JP5538359B2 - リポソームボツリヌス毒素を使用する膀胱機能障害の治療 - Google Patents
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Description
本発明は、一般に、膀胱機能障害、特に、治療抵抗性過活動膀胱の治療分野にある。
尿失禁(すなわち、膀胱機能障害)は、膀胱制御の喪失である。症状は、軽度の尿漏れ(leaking)から制御不可能な尿漏れ(wetting)までの範囲であり得る。誰もが起こり得るが、加齢と共により一般的となる。ほとんどの膀胱制御の問題は、筋肉が脆弱過ぎるかまたは過活動である場合に起こる。膀胱を閉じたままにする筋肉が弱い場合、くしゃみをした時、笑った時、または重いものを持ち上げた時に尿が漏れ得る。これは緊張性失禁である。膀胱筋が過活動になると、膀胱中にほとんど尿が存在しない場合でも用を足す衝動に強く駆られる。これは切迫尿失禁または過活動膀胱である。前立腺の問題および神経損傷などの他の失禁原因が存在する。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する;
(項目1)
膀胱への点滴注入のための薬学的に許容可能なキャリア中にボツリヌス毒素を含むリポソーム処方物。
(項目2)
脂質対ボツリヌス毒素の比が送達を最適にするように調整される、項目1に記載の処方物。
(項目3)
膀胱中にリポソームキャリア中のボツリヌス毒素を点滴注入する工程を含む、過活動膀胱および下部尿路症状を治療するための方法。
(項目4)
上記ボツリヌス毒素が、7つの血清型のうちの1つまたは複数であり、二本鎖または一本鎖である、項目1に記載の処方物または項目3に記載の方法。
(項目5)
上記ボツリヌス毒素の用量が、過活動膀胱および下部尿路症状に同一の影響を及ぼすために注射によって投与される用量より少ない、項目1に記載の処方物または項目3に記載の方法。
(項目6)
点滴注入される上記処方物の体積を、取り込みを最適にするように至適化する、項目1に記載の処方物または項目3に記載の方法。
(項目7)
上記処方物を、膣、肛門、直腸、皮膚、咽頭、口腔、鼻腔、および気道が含まれる、他の体腔および表面に点滴注入する、項目1に記載の処方物。
リポソームカプセル化により、点滴注入後の低吸収の問題が解決されるはずである。BoNTのリポソームカプセル化により、尿中での分解からBoNTを保護することができ、膀胱表面へのリポソーム接着からの尿路上皮を横切っての制限の無い吸収が可能である。BoNTがリポソームの内側に捕捉されるので、尿による希釈に対して脆弱でなく、リポソーム表面でのBoNTの局在化濃度は、膀胱内腔表面へのリポソーム接着からの浸出BoNTの侵入を促進するのに十分に高濃度であり得る。
リポソーム(LP)は、水性区画によって分離された同心円状のリン脂質二重層から構成される球状の小胞である。LPは、細胞表面に接着してその表面上に分子膜を作製するという特徴を有する。リポソームは、水性内部を取り囲んだ同心円状のリン脂質二重層から構成された脂質小胞である(Gregoriadisら、Int J Pharm 300,125−30 2005;Gregoriadis and Ryman,Biochem J 124,58P(1971))。脂質小胞は、1つ(単層)またはいくつか(多重層)のリン脂質二重層のいずれかによって描写される1つまたはいくつかの水性区画のいずれかを含む(Sapraら、Curr Drug Deliv 2,369−81(2005))。臨床でのリポソームの成功は、その処方物中で使用される脂質の非毒性に起因している。リポソームの脂質二重層および水性内部コアは共に治療という目的に適う。リポソームは、より低い用量でその有効性を増強するための毒素のキャリアとして十分に研究されている(Alamら、Mol Cell Biochem 112,97−107 1992;Chaim−Matyasら、Biotechnol Appl Biochem 17(Pt 1),31−6 1993;de Paiva and Dolly,FEBS Lett 277,171−4(1990);Freitas and Frezard,Toxicon 35,91−100(1997);Mandal and Lee,Biochim Biophys Acta 1563,7−17(2002))。
Clostridium botulinumによって産生されるボツリヌス神経毒は、ヒトに対して公知の最も強力な生物毒素と見なされている(Smith&Chancellor,J Urol,171:2128(2004)。BoNTは、筋肉の過剰な収縮を伴う種々の状態に有効に使用されている。7つの免疫学的に異なる神経毒(A型〜G型)のうち、BoNT−Aは、最も一般的に臨床的に使用されているボツリヌス毒素である。この数年間で、BoNT−AおよびBoNT−Bは、複数の部位への排尿筋内BoNT−A注射を使用して神経性膀胱活動亢進を有する脊髄損傷患者の治療で首尾よく使用されている(Schurchら、2000)。
リポソームの製造:
リポソームの製造方法は、上記で引用した論文に記載されており、且つ周知である。
好ましい実施形態では、リポソームBoNT(「LPA−08」)を、少し修正した脱水−再水化法によって調製する。前の工程で調製されたリポソームを、37℃の注射用蒸留水中のBoNTの溶液(50単位/ml)で水和する。次いで、水浴を使用して混合物を37℃で2時間インキュベートして、オリゴラメラ水和リポソームを形成する。マンニトールを、0.5%、1%、2.5%、および5%マンニトール(w/v)の濃度で最終混合物にそれぞれ添加し、その後にアセトン−ドライアイス浴中で凍結させる。マンニトールは、凍結乾燥過程における抗凍結剤(cryoprotectant)として作用する。凍結混合物を、−40℃および5ミリバールで一晩凍結乾燥させる。凍結乾燥させたケーキを生理食塩水で所望のBoNT最終濃度に再懸濁する。超遠心分離器を使用した12,000×gで30分間の遠心分離によって遊離BoNTを捕捉BoNTから除去する。3回の洗浄後、沈殿を生理食塩水に再懸濁する。
リポソーム−BoNTの点滴注入は、膀胱鏡的BoNT注射に精通し、且つ認定を受けた医師に制限される別の方法よりも患者にとって快適であり、より多数の医院にこの治療形態を提供することが可能である。BoNTは巨大分子であり、細胞層を貫通して筋肉および神経終末に到達しない。リポソームを使用しないBoNTの点滴注入には、別の方法で膀胱内層を損傷し得る腐食剤(プロタミンなど)が必要であろう。これはFDAによって承認されておらず、膀胱の痛みおよび損傷を引き起こし得る。BoNTの点滴注入は、治療抵抗性過活動膀胱患者の治療費を下げることができる。異なる研究所から報告された種々の研究は、膀胱刺激の動物モデルにおけるBoNTの膀胱内点滴注入の可能性を評価している(Chuangら、2004;Kheraら、2005)。しかし、BoNTの膀胱内点滴注入は、臨床経験不足により成功していない。リポソームカプセル化により、点滴注入後の低吸収の問題が解決される。BoNTがリポソームの内側に捕捉されるので、尿による希釈に対して脆弱でなく、リポソーム表面でのBoNTの局在化濃度は、膀胱表面上のリポソーム接着からの浸出BoNTの受動拡散を促進するのに十分に高濃度である。リポソームの脂質関門はまた、膀胱によって吸収される前に尿中のプロテアーゼおよびプロテイナーゼがBoNTに接近してBoNTが切断されるのを防止することができる。
材料と方法
点滴注入後のリポソームBoNTの吸収に及ぼす膀胱膨満の影響を、漸増体積での同一用量のリポソームBoNTの点滴注入によって決定した。同一組成の脂質およびBoNT(各BoNT単位について0.5mgの脂質)を使用して作製したリポソームを異なる点滴注入体積(0.5、0.55、0.6ml)で使用してラットに点滴注入した。リポソームを、ハロタン麻酔下にて滞留時間30分でラット膀胱に点滴注入した。次いで、動物を回復させ、飼料および水を与え、ケージに収容した。ウレタン麻酔下(用量1.0g/kg体重)で24時間後、0.04ml/分の速度での生理食塩水の注入によって、治療ラットに対して経尿道開放膀胱内圧測定を行った。正常なベースラインが1時間得られた後、生理食塩水中の酢酸(0.25%)を注入して膀胱刺激を誘導した。異なる体積の点滴注入を使用したBoNT処置の7日後、ウレタン麻酔下での継続的な経尿道膀胱内圧測定によって膀胱膨満の影響を評価した。
標準体積0.5mlを点滴注入したラットは、0.08ml/分の速度での生理食塩水の一定の注入によって誘導された排尿反射に関する規則的なCMGを示した。しかし、同用量のリポソームBoNTを含む10〜20%高い体積の点滴注入(0.55mlまたは0.6mlの点滴注入)を使用して注入したラットは、生理食塩水での膀胱内圧測定下で溢流の自制(overflow continence)の特徴を示した。
BoNTの最適な有効性のために、脂質および毒素は最適な比率でなければならない。
BoNT比を固定したままで脂質比を変化させてリポソームBoNTを調製した。例えば、ハロタン麻酔下にて、25IUのBoNTから開始して、同一組成の脂質およびBoNT(各BoNT単位について0.5mgの脂質)を使用して作製したリポソームを異なる体積で使用してラットに点滴注入した。BoNTの膀胱内用量を一定に保持し、脂質濃度を変化させて至適な毒素:脂質比を決定した。リポソームBoNTの有効性を、生理食塩水中の遊離BoNTと比較した。点滴注入から7日後の酢酸誘導した膀胱刺激を鈍化させる能力を、ハロタン麻酔ラットで試験した。点滴注入と有効性評価との間の7日間の間隔を、公開された研究に基づいて選択した(Chuangら、2004)。
最適な毒素/脂質比1:0.5は、膀胱内点滴注入後のBoNTの有効性の増強に有効である。より高い脂質比で有効性が低下するのは、多重層リポソームからのBoNTの放出が非常に遅く、それにより、膀胱へのBoNT取り込みが有効ではなくなることに起因し得る。
材料と方法
リポソーム(LP)、ボツリヌス毒素A(BoNT−A)、およびリポトキシン(LP+BoNT−A)の調製:LP(10mg、リポイド)を生理食塩水(1ml)中に分散させた。この分散液はリポソーム形態である。BoNT−Aを生理食塩水に溶解した(1ml、生理食塩水中20u/ml,Allergan,Irvine,CA)。BoNT−Aをカプセル化したLP(リポトキシンと呼ばれる)を、20単位のBoNT−Aを10mgのLP分散液(1ml)にロードする修正した脱水−再水和小胞法によって調製した(Gregoriadisら、Methods 19,156−62 1999)。異なる動物群でBoNT−Aの用量を同一に保持した。
LP、BoNT−A、およびリポトキシン前処置に対するCMG応答:
1日目の膀胱内への生理食塩水の点滴注入の間のLP群(コントロール群)、BoNT−A群、およびリポトキシン群におけるCMGパラメータは、8日目とそれほど相違しなかった。これらの結果は、正常条件下での8日目の膀胱機能がLP、BoNT−A、およびリポトキシンの前処置の影響を受けなかったことを示す。8日目に、注入開始から20〜30分後に酢酸の刺激作用が明らかになった。LPおよびBoNT−A前処置群では、AAの膀胱内点滴注入後に、それぞれ、収縮間隔(ICI)が57.2%および56.0%有意に減少した。しかし、リポトキシン処置前に受容したラットは、AA点滴注入への応答が有意に減少した(ICI21.1%減少)。これらの結果は、リポトキシン前処置によってAA誘導性膀胱過活動が抑制され、この作用が同用量のBoNT−A前処置群で認められなかったことを示す。
LPおよびBoNT−A前処置ラットにおいて、AAの膀胱内点滴注入後の収縮間隔(ICI)がそれぞれ57.2%および56.0%減少した。しかし、リポトキシンを受容したラットは、AA点滴注入に対する応答が有意に減少した(ICI21.1%減少)。さらに、リポトキシン前処置ラットは、LPまたはBoNT−A前処置ラットと比較して有意に炎症反応およびSNAP−25発現が減少し、CGRP免疫反応性が増加した。膀胱内リポトキシン投与により、SNAP−25が切断され、求心性神経終末からのCGRP放出が阻害され、AA誘導性活動亢進膀胱が遮断された。これらの結果は、注射を必要とせず、且つ排尿筋への影響が回避されるBoNT−A送達に有効なビヒクルとしてのLPを支持する。
Claims (10)
- 膀胱への点滴注入のための薬学的に許容可能なキャリア中にボツリヌス毒素を含む、尿路上皮を横切るボツリヌス毒素の治療有効量の取り込みを増強する方法に使用するためのリポソーム処方物であって、ボツリヌス毒素対脂質の比は、0.5mgの脂質に対して1IUのボツリヌス毒素である、処方物。
- 前記ボツリヌス毒素対脂質の比が0.5mgの脂質に対して1IUのボツリヌス毒素に調整される、請求項1に記載の処方物。
- 前記処方物が、30mL〜60mLの体積である、請求項1に記載の処方物。
- 膀胱への点滴注入のための薬学的に許容可能なキャリア中にボツリヌス毒素を含む、尿路上皮を横切るボツリヌス毒素の治療有効量の取り込みを増強する方法に使用するためのリポソーム処方物であって、リポソームは、ボツリヌス毒素を含む水溶液を使用する、凍結乾燥後の再水和によって調製され、ボツリヌス毒素対脂質の比は、0.5mgの脂質に対して1IUのボツリヌス毒素である、処方物。
- 凍結乾燥の前に、抗凍結剤が前記リポソームに添加される、請求項4に記載の処方物。
- 前記抗凍結剤が、0.5%(w/v)〜5%(w/v)の濃度で添加されるマンニトールである、請求項5に記載の処方物。
- 捕捉されていない遊離ボツリヌス毒素を前記リポソームから除去する、請求項4に記載の処方物。
- 前記リポソームが、ジパルミトイルホスファチジルコリンを含む、請求項1または5に記載の処方物。
- 前記ボツリヌス毒素が、7つの血清型のうちの1つまたは複数である、請求項1または5に記載に記載の処方物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載のリポソームキャリア中に有効量のボツリヌス毒素を含む、過活動膀胱を治療するための組成物であって、該組成物は、該膀胱に点滴注入されることを特徴とする、組成物。
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