제한적인 예로, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 부틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이의 임의의 조합물에 용해될 수 있다.

투여되어야 하는 본 발명의 화합물의 미용적 또는 약학적 유효량, 뿐만 아니라 이들의 투여량은 환자의 연령, 상태, 치료되고/되거나 관리되는 질환, 장애 또는 질병의 특성 또는 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 화합물의 특정 특성을 포함하는 다수의 요인에 좌우될 것이다.

"미용적 및 약학적 유효량"은 비독성이나, 본 발명의 화합물 또는 화합물들이 요망되는 효과를 제공하기에 충분한 양을 의미하는 것이 이해된다. 본 발명의 화합물은 요망되는 효과를 달성하기 위해 미용적 또는 약학적으로 효과적인 농도로 본 발명의 미용적 또는 약학적 조성물에서 사용되며; 조성물의 전체 중량과 관련하여 바람직한 형태로, 0.00000001%(중량 기준) 내지 20%(중량 기준); 바람직하게는 0.000001%(중량 기준) 내지 15%(중량 기준), 더욱 바람직하게는 0.0001%(중량 기준) 내지 10%(중량 기준), 더욱 더 바람직하게는 0.0001%(중량 기준) 내지 5%(중량 기준)로 본 발명의 미용적 또는 약학적 조성물에서 사용된다.

화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염은 또한 미용적 또는 약학적 전달 시스템 및/또는 지속 방출 시스템으로 혼입될 수 있다.

용어 "전달 시스템"은 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 애쥬번트, 부형제 또는 담체에 관한 것이다. 이들 미용적 또는 약학적 담체는 액체, 예를 들어, 물, 오일 또는 계면활성제, 예를 들어, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것, 비제한적인 예로, 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름, 피마자유, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 에테르 설페이트, 설페이트, 베타인, 글리코시드, 말토시드, 지방 알콜, 노녹시놀, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트로스, 글리세롤, 디지토닌 및 유사한 것일 수 있다. 당업자는 본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 다양한 전달 시스템에서 사용될 수 있는 희석제, 애쥬번트 또는 부형제를 인지한다.

용어 "지속 방출"은 일정 기간 동안 상기 화합물의 점진적 방출을 제공하고, 바람직하게는, 반드시 그러한 것은 아니지만, 장기간에 걸쳐 비교적 일정한 화합물 방출 수준을 갖는 화합물의 전달 시스템과 관련된 통상적 의미로 사용된다.

전달 또는 지속 방출 시스템의 예는, 비제한적인 예로, 활성소(active principle)의 더 큰 침투를 달성하고/하거나 이의 약동학 및 약역학 특성을 개선시키기 위해 첨가될 수 있는 리포솜, 혼합된 리포솜, 올레오솜, 니오솜(niosome), 에토솜(ethosome), 밀리입자, 마이크로입자, 나노입자 및 고체 지질 나노입자, 나노구조화된 지질 담체, 스폰지, 사이클로덱스트린, 소포, 마이셀, 계면활성제의 혼합된 마이셀, 계면활성제-인지질 혼합 마이셀, 밀리스피어(millisphere), 마이크로스피어(microsphere) 및 나노스피어(nanosphere), 리포스피어(liposphere), 밀리캡슐(millicapsule), 마이크로캡슐 및 나노캡슐, 뿐만 아니라 마이크로에멀젼 및 나노에멀젼을 포함한다. 바람직한 전달 또는 지속 방출 시스템은 리포솜, 계면활성제-인지질 혼합 마이셀, 마이크로에멀젼, 더욱 바람직하게는 역 마이셀의 내부 구조를 갖는 유중수 마이크로에멀젼 및 마이크로에멀젼을 함유하는 나노캡슐이다.

지속 방출 시스템은 종래 기술에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 이들을 함유하는 조성물은, 예를 들어, 접착 패치, 비-접착 패치, 밀폐 패치 및 미세전자 패치를 포함하는 국소 또는 경피 투여, 또는 전신 투여, 비제한적인 예로, 경구 또는 비경구 경로, 예를 들어, 비내, 직장 또는 피하 이식 또는 주사, 또는 특정 신체 부분으로의 직접 이식 또는 주사에 의해 투여될 수 있고, 이는 바람직하게는 본 발명의 펩티드의 비교적 일정한 양을 방출해야 한다. 지속 방출 시스템에 함유된 화합물의 양은, 예를 들어, 조성물이 투여되어야 하는지의 여부, 본 발명의 화합물의 동역학 및 방출 지속기간, 뿐만 아니라 치료되고/되거나 관리되는 질환, 장애 및/또는 질병의 특성에 좌우될 것이다.

본 발명의 화합물은 또한 고체 유기 중합체 또는 고체 무기 지지체, 비제한적인 예로, 특히 탤크(talc), 벤토나이트, 실리카, 전분 또는 말토덱스트린에 흡착될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물은 또한 피부와 직접 접촉되는 직물, 부직포 직물 및 의료 장치로 혼입될 수 있고, 이에 따라 직물, 부직포 직물 또는 의료 장치에 대한 결합 시스템의 생체내분해에 의하거나, 체내 수분, 피부의 pH 또는 체온으로 인한 신체와 이들 사이의 마찰에 의해서간 간에 본 발명의 화합물을 방출할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 신체와 직접 접촉되는 의복을 제조하기 위해 사용되는 직물 및 부직포 직물로 혼입될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 함유하는 직물, 부직포 직물 및 의료 장치는 신경세포 세포외배출의 억제에 의해 개선되거나 예방되는 질환, 장애 및/또는 질병의 치료 및/또는 관리에 사용된다.

상기 기재된 전달 시스템 및/또는 지속 방출 시스템인 직물, 부직포 직물, 의복, 의료 장치 및 이들에 펩티드를 고정시키기 위한 수단의 예는 문헌에서 발견될 수 있고, 이는 종래 기술에 공지되어 있다[ Schaab C.K (1986) HAPPI May 1986; Nelson G., " Application of microencapsulation in textiles ", (2002), Int . J. Pharm., 242(1-2), 55-62; "Biofunctional Textiles and the Skin" (2006) Curr. Probl. Dermatol, v.33, Hipler U.C. and Eisner P., eds. S. Karger AG, Basel, Switzerland; Malcolm R.K. et al , " Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self - lubricating silicone biomaterial ", (2004), J. Cont . Release, 97(2), 313-320]. 바람직한 직물, 부직포 직물, 의복 및 의료 장치는 붕대, 거즈, t-셔츠, 양말, 타이츠, 속옷, 거들, 장갑, 기저귀, 월경대, 드레싱, 침대보, 손수건, 접착 패치, 비-접착 패치, 밀폐 패치, 미세전자 패치 및/또는 안면 마스크이다.

본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 미용적 또는 약학적 조성물은 요망되는 투여 형태를 제형화시키는데 필요한 미용적 또는 약학적으로 허용되는 부형제를 임의로 포함하는 국소 또는 경피 적용의 다양한 유형의 조성물에서 사용될 수 있다. 당업자는 본 발명의 화합물을 함유하는 미용적 또는 약학적 조성물에서 사용될 수 있는 다양한 부형제를 인지한다.

국소 또는 경피 적용의 조성물은 임의의 고체, 액체 또는 반고체 제형, 비제한적인 예로, 크림, 다중 에멀젼, 비제한적인 예로, 물 에멀젼 중 오일 및/또는 실리콘, 유중수 및/또는 실리콘 에멀젼, 물/오일/물 또는 물/실리콘/물 유형 에멀젼, 및 오일/물/오일 또는 실리콘/물/실리콘 유형 에멀젼, 무수 조성물, 수성 분산액, 오일, 밀크, 발삼, 포움, 로션, 젤, 크림 젤, 하이드로알콜 용액, 하이드로글리콜 용액, 하이드로젤, 리니멘트(liniment), 혈청(sera), 비누, 샴푸, 컨디셔너(conditioner), 세럼(serum), 다당류 필름, 연고, 무스(mousse), 포마드(pomade), 파우더, 막대, 연필 및 스프레이 또는 에어로졸(스프레이), 예를 들어, 리브-온(leave-on) 및 린스-오프(rinse-off) 제형으로 생성될 수 있다. 이들 국소 또는 경피 적용 제형은 당업자에게 공지된 기술을 이용하여 다양한 유형의 고체 부속물, 비제한적인 예로, 붕대, 거즈, t-셔츠, 양말, 타이츠, 속옷, 거들, 장갑, 기저귀, 월경대, 드레싱, 침대보, 손수건, 접착 패치, 비-접착 패치, 밀폐 패치, 미세전자 패치 또는 안면 마스크로 혼입될 수 있거나, 이들은 특히 다양한 메이크-업 제품, 예를 들어, 메이크-업 파운데이션, 예를 들어, 액체 파운데이션 및 컴팩트 파운데이션, 메이크-업 제거 로션, 메이크-업 제거 밀크, 눈밑 컨실러(under-eye concealer), 아이 섀도우, 립스틱, 립 프로텍터(lip protector), 립 글로스 및 파우더로 혼입될 수 있다.

본 발명의 미용적 또는 약학적 조성물은 본 발명의 화합물의 경피 흡수를 증가시키는 작용제, 비제한적인 예로, 특히 디메틸 설폭시드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 계면활성제, 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온), 알콜, 우레아, 에톡시디글리콜, 아세톤, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 미용적 또는 약학적 조성물은 본 발명의 화합물의 더 큰 침투를 달성하기 위해 이온삼투요법, 소노포레시스, 전기천공, 미세전자 패치, 기계적 압력, 삼투압 구배, 폐쇄 치료, 미세주사 또는 압력에 의한 바늘이 없는 주사, 예를 들어, 산소 압력에 의한 주사, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 치료되는 국소 부위에 적용될 수 있다. 적용 부위는 치료되고/되거나 관리되는 질환, 장애 및/또는 질병의 특성에 의해 결정될 것이다.

또한, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 미용 조성물은 경구 투여를 위한 다양한 유형의 제형, 바람직하게는 경구 미용제 또는 약물의 형태, 비제한적인 예로, 캡슐, 예를 들어, 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐, 경질 캡슐, 정제, 예를 들어, 당 코팅된 정제, 환약, 파우더, 과립, 추잉 검, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭서, 다당류 필름, 젤리 또는 젤라틴, 및 당업자에 의해 공지된 임의의 다른 형태로 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 임의의 형태의 기능성 식품 또는 강화 식품, 비제한적인 예로, 식이성 바(dietary bar) 또는 컴팩트 또는 비-컴팩트 파우더로 혼입될 수 있다. 이들 파우더는 물, 소다, 낙농 제품, 대두 유도체에 용해될 수 있거나, 식이성 바에 혼입될 수 있다. 본 발명의 화합물은 경구 조성물 또는 식품 보충제를 위한 통상적인 부형제 및 애쥬번트, 비제한적인 예로, 식품 산업에서 통상적인 지방 성분, 수성 성분, 습윤제, 보존제, 조직화제, 착향제, 방향제, 항산화제 및 착색제와 함께 제형화될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 미용적 또는 약학적 조성물은 또한 국소 또는 경피 경로, 임의의 다른 적절한 경로, 예를 들어, 경구 또는 비경구 경로에 의해 투여될 수 있고, 이들은 요망되는 투여 형태의 제형에 필요한 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 것이다. 본 발명의 상황에서, 용어 "비경구"는 코, 귀, 안구, 직장, 요도, 질, 피하, 피내, 혈관내 주사, 예를 들어, 정맥내, 근내, 안구내, 유리체내, 각막내, 척수내, 골수내, 두개내, 자궁경부내, 대뇌내, 수막내, 관절내, 간내, 흉곽내, 기관내, 수막강내 및 복막내, 및 임의의 또 다른 유사한 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 당업자는 본 발명의 화합물을 함유하는 미용적 또는 약학적 조성물이 투여될 수 있는 다양한 수단을 인지한다.

본 발명에 기재된 미용적 또는 약학적 조성물에 함유된 미용적 또는 약학적으로 허용되는 부형제 및/또는 애쥬번트는 미용적 또는 약학적 조성물에서 통상적으로 사용되는 추가 성분, 비제한적인 예로, 신경세포 세포외배출을 억제하는 다른 작용제, 다른 항콜린제, 근육 수축을 억제하는 다른 작용제, 다른 노화방지제, 다른 항-주름 작용제, 다른 발한억제제, 다른 항염증제 및/또는 진통제, 다른 항-가려움 작용제, 진정제, 마취제, 아세틸콜린-수용체 응집의 억제제, 아세틸콜린에스테라제를 억제하는 작용제, 피부 이완제, 멜라닌 합성 자극제 또는 억제제, 표백제 또는 탈색제, 전색소침착 작용제(propigmenting agent), 자가-태닝제, NO-합성효소 억제제, 5α-환원효소 억제제, 리실- 및/또는 프롤릴 하이드록실라제 억제제, 항산화제, 자유 라디칼 제거제 및/또는 대기오염에 대한 작용제, 반응성 카르보닐 종 제거제, 항-무효소당화 작용제, 항히스타민 작용제, 항바이러스 작용제, 항기생충 작용제, 유화제, 피부연화제, 유기 용매, 액체 분사제, 피부 컨디셔너, 습윤제, 수분을 보유하는 물질, 알파 하이드록시산, 베타하이드록시 산, 보습제, 가수분해 표피 효소, 비타민, 아미노산, 단백질, 안료 또는 착색제, 염료, 생체중합체, 젤화 중합체, 증점제, 계면활성제, 연화제, 유화제, 결합제, 보존제, 눈밑 처진 살(bag)을 감소시키거나 치료할 수 있는 작용제, 각질제거제(exfoliating agent), 각질용해제, 플랭킹 작용제(flaking agent), 항미생물제, 항진균제, 정진균제, 살균제, 정균제, 피부 또는 표피 거대분자의 합성을 자극하는 작용제 및/또는 피부 또는 표피 거대분자의 분해를 억제하거나 방지할 수 있는 작용제, 콜라겐 합성-자극제, 탄력소 합성-자극제, 데코린(decorin) 합성-자극제, 라미닌 합성-자극제, 디펜신(defensin) 합성-자극제, 샤페론 합성-자극제, cAMP 합성-자극제, AQP-3 조절제, 아쿠아포린 합성 조절제, 아쿠아포린 패밀리로부터의 단백질, 히알루론산 합성-자극제, 글리코사미노글리칸 합성-자극제, 섬유결합소 합성-자극제, 시르투인(sirtuin) 합성-자극제, 시르투인 활성제, 열 충격 단백질, 열 충격 단백질 합성-자극제, 지질 및 각질층의 성분, 세라마이드, 지방산의 합성을 자극하는 작용제, 콜라겐 분해를 억제하는 작용제, 기질 금속단백분해효소 억제제, 탄력소 분해를 억제하는 작용제, 세린 프로테아제를 억제하는 작용제, 예를 들어, 칼리크레인, 백혈구 엘라스타제 또는 카텝신 G, 섬유모세포 증식을 자극하는 작용제, 각질형성세포 증식을 자극하는 작용제, 지방세포 증식을 자극하는 작용제, 멜라닌세포 증식을 자극하는 작용제, 각질형성세포 분화를 자극하는 작용제, 지방세포 분화를 자극하거나 지연시키는 작용제, 항-과다각화증 작용제, 면포용해 작용제(comedolytic agent), 항-건선 작용제, DNA 복구 작용제, DNA 보호제, 안정제, 민감성 피부의 치료 및/또는 관리를 위한 작용제, 퍼밍 작용제(firming agent), 항-임신선 작용제(anti-stretch mark agent), 결합제, 피지 생성을 조절하는 작용제, 지질분해제 또는 지질분해를 자극하는 작용제, 지방생성 작용제, PGC-1α 발현을 조절하는 작용제, PPARγ의 활성을 조절하는 작용제, 지방세포의 트리글리세라이드 함량을 증가시키거나 감소시키는 작용제, 항-셀룰라이트 작용제, PAR-2의 활성을 억제하는 작용제, 치유를 자극하는 작용제, 공동애쥬번트(coadjuvant) 치유 작용제, 재상피화를 자극하는 작용제, 공동애쥬번트 재상피화 작용제, 사이토카인 성장인자, 모세관 순환 및/또는 미세순환에 대해 작용하는 작용제, 혈관형성을 자극하는 작용제, 혈관 투과성을 억제하는 작용제, 정맥강화 작용제(venotonic agent), 세포 대사에 대해 작용하는 작용제, 피부-표피 이음부를 개선시키는 작용제, 모발 성장을 유도하는 작용제, 모발 성장 억제 또는 지연 작용제, 모발 손실을 지연시키는 작용제, 보존제, 방향제, 미용 및/또는 흡수제 및/또는 체취 가림 탈취제, 킬레이트제, 식물 추출물, 정유(essential oil), 해양생물 추출물, 생물공학 공정으로부터 수득되는 작용제, 무기염, 세포 추출물, 자외선 A 및/또는 B 광선 및/또는 적외선 A 광선에 대해 활성인 일광차단제 및 유기 또는 무기 광보호제 또는 이의 혼합물이나, 단, 이들은 조성물 내의 나머지 성분, 특히 본 발명의 화합물과 물리적 및 화학적으로 상용성이다. 마찬가지로, 상기 추가 성분의 특성은 본 발명의 화합물의 이점을 용납되지 않게 변경시키지 않아야 한다. 상기 추가 성분의 특성은 합성 또는 자연, 예를 들어, 식물 추출물일 수 있거나, 이는 생물공학 절차, 또는 합성 절차 및 생물공학 절차의 조합으로부터 유래될 수 있다. 추가 예는 문헌[CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook, 12th Edition (2008)]에서 발견될 수 있다. 본 발명의 상황에서, 생물공학적 절차는 유기체 내, 또는 이의 일부 내에서 활성 성분 또는 이의 일부를 생성시키는 임의의 절차인 것으로 이해된다.

본 발명의 추가 양태는 미용적 또는 약학적으로 효과적인 양의 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염, 뿐만 아니라 미용적 또는 약학적으로 효과적인 양의 항-주름 작용제 및/또는 노화방지제, 비제한적인 예로, 특히 비티스 비니페라(Vitis vinifera), 로사 카니나(Rosa canina), 쿠르쿠마 롱가(Curcuma longa), 테오브로마 카카오(Theobroma cacao), 징코 빌로바(Ginkgo biloba), 레온토포듐 알피눔(Leontopodium alpinum) 또는 두날리엘라 살리나(Dunaliella salina)의 추출물 또는 가수분해된 추출물, 특히 Sederma/Croda에 의해 시판되는 Matrixyl^®[INCI:팔미토일 펜타펩티드-4], Matrixyl^® 3000^®[INCI:팔미토일 테트라펩티드-7, 팔미토일 올리고펩티드], Matrixyl^® Synthe'6™[INCI:글리세린, 물, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 팔미토일 트리펩티드-38], Essenskin™[INCI:칼슘 하이드록시메티오닌], Renovage[INCI:테프레논], Resistem™[INCI:글로불라리아 코르디폴리아(Globularia Cordifolia) 발효물] 또는 Dermaxyl^®[INCI:팔미토일 올리고펩티드], Pentapharm/DSM에 의해 시판되는 Vialox^®[INCI:펜타펩티드-3], Syn^® Ake^®[INCI:디펩티드 디아미노부티로일 벤질아미드 디아세테이트], Syn^®-Coll[INCI:팔미토일 트리펩티드-5], Phytaluronate[INCI:로커스트 빈(Locust Bean)(세라토니아 실리쿠아(Ceratonia siliqua)) 검] 또는 Preregen^®[INCI:글리신 소야(Glycine soja)(대두) 단백질, 산화환원효소], Laboratoires Serobiologiques/Cognis/BASF에 의해 시판되는 Myoxinol™[INCI:가수분해된 히비스쿠스 에스쿨렌투스(Hibiscus esculentus) 추출물], Syniorage™[INCI:아세틸 테트라펩티드-11], Dermican™[INCI:아세틸 테트라펩티드-9] 또는 DN AGE™ LS[INCI:카시아 알라타(Cassia alata) 잎 추출물], Exsymol에 의해 시판되는 Algisum C^®[INCI:메틸실라놀 만누로네이트] 또는 Hydroxyprolisilane CN^®[INCI:메틸실라놀 하이드록시프롤린 아스파테이트], Lipotec에 의해 시판되는 Argireline^®[INCI:아세틸 헥사펩티드-8], SNAP-7[INCI:아세틸 헵타펩티드-4], SNAP-8[INCI:아세틸 옥타펩티드-3], Leuphasyl^®[INCI:펜타펩티드-18], Inyline™[INCI:아세틸 헥사펩티드-30], Aldenine^®[INCI:가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 대두 단백질, 트리펩티드-1], Preventhelia™[INCI:디아미노프로피오노일 트리펩티드-33], Decorinyl^®[INCI:트리펩티드-10 시트룰린], Decorinol^® [INCI: 트리펩티드-9 시트룰린], Trylagen^®[INCI:슈도알테로모나스(Pseudoalteromonas) 발효 추출물, 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 대두 단백질, 트리펩티드-10 시트룰린, 트리펩티드-1], Eyeseryl^®[INCI:아세틸 테트라펩티드-5], Peptide AC29[INCI:아세틸 트리펩티드-30 시트룰린], Relistase™[INCI:아세틸아르기닐트립토필 디페닐글리신], Thermostressine^®[INCI:아세틸 테트라펩티드-22], Lipochroman™[INCI:디메틸메톡시 크로마놀], Chromabright™[INCI:디메틸메톡시 크로마닐 팔미테이트], Antarcticine^®[INCI:슈도알테로모나스 발효 추출물], dGlyage™[INCI:리신 HCl, 레시틴, 트리펩티드-9 시트룰린], Vilastene™[INCI:리신 HCl, 레시틴, 트리펩티드-10 시트룰린], Hyadisine™[INCI:슈도알테로모나스 발효 추출물], Hyanify™[제시된 INCI: 당류 이소머레이트], Diffuporine™[INCI:아세틸 헥사펩티드-37], Silusyne™[INCI:대두(글리신 소야) 오일, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 이소헥사데칸, 소듐 히알루로네이트, 라우릴디모늄 하이드록시프로필 가수분해된 대두 단백질, 아세틸 헥사펩티드-39] 또는 Adifyline™[INCI:아세틸 헥사펩티드-38], Institut Europeen de Biologie Cellulaire에 의해 시판되는 Kollaren^®[INCI:트리펩티드-1, 덱스트란], Vincience/ISP/Ashland에 의해 시판되는 Collaxyl^® IS[INCI:헥사펩티드-9], Laminixyl IS™[INCI:헵타펩티드], Orsirtine™ GL[INCI:오리자 사티바(Oryza sativa)(벼) 추출물], D'Orientine™ IS[INCI:피닉스 닥틸리페라(Phoenix dactylifera)(대추야자) 종자 추출물], Phytoquintescine™[INCI:아인코른(Einkorn)(트리티쿰 모노코쿰(Triticum monococcum)) 추출물] 또는 Quintescine™ IS[INCI:디펩티드-4], Infinitec Activos에 의해 시판되는 BONT-L-펩티드[INCI:팔미토일 헥사펩티드-19], Seppic에 의해 시판되는 Deepaline™ PVB[INCI:팔미토일 가수분해된 밀 단백질] 또는 Sepilift^® DPHP[INCI:디팔미토일 하이드록시프롤린], Gattefosse에 의해 시판되는 Gatuline^® Expression[INCI:아크멜라 올레라세아(Acmella oleracea) 추출물], Gatuline^® In-Tense[INCI:스필란테스 아크멜라(Spilanthes acmella) 꽃 추출물] 또는 Gatuline^® Age Defense 2[INCI:저글란스 레지아(Juglans regia)(호두) 종자 추출물], Biotechmarine에 의해 시판되는 Thalassine™[INCI:조류 추출물], Atrium/Unipex Innovations에 의해 시판되는 ChroNOline™[INCI:카프로오일 테트라펩티드-3] 또는 Thymulen-4[INCI:아세틸 테트라펩티드-2], Coletica/Engelhard/BASF에 의해 시판되는 EquiStat[INCI:피루스 말루스(Pyrus malus) 과일 추출물, 글리신 소야 종자 추출물] 또는 Juvenesce[INCI:에톡시디글리콜 및 카프릴산 트리글리세리드, 레티놀, 우르솔산, 피토나디온, 일로마스타트(Ilomastat)], Mibelle Biochemistry에 의해 시판되는 Ameliox[INCI:카르노신, 토코페롤, 실리붐 마리아눔(Silybum marianum) 과일 추출물] 또는 PhytoCellTec Malus Domestica[INCI:말루스 도메스티카(Malus domestica) 과일 세포 배양물], Silab에 의해 시판되는 Bioxilift[INCI:핌피넬라 아니숨(Pimpinella anisum) 추출물] 또는 SMS Anti-Wrinkle^®[INCI:아노나 스쿠아모사(Annona squamosa) 종자 추출물], Ca² ⁺ 채널의 길항제, 비제한적인 예로, 알베린(alverine), 망간 또는 마그네슘 염, 특정 이차 또는 삼차 아민, 레티놀 및 이의 유도체, 이데베논(idebenone) 및 이의 유도체, 보조효소 Q10 및 이의 유도체, 보스웰산(boswellic acid) 및 이의 유도체, GHK 및 이의 유도체 및/또는 염, 카르노신 및 이의 유도체, DNA 복구 효소, 비제한적인 예로, 포톨리아제(photolyase) 또는 T4 엔도누클레아제 V, 또는 클로라이드 채널 효능제, 및/또는 이들의 혼합물인 생물공학 기원의 적어도 하나의 추출물, 합성 화합물 또는 생성물을 포함하는 미용적 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 양태는 미용적 또는 약학적으로 효과적인 양의 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 또한 미용적 또는 약학적으로 효과적인 양의 항-가려움 작용제인 적어도 하나의 자연 추출물 또는 정유, 비제한적인 예로, 특히 아벨모스쿠스 에스쿨렌투스(Abelmoschus esculentus), 악타에아 알바(Actaea alba), 아글라이아 오도라타(Aglaia odorata), 알칸나 틴크토리아(Alkanna tinctoria), 알타에아 오피시날리스(Althaea officinalis), 알팅기아 엑셀사(Altingia excelsa), 안드로포곤 비르기니쿠스(Andropogon virginicus), 아랄리아 누디카울리스(Aralia nudicaulis), 아랄리아 라세모사(Aralia racemosa), 아르게모네 멕시카나(Argemone mexicana), 바를레리아 프리오니티스(Barleria prionitis), 카멜리아 시넨시스(Camelia sinensis), 카에살피니아 디기나(Caesalpinia digyna), 캄프시스 그란디플로라(Campsis grandiflora), 카리싸 콘제스타(Carissa congesta), 카르타무스 옥시아칸타(Carthamus oxyacantha), 카시아 토라(Cassia tora), 크리산테뭄 인디쿰(Chrysanthemum indicum), 시미시푸가 라세모사(Cimicifuga racemosa), 신나모뭄 캄포라(Cinnamomum camphora), 클레마티스 비탈바(Clematis vitalba), 쿠스쿠타 레플렉사(Cuscuta reflexa), 디오스피로스 페레그리나(Diospyros peregrina), 에니코스테마 악실라레(Enicostema axillare), 하마멜리스 비르기니아나(Hammamelis virginiana), 자트로파 멀티피다(Jatropha multifida), 라반둘라 오피시날리스(Lavandula officinalis), 라반둘라 라티폴리아(Lavandula latifolia), 리퀴담바르 오리엔탈리스(Liquidambar orientalis), 리토스퍼뭄 오피시날레(Lithospermum officinale), 마두카 롱기폴리아(Madhuca longifolia), 마르티니아 아누아(Martynia annua), 메디카고 사티바(Medicago sativa), 미켈리아 캄파카(Michelia champaca), 미카니아 글로메라타(Mikania glomerata), 미모사 푸디카(Mimosa pudica), 오리자 사티바(Oryza sativa), 파세올루스 불가리스(Phaseolus vulgaris), 필란투스 우리나리아(Phyllanthus urinaria), 필란투스 비르가투스(Phyllanthus virgatus), 피스타시아 베라(Pistacia vera), 폴리고눔 히드로피퍼(Polygonum hydropiper), 퀘르쿠스 일렉스(Quercus ilex), 라우볼피아 카프라(Rauvolfia caffra), 리시누스 콤무니스(Ricinus communis), 루부스 이다에우스(Rubus idaeus), 사지타리아 사지티폴리아(Sagittaria sagittifolia), 산도리쿰 코에트자페(Sandoricum koetjape), 사핀두스 무코로씨(Sapindus mukorossi), 슐라이케라 올레오사(Schleichera oleosa), 세스바니아 그란디플로라(Sesbania grandiflora), 스폰디아스 둘시스(Spondias dulcis), 틸리아 종(Tilia sp .), 투나 실리아타(Toona ciliata), 트라지아 인볼루크라타(Tragia involucrata), 트리코산테스 퀸콴굴라타(Trichosanthes quinquangulata), 박카리아 피라미다타(Vaccaria pyramidata), 벤틸라고 마드라스파타나(Ventilago madraspatana), 베라트룸 알붐(Veratrum album) 또는 잔티움 스트루마리움(Xanthium strumarium)의 추출물 또는 항-가려움 작용제, 비제한적인 예로, 특히 메피라민(mepyramine)(피릴아민(pyrilamine)), 안타졸린(antazoline), 디펜하이드라민(diphenhydramine), 카르비녹사민(carbinoxamine), 독실라민(doxylamine), 클레마스틴(clemastine), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 페니라민(pheniramine), 클로르페나민(chlorphenamine)(클로르페니라민(chlorpheniramine)), 덱스클로르페니라민(dexchlorpheniramine), 브롬페니라민(brompheniramine), 트리프롤리딘(triprolidine), 사이클리진(cyclizine), 클로르사이클리진(chlorcyclizine), 하이드록시진(hydroxyzine), 메클리진(meclizine), 세티리진(cetirizine), 레보세티리진(levocetirizine), 프로메타진(promethazine), 테날딘(thenaldine), 알리메마진(alimemazine)(트리메프라진(trimeprazine)), 사이프로헵타딘(cyproheptadine), 아자티딘(azatidine), 케토티펜(ketotifen), 아크리바스틴(acrivastine), 아스테미졸(astemizole), 세티리진(cetirizine), 로라타딘(loratadine), 데스로라타딘(desloratadine), 미졸라스틴(mizolastine), 테르페나딘(terfenadine), 펙소페나딘(fexofenadine), 아젤라스틴(azelastine), 레보카바스틴(levocabastine), 올로파타딘(olopatadine), 코르티코스테로이드, 예를 들어, 코르티손(cortisone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니손(prednisone); 특히 Atrium/Unipex Innovations에 의해 시판되는 Neutrazen™[INCI:물, 부틸렌 글리콜, 덱스트란, 팔미토일 트리펩티드-8], Institut Europeen de Biologie Cellulaire/Unipex Innovations에 의해 시판되는 Meliprene^®[INCI:덱스트란, 아세틸 헵타펩티드-1], Lipotec에 의해 시판되는 Delisens^TM[제시된 INCI: 아세틸 헥사펩티드-46], Laboratoires Serobiologiques/Cognis/BASF에 의해 시판되는 Skinasensyl™[INCI:아세틸 테트라펩티드-15], Symrise에 의해 시판되는 SymSitive^® 1609[INCI:4-t-부틸사이클로헥사놀], BASF에 의해 시판되는 Symbiocell™[INCI:세스트룸 라티폴리움(Cestrum Latifolium)으로부터의 추출물], Gattefosse에 의해 시판되는 Gatuline^® Derma-Sensitive[INCI:옥틸도데실 미리스테이트, 카파리스 스피노사(Capparis Spinosa) 과일 추출물] 또는 Mibelle Biochemistry에 의해 시판되는 MAXnolia[INCI:마그놀리아 오피시날리스(Magnolia Officinalis) 나무껍질 추출물, 비티스 비니페라(Vitis Vinifera)/비티스 비니페라(Vitis Vinifera)(포도) 종자 추출물, 토코페롤] 또는 이의 혼합물인 생물공학 기원의 적어도 하나의 합성 화합물 또는 생성물을 포함하는 미용적 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 양태는 미용적 또는 약학적으로 효과적인 양의 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 또한 미용적 또는 약학적으로 효과적인 양의, 비제한적인 예로, 특히 마데카쏘니드(madecassoside)의 추출물, 에키나신(echinacin)의 추출물, 아마란트(amaranth) 종자 오일, 백단향 오일, 복숭아 나무 잎의 추출물, 알로에 베라(Aloe vera)의 추출물, 아르니카 몬타나(Arnica montana), 아르테미시아 불가리스(Artemisia vulgaris), 아사룸 막시뭄(Asarum maximum), 갈렌둘라 오피시날리스(Calendula officinalis), 캅시쿰(Capsicum), 센티페다 쿤닝하미이(Centipeda cunninghamii), 카모밀라 레쿠티타(Chamomilla recutita), 크리눔 아시아티쿰(Crinum asiaticum), 하마멜리스 비르기니아나(Hamamelis virginiana), 하르파고피툼 프로쿰벤스(Harpagophytum procumbens), 하이페리쿰 퍼포라툼(Hypericum perforatum), 릴리움 칸디둠(Lilium candidum), 말바 실베스트리스(Malva sylvestris), 멜라류카 알테르니폴리아(Melaleuca alternifolia), 오리가눔 마조라나(Origanum majorana), 오리가눔 불가레(Origanum vulgare), 프루누스 라우로세라수스(Prunus laurocerasus), 로즈마리누스 오피시알리스(Rosmarinus officialis), 살릭스 알바(Salix alba), 실리붐 마리아눔(Silybum marianum), 타나세툼 파르테니움(Tanacetum parthenium), 티무스 불가리스(Thymus vulgaris), 운카리아 귀아넨시스(Uncaria guianensis) 또는 박시눔 미르틸루스(Vaccinum myrtillus)의 추출물, 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 프레드니솔론(prednisolone), 비-스테로이드성 항-염증 약물, 예를 들어, 사이클로옥시게나제 또는 리폭시게나제 억제제, 벤지다민(benzydamine), 아세틸살리실산, 로즈마린산, 우르솔산, 글리시리지네이트 유도체, α-비스아볼롤(α-bisabolol), 아줄렌(azulene) 및 유사체, 세리코시드(sericoside), 루스코게닌(ruscogenin), 에스신(escin), 에스콜린(escholine), 루틴(rutin) 및 유사체, 하이드로코르티손(hydrocortisone), 클로베타솔(clobetasol), 덱사메타손(dexamethasone), 할로베타솔(halobetasol), 디플로라손(diflorasone), 플루오시노니드(fluocinonide), 암시노니드(amcinonide), 트리암시놀론(triamcinolone), 플루티카손(fluticasone), 플루오시놀론(fluocinolone), 플루란드레놀리드(flurandrenolide), 프레드니카르베이트(prednicarbate), 프레드니손(prednisone), 파라세타몰(paracetamol), 아목시프린(amoxiprin), 베노릴레이트(benorilate), 콜린 살리실레이트, 파이슬라민(faislamine), 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 살살레이트(salsalate), 디클로페낙(diclofenac), 아세클로페낙(aceclofenac), 아세메타신(acemetacin), 브롬페낙(bromfenac), 에토돌락(etodolac), 인도메타신(indomethacin), 옥사메타신(oxamethacin), 프로글루메타신(proglumetacin), 술린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 이부프로펜(ibuprofen), 덱시부프로펜(dexibuprofen), 카르프로펜(carprofen), 펜부펜(fenbufen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 덱스케토프로펜(dexketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 록소프로펜(loxoprofen), 나프록센(naproxen), 미로프로펜(miroprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 프라노프로펜(pranoprofen), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 수프로펜(suprofen), 메페남산(mefenamic acid), 메클로페나메이트(meclofenamate), 메클로페남산(meclofenamic acid), 플루페남산(flufenamic acid), 톨페남산(tolfenamic acid), 나부메톤(nabumetone), 페닐부타존(phenylbutazone), 아자프로파존(azapropazone), 클로페존(clofezone), 케부존(kebuzone), 메타미졸(metamizole), 모페부타존(mofebutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 페나존(phenazone), 설핀피라존(sulfinpyrazone), 피록시캄(piroxicam), 로르녹시캄(lornoxicam), 멜록시캄(meloxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 셀레콕시브(celecoxib), 에토리콕시브(etoricoxib), 루미라콕시브(lumiracoxib), 파레콕시브(parecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 니메술리드(nimesulide), 나프록스시노드(naproxcinod), 플루프로콰존(fluproquazone) 또는 리코펠론(licofelone), 오메가-3 및 오메가-6 지방산, 모르핀(morphine), 코데인(codeine), 옥시코돈(oxycodone), 하이드로코돈(hydrocodone), 디아모르핀(diamorphine), 페티딘(pethidine), 트라마돌(tramadol), 부프레노르핀(buprenorphine), 벤조카인(benzocaine), 리도카인(lidocaine), 클로로프로카인(chloroprocaine), 테트라카인(tetracaine), 프로카인(procaine), 아미트립틸린(amitriptyline), 카르바마제핀(carbamazepine), 가바펜틴(gabapentin), 프레가발린(pregabalin), 비스아볼롤(bisabolol), Atrium/Unipex Innovations에 의해 시판되는 Neutrazen™[INCI:물, 부틸렌 글리콜, 덱스트란, 팔미토일 트리펩티드-8], Lipotec에 의해 시판되는 Delisens^TM [제시된 INCI: 아세틸 헥사펩티드-46], Institut Europeen de Biologie Cellulaire/Unipex Innovations에 의해 시판되는 Meliprene^®[INCI:덱스트란, 아세틸 헵타펩티드-1], Laboratoires Serobiologiques/Cognis/BASF에 의해 시판되는 Skinasensyl™[INCI:아세틸 테트라펩티드-15] 또는 Anasensyl™[INCI:만니톨, 암모늄 글리시리제이트, 카페인, 히포카스타눔(Hippocastanum)(마로니에(Horse Chestnut)) 추출물], Sederma/Croda에 의해 시판되는 Calmosensine™[INCI:아세틸 디펩티드-1], 보조효소 Q10 또는 알킬 글리세롤 에테르, 또는 이들의 혼합물에 의해 형성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 항염증제 및/또는 진통제를 함유하는 미용적 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 추가 양태는 미용적 또는 약학적으로 효과적인 양의 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 또한 미용적 또는 약학적으로 효과적인 양의, 비제한적인 예로, 특히 아트로파 벨라돈나(Atropa belladonna), 히오시아무스 니거(Hyoscyamus niger), 만드라고라 오피시나룸(Mandragora officinarum), 콘도덴드론 토멘토숨(Chondodendron tomentosum), 브루그만시아스(Brugmansias) 속 또는 다투라스(Daturas) 속으로부터의 식물의 추출물, 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum) 독소, 단백질 SNAP-25로부터 유래된 펩티드, 단백질 시냅토태그민(synaptotagmin)으로부터 유래된 펩티드, 단백질 신탁신(syntaxin)으로부터 유래된 펩티드, 단백질 시냅토브레빈(synaptobrevin)으로부터 유래된 펩티드, 단백질 스나핀(snapin)으로부터 유래된 펩티드, 바클로펜(baclofen), 카르비도파(carbidopa), 레보도파(levodopa), 브로모크립틴(bromocriptine), 클로르페네신(chlorphenesin), 클로르족사존(chlorzoxazone), 도네페질(donepezil), 메페녹살론(mephenoxalone), 레세르핀(reserpine), 테트라베나진(tetrabenazine), 단트롤렌(dantrolene), 티오콜키코시드(thiocolchicoside), 티자니딘(tizanidine), 클로니딘(chlonidine), 프로사이클리딘(procyclidine), 글리코피롤레이트(glycopyrrolate), 아트로핀(atropine), 히오시아민(hyoscyamine), 벤즈트로핀(benztropine), 스코폴아민(scopolamine), 프로메타진(prometazine), 디펜히드라민(diphenhydramine), 디멘히드리네이트(dimenhydrinate), 디사이클로민(dicyclomine), 사이클로벤자프린(cyclobenzaprine), 오프페나드린(orphenadrine), 플라복세이트(flavoxate), 사이클로펜톨레이트(cyclopentolate), 이프라트로퓸(ipratropium), 옥시부티닌(oxybutynin), 피렌제핀(pirenzepine), 티오트로퓸(tiotropium), 트리헥시페니딜(trihexyphenidyl), 톨테로딘(tolterodine), 트로피카미드(tropicamide), 솔리페나신(solifenacin), 다리페나신(darifenacin), 메베베린(mebeverine), 트리메타판(trimethaphan), 아트라쿠리움(atracurium), 시사트라쿠리움(cisatracurium), 독사쿠리움(doxacurium), 파자디늄(fazadinium), 메토쿠린(metocurine), 미바쿠리움(mivacurium), 판쿠로늄(pancuronium), 피페쿠로늄(pipecuronium), 라파쿠로늄(rapacuronium), 튜보쿠라닌(tubocuranine), 디메틸 튜보쿠라닌(dimethyl tubocuranine), 로쿠로늄(rocuronium), 베쿠로늄(vecuronium), 숙사메토늄(suxamethonium), 18-메톡시코로나리딘(18-methoxycoronaridine), 카리소프로돌(carisoprodol), 페바르바메이트(febarbamate), 메프로바메이트(meprobamate), 메토카르바몰(metocarbamol), 펜프로바메이트(phenprobamate), 티바메이트(tibamate), 항경련제, 예를 들어, 레베티라세탐(levetiracetam), 스티리펜톨(stiripentol), 페노바르비탈(phenobarbital), 메틸페노바르비탈(methylphenobarbital), 펜토바르비탈(pentobarbital), 메타르비탈(metarbital), 바르벡사클론(barbexaclone), 프리미돈(primidone), 카르바마제핀(carbamazepine), 옥스카르바제핀(oxcarbazepine), 벤조디아제핀(benzodiazepine), 비제한적인 예로, 클로나제팜(clonazepam), 클록사졸람(cloxazolam), 클로라제페이트(clorazepate), 디아제팜(diazepam), 플루토프라제팜(flutoprazepam), 로라제팜(lorazepam), 미다졸람(midazolam), 니트라제팜(nitrazepam), 니메타제팜(nimetazepam), 페나제팜(fenazepam), 테마제팜(temazepam), 테트라제팜(tetrazepam), 클로바잠(clobazam), Lipotec에 의해 시판되는 Argireline^® [INCI: 아세틸 헥사펩티드-8], SNAP-7 [INCI: 아세틸 헵타펩티드-4], SNAP-8 [INCI: 아세틸 옥타펩티드-3], Leuphasyl^® [INCI: 펜타펩티드-18] 또는 Inyline™[INCI: 아세틸 헥사펩티드-30], Infinitec Activos에 의해 시판되는 BONT-L-펩티드 [INCI: 팔미토일 헥사펩티드-19], 및 Pentapharm/DSM에 의해 시판되는 Vialox^®[INCI: 펜타펩티드-3] 또는 Syn^®Ake^®[INCI: 디펩티드 디아미노부티로일 벤질아미드 디아세테이트], 또는 이들의 혼합물에 의해 형성된 군으로부터 선택된 신경세포 세포외배출을 억제하는 적어도 하나의 작용제, 항콜린제, 아세틸콜린-수용체 응집의 억제제 및/또는 근육 수축 억제제를 함유하는 미용적 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 추가 양태는 미용적 또는 약학적으로 효과적인 양의 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 또한 미용적 또는 약학적으로 효과적인 양의, 비제한적인 예로, 특히 아비오트산(abiotic acid)으로부터 유래된 리시놀레산의 복합 아연 염, 샐비어 에센스, 카모마일 에센스, 카네이션 에센스, 레몬 밤 에센스, 박하 에센스, 시나몬 잎 에센스, 라임 꽃 에센스, 주니퍼 베리 에센스, 베티버(vetiver) 에센스, 유향 에센스, 풍자향 에센스, 랩더넘(labdanum) 에센스, 라벤더 에센스, 페퍼민트 에센스, 벤조인, 베르가모트, 디하이드로미르세놀(dihydromyrcenol), 릴리얼(lilial), 라이럴(lyral), 시트로넬롤(citronellol), 레몬 에센스, 만다린 에센스, 오렌지 에센스, 라벤더 에센스, 머스커텔(muscatel), 제라늄 버본 에센스, 아니스 종자, 실란트로(cilantro), 커민(cumin), 주니퍼(juniper), 플뢰르 드 리스(fleur-de-lis), 백합, 장미, 재스민, 네롤리의 추출물; 벤질 아세테이트, p- 터트-부틸사이클로헥실 아세테이트, 리날릴 아세테이트, 페닐에틸 아세테이트, 에틸메틸페닐 글리시네이트, 리날릴 벤조에이트, 벤질 포르미에이트, 알릴사이클로헥실 프로피오네이트, 스티랄릴 프로피오네이트, 벤질 살리실레이트, 벤질에틸에테르, 8 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 선형 알칸, 시트랄, 리시놀레산, 시트로넬랄, 시트로넬릴 옥시아세트알데하이드, 사이클라멘 알데하이드, 하이드록시시트로넬랄, 부르게오날(bourgeonal), 이오논, 메틸 세드릴 케톤, 아네톨(anethole), 유게놀(eugenol), 이소유게놀, 제라니올, 리날로올(linalool), 터피네올(terpineol), 페닐에틸알콜, α-헥실신남알데하이드, 제라니올, 벤질아세톤, 사이클라멘알데하이드, 암브록산(ambroxan), 인돌, 헤디온(hedione), 산델리스(sandelice), 사이클로베르탈(cyclovertal), β-다마스콘(β-damascone), 알릴 아밀 글리콜레이트, 디하이드로미르세놀, 페녹시에틸 이소부티레이트, 사이클로헥실 살리실레이트, 페닐아세트산, 제라닐 아세테이트, 로밀레이트(romilate), 이로틸(irotyl), 플로라메이트(floramate), 알루미늄 염, 예를 들어, 백반(alum), 알루미늄 클로라이드, 알루미늄 클로로하이드레이트, 알루미늄 디클로로하이드레이트, 알루미늄 세스퀴클로로하이드레이트, 알루미늄 하이드록시 알란토이네이트, 알루미늄 클로로타르트레이트, 알루미늄 및 지르코늄 트리클로로하이드레이트, 알루미늄 및 지르코늄 테트라클로로하이드레이트, 알루미늄 및 지르코늄 펜타클로로하이드레이트 및/또는 이들의 혼합물, Lipotec에 의해 시판되는 Leuphasyl^® [INCI: 펜타펩티드-18], SNAP-7 [INCI: 아세틸 헵타펩티드-4], SNAP-8 [INCI: 아세틸 옥타펩티드-3], Argireline^® [INCI: 아세틸 헥사펩티드-8] 또는 Inyline™ [INCI: 아세틸 헥사펩티드-30], Pentapharm/DSM에 의해 시판되는 Vialox^® [INCI: 펜타펩티드 3] 또는 Syn^® Ake^® [INCI: 디펩티드 디아미노부티로일 벤질아미드 디아세테이트] 및 Infinitec Activos에 의해 시판되는 BONT-L-펩티드 [INCI: 팔미토일 헥사펩티드-19], 또는 이들의 혼합물에 의해 형성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 미용 및/또는 흡수제 및/또는 체취 가림 탈취제 및/또는 발한억제제, 향수 및/또는 향유를 함유하는 미용적 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.

적용

또 다른 양태에서, 본 발명은 의약에 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂(I)

상기 식에서,

n+m+p+q는 2 이하이고;

단, 상기 화합물은 SEQ ID NO:111은 아니고;

R₁ 및 R₂는 α-아미노산이 아님을 특징으로 한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 동통, 염증, 가려움, 다한증 및/또는 근육 경직, 근육긴장이상, 국소성 근육긴장이상, 안검연축, 염전근이긴장증, 경부 근육긴장이상 또는 기운목, 후두 근육긴장이상 또는 연축발성장애, 구강하악 근육긴장이상, 사지 근육긴장이상, 필기경련, 음악가 경련, 다리 근육긴장이상, 이갈이, 얼굴 척추측만증, 반얼굴연축, 틱병(tics), 사시, 척수분절 근육긴장이상, 메이그 증후군, 다병소성 근육긴장이상, 반근육긴장이상, 도파민-반응성 근육긴장이상, 세가와 근육긴장이상, 진전, 파킨슨병, 신경 충돌(nervous impingement), 알츠하이머병 및 뚜렛 증후군에 의해 형성된 군으로부터 선택된 신경세포 세포외배출의 억제에 의해 개선되는 신경계, 강박 및/또는 신경정신병 질병 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂(I)

상기 식에서,

n+m+p+q는 2 이하이고;

R₁ 및 R₂는 α-아미노산이 아님을 특징으로 한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 피부, 모발 및/또는 점막의 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂(I)

상기 식에서,

n+m+p+q는 2 이하이고;

R₁ 및 R₂는 α-아미노산이 아님을 특징으로 한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 피부, 모발 및/또는 점막의 미용적, 비-치료적 치료 및/또는 관리, 특히 피부, 모발 및/또는 점막의 노화 및/또는 광노화의 예방, 주름 및/또는 표정 주름의 치료 및/또는 예방, 발한의 치료 및/또는 예방, 칼루스(callus), 사마귀에 의해 형성된 군으로부터 선택된 피부의 장애의 치료 및/또는 관리, 모발 성장 자극 치료 및/또는 모발 손실의 예방을 위한, 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다:

R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂(I)

상기 식에서,

n+m+p+q는 2 이하이고;

R₁ 및 R₂는 α-아미노산이 아님을 특징으로 한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 신경세포 세포외배출의 억제에 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂(I)

상기 식에서,

n+m+p+q는 2 이하이고;

R₁ 및 R₂는 α-아미노산이 아님을 특징으로 한다.

대안적으로, 또 다른 양태에서, 본 발명은 미용적 또는 약학적으로 효과적인 양의 하기 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는 동통, 염증, 가려움, 다한증 및/또는 근육 경직, 근육긴장이상, 국소성 근육긴장이상, 안검연축, 염전근이긴장증, 경부 근육긴장이상 또는 기운목, 후두 근육긴장이상 또는 연축발성장애, 구강하악 근육긴장이상, 사지 근육긴장이상, 필기경련, 음악가 경련, 다리 근육긴장이상, 이갈이, 얼굴 척추측만증, 반얼굴연축, 틱병, 사시, 척수분절 근육긴장이상, 메이그 증후군, 다병소성 근육긴장이상, 반근육긴장이상, 도파민-반응성 근육긴장이상, 세가와 근육긴장이상, 진전, 파킨슨병, 신경 충돌(nervous impingement), 알츠하이머병 및 뚜렛 증후군에 의해 형성된 군으로부터 선택된 신경세포 세포외배출의 억제에 의해 개선되는 신경계, 강박 및/또는 신경정신병 질병 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다:

R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂(I)

상기 식에서,

n+m+p+q는 2 이하이고;

R₁ 및 R₂는 α-아미노산이 아님을 특징으로 한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 미용적 또는 약학적으로 효과적인 양의 하기 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는, 피부, 모발 및/또는 점막의 치료 및/또는 관리 방법에 관한 것이다:

R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂(I)

상기 식에서,

n+m+p+q는 2 이하이고;

R₁ 및 R₂는 α-아미노산이 아님을 특징으로 한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 미용적 또는 약학적으로 효과적인 양의 하기 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는 신경세포 세포외배출의 억제 방법에 관한 것이다:

R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂(I)

상기 식에서,

n+m+p+q는 2 이하이고;

R₁ 및 R₂는 α-아미노산이 아님을 특징으로 한다.

바람직한 구체예에 따르면, R₁은 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체 및 R₅-CO-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 치환되거나 비치환된 알킬 라디칼 C₁-C₂₄, 치환되거나 비치환된 알케닐 C₂-C₂₄, 치환되거나 비치환된 알키닐 C₂-C₂₄, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 C₃-C₂₄, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐 C₅-C₂₄, 치환되거나 비치환된 사이클로알키닐 C₈-C₂₄, 치환되거나 비치환된 아릴 C₆-C₃₀, 치환되거나 비치환된 아르알킬 C₇-C₂₄, 3-10원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 고리, 및 2 내지 24 탄소 원자 및 탄소가 아닌 1 내지 3개의 원자의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 및 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 사슬에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, R₅-CO는 α-아미노산이 아니다. 더욱 바람직하게는, R₁은 H, 200 내지 35000 달톤 사이에 포함된 분자량의 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 아세틸, 터트 -부타노일, 프레닐, 헥사노일, 2-메틸헥사노일, 사이클로헥산카르복실, 옥타노일, 데카노일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 올레오일 및 리놀레오일에 의해 형성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R₁은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일이다. 더욱 더 바람직한 구체예에서, R₁은 아세틸 또는 팔미토일이다.

또 다른 바람직한 구체예에 따르면, R₂는 -NR₃R₄, -OR₃, -SR₃에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 치환되거나 비치환된 알킬 C₁-C₂₄, 치환되거나 비치환된 알케닐 C₂-C₂₄, 치환되거나 비치환된 알키닐 C₂-C₂₄, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 C₃-C₂₄, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐 C₅-C₂₄, 치환되거나 비치환된 사이클로알키닐 C₈-C₂₄, 치환되거나 비치환된 아릴 C₆-C₃₀, 치환되거나 비치환된 아르알킬 C₇-C₂₄, 3-10원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 고리, 및 2 내지 24개의 탄소 원자 및 탄소가 아닌 1 내지 3개의 원자의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬 사슬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 사슬이고, -NR₃R₄는 α-아미노산이 아니다. 임의로, R₃ 및 R₄는 포화 또는 불포화 탄소-탄소 결합에 의해 결합되어 질소 원자와 함께 사이클을 형성할 수 있다. 더욱 바람직하게는, R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃이다. 더욱 바람직하게는, R₃ 및 R₄는 H, 200 내지 35000 달톤 사이에 포함된 분자량의 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실에 의해 형성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R₃는 H이고, R₄는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실에 의해 형성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직한 구체예에 따르면, R₂는 -OH 및 -NH₂로부터 선택된다.

또 다른 바람직한 구체예에 따르면, AA₁은 -Arg-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu- 및 -Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₂는 -His-, -Gln-, -Asn-, -Glu- 및 -Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₃는 -Leu- 및 -Phe-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₄는 -His-, -Lys-, -Gln- 및 -Leu-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₅는 -Arg-, -His-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu- 및 -Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₆는 -Trp- 및 -Val-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₇은 -Met-, -MetO- 및 -MetO₂-에 의해 형성된 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, AA₄는 -Lys- 및 -Leu-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₆는 -Trp-이다. 더욱 더 바람직하게는, n, m, p 및 q는 0이다.

또 다른 더욱 더 바람직한 구체예에 따르면, R₁은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 및 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₁은 -L-Asn-, -L-Glu- 및 -L-Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₂는 -L-His- 및 -L-Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₃는 -L-Leu- 및 -L-Phe-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₄는 -L-Lys-, -L-Gln- 및 -L-Leu-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₅는 -L-Arg-, -L-Gln-, -L-Asn- 및 -L-Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₆는 -L-Trp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₇은 -L-Met-, -L-MetO- 및 -L-MetO₂-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, R₂는 -NR₃R₄ 및 -OR₃에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택된다.

바람직한 구체예에서, 가려움은, 비제한적인 예로, 특히 피부염, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 기저귀 피부염, 포진 피부염, 광피부병, 감광성, 임신과 관련된 피부병, 폐경과 관련된 피부병, 습진, 민감성 피부, 건선, 수두, 포진, 대상 포진, 어린선양 홍피증 질환(Netherton's syndrome), 피부 박리 증후군, 편평 태선, 여드름, 비듬, 지루증, 지루 피부염, 탈모증, 무좀, 칸디다증, 치질, 질 가려움증, 항문 소양증, 항문 성기 가려움증, 일광화상, 두드러기, 소양성 중이염, 소양성 눈, 노인성 소양증, 수인성가려움증, 결절성 양진, 프루리고 플라누스(prurigo planus), 장미색잔비늘증, 건조증 및 건성 피부, 또는 투석과 관련된 가려움증, 인간 면역결핍 바이러스 감염, 악성 신생물, 호지킨병, 백혈병, 골수종, 림프종, 고형 종양, 샘암종, 폐암, 간 질병, 황달, 담즙정체, 간부전, 간경화증, 적혈구증가증, 과다호산구증후군, 원발성 고혈소판증, 골수형성이상증후군, 철 결핍으로 인한 빈혈, 전신 홍반성 루푸스, 내분비 질병, 갑상선 질병, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 부갑상선 질병, 당뇨병, 신장병, 신부전, 요독증, 기생충병, 옴, 이, 회충, 알레르기 반응, 의약에 대한 알레르기, 식품 알레르기, 화학 제품에 대한 알레르기, 독성 식물에 대한 노출, 곤충 물림에 대한 노출, 화학요법, 스트레스 및 불안을 포함하는 질환, 질병 및/또는 장애와 관련된 가려움으로부터 선택된다.

또 다른 특정 구체예에서, 동통은, 비제한적인 예로, 특히 급성 동통, 만성 동통, 통각수용기 동통, 신경병증 동통, 염증성 동통, 내장 동통, 복부 동통, 소화계 동통, 호흡계 동통, 비뇨생식계 동통, 내분비계 동통, 심장 동통, 췌장 동통, 간 동통, 담석으로 인한 동통, 담즙정체, 장 동통, 위 동통, 십이지장 궤양으로 인한 동통, 식도염으로 인한 동통, 위식도역류병으로 인한 동통, 비장 동통, 혈관 내 동통, 시상증후군 동통, 과민성대장증후군, 크론병과 관련된 동통, 궤양성 대장염과 관련된 동통, 게실염, 위장 점막염, 두통, 긴장성 두통, 굴염과 관련된 두통, 편두통, 안구 동통, 건성안 증후군, 수술후 동통, 외과적 절개로 인한 수술후 동통, 뼈 이식으로 인한 수술후 동통, 뼈 대체로 인한 수술후 동통, 감염으로 인한 수술후 동통, 사지 절단으로 인한 수술후 동통, 뼈 골절로 인한 동통, 암으로 인한 동통, 골암으로 인한 동통, 양성 뼈 종양과 관련된 동통, 유골골종과 관련된 동통, 골모세포종과 관련된 동통, 암 치료로 인한 동통, 화학요법으로 인한 동통, 구토로 인한 동통, 화학요법 치료로부터 발생하는 구토로 인한 동통, 근골격 동통, 경축근 동통, 섬유근통, 복합 부위 동통 증후군, 정신성 동통, 신경통 동통, 탈수초병으로 인한 동통, 경부 근육긴장이상과 관련된 목 동통, 등 동통, 요통, 좌골신경통(sciatica), 신경성 염증, 신경염, 작열통, 촉각 민감성, 저온 민감성, 열 민감성, 피부 자극, 모발 제거후 피부 자극(post-hair removal cutaneous irritation), 면도후 피부 자극, 건선, 민감성 피부, 피부염, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 기저귀 피부염, 지루 피부염, 습진, 편평 태선(lichen planus), 화상, 일광화상, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 관절염, 포도막염, 신경 손상으로 인한 동통, 신경통, 대상포진후 신경통, 신경병증, 말초 신경병증, 환상통, 이질통, 통각과민, 저온 통각과민, 손목굴 증후군으로 인한 동통, 화상 동통, 그리에르슨-고팔란 증후군(Grierson-Gopalan syndrome)(작열각 증후군으로 더 공지되어 있음), 구강 작열감 증후군, 감각이상, 파브리병, 안면통, 삼차신경통, 당뇨로 인한 신경병증성 동통, AIDS로 인한 신경병증성 동통, 구강안면 동통, 치아 동통, 치아 제거로 인한 동통, 사랑니 제거로 인한 동통, 저온에 대한 치아 민감성, 열에 대한 치아 민감성, 구강 점막염, 턱관절 동통, 통풍에 의해 야기되는 관절 동통, 문신 또는 문신 제거 과정과 관련된 동통, 엄지건막류로 인한 동통, 고환 동통, 근막 동통, 방광 동통, 요로 동통, 방광염, 신장 결석으로 인한 동통, 신산통, 음문 동통, 질 동통, 분만후 동통, 월경통, 음낭 동통, 회음 동통, 골반 동통 또는 과민증, 수술후, 강한 펄스화된 광치료(IPL)를 이용한 치료 후, 단색의 펄스화된 광요법(레이저)을 이용한 치료 후, 화학 플레이킹제(chemical flaking agent)를 이용한 치료 후 또는 공격적 외부 작용제에 대한 과노출 후의 피부 동통 또는 자극 및 만성 알콜 남용으로 인한 동통에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.

또 다른 특정 구체예에서, 염증은, 비제한적인 예로, 특히 신경성 염증, 관절 염증, 힘줄 염증, 근육 염증, 패혈증, 혈관 염증, 호흡기 염증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 비염, 알레르기성 비염, 천식, 귀염, 장 염증, 크론병, 췌장염, 간염, 만성 염증과 관련된 질환, 급성 염증과 관련된 질환, 신장염, 전신 홍반성 루푸스, 관절염, 류마티스 관절염, 성인 및 소아 류마티스 관절염, 스틸병, 건선성 관절염, 골관절염, 통풍에 의해 야기된 관절염, 류마티스 척추염, 사구체신염, 신경염, 신경 조직 염증, 다발성 경화증, 면역계 장애, 쇼그렌 증후군, 죽상경화증, 심근염, 심장막염, 혈관염, 염증성 피부 질환, 건선, 민감성 피부, 피부염, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 기저귀 피부염, 지루피부염, 습진, 장미증, 여드름, 과증식 피부병, 화상, 일광화상, 수술후, 강한 펄스화된 광치료(IPL)를 이용한 치료 후, 단색의 펄스화된 광요법(레이저)을 이용한 치료 후, 화학 플레이킹제를 이용한 치료 후 또는 공격적 외부 작용제에 대한 과노출 후의 피부 염증, 질 점막의 염증, 여성외음부통(vulvodynia), 질염, 구강 점막의 염증, 치은염, 치주염, 염증성 안구 질병, 포도막염, 안구 및 봄철 결막염, 사코이드증, 소화궤양, 두드러기, 물집유사천포창, 피부경화증, 섬유증, 혈관부종, 아나필락시스, 탈모증, 간경화증, 재협착, 류마티스성 다발성 근육통, 혈청반응음성 척추관절병증, 예를 들어, 강직척추염 및 라이터병, 피부근염, 봉입체 근염, 다발근육염 및 림프관평활근종증(lymphangioleiomyomatosis)에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.

또 다른 특정 구체예에서, 신경세포 세포외배출의 억제에 의해 개선되는 신경계, 강박 및 신경정신병 질병 및/또는 장애는, 비제한적인 예로, 특히 근육 경직, 근육긴장이상, 및 더욱 특히 국소성 근육긴장이상, 예를 들어, 안검연축, 염전근이긴장증, 경부 근육긴장이상 또는 기운목, 후두 근육긴장이상 또는 연축발성장애, 구강하악 근육긴장이상, 사지 근육긴장이상, 예를 들어, 필기경련, 음악가 경련 또는 다리 근육긴장이상, 이갈이, 얼굴 척추측만증, 반얼굴연축, 틱병 및/또는 사시; 척수분절 근육긴장이상, 메이그 증후군, 다병소성 근육긴장이상, 반근육긴장이상, 도파민-반응성 근육긴장이상, 세가와 근육긴장이상, 진전, 파킨슨병, 신경 충돌(nervous impingement), 알츠하이머병 및 뚜렛 증후군에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.

또 다른 특정 구체예에서, 피부의 미용적, 비-치료적 치료 및/또는 관리는 노화 및/또는 광노화의 치료 및/또는 예방, 주름 및/또는 표정 주름의 치료 및/또는 예방, 발한의 치료 및/또는 예방, 비제한적인 예로, 특히 칼루스 및 사마귀에 의해 형성된 군으로부터 선택되는 피부 장애의 치료 및/또는 관리이다. 안면 피부의 치료 및/또는 관리에서의 더욱 더 특정한 구체예.

또 다른 특정 구체예에서, 모발의 치료 및/또는 관리는 모발-성장 자극 및/또는 모발 손실 예방 치료이다.

또 다른 특정 구체예에서, 발한의 치료 및/또는 예방, 및 다한증의 치료 및/또는 예방은 발한 또는 겨드랑이, 안면, 생식기, 손바닥 또는 발바닥 다한증의 치료 및/또는 예방이다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화합물과 포유동물 신체에서의 작용 부위, 바람직하게는 인간의 신체에서의 작용 부위 사이에서 접촉을 야기시키는 임의의 수단에 의해, 화합물을 함유하는 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여는 국소적, 경피적, 경구적 또는 비경구적으로 수행된다. 더욱 특정한 양태에서, 국소적 또는 경피적 적용은 이온삼투요법, 소노포레시스(sonophoresis), 전기천공, 기계적 압력, 삼투압 구배, 폐쇄 치료, 미세주사, 압력에 의한 바늘이 없는 주사, 미세전자 패치(microelectric patches), 안면 마스크 또는 이의 임의의 조합에 의해 수행된다.

적용 빈도는 각각의 피검체의 필요에 따라 매우 다양할 수 있고, 1개월에 1회 내지 하루에 10회, 바람직하게는 1주일에 1회 내지 하루에 4회, 더욱 바람직하게는 1주일에 3회 내지 하루에 2회, 더욱 더 바람직하게는 하루에 1회의 적용이 권장된다.

투여의 예

본원에 제공되는 하기 특정 실시예는 본 발명의 특성을 예시한다. 이들 실시예는 단지 예시 목적으로 포함되며, 본원에서 청구된 본 발명에 대한 제한으로 간주되어선 안된다.

일반 방법

약어

아미노산에 대해 사용된 약어는 문헌[ Eur . J. Biochem ., (1984), 138, 9-37]에 개설된 1983 IUPAC-IUB 생화학 명명 공동 위원회 권고를 따른다.

®, 수지; 2,6-디CIZ, 2,6-디클로로벤질; 2-BrZ, 2-브로모벤질옥시카르보닐; 2-CITrt®, 2-클로로트리틸 수지; Ac, 아세틸; Adpoc, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에톡시-카르보닐; Ala, 알라닌; All, 알릴; Alloc, 알릴옥시카르보닐; AM, 2-[4-아미노메틸-(2,4-디메톡시페닐)] 페녹시아세트산; Arg, 아르기닌; Asn, 아스파라긴; Asp, 아스파르트산; Boc, 터트-부틸옥시카르보닐; Bom, 벤질옥시메틸; Brz, 브로모벤질옥시카르보닐; BSA, 소 혈청 알부민; Bzl, 벤질; Cbz, 벤질옥시카르보닐; cHx, 사이클로헥실; CIZ, 2-클로로벤질; Cys, 시스테인; C-말단, 카르복시-말단; DCM, 디클로로메탄, 메틸렌 클로라이드; Dde, N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥스-1-일리덴)에틸; DIEA, N, N'-디이소프로필에틸아민; DIPCDI, N, N'-디이소프로필카르보디이미드; Dmab, 4-(N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸]아미노)벤질; DMF, N,N-디메틸포름아미드; Dnp, 2,4-디니트로페닐; EDTA, 에틸렌디아민테트라아세트산; equiv: 당량; ESI-MS, 전기분무 이온화 질량분광법; Fm, 플루오레닐메틸; Fmoc, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐; For, 포르밀; Gln, 글루타민; Glu, 글루탐산; Gly, 글리신; GST, 글루타티온 S-트랜스페라제; His, 히스티딘; HOAt, 1-하이드록시아자벤조트리아졸; HOBt, 1-하이드록시벤조트리아졸; HPLC, 고성능 액체 크로마토그래피; Ile, 이소류신; INCI, 미용 성분의 국제 명명법; IPL, 강한 펄스화된 광; ivDde, 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)-3-메틸-부틸; LDMA-25, 라우릴디모늄 가수분해된 단백질; Leu, 류신; Lys, 리신; MBHA, p-메틸벤즈히드릴아민; Me, 메틸; MeCN, 아세토니트릴; MeOH, 메탄올; Met, 메티오닌; MetO, 메티오닌(설폭시드); MetO₂, 메티오닌(설폰); MLV, 다층 소포; Mtr, 4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠설포닐; Mts, 메시틸렌설포닐; Mtt, 메톡시트리틸 또는 메틸트리틸; Myr, 미리스토일; MW, 분자량; N-말단, 아미노 말단; PAL, 5-(4-아미노메틸-3,5-디메톡시페녹시)발레르산; Palm, 팔미토일; Pbf, 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조푸란-5-설포닐; PEG, 폴리에틸렌 글리콜; Phe, 페닐알라닌; Pmc, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6- 설포닐; pNZ, p-니트로벤질옥시카르보닐; Pro, 프롤린; q.s, 충분한 양; q.s.p, -에 대해 충분한 양; SEM, 평균의 표준 오차; Ser, 세린; SNAP-25, 시냅토소말-관련 단백질 25; SNARE, 가용성 NSF 부착 단백질 수용체; tBu, 터 트-부틸; Teoc , 2-( 트리메틸실릴 ) 에틸옥시카르보닐 ; TFA , 트리플루오로아세트산; THF, 테트라하이드로푸란; Thr, 트레오닌; TIS, 트리이소프로필실란; Tos, 토실 또는 p-톨루엔설포닐; TPA, 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트; Troc, 2,2,2 트리클로로에톡시카르보닐; Trp, 트립토판; Trt, 트리페닐메틸 또는 트리틸; Tyr, 티로신; IUPAC, 국제 순수 및 응용 화학 연합; IUB, 국제 생화학 연합; ULV, 단층 소포; UVA, 자외선 방사선 A; UVB, 자외선 방사선 B; Val, 발린; VAMP, 소포-관련 막 단백질; Xan, 잔틸; Z, 벤질옥시카르보닐.

화학 합성

모든 합성 과정은 다공성 폴리에틸렌 디스크가 설비된 폴리프로필렌 주입기 내에서 수행되었다. 모든 시약 및 용매는 양질로 합성되었고, 임의의 추가 처리 없이 사용되었다. 용매 및 가용성 시약은 흡인에 의해 제거되었다. Fmoc 기는 피페리딘-DMF(2:8, v/v)(1 x 1분, 1 x 5분; 5 mL/g 수지)로 제거되었다[ LloydWilliams P. et al ., " Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins ", (1997), CRC , Boca Raton ( FL , USA )]. 탈보호, 커플링, 및 다시 탈보호 단계 사이의 세척은 10 mL 용매/g 수지를 이용하여 각 시기에 DMF(3 x 1분)로 수행되었다. 커플링 반응은 3 mL 용매/g 수지로 수행되었다. 커플링의 조절은 닌히드린 시험[ Kaiser E. et al ., " Color test for detection of free terminal amino groups in the solid - phase synthesis of peptides", (1970), Anal . Biochem., 34(2), 595-598] 또는 클로라닐 시험 [ Christensen T., "A Qualitative Test for Monitoring Coupling Completeness in Solid Phase Peptide Synthesis Using Chloranil ", (1979), Acta Chem . Scand ., 33B, 763-766]을 수행함으로써 수행되었다. 모든 합성 반응 및 세척은 25℃에서 수행되었다.

HPLC 크로마토그래피 분석은 30℃에서 열안정화된(thermostatized) 역상 컬럼(250 x 4.0 mm, Kromasil C₈, 5 μm, Akzo Nobel, Sweden)을 이용한 Shimadzu 장비(Kyoto, Japan)로 수행되었다. 용리는 1 mL/분의 유량으로 물(+0.1% TFA) 중 아세토니트릴(+0.07% TFA)의 구배를 이용하여 수행되었고, 검출은 220 nm에서 수행되었다. 전자분무 이온화 질량분광법 분석은 이동상으로서 MeCN:H₂O 4:1(+0.1% TFA)의 혼합물 및 0.2 mL/분의 유량을 이용하여 WATERS Alliance ZQ 2000 검출기에서 수행되었다.

실시예 1

Fmoc - W _n - X _m - AA ₁ - AA ₂ - AA ₃ - AA ₄ - AA ₅ - AA ₆ - AA ₇ - Y _p - Z _q - AM - MBHA -®을 수득하였고, 여기서 AA ₁ 은 -L- Glu - 또는 -L- Asp -이고; AA ₂ 는 -L- Asn -, -L- Glu - 또는 -L- Asp -이고; AA ₃ 는 -L- Leu -, -L- Val - 또는 -L- Met -이고; AA ₄ 는 -L- Lys - 또는 -L- His -이고; AA ₅ 는 -L- Lys -, -L- His - 또는 -L- Arg -이고; AA ₆ 는 -L- Tyr - 또는 -L- Trp -이고; AA ₇ 은 -L-Met- 또는 -L- MetO -이고; n, m, p 및 q는 0이다.

기재된 일반 프로토콜에 따라 0.73 mmol/g의 작용기화(functionalization)를 갖는 5 mmol(1 당량)의 Fmoc-AM-MBHA 수지에 피페리딘-DMF를 처리하여 Fmoc 기를 제거하였다. 2.5 당량의 Fmoc-L-Met-OH 또는 Fmoc-L-MetO-OH를 1시간 동안 용매로서 DMF를 이용하여 2.5 당량의 DIPCDI 및 2.5 당량의 HOBt의 존재하에서 탈보호된 수지에 혼입시켰다.

이후, 수지를 일반 방법에 기재된 바와 같이 세척하고, Fmoc 기의 탈보호 처리를 반복하여 다음 아미노산을 커플링시켰다. Fmoc N-말단기를 일반 방법에 기재된 바와 같이 탈보호시키고, 2.5 당량의 Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH 또는 Fmoc-L-Trp(Boc)-OH; 2,5 당량의 Fmoc-L-Lys(Boc)-OH-, Fmoc-L-His(Trt)-OH 또는 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH; 2,5 당량의 Fmoc-L-Lys(Boc)-OH- 또는 Fmoc-L-His(Trt)-OH; 2,5 당량의 Fmoc-L-Leu-OH, Fmoc-L-Val-OH 또는 Fmoc-L-Met-OH; 2,5　당량의 Fmoc-L-Asn(Trt)-OH, Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH 또는 Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH 및 최종적으로 2.5 당량의 Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH 또는 Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH를 각각의 커플링에서 2.5 당량의 HOBt 및 2.5 당량의 DIPCDI의 존재하에서 용매로서 DMF를 이용하여 1시간 동안 펩티딜 수지 상에 순차적으로 커플링시켰다.

합성 후, 펩티딜 수지를 DCM(5 x 3분)으로 세척하고, 질소 스트림 하에서 건조시켰다.

실시예 2

Fmoc - W _n - X _m - AA ₁ - AA ₂ - AA ₃ - AA ₄ - AA ₅ - AA ₆ - AA ₇ - Y _p - Z _q -O-2- ClTrt -®을 예측 합성하였고, 여기서 AA ₁ 은 -L- Glu - 또는 -L- Asp -이고; AA ₂ 는 -L- Gln -, -L- Asn -, -L- Glu - 또는 -L- Asp -이고; AA ₃ 는 -L- Leu -, -L- Ile -, -L- Val -, -L- Met -, -L- MetO - 또는 -L- MetO ₂ -이고; AA ₄ 는 -L- Lys -, -L- His - 또는 -L- Arg -이고; AA ₅ 는 -L- Lys -, -L- His - 또는 -L-Arg-이고; AA ₆ 는 -L- Phe -, -L- Tyr - 또는 -L- Trp -이고; AA ₇ 은 -L- Met -, -L- MetO - 또는 -L- MetO ₂ -이고; n, m, p 및 q는 0이다.

55 mL의 DCM에 용해된 8.8 mmol(1 당량)의 Fmoc-L-Met-OH, Fmoc-L-MetO-OH 또는 Fmoc-L-MetO₂-OH에 0.86 당량의 DIEA를 첨가하고, 건성 2-클로로트리틸 수지(5.5 g; 8.8 mmol)에 커플링시켰다. 이들을 5분 동안 교반한 후, 1.66 당량의 DIEA를 첨가하였다. 혼합물을 40분 동안 반응시켰다. 나머지 클로라이드 기를 4.4 mL의 MeOH를 이용한 처리로 블로킹시켰다.

N-말단 Fmoc 기를 일반 방법에 기재된 바와 같이 탈보호시키고, 2.5 당량의 Fmoc-L-Phe-OH, Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH 또는 Fmoc-L-Trp(Boc)-OH를 1시간 동안 용매로서 DMF를 이용하여 2.5 당량의 DIPCDI 및 2.5 당량의 HOBt의 존재하에서 펩티딜 수지 상에 커플링시켰다. 이후, 수지를 일반 방법에 기재된 바와 같이 세척하고, Fmoc 기의 탈보호 처리를 반복하여 다음 아미노산을 커플링시켰다. 기재된 프로토콜에 따라, 2.5 당량의 Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-His(Trt)-OH 또는 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH; 2.5 당량의 Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-His(Trt)-OH 또는 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH; 2,5 당량의 Fmoc-L-Leu-OH, Fmoc-L-Ile-OH, Fmoc-L-Val-OH, Fmoc-L-Met-OH, Fmoc-L-MetO-OH 또는 Fmoc-L-MetO₂-OH; 2,5 당량의 Fmoc-L-Gln(Trt)-OH, Fmoc-L-Asn(Trt)-OH, Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH 또는 Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH 및 최종적으로 2,5 당량의 Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH 또는 Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH를 각각의 커플링에서 2.5 당량의 HOBt 및 2.5 당량의 DIPCDI의 존재하에서 순차적으로 커플링시켰다.

실시예 3

Fmoc - W _n - X _m - AA ₁ - AA ₂ - AA ₃ - AA ₄ - AA ₅ - AA ₆ - AA ₇ - Y _p - Z _q - AM - MBHA -®을 수득하였고, 여기서 AA ₁ 은 -L- Arg -, -L- Lys -, -L- Gln -, -L- Asn -, -L- Glu - 또는 -L- Asp -이고; AA ₂ 는 -L- His - 또는 -L- Asp -이고; AA ₃ 는 -L- Leu -, -L- Met - 또는 -L- Phe -이고; AA ₄ 는 -L-Lys-, -L- His -, -L- Gln - 또는 -L- Leu -이고; AA ₅ 는 -L- Arg -, -L- His -, -L- Lys -, -L-Gln-, -L- Asn -, -L- Glu - 또는 -L- Asp -이고; AA ₆ 는 -L- Tyr -, -L- Trp -, -L- Val - 또는 -L- Arg -이고; AA ₇ 은 -L- Met - 또는 -L- MetO -이고; n, m, p 및 q는 0이다.

기재된 일반 프로토콜에 따라 0.73 mmol/g의 작용기화를 갖는 5 mmol(1 당량)의 Fmoc-AM-MBHA 수지에 피페리딘-DMF를 처리하여 Fmoc 기를 제거하였다. 2.5 당량의 Fmoc-L-Met-OH 또는 Fmoc-L-MetO-OH를 1시간 동안 용매로서 DMF를 이용하여 2.5 당량의 DIPCDI 및 2.5 당량의 HOBt의 존재하에서 탈보호된 수지에 혼입시켰다.

이후, 수지를 일반 방법에 기재된 바와 같이 세척하고, Fmoc 기의 탈보호 처리를 반복하여 다음 아미노산을 커플링시켰다. Fmoc N-말단기를 일반 방법에 기재된 바와 같이 탈보호시키고, 2.5 당량의 Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Val-OH 또는 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH; 2.5 당량의 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-L-His(Trt)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Gln(Trt)-OH, Fmoc-L-Asn(Trt)-OH, Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH 또는 Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH; 2.5 당량의 Fmoc-L-Lys(Boc)-OH-, Fmoc-L-His(Trt)-OH, Fmoc-L-Gln(Trt)-OH 또는 Fmoc-L-Leu-OH,; 2.5 당량의 Fmoc-L-Leu-OH, Fmoc-L-Met-OH 또는 Fmoc-L-Phe-OH; 2,5　당량의 Fmoc-L-His(Trt)-OH 또는 Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH 및 최종적으로 2.5 당량의 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Gln(Trt)-OH, Fmoc-L-Asn(Trt)-OH, Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH 또는 Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH를 각각의 커플링에서 2.5 당량의 HOBt 및 2.5 당량의 DIPCDI의 존재하에서 용매로서 DMF를 이용하여 1시간 동안 펩티딜 수지 상에 순차적으로 커플링시켰다.

실시예 4

Fmoc - W _n - X _m - AA ₁ - AA ₂ - AA ₃ - AA ₄ - AA ₅ - AA ₆ - AA ₇ - Y _p - Z _q -O-2- ClTrt -®을 예측 합성하였고, 여기서 AA ₁ 은 -L- Arg -, -L- His -, -L- Lys -, -L- Gln -, -L- Asn -, -L- Glu - 또는 -L-Asp-이고; AA ₂ 는 -L- His -, -L- Lys - 또는 -L- Asp -이고; AA ₃ 는 -L- Leu -, -L- Ile -, -L-Met-, -L- MetO -, -L- MetO ₂ -, -L- Phe - 또는 -L- Tyr -이고; AA ₄ 는 -L- Lys -, -L- His -, -L-Arg-, -L- Gln -, -L- Asn -, -L- Leu -, -L- Ile -, -L- Met -, -L- MetO -, -L- MetO ₂ - 또는 -L-Val-이고; AA ₅ 는 -L- Arg -, -L- His -, -L- Lys -, -L- Gln -, -L- Asn -, -L- Glu - 또는 -L-Asp-이고; AA ₆ 는 -L- Phe -, -L- Tyr -, -L- Trp -, -L- Met -, -L- MetO -, -L- MetO ₂ -, -L-Ile-, -L- Val -, -L- His -, -L- Lys - 또는 -L- Arg -이고; AA ₇ 은 -L- Met -, -L- MetO - 또는 -L- MetO ₂ -이고; n, m, p 및 q는 0이다.

N-말단 Fmoc 기를 일반 방법에 기재된 바와 같이 탈보호시키고, 2.5 당량의 Fmoc-L-Phe-OH, Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Met-OH, Fmoc-L-MetO-OH, Fmoc-L-MetO₂-OH, Fmoc-L-Ile-OH, Fmoc-L-Val-OH, Fmoc-L-His(Trt)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH 또는 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH를 1시간 동안 용매로서 DMF를 이용하여 2.5 당량의 DIPCDI 및 2.5 당량의 HOBt의 존재하에서 펩티딜 수지 상에 커플링시켰다. 이후, 수지를 일반 방법에 기재된 바와 같이 세척하고, Fmoc 기의 탈보호 처리를 반복하여 다음 아미노산을 커플링시켰다. 기재된 프로토콜에 따라, 2.5 당량의 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-L-His(Trt)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Gln(Trt)-OH, Fmoc-L-Asn(Trt)-OH, Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH 또는 Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH; 2.5 당량의 Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-His(Trt)-OH, Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-L-Gln(Trt)-OH, Fmoc-L-Asn(Trt)-OH, Fmoc-L-Leu-OH, Fmoc-L-Ile-OH, Fmoc-L-Met-OH, Fmoc-L-MetO-OH, Fmoc-L-MetO₂-OH 또는 Fmoc-L-Val-OH; 2.5 당량의 Fmoc-L-Leu-OH, Fmoc-L-Ile-OH, Fmoc-L-Met-OH, Fmoc-L-MetO-OH, Fmoc-L-MetO₂-OH, Fmoc-L-Phe-OH 또는 Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH; 2.5 당량의 Fmoc-L-His(Trt)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH 또는 Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH 및 최종적으로 2.5 당량의 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-L-His(Trt)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Gln(Trt)-OH, Fmoc-L-Asn(Trt)-OH, Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH 또는 Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH를 각각의 커플링에서 2.5 당량의 HOBt 및 2.5 당량의 DIPCDI의 존재하에서 순차적으로 커플링시켰다.

실시예 5

Fmoc N-말단 보호기의 분해를 위한 일반 방법.

실시예 1 및 3에서 수득된 펩티딜 수지의 N-말단 Fmoc 기를 일반 방법에 기재된 바와 같이 탈보호시켰다(DMF 중 20% 피페리딘, 1 x 5분 + 1 x 20분). 펩티딜 수지를 DMF(5 x 1분), DCM(4 x 1분), 디에틸 에테르(4 x 1분)으로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다.

예측적으로, 동일 프로토콜을 이용하여, 실시예 2 및 4에서 수득된 펩티딜 수지의 N-말단 Fmoc 기를 탈보호시키고, 세척하고, 건조시켰다.

실시예 6

SEQ ID NO :25에 대해 실시예 5에서 수득된 펩티딜 수지 상으로 R ₁ 팔미토일 기를 도입하기 위한 방법.

DMF(1 mL)에 미리 용해된 10 당량의 팔미트산을 10 당량의 HOBt 및 10 당량의 DIPCDI의 존재하에서 SEQ ID NO:25에 대해 실시예 5에서 수득된 1 mmol(1 당량)의 펩티딜 수지 상에 첨가하였다. 이들을 15시간 동안 반응시킨 후, 수지를 THF(5 x 1분), DCM(5 x 1분), DMF(5 x 1분), MeOH(5 x 1분), DMF(5 x 1분), THF(5 x 1분), DMF(5 x 1분), DCM(4 x 1분), 에테르(3 x 1분)로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다.

예측적으로, 동일 프로토콜에 따라, R₁ 팔미토일 기를 실시예 5에 기재된 프로토콜에 따라 N-말단을 탈보호시킨 후에 실시예 1 내지 4에서 수득된 다른 펩티딜 수지 상에 도입시켰다.

실시예 7

실시예 5에서 수득된 펩티딜 수지 상에 R ₁ 아세틸 기를 도입시키는 방법.

실시예 5에서 수득된 1 mmol(1 당량)의 펩티딜 수지에 용매로서 5 mL의 DMF를 이용하여 25 당량의 DIEA의 존재하에서 25 당량의 아세트산 무수물로 처리하였다. 이들을 30분 동안 반응시킨 후, 펩티드 수지를 DMF(5 x 1분), DCM(4 x 1분), 디에틸 에테르(4 x 1분)로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다.

예측적으로, 동일 프로토콜에 따라, R₁ 아세틸기를 실시예 5에서 예측적으로 수득된 펩티딜 수지 상에 도입시켰다.

실시예 8

중합 지지체로부터의 실시예 6 및 7에서 수득된 펩티딜 수지의 분해 방법.

교반하에서 실온에서 2시간 동안 실시예 6 및 7에서 수득된 200 mg의 건조된 펩티딜 수지에 5　mL의 TFA:TIS:H₂O(90:5:5)를 처리하였다. 여과액을 50 mL 저온 디에틸 에테르 상에 수거하고, 다공성 폴리에틸렌 디스크가 설비된 폴리프로필렌 주사기를 통해 여과시키고, 50 mL 디에틸 에테르로 5회 세척하였다. 최종 침전물을 진공하에서 건조시켰다.

H₂O(+0.1% TFA) 중 MeCN(+0.07% TFA)의 구배의 수득된 펩티드의 HPLC 분석은 모든 경우에 80%를 초과하는 순도를 나타내었다. 수득된 펩티드의 정체를 ESI-MS에 의해 확인하였다.

예측적으로, 동일한 프로토콜에 따라, 중합 지지체로부터의 분해를 실시예 5 내지 7에서 예측적으로 수득된 다른 펩티딜 수지에 대해 수행하였다.

실시예 9

중합 지지체로부터의 예측적 분해 방법 및 R ₂ 치환된 아민을 갖는 작용기화 : Ac-W _n -X _m -AA ₁ -AA ₂ -AA ₃ -AA ₄ -AA ₅ -AA ₆ -AA ₇ -Y _p -Z _q -NH-(CH ₂ ) ₁₅ -CH ₃ 를 수득하였고, 여기서 AA ₁ 은 -L- Glu - 또는 - Asp -이고; AA ₂ 는 -L-Gln-, -L-Asn-, -L-Glu- 또는 -L-Asp-이고; AA ₃ 는 -L-Leu-, -L-Ile-, -L-Val-, -L-Met-, -L-MetO-, -L-MetO ₂ -이고; AA ₄ 는 -L-Lys-, -L-His- 또는 -L-Arg-이고; AA ₅ 는 -L-Lys-, -L-His- 또는 -L-Arg-이고; AA ₆ 는 -L-Phe-, -L- Tyr - 또는 -L- Trp -이고; AA ₇ 은 -L- Met -, -L- MetO - 또는 -L- MetO ₂ -이고; n, m, p 및 q는 0이다.

5분 동안 KOH의 존재하에서 진공하에서 이전에 건조된 실시예 7로부터의 150 mg의 펩티딜 수지 Ac-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-O-2-ClTrt-®을 3 mL의 DCM 중 TFA의 3% 용액을 처리함으로써 완전히 보호된 측쇄를 갖는 화합물 Ac-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-OH를 수득하였다. 여과액을 50 mL의 저온 디에틸 에테르로 수거하고, 처리를 3회 반복하였다. 에테르 용액을 감압 및 실온에서 건조 증발시키고, 침전물을 H₂O 중 50%의 MeCN에 재용해시키고, 이들을 동결건조시켰다. 10 mg의 수득된 미정제 펩티드를 플라스크에서 칭량하고, 3 당량의 헥사데실아민 및 25 mL의 무수 DMF를 첨가하였다. 2 당량의 DIPCDI를 첨가하고, 47℃에서 자기 교반하에서 반응시켰다. 최초 생성물의 소실때까지 반응을 HPLC에 의해 모니터하였다. 용매를 건조 증발시키고, DCM으로 2회 공동-증발시켰다. 수득된 잔여물 [완전히 보호된 측쇄를 갖는 Ac-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-NH-(CH₂)₁₅-CH₃]를 25 mL의 TFA-DCM-아니솔(49:49:2)의 혼합물에 재용해시키고, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 250 mL의 저온 디에틸 에테르를 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시키고, 에테르를 이용한 2회의 추가 공동-증발을 수행하였다. 잔여물을 H₂O 중 50% MeCN의 혼합물에 용해시키고, 동결건조시켰다.

수득된 펩티드의 순도를 H₂O(+0.1% TFA) 중 MeCN(+0.07% TFA)의 구배의 HPLC 분석에 의해 결정하였다. 수득된 펩티드의 정체를 ESI-MS에 의해 확인하였다.

실시예 10

중합 지지체로부터의 예측적 분해 방법 및 R ₂ 치환된 아민을 갖는 작용기화 : Ac-W _n -X _m -AA ₁ -AA ₂ -AA ₃ -AA ₄ -AA ₅ -AA ₆ -AA ₇ -Y _p -Z _q -NH-(CH ₂ ) ₁₅ -CH ₃ 를 수득하였고, 여기서 AA ₁ 은 -L- Arg -, -L- His -, -L-Lys-, -L-Gln-, -L-Asn-, -L-Glu- 또는 -Asp-이고; AA ₂ 는 -L-His-, -L-Lys- 또는 -L-Asp-이고; AA ₃ 는 -L-Leu-, -L-Ile-, -L-Met-, -L-MetO-, -L-MetO ₂ -, -L-Phe- 또는 -L-Tyr-이고; AA ₄ 는 -L-Lys-, -L-His-, -L-Arg-, -L-Gln-, -L-Asn-, -L-Leu-, -L-Ile-, -L-Met-, -L-MetO-, -L-MetO ₂ - 또는 -L-Val-이고; AA ₅ 는 -L-Arg-, -L-His-, -L-Lys-, -L-Gln-, -L-Asn-, -L-Glu- 또는 -L-Asp-이고; AA ₆ 는 -L-Phe-, -L-Tyr-, -L-Trp-, -L-Met-, -L-MetO-, -L-MetO ₂ -, -L-Ile-, -L-Val-, -L-His-, -L-Lys- 또는 -L-Arg-이고; AA ₇ 은 -L-Met-, -L-MetO- 또는 -L-MetO ₂ -이고; n, m, p 및 q는 0이다.

5분 동안 KOH의 존재하에서 진공하에서 이전에 건조된 실시예 7로부터의 150 mg의 예측 펩티딜 수지 Ac-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-O-2-ClTrt-®에 3 mL의 DCM 중 TFA의 3% 용액을 처리함으로써 완전히 보호된 측쇄를 갖는 화합물 Ac-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-OH를 수득하였다. 여과액을 50 mL의 저온 디에틸 에테르에 수거하고, 처리를 3회 반복하였다. 에테르 용액을 감압 및 실온에서 건조 증발시키고, 침전물을 H₂O 중 50%의 MeCN에 재용해시키고, 이들을 동결건조시켰다. 10 mg의 수득된 미정제 펩티드를 플라스크에서 칭량하고, 3 당량의 헥사데실아민 및 25 mL의 무수 DMF를 첨가하였다. 2 당량의 DIPCDI를 첨가하고, 47℃에서 자기 교반하에서 반응시켰다. 최초 생성물의 소실때까지 HPLC에 의해 반응을 모니터하였다. 용매를 건조 증발시키고, DCM으로 2회 공동-증발시켰다. 수득된 잔여물 [완전히 보호된 측쇄를 갖는 Ac-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-NH-(CH₂)₁₅-CH₃]를 25 mL의 TFA-DCM-아니솔(49:49:2)의 혼합물에 재용해시키고, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 250 mL의 저온 디에틸 에테르를 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시키고, 에테르를 이용한 2회의 추가 공동-증발을 수행하였다. 잔여물을 H₂O 중 50% MeCN의 혼합물에 용해시키고, 동결건조시켰다.

수득된 펩티드의 순도를 H₂O(+0.1% TFA) 중 MeCN(+0.07% TFA)의 구배로 HPLC 분석에 의해 결정하였다. 수득된 펩티드의 정체를 ESI-MS에 의해 확인하였다.

실시예 11

실시예 1 내지 10에 기재된 프로토콜에 따라, 시약 및 펩티드 순서의 특성을 통상적으로 변화시켜, 본 발명의 범위에 포함되는 하기 화합물을 또한 수득하였다.

표 3

실시예 12

ELISA 에 의한 복합체의 검출을 이용한 SNARE 복합체 형성의 억제 연구

본 발명의 화합물에 의한 SNARE 복합체 형성의 억제 능력을 결정하기 위해, SNAP-25와 비교한 화합물의 경쟁 억제를 상기 복합체의 형성에 관하여 연구하였다. 형성된 SNARE 복합체의 비율을 GST에 결합된 복합체로부터의 단백질 중 하나를 이용하여 ELISA 기술에 의해 결정하였다. 96-웰 플레이트 중에서, VAMP를 고정(0.037 μM 용액을 이용함)시킨 후, 자유로운 공간을 BSA(3%)로 블로킹시켰다. 상기 과정과 동시에, GST에 결합된 SNAP-25(0.0185 μM), 신탁신(0.037 μM) 및 본 발명의 화합물(2.5 mM 및 0.5 mM 화합물)을 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 샘플을 고정된 VAMP를 갖는 플레이트로 옮기고, 1시간 동안 인큐베이션시켜 SNARE 복합체를 형성시켰다. 이후, 플레이트를 세척하고, 복합체를 일차 항체 항-GST(항체 항-GST 에피토프 TAG, Fisher Cat. no:PA1-982A)에 의해 검출하였다. 판독을 TECAN GENios 분광광도 판독기에서 490 nm의 파장에서 수행하였다.

표 4는 SNAP-25에 비한 본 발명의 화합물에 의한 SNARE 복합체의 형성의 경쟁적 억제의 결과를 제시한다. 복합체 형성의 억제 백분율은 분광광도 검출된 SNARE 복합체의 양에 역비례한다.

표 4

실시예 13

전기영동에 의한 복합체의 검출을 이용한 SNARE 복합체 형성의 억제 연구

VAMP(6 μM), 신탁신(6 μM) 및 본 발명의 화합물(5 mM 또는 1 mM 화합물)을 3시간 동안 인큐베이션하였다. 이후, SNAP-25(0.6 μM)를 첨가하고, 혼합물을 추가 15시간 인큐베이션하여 SNARE 복합체를 형성시켰다. 인큐베이션 후, 로딩 완충액(Laemli Simple Buffer)을 첨가하고, 혼합물을 겔 중 10% 아크릴아미드 SDS-PAGE에 의해 분석하였다. 복합체의 양을 MediaCybernetics 이미지 분석 소프트웨어 Image-Pro Plus에 의해 결정하였다.

표 5는 SNARE 복합체 형성의 억제 결과를 제시한다. 복합체 형성의 억제 백분율은 검출된 SNARE 복합체의 양에 역비례한다.

표 5

실시예 14

ELISA 에 의한 신경모세포종 세포주에서 TPA / 이오노마이신에 의해 유도된 노르아드레날린 방출의 정량

TPA(12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트)/이오노마이신을 이용한 노르아드레날린 방출의 유도는 신경세포 세포외배출의 직접적인 측정을 가능케 한다. 노르아드레날린의 방출에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과의 연구를 위해, 인간 신경모세포종 세포주의 세포를 본 발명의 화합물(1 μM, 10 μM, 100 μM, 500 μM 또는 1 mM 화합물)과 함께 60분 동안 예비 인큐베이션(1x10⁶ 세포/웰)시킨 후, 노르아드레날린의 방출을 유도시켰다. 노르아드레날린 신경전달물질의 방출을 신경전달물질을 함유한 세포내 소포를 고정시키는 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트(TPA) 100 nM의 용액을 이용한 8분의 전처리에 의해 유도시킨 후, TPA/이오노마이신(100 nM/10 μM)과 함께 5분 인큐베이션시켰고, 이는 상기 소포에 함유된 신경전달물질의 방출을 유도하였다. 성장 배지로 방출된 신경전달물질의 양을 노르아드레날린에 대한 특정 항체에 의해 매개되는 검정에서 ELISA(노르아드레날린 ELISA 키트, IBL International ref. RE59261)에 의해 정량하고, 알칼리성 포스파타제의 반응을 기초로 한 효소 반응에 의해 완료시켰고, 이는 정량가능한 색 표시를 발생시켰다. 이를 위해, 405 nm에서의 흡광도를 Thermo Scientific Multiskan Ascent 장비에서 측정하였다.

본 발명의 화합물에 의한 SNARE 복합체의 블로킹은 신경세포 세포외배출의 억제를 발생시켰고, 이에 따라 방출된 노르아드레날린의 수준을 감소시켰다(표 6).

표 6

실시예 15

Ac - SEQ ID NO :1- NH ₂ 를 함유하는 미용 안면 조성물의 제조.

적합한 용기에서, 상 A의 성분을 용해시켰다. 다음으로, 카르보머가 완전히 용해될 때까지 교반하에서 카르보머를 천천히 첨가하였다(INCI:카르보머)(상 A1). 혼합물을 70-75℃로 가열하였다.

또 다른 용기에서, 상 B의 성분을 함께 혼합하고, 혼합물을 70-75℃로 가열하였다.

다음으로, 상 B의 혼합물을 상 A+A1의 수용액에 첨가하고, 터빈으로 교반하여 에멀젼을 형성시켰다.

화합물 Ac-SEQ ID NO:1-NH₂, ALDENINE^® C(INCI: 물(AQUA), 가수분해된 대두 단백질, 가수분해된 밀 단백질, 잔탄 검, 트리펩티드-1), LEUPHASYL^®의 수용액(INCI: 물(AQUA), 글리세린, 펩타펩티드-18, 카프릴릴 글리콜), SILICONE DC 200(INCI: 디메티콘) 및 SILICONE DC 245(INCI: 사이클로펜타실록산)(상 C)를 균질화될 때까지 40℃에서 교반하에서 이전 에멀젼에 단계적으로 첨가하였다. 다음으로, 향수(INCI: 방향제(PARFUM))(상 D)를 균질화될 때까지 교반하에서 천천히 첨가하였다.

최종적으로, 혼합물의 pH를 20% 소듐 하이드록시드의 수용액을 이용하여 5.5-7.0으로 조정하였다.

표 7

실시예 16

Ac - SEQ ID NO :24- NH ₂ 를 함유하는 미용 안면 조성물의 예측적 제조

적합한 용기에서, 상 A로부터의 성분을 용해시키고, 혼합물을 70-75℃로 가열하였다.

다음으로, 상 B의 혼합물을 터빈 교반하에서 상 A의 수용액에 첨가하여 에멀젼을 형성시켰다. 에멀젼을 40℃로 가열하고, 화합물 Ac-SEQ ID NO:24-NH₂, ARGIRELINE^®의 수용액(INCI: 물(AQUA), 아세틸 헥사펩티드-8) 및 ANTARTICINE^®(INCI: 물(AQUA), 슈도알테로모나스(PSEUDOALTEROMONAS) 발효 추출물)(상 C)을 교반하에서 첨가하였다. 최종적으로, 향수(INCI: 방향제(PARFUM))(상 D)를 첨가하였다.

표 8

실시예 17

Ac - SEQ ID NO :25- NH ₂ 를 함유하는 안면 크림의 예측 제조.

적합한 용기에서, 펜틸렌 글리콜[INCI: 펜틸렌 글리콜], 벤질 알콜[INCI: 벤질 알콜], INYLINE™[INCI: 아세틸 헥사펩티드-30] 및 화합물 Ac-SEQ ID NO:25-NH₂(상 A)를 일정한 가벼운 교반하에서 물에 용해시켰다. 균질화 후, 카르보머[INCI: 카르보머](상 A1)를 첨가하고, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 다음으로, 포타슘 세틸 포스페이트[INCI: 포타슘 세틸 포스페이트](상 A2)를 분산될 때까지 첨가하고, 전체 혼합물을 70-75℃로 가열하였다.

별개의 용기에서, 상 B의 성분을 함께 혼합하고, 70-75℃로 가열하고, 균질화 후, 상 B를 일정한 교반하에서 상 A에 조금씩 첨가하였다.

약 50℃에서의 혼합과 함께, 교반을 유지시키면서 상 C를 천천히 첨가하였다. 이후, 상 D를 균질화 때까지 첨가하였다.

혼합물을 균질화시킨 후, pH를 상 E를 이용하여 6.0-6.5로 조정하였다. 최종적으로, 향수를 첨가하였다(상 F).

표 9

실시예 18

Ac - SEQ ID NO :14- NH ₂ 를 함유하는 발한억제제 세럼의 제조.

적합한 용기에서, 상 B를 용해될 때까지 교반하였다. 또 다른 용기에서, 상 C로부터의 성분을 완전히 용해될 때까지 가열하고, 상 C를 교반하에서 상 B에 첨가하였다.

별개의 용기에서, 화합물 Ac-SEQ ID NO:14-NH₂ 및 PHENONIP^®[INCI: 페녹시에탄올, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 부틸파라벤, 프로필파라벤, 이소부틸파라벤](상 A)를 교반하에서 물에 용해시켰다.

최종적으로, 상 A를 균질화될 때까지 교반하에서 상 B+C의 혼합물에 첨가하였다.

표 10

실시예 19

Ac - SEQ ID NO :116- NH ₂ 를 함유하는 미용 안면 조성물의 제조.

적합한 용기에서, 상 A의 성분을 용해시켰다. 다음으로, 카르보머가 완전히 용해될 때까지 카르보머를 교반하에서 천천히 첨가하였다(INCI: 카르보머)(상 A1). 혼합물을 70-75℃로 가열하였다.

화합물 Ac-SEQ ID NO:116-NH₂, ALDENINE^® C(INCI: 물(AQUA), 가수분해된 대두 단백질, 가수분해된 밀 단백질, 잔탄 검, 트리펩티드-1), LEUPHASYL^®의 수용액(INCI: 물(AQUA), 글리세린, 펩타펩티드-18, 카프릴릴 글리콜), SILICONE DC 200(INCI: 디메티콘) 및 SILICONE DC 245(INCI: 사이클로펜타실록산)(상 C)를 균질화될 때까지 40℃에서 교반하에서 이전 에멀젼에 단계적으로 첨가하였다. 다음으로, 향수(INCI: 방향제(PARFUM))(상 D)를 균질화될 때까지 교반하에서 천천히 첨가하였다.

표 11

실시예 20

Ac - SEQ ID NO :14- NH ₂ 를 함유하는 미용 안면 조성물의 제조

다음으로, 상 B의 혼합물을 터빈 교반하에서 상 A의 수용액에 첨가하여 에멀젼을 형성시켰다. 에멀젼을 40℃로 가열하고, 화합물 Ac-SEQ ID NO:14-NH₂, ARGIRELINE^®의 수용액(INCI: 물(AQUA), 아세틸 헥사펩티드-8) 및 ANTARTICINE^®(INCI: 물(AQUA), 슈도알테로모나스 발효 추출물)(상 C)을 교반하에서 첨가하였다. 최종적으로, 향수(INCI: 방향제(PARFUM))(상 D)를 첨가하였다.

표 12

실시예 21

Ac - SEQ ID NO :117- NH ₂ 를 함유하는 안면 크림의 제조.

적합한 용기에서, 펜틸렌 글리콜[INCI: 펜틸렌 글리콜], 벤질 알콜[INCI: 벤질 알콜], INYLINE™[INCI: 아세틸 헥사펩티드-30] 및 화합물 Ac-SEQ ID NO:117-NH₂(상 A)를 일정한 가벼운 교반하에서 물에 용해시켰다. 균질화된 후, 카르보머[INCI: 카르보머](상 A1)를 첨가하고, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 다음으로, 포타슘 세틸 포스페이트[INCI: 포타슘 세틸 포스페이트](상 A2)를 분산될 때까지 첨가하고, 전체 혼합물을 70-75℃로 가열하였다.

별개의 용기에서, 상 B의 성분을 함께 혼합하고, 70-75℃로 가열하고, 균질화시킨 후, 상 B를 일정한 교반하에서 상 A에 조금씩 첨가하였다.

혼합물이 균질화된 후, 상 E를 이용하여 pH를 6.0-6.5로 조정하였다. 최종적으로, 향수를 첨가하였다(상 F).

표 13

실시예 22

Palm - SEQ ID NO :1- NH ₂ 를 함유하는 안면 크림의 예측 제조.

적합한 용기에서, 펜틸렌 글리콜(펜틸렌 글리콜), 벤질 알콜(INCI: 벤질 알콜), 글리세롤(INCI: 글리세롤), 우레아(INCI: 우레아) 및 화합물 Palm-SEQ ID NO:1-NH₂(상 A)를 물에 용해시켰다. 다음으로, 카르보머가 완전히 용해될 때까지 카르보머(INCI: 카르보머)(상 A1)를 교반하에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 70-75℃로 가열하였다.

상 B의 혼합물을 터빈 교반하에서 상 A+A1의 수용액에 첨가하여 에멀젼을 형성시켰다.

향수(INCI: 방향제(PARFUM))(상 C)를 40℃에서 이전 에멀젼에 첨가하였다.

최종적으로, 혼합물의 pH를 필요시 20% 소듐 하이드록시드의 수용액을 이용하여 6.0-6.5로 조정하였다.

표 14

실시예 23

Ac - SEQ ID NO :116- NH ₂ 를 함유하는 리포솜의 제조

디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC)을 칭량하고, 클로로포름에 용해시켰다. 용매를 미세한 층의 인지질이 수득될 때까지 건조 증발시키고, 이러한 층을 55℃에서 요망되는 농도로 펩티드 Ac-SEQ ID NO:116-NH₂를 함유한 수용액(PHENONIP^®을 함유함)을 이용한 처리에 의해 수화시켜, MLV 리포솜을 수득하였다. 5분의 간격으로 2분의 8주기 동안 55℃에서 초음파 배쓰 중에 MLV 리포솜을 담금으로써 ULV 리포솜을 수득하였다.

표 15

실시예 24

화합물 Palm - SEQ ID NO :25- NH ₂ 를 함유하는 액적형성 캡슐의 제조

a) 화합물 Palm - SEQ ID NO :25- NH ₂ 의 에멀젼의 제조

적합한 용기에서, 펩티드를 물에 용해시키고(상 A), 혼합물을 70℃로 가열하였다. 별개의 용기에서, 대두 오일[INCI: 대두(글리신 소야) 오일], Abil EM 90[INCI: 세틸 PEG/PPG-10/1 디메티콘] 및 Span 65[INCI: 소르비탄 트리스테아레이트](상 B)를 함께 혼합하고, Span 65가 용해될 때까지 혼합물을 80℃로 가열하였다. 용해된 후, 상 A를 터빈을 이용한 강한 교반하에서 상 B에 천천히 첨가하였다. 성분을 함께 혼합한 후, 혼합물을 실온에 도달할 때까지 교반하였다.

표 16

b) 화합물 Palm - SEQ ID NO :25- NH ₂ 의 미세유동화 에멀젼의 제조

제메아(Zemea) 프로판디올[INCI: 프로판디올], 페녹시에탄올[INCI: 페녹시에탄올], 구조 XL[INCI: 하이드록시프로필 전분 포스페이트], Amigel[INCI: 스클러로튬 검(SCLEROTIUM GUM)] 및 분말화된 히알루론산[INCI: 소듐 히알루로네이트]의 상 A의 성분을 물에서 함께 혼합하고, 혼합물을 교반하에서 70℃로 가열하였다. 또 다른 용기에서, 섹션 a)로부터의 에멀젼, 및 Massocare HD[INCI: 이소헥사데칸], Arlacel 83[INCI: 소르비탄 세스퀴올레에이트], LIPOCHROMAN™[INCI: 디메틸메톡시 크로마놀]의 상 B의 성분을 함께 혼합하고, 혼합물을 교반하에서 80℃로 가열하였다.

상기 온도에 도달한 후, 상 B를 터빈을 이용한 강한 교반하에서 상 A에 매우 천천히 첨가하였다.

샘플을 65 내지 75℃의 작업 온도를 유지하면서 80 바(bar)의 입구 압력 및 15000 psi의 출구 압력에서 3주기 동안 미세유동화기(microfluidizer)를 통해 냉각 없이 통과시켰다. 미세유동화된 후, 에멀젼을 실온에 도달할 때까지 로터로 교반하였다.

표 17

c) 화합물 Palm - SEQ ID NO :25- NH ₂ 를 함유하는 액적 캡슐의 수득

용기에서, 섹션 b)로부터의 에멀젼(상 A)을 칭량하였다. 또 다른 용기에서, Sensomer CI 50[INCI: 물(AQUA); 전분 하이드록시프로필트리모늄 클로라이드; 우레아; 소듐 락테이트; 소듐 클로라이드; 소듐 벤조에이트]을 물에 용해시켰다(상 B). 상 B를 강한 교반하에서 상 A에 첨가하였다.

Amigel[INCI: 스클러로튬 검](상 C)을 강한 교반하에서 이전 혼합물에 매우 천천히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하여, 검의 우수한 수화를 수득하였다.

다음으로, 구조 XL[INCI: 하이드록시프로필 전분 포스페이트](상 D)을 첨가하고, 또 다른 시간 동안 교반을 유지시켜, 첨가된 생체중합체의 완전한 수화를 수득하였다.

최종적으로, Sepigel 305[INCI: 폴리아크릴아미드; 물(AQUA); C13-14 이소파라핀; 라우레쓰-7](상 E)를 첨가하고, 균질한 현탁액이 수득될 때까지 교반을 유지시켰다. 동적 레이저 광 산란에 의해 결정된 수득된 현탁액 중 캡슐의 평균 크기는 약 300 nm였다.

표 18

SEQUENCE LISTING <110> LIPOTEC, S.A. LIPOTEC, S.A. <120> COMPOUNDS WHICH INHIBIT NEURONAL EXOCYTOSIS (II) <130> P7941PC00 <150> EP 12382144.9 <151> 2012-04-13 <150> US 61/652647 <151> 2012-05-29 <150> EP 12382303.1 <151> 2012-07-27 <150> US 61/746888 <151> 2012-12-28 <160> 159 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 1 Glu His Leu Lys Gln Trp Met 1 5 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 2 Gln Asp Phe Leu His Trp Met 1 5 <210> 3 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 3 Gln His Leu His Asn Val Met 1 5 <210> 4 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 4 Lys Asp Ile Lys Asn Trp Met 1 5 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 5 Asp His Leu Lys Gln Phe Met 1 5 <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 6 Glu His Met Lys Gln Tyr Met 1 5 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7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 15 Asn His Phe Leu Asn Trp Met 1 5 <210> 16 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 16 Arg His Leu Lys Asp Trp Met 1 5 <210> 17 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 17 Asp His Phe Asn Gln Arg Met 1 5 <210> 18 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 18 Glu Asp Phe Gln Gln His Met 1 5 <210> 19 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 19 Glu His Phe Leu Glu Phe Met 1 5 <210> 20 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 20 Lys His Leu Gln Gln Ile Met 1 5 <210> 21 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 21 Asn His Phe Leu Lys Trp Met 1 5 <210> 22 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 22 Asp His Leu Lys Lys Trp Met 1 5 <210> 23 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 23 Asn Asp Leu Lys Asp Trp Met 1 5 <210> 24 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 24 Asp His Phe Gln Gln Arg Met 1 5 <210> 25 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 25 Asp His Phe Leu Asp Trp Met 1 5 <210> 26 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 26 Asp His Phe Leu Gln Trp Met 1 5 <210> 27 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 27 Gln His Leu Lys Asn Trp Met 1 5 <210> 28 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 28 Arg Asp Leu Ile Arg Lys Met 1 5 <210> 29 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 29 Asn His Phe Asn Asn Lys Met 1 5 <210> 30 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 30 Glu His Phe Leu Gln Trp Met 1 5 <210> 31 <211> 7 <212> PRT 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Synthetic peptide <400> 141 Asp Asn Leu Lys Arg Phe Met Arg 1 5 <210> 142 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 142 Glu Glu Gln Ile Lys His Phe Met 1 5 <210> 143 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 143 Glu Gln Ile Lys His Phe Met His 1 5 <210> 144 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is MetO <400> 144 Glu Glu Leu Lys Arg Trp Xaa Arg 1 5 <210> 145 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is MetO <400> 145 Glu Asn Leu Lys Arg Trp Xaa Arg 1 5 <210> 146 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is MetO2 <400> 146 Glu Glu Leu Lys Arg Trp Xaa Arg 1 5 <210> 147 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is MetO2 <400> 147 Glu Asn Leu Lys Arg Trp Xaa Arg 1 5 <210> 148 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 148 Glu Glu Gln Leu Lys Arg Trp Met Arg 1 5 <210> 149 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 149 Glu Gln Leu Lys Arg Trp Met Arg Arg 1 5 <210> 150 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 150 Asp Glu Glu Leu Lys Arg Trp Met Arg 1 5 <210> 151 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 151 Glu Glu Leu Lys Arg Trp Met Arg Arg 1 5 <210> 152 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 152 Gln Arg Glu Asn Leu Lys Arg Trp Met 1 5 <210> 153 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 153 Glu Asn Leu Lys Arg Trp Met Met Arg 1 5 <210> 154 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 154 Gln Arg Glu Gln Ile Lys His Phe Met 1 5 <210> 155 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 155 Glu Gln Ile Lys His Phe Met Met Arg 1 5 <210> 156 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is MetO <400> 156 Glu Glu Leu Lys Arg Trp Xaa Arg Lys 1 5 <210> 157 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa is MetO <400> 157 Gln Arg Glu Asn Leu Lys Arg Trp Xaa 1 5 <210> 158 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is MetO2 <400> 158 Glu Asn Leu Lys Arg Trp Xaa Arg Lys 1 5 <210> 159 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa is MetO2 <400> 159 Gln Arg Glu Glu Leu Lys Arg Trp Xaa 1 5

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염:
R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂(I)
상기 식에서,
AA₁은 -Arg-, -His-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu- 및 -Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA₂는 -His-, -Gln-, -Asn-, -Glu- 및 -Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA₃는 -Leu-, -Ile-, -Phe- 및 -Tyr-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA₄는 -Lys-, -His-, -Arg-, -Gln-, -Leu-, -Ile-, -Met-, -MetO- 및 -MetO₂-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA₅는 -Arg-, -His-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu- 및 -Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA₆는 -Phe-, -Trp-, -Ile- 및 -Val-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA₇은 -Met-, -MetO- 및 -MetO₂-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
W, X, Y, Z는 아미노산이고, 그들 자신 중에서 독립적으로 선택되고;
n, m, p 및 q는 그들 자신 중에서 독립적으로 선택되고, 0 또는 1의 값을 갖고;
n+m+p+q는 2 이하이고;
단, 상기 화합물은 SEQ ID NO:111은 아니고;
R₁은 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 치환되거나 비치환된 비-사이클릭 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬 및 R₅-CO-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서, R₅은 H, 치환되거나 비치환된 비-사이클릭 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
R₂는 -NR₃R₄, -OR₃ 및 -SR₃에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 치환되거나 비치환된 비-사이클릭 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 아르알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
R₁ 및 R₂는 α-아미노산이 아님을 특징으로 한다.
제 1항에 있어서, AA₁이 -Arg-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu- 및 -Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₂가 -His-, -Gln-, -Asn-, -Glu- 및 -Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₃가 -Leu- 및 -Phe-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₄가 -His-, -Lys-, -Gln- 및 -Leu-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₅가 -Arg-, -His-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu- 및 -Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₆가 -Trp- 및 -Val-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₇이 -Met-, -MetO- 및 -MetO₂에 의해 형성된 군으로부터 선택되는 화합물.
제 2항에 있어서, AA₄가 -Lys- 및 -Leu-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₆가 -Trp-인 화합물.
제 3항에 있어서, n, m, p 및 q가 0인 화합물.
제 2항에 있어서, R₁이 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 및 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₁이 -L-Asn-, -L-Glu- 및 -L-Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₂가 -L-His- 및 -L-Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₃가 -L-Leu- 및 -L-Phe-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₄가 -L-Lys-, -L-Gln- 및 -L-Leu-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₅가 -L-Arg-, -L-Gln-, -L-Asn- 및 -L-Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₆가 -L-Trp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₇이 -L-Met-, -L-MetO- 및 -L-MetO₂-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, R₂가 -NR₃R₄ 및 -OR₃에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₃ 및 R₄가 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택되는 화합물.
제 2항에 있어서, R₁이 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 및 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₁이 -L-Glu-이고, AA₂가 -L-Asn-, -L-Glu-, -L-Gln- 및 -L-Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₃가 -L-Leu-이고, AA₄가 -L-Lys-이고, AA₅가 -L-Arg-이고, AA₆가 -L-Trp-이고, AA₇이 -L-Met-, -L-MetO- 및 -L-MetO₂-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, R₂가 -NR₃R₄ 및 -OR₃에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₃ 및 R₄가 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택되는 화합물.
제 5항에 있어서, R₁이 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₁이 -L-Glu-이고, AA₂가 -L-His-이고, AA₃가 -L-Leu-이고, AA₄가 -L-Lys-이고, AA₅가 -L-Gln-이고, AA₆가 -L-Trp-이고, AA₇이 -L-Met-, -L-MetO- 또는 -L-MetO₂-이고, R₂가 -NR₃R₄ 또는 -OR₃이고, 여기서 R₃ 및 R₄가 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택되는 화합물.
제 5항에 있어서, R₁이 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₁이 -L-Glu-이고, AA₂가 -L-Asp-이고, AA₃가 -L-Leu-이고, AA₄가 -L-Lys-이고, AA₅가 -L-Arg-이고, AA₆가 -L-Trp-이고, AA₇이 -L-Met-, -L-MetO- 또는 -L-MetO₂-이고, R₂가 -NR₃R₄ 또는 -OR₃이고, 여기서 R₃ 및 R₄가 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택되는 화합물.
제 5항에 있어서, R₁이 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₁이 -L-Asn-이고, AA₂가 -L-His-이고, AA₃가 -L-Phe-이고, AA₄가 -L-Leu-이고, AA₅가 -L-Asn-이고, AA₆가 -L-Trp-이고, AA₇이 -L-Met-, -L-MetO- 또는 -L-MetO₂-이고, R₂가 -NR₃R₄ 또는 -OR₃이고, 여기서 R₃ 및 R₄가 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택되는 화합물.
제 5항에 있어서, R₁이 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, AA₁이 -L-Asp-이고, AA₂가 -L-His-이고, AA₃가 -L-Phe-이고, AA₄가 -L-Leu-이고, AA₅가 -L-Asp-이고, AA₆가 -L-Trp-이고, AA₇이 -L-Met-, -L-MetO- 또는 -L-MetO₂-이고, R₂가 -NR₃R₄ 또는 OR₃이고, 여기서 R₃ 및 R₄가 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 선택되는 화합물.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염과 함께 적어도 하나의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 부형제 또는 애쥬번트를 포함하는 미용적 또는 약학적 조성물.
제 11항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염이 리포솜, 혼합된 리포솜, 올레오솜(oleosome), 니오솜(niosome), 에토솜(ethosome), 밀리입자, 마이크로입자, 나노입자, 고체 지질 나노입자, 나노구조화된 지질 담체, 스폰지, 사이클로덱스트린, 소포, 마이셀, 계면활성제의 혼합된 마이셀, 계면활성제-인지질 혼합된 마이셀, 밀리스피어(millisphere), 마이크로스피어(microsphere), 나노스피어(nanosphere), 리포스피어(liposphere), 밀리캡슐, 마이크로캡슐, 나노캡슐, 마이크로에멀젼 및 나노에멀젼에 의해 형성된 군으로부터 선택된 미용적 또는 약학적으로 허용되는 전달 시스템 또는 지속 방출 시스템으로 혼입되거나, 탤크(talc), 벤토나이트, 실리카, 전분 및 말토덱스트린에 의해 형성된 군으로부터 선택된 고체 유기 중합체 또는 고체 무기질 지지체 상에 흡착되는 조성물.
제 11항 또는 제 12항에 있어서, 상기 조성물이 크림, 다중 에멀젼, 무수 조성물, 수성 분산액, 오일, 밀크, 발삼, 포움(foam), 로션, 젤, 크림 젤, 하이드로알콜 용액, 하이드로글리콜 용액, 하이드로젤, 리니멘트(liniment), 혈청(sera), 비누, 샴푸, 컨디셔너(conditioner), 세럼(serum), 다당류 필름, 연고, 무스(mousse), 포마드(pomade), 파우더, 막대, 연필, 스프레이, 에어로졸, 캡슐, 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐, 경질 캡슐, 정제, 당 코팅된 정제, 환약, 파우더, 과립, 츄잉 검, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭서(elixir), 젤리 및 젤라틴에 의해 형성된 군으로부터 선택된 제형으로 제공되는 조성물.
제 11항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 또한 신경세포 세포외배출을 억제하는 작용제, 항콜린제, 근육 수축을 억제하는 작용제, 노화방지제, 항-주름 작용제, 발한억제제, 항염증제 및/또는 진통제, 항-가려움 작용제, 진정제, 마취제, 아세틸콜린-수용체 응집의 억제제, 아세틸콜린에스테라제를 억제하는 작용제, 피부 이완제, 멜라닌 합성 자극제 또는 억제제, 표백제 또는 탈색제, 전색소침착 작용제(propigmenting agent), 자가-태닝제, NO-합성효소 억제제, 5α-환원효소 억제제, 리실- 및/또는 프롤릴 하이드록실라제 억제제, 항산화제, 자유 라디칼 제거제 및/또는 대기오염에 대한 작용제, 반응성 카르보닐 종 제거제, 항-무효소당화 작용제, 항히스타민 작용제, 항바이러스 작용제, 항기생충 작용제, 유화제, 피부연화제, 유기 용매, 액체 분사제, 피부 컨디셔너, 습윤제, 수분을 보유하는 물질, 알파 하이드록시산, 베타하이드록시 산, 보습제, 가수분해 표피 효소, 비타민, 아미노산, 단백질, 안료, 착색제, 염료, 생체중합체, 젤화 중합체, 증점제, 계면활성제, 연화제, 유화제, 결합제, 보존제, 눈밑 처진 살(bag)을 감소시키거나 치료할 수 있는 작용제, 각질제거제(exfoliating agent), 각질용해제, 플레이킹 작용제(flaking agent), 항미생물제, 항진균제, 정진균제, 살균제, 정균제, 피부 또는 표피 거대분자의 합성을 자극하는 작용제 및/또는 피부 또는 표피 거대분자의 분해를 억제하거나 방지할 수 있는 작용제, 콜라겐 합성-자극제, 탄력소 합성-자극제, 데코린(decorin) 합성-자극제, 라미닌 합성-자극제, 디펜신(defensin) 합성-자극제, 샤페론 합성-자극제, cAMP 합성-자극제, AQP-3 조절제, 아쿠아포린 합성 조절제, 아쿠아포린 패밀리로부터의 단백질, 히알루론산 합성-자극제, 글리코사미노글리칸 합성-자극제, 섬유결합소 합성-자극제, 시르투인(sirtuin) 합성-자극제, 시르투인 활성제, 열 충격 단백질, 열 충격 단백질 합성-자극제, 지질 및 각질층의 성분, 세라마이드, 지방산의 합성을 자극하는 작용제, 콜라겐 분해를 억제하는 작용제, 기질 금속단백분해효소 억제제, 탄력소 분해를 억제하는 작용제, 세린 프로테아제를 억제하는 작용제, 섬유모세포 증식을 자극하는 작용제, 각질형성세포 증식을 자극하는 작용제, 지방세포 증식을 자극하는 작용제, 멜라닌세포 증식을 자극하는 작용제, 각질형성세포 분화를 자극하는 작용제, 지방세포 분화를 자극하거나 지연시키는 작용제, 항-과다각화증 작용제, 면포용해 작용제(comedolytic agent), 항-건선 작용제, DNA 복구 작용제, DNA 보호제, 안정제, 민감성 피부의 치료 및/또는 관리를 위한 작용제, 퍼밍 작용제(firming agent), 항-임신선 작용제(anti-stretch mark agent), 결합제, 피지 생성을 조절하는 작용제, 지질분해제 또는 지질분해를 자극하는 작용제, 지방생성 작용제, PGC-1α 발현을 조절하는 작용제, PPARγ를 조절하는 작용제, 지방세포의 트리글리세라이드 함량을 증가시키거나 감소시키는 작용제, 항-셀룰라이트 작용제, PAR-2의 활성을 억제하는 작용제, 치유를 자극하는 작용제, 공동애쥬번트(coadjuvant) 치유 작용제, 재상피화를 자극하는 작용제, 공동애쥬번트 재상피화 작용제, 사이토카인 성장인자, 모세관 순환 및/또는 미세순환에 대해 작용하는 작용제, 혈관형성을 자극하는 작용제, 혈관 투과성을 억제하는 작용제, 정맥강화 작용제(venotonic agent), 세포 대사에 대해 작용하는 작용제, 피부-표피 이음부를 개선시키는 작용제, 모발 성장을 유도하는 작용제, 모발 성장 억제 또는 지연 작용제, 모발 손실 지연 작용제, 보존제, 향수, 미용 및/또는 흡수제 및/또는 체취 가림 탈취제, 킬레이트제, 식물 추출물, 정유(essential oil), 해양생물 추출물, 생물공학 공정으로부터 수득되는 작용제, 무기염, 세포 추출물, 자외선 A 및/또는 B 광선 및/또는 적외선 A 광선에 대해 활성인 일광차단제 및 유기 또는 무기 광보호제 또는 이의 혼합물에 의해 형성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 애쥬번트를 포함하는 조성물.
의약에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염.
동통, 염증, 가려움, 다한증 및/또는 근육 경직, 근육긴장이상, 국소성 근육긴장이상, 안검연축, 염전근이긴장증, 경부 근육긴장이상 또는 기운목, 후두 근육긴장이상 또는 연축발성장애, 구강하악 근육긴장이상, 사지 근육긴장이상, 필기경련, 음악가 경련, 다리 근육긴장이상, 이갈이, 얼굴 척추측만증, 반얼굴연축, 틱병, 사시, 척수분절 근육긴장이상, 메이그 증후군, 다병소성 근육긴장이상, 반근육긴장이상, 도파민-반응성 근육긴장이상, 세가와 근육긴장이상, 진전, 파킨슨병, 신경 충돌(nervous impingement), 알츠하이머병 및 뚜렛 증후군에 의해 형성된 군으로부터 선택된 신경세포 세포외배출의 억제에 의해 개선되는 신경계, 강박 및/또는 신경정신병 질병 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염:
R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂(I)
상기 식에서,
AA₁은 -Arg-, -His-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu- 및 -Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA₂는 -His-, -Gln-, -Asn-, -Glu- 및 -Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA₃는 -Leu-, -Ile-, -Phe- 및 -Tyr-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA₄는 -Lys-, -His-, -Arg-, -Gln-, -Leu-, -Ile-, -Met-, -MetO- 및 -MetO₂-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA₅는 -Arg-, -His-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu- 및 -Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA₆는 -Phe-, -Trp-, -Ile- 및 -Val-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA₇은 -Met-, -MetO- 및 -MetO₂-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
W, X, Y, Z는 아미노산이고, 그들 자신 중에서 독립적으로 선택되고;
n, m, p 및 q는 그들 자신 중에서 독립적으로 선택되고, 0 또는 1의 값을 갖고;
n+m+p+q는 2 이하이고;
R₁은 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 치환되거나 비치환된 비-사이클릭 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬 및 R₅-CO-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서, R₅은 H, 치환되거나 비치환된 비-사이클릭 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
R₂는 -NR₃R₄, -OR₃ 및 -SR₃에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 치환되거나 비치환된 비-사이클릭 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 아르알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
R₁ 및 R₂는 α-아미노산이 아님을 특징으로 한다.
피부, 모발 및/또는 점막의 미용적, 비-치료적 치료 및/또는 관리를 위한 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도:
R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂(I)
상기 식에서,
AA₁은 -Arg-, -His-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu- 및 -Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA₂는 -His-, -Gln-, -Asn-, -Glu- 및 -Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA₃는 -Leu-, -Ile-, -Phe- 및 -Tyr-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA₄는 -Lys-, -His-, -Arg-, -Gln-, -Leu-, -Ile-, -Met-, -MetO- 및 -MetO₂-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA₅는 -Arg-, -His-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu- 및 -Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA₆는 -Phe-, -Trp-, -Ile- 및 -Val-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA₇은 -Met-, -MetO- 및 -MetO₂-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
W, X, Y, Z는 아미노산이고, 그들 자신 중에서 독립적으로 선택되고;
n, m, p 및 q는 그들 자신 중에서 독립적으로 선택되고, 0 또는 1의 값을 갖고;
n+m+p+q는 2 이하이고;
R₁은 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 치환되거나 비치환된 비-사이클릭 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬 및 R₅-CO-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서, R₅은 H, 치환되거나 비치환된 비-사이클릭 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
R₂는 -NR₃R₄, -OR₃ 및 -SR₃에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 치환되거나 비치환된 비-사이클릭 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 아르알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
R₁ 및 R₂는 α-아미노산이 아님을 특징으로 한다.
제 17항에 있어서, 피부, 모발 및/또는 점막의 미용적, 비-치료적 치료 및/또는 관리가 노화 및/또는 광노화의 치료 및/또는 예방, 주름 및/또는 표정 주름의 치료 및/또는 예방, 발한의 치료 및/또는 예방, 칼루스(callus), 사마귀에 의해 형성된 군으로부터 선택된 피부의 장애의 치료 및/또는 관리, 모발 성장 자극 치료 및/또는 모발 손실의 예방인 용도.
신경세포 세포외배출의 억제에 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염:
R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-Y_p-Z_q-R₂(I)
상기 식에서,
AA₁은 -Arg-, -His-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu- 및 -Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA₂는 -His-, -Gln-, -Asn-, -Glu- 및 -Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA₃는 -Leu-, -Ile-, -Phe- 및 -Tyr-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA₄는 -Lys-, -His-, -Arg-, -Gln-, -Leu-, -Ile-, -Met-, -MetO- 및 -MetO₂-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA₅는 -Arg-, -His-, -Lys-, -Gln-, -Asn-, -Glu- 및 -Asp-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA₆는 -Phe-, -Trp-, -Ile- 및 -Val-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
AA₇은 -Met-, -MetO- 및 -MetO₂-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
W, X, Y, Z는 아미노산이고, 그들 자신 중에서 독립적으로 선택되고;
n, m, p 및 q는 그들 자신 중에서 독립적으로 선택되고, 0 또는 1의 값을 갖고;
n+m+p+q는 2 이하이고;
R₁은 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 치환되거나 비치환된 비-사이클릭 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬 및 R₅-CO-에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서, R₅은 H, 치환되거나 비치환된 비-사이클릭 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
R₂는 -NR₃R₄, -OR₃ 및 -SR₃에 의해 형성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 치환되거나 비치환된 비-사이클릭 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 아르알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되고;
R₁ 및 R₂는 α-아미노산이 아님을 특징으로 한다.