TWI760996B - 含有疏水性物質的奈米組成物及其製備方法與用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種含有疏水性物質的奈米組成物及其製備方法與用途，其中本發明之含有疏水性物質的奈米組成物係包含一乳化層，係包含一乳化的該疏水性物質；以及一外層，係包含一海藻酸(alginate)及一玻尿酸；其中，該外層係包覆在該乳化層之外側。本發明之含有疏水性物質的奈米組成物能夠用於製備膀胱灌注醫藥組成物。
Description
本發明係關於一種含有疏水性物質的奈米組成物，以及其製備方法與用途，尤其係關於一種以乳化材料來乳化該疏水性物質的乳化層後，再以包含海藻酸與玻尿酸作為外層材料，並沉積在該乳化層之外層以形成的奈米組成物，以及其用於製備膀胱灌注之醫藥組成物的用途。
膀胱係屬於泌尿系統的一部分，其位於骨盆腔，約在小腹下方的位置，其富有彈性，係類似氣球的中空器官，主要用於儲存及排空尿液。其中，膀胱壁包含多層組織的結構，由膀胱內腔至外分別為尿路上皮、逼尿肌、及外膜，尿路上皮會形成不可滲透的屏障，以緊密連接的上皮細胞，特別是該些上皮細胞中的黏膜細胞會分泌的多醣蛋白，以形成GAG層的特殊結構，如此得以防止尿液中有毒的廢物溶質以及鉀離子等滲透入黏膜下層。
在治療膀胱相關的疾病或症狀時，可以透過口服的方式來施用藥物或活性物質，然而此種方式可能需要服用較大劑量的藥物或活性物質，才能夠在膀胱達到實際具有作用的劑量，如此可能會增加產生副作用的機會；因此，可以選擇膀胱注射或膀胱灌注等局部治療的方式，來增加治療的效率，而相對於膀胱內視鏡注射等需要麻醉的治療方式，膀胱灌注治療是對於病患具有較小負擔的一種非侵入式的治療方式，其中膀胱灌注係藉由將欲施用於膀胱壁的藥物或活性物質，經尿道灌注入膀胱內，並讓該藥物或活性物質在膀胱內停留一段時間後，使其與膀胱黏膜上皮接觸，來進行局部性的藥物或活性物質投予。
然而，膀胱灌注除了可能會被膀胱中的尿液稀釋劑量濃度，還可能會因為膀胱內壁的屏障結構，而限制了藥物或活性物質的投予，且由於膀胱黏膜的GAG層表面係親水性的結構，使得疏水性藥物或活性物質難以使用膀胱灌注的方式，對病患進行非侵入式的治療。
因此，研發一種能夠有效增加膀胱灌注效率之藥物或活性物質的載體，特別是用於攜帶疏水性藥物或活性物質的載體著實有其必要性。
緣此，本發明之一目的在提供一種含有一疏水性物質之奈米組成物，包含：一乳化層，係包含一乳化的該疏水性物質；以及一外層，係包含一海藻酸及一玻尿酸；其中，該外層係包覆在該乳化層之外側。
本發明之又一目的在提供一種以如前所述之奈米組成物的製備方法，包含：進行一疏水性物質的乳化，以形成一乳化層；以及將包含一海藻酸及一玻尿酸之一外層材料包覆於該乳化層之外側。
本發明之另一目的在提供一種以如前所述之奈米組成物用於製備用以膀胱灌注之醫藥組成物的用途。
在本發明之一實施例中，該該疏水性物質的乳化係與一明膠、一幾丁聚醣、 或其組合物進行乳化。
在本發明之又一實施例中，該疏水性物質係一肉毒桿菌素。
在本發明之又一實施例中，該海藻酸及該玻尿酸係以0.8-1.2:0.8-1.2之比例所組成。
在本發明之又一實施例中，該奈米組成物的直徑係為16-24 nm。
在本發明之又一實施例中，該外層之包覆係以一超音波進行。
在本發明之另一實施例中，該膀胱灌注係用於治療間質性膀胱炎、化學性膀胱炎、及/或膀胱過動症。
本發明能夠僅以超音波震盪的方式就製備出本發明的奈米組成物，其中該疏水性物質的乳化係與一明膠、一幾丁聚醣、 或其組合物進行乳化以形成一乳化層，再以包含有海藻酸及玻尿酸的外層材料沉積在該乳化層外側，來生產本發明之奈米組成物，且該奈米組成物在不同溫度及pH值環境下具有穩定的結構，顯示其能夠在膀胱的生理環境中維持高穩定性。
再者，於實驗動物模型的測試中，可以得知本發明之奈米組成物確實能夠用於負載治療膀胱之疏水性藥物或活性物質，且所形成之奈米組成物能夠僅透過膀胱灌注的方法，就準確地將負載於其中的藥物或活性物質釋放於膀胱內壁，且並不僅限使用於受損之膀胱表皮，更能夠用於膀胱表皮完整之使用者。
以下將進一步說明本發明的實施方式，下述所列舉的實施例係用以闡明本發明，並非用以限定本發明之範圍，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可做些許更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
在本文中，所使用數值為近似值，所有實驗數據皆表示在20%的範圍內，較佳為在10%的範圍內，最佳為在5%的範圍內。
定義
在本發明之實施例中，用語「奈米組成物」意為包含有一疏水性物質的奈米組成物，其包含一乳化層，係包含一乳化的該疏水性物質；以及一外層，係包含一海藻酸及一玻尿酸包覆於該乳化層外側，所形成之奈米組成物，且在一實施例中該疏水性物質為一肉毒桿菌素 (Botulinum toxin, BoNT)。
在本發明之實施例中，所使用之肉毒桿菌素可以為A型肉毒桿菌素 (BoNT-A)、B型肉毒桿菌素 (BoNT-B)、C型肉毒桿菌素 (BoNT-C)、D型肉毒桿菌素 (BoNT-D)、E型肉毒桿菌素 (BoNT-E)、F型肉毒桿菌素 (BoNT-F)、及/或G型肉毒桿菌素 (BoNT-G)，較佳為A型肉毒桿菌素。
依據本發明，有關超音波震盪的操作程序與參數條件等是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
依據本發明，有關膀胱灌注的操作程序與參數條件等是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
使用材料
在本文中，所使用的玻尿酸 (Hyaluronic acid, HA)係為“邁蘭”喜仕膀胱灌注液，其係購自承杏藥品股份有限公司(台灣)，衛署醫器輸字第010460號，濃度為40 mg/50 mL；所使用的肉毒桿菌素(Botulinum toxin, Botox)係為“愛力根”保妥適
®乾粉注射劑，其係購自台灣愛力根藥品股份有限公司(台灣)，衛署菌疫輸字第000525號；所使用的海藻酸 (Alginate)係為低黏度海藻酸鈉(Low-viscosity sodium alginate; Mw = 40,000 g/mol)，其中甘露醣醛酸含量高(甘露醣醛酸 (Mannuronic acid)與古洛醣醛酸 (Guluronic acid; M/G)的摩爾比為1.56)，其係購自中國Sigma-Aldrich公司；所使用的明膠 (Gelatin)係為豬皮明膠，其係購自德國Fluka Analytical公司；4%氯化鈣 (CaCl
2)水溶液；並以食用油或橄欖油作為介質。
統計學方法
在本文中，所有實驗中的數值均表示為平均值±平均值標準誤差(SEM)。各實驗組別內於統計學上的差異性係透過成對樣本t檢驗 (paired
t-test)進行評估，各實驗組之間於統計學上的差異性則係透過單因子變異數分析 (One-way analysis of variance)進行評估，而各實驗組之間的比較則係透過鄧肯氏多變域測試(Duncan's multiple-range test)進行；其中，如果P值小於0.05，則表示具有統計學上的顯著差異。
測量儀器 動態光散射粒徑分析儀及 z 電位分析儀 (Dynamic Light Scattering/Zeta Potential Analyzer, DLS)
動態光散射粒徑分析儀及Z電位分析係利用雷射，照射含有待測粒子的溶液，並造成該溶液中待測粒子而產生散射光，接著便利用相關函數 (correlation function)來處理因為該粒子布朗運動 (Brownian motion)所造成之變化的散射光強度，並進一步得出該待測粒子的擴散係數 (diffusion coefficient)，最後依據Stokes-Einstein 公式計算出該帶測粒子的水合直徑 (hydrodynamic diameter)。
本發明提供一種用於含有疏水性物質的奈米組成物、該奈米組成物的製備方法、以及該奈米組成物用於製備用以膀胱灌注之醫藥組成物的用途；本發明之奈米組成物係將明膠或幾丁聚醣等帶正電荷材料，先對所欲含有的疏水性物質進行乳化以形成一乳化層，並再以包含有海藻酸及玻尿酸作為外層沉積在該乳化層外側以形成本發明之奈米組成物。本發明之奈米組成物能夠用於負載治療膀胱之疏水性藥物或活性物質，且所形成之醫藥組成物能夠透過膀胱灌注的方法，就準確地將負載於其中的疏水性藥物或活性物質釋放於膀胱內壁，並能夠黏附在膀胱內壁以延長該醫藥組成物在膀胱中存在的時間，進而增加投予疏水性藥物或活性物質於膀胱的效率。
同時，本發明之用以膀胱灌注之醫藥組成物，亦可包含一有效量之本發明奈米組成物及一醫藥上可接受之載體。
以下將以肉毒桿菌素作為示例性的疏水性化合物，來詳細說明含有肉毒桿菌素的本發明之奈米組成物的製備方法與穩定性測試，以及該奈米組成物於膀胱過動之實驗動物中，進行以膀胱灌注將包含於其中之肉毒桿菌素釋放於膀胱內壁的功效測試，以證實以本發明之製備方法所得之具有特殊組成結構的該奈米組成物，確實能夠用於包含疏水性物質，以準確地將負載於其中的藥物或活性物質釋放於膀胱內壁。
實施例 1 製備含有疏水性物質的本發明之奈米組成物
在本發明之一實施例中，係以本發明之奈米組成物來包含疏水性的肉毒桿菌素，以製備本發明之奈米組成物；首先，在開始製備之前，需先將水循環機維持在10
oC以下，並配置4%的海藻酸水溶液、4%的氯化鈣水溶液、及20%的明膠水溶液，且將100U的肉毒桿菌素粉末懸浮分散在100
L的生理食鹽水中，接著將該4%的海藻酸水溶液與40 mg/50 mL的玻尿酸以0.8-1.2:0.8-1.2的體積比例混合，較佳為1:1，並使其中海藻酸的最終濃度為2-2.4%，較佳為2%，不可以低於2%，以作為海藻酸與玻尿酸的作用溶液，接著將該20%的明膠水溶液預熱到40-50
oC後，與前述肉毒桿菌素的懸浮溶液以0.8-1.2:0.8-1.2的體積比例混合，較佳為1:1，再將該混合溶液配置成其中之明膠的最終濃度係為8-12%，較佳為10%，以作為明膠與肉毒桿菌素的作用溶液。
步驟一，為使油相的食用油乳化水相的明膠與肉毒桿菌素的作用溶液以形成乳化層，此處藉由油水分離的物理特性，並使油相體積遠大於水相體積，而能在經過超音波破碎機震盪後，將水相被震碎成奈米等級的小水滴並均勻分布於油相中而呈乳化溶液：先將10 mL的食用油放入該一玻璃樣品瓶中，再將該將含有食用油的玻璃樣品瓶架在一超音波破碎機中，且該水浴槽的水位須高於該食用油的表面，並將該超音波破碎機設定成以超音波震盪5 秒、停止3 秒的情況，以製備含有肉毒桿菌素的本發明之奈米組成物。其中，在開啟該超音波破碎機後，於該油相中加入200
L之10%的明膠與肉毒桿菌素的作用溶液，並進行30分鐘的超音波震盪，且將超音波震幅設定為60%；其中，需在超音波破碎機的震盪期間滴入該10%的明膠與肉毒桿菌素的作用溶液，以避免明膠無法順利的被震散開來。
步驟二，為使外層材料沉積於該乳化層外側：於超音波震盪30分鐘後，在該油相加100
L之前述的海藻酸與玻尿酸的作用溶液，並以相同循環進行超音波震盪30分鐘，而此步驟的超音波震幅設定為40%。
步驟三，為穩定所形成之奈米組成物的型態：於超音波震盪30分鐘後，在該油相中加入100
L之4%的氯化鈣水溶液，並以相同循環進行超音波震盪10分鐘，此步驟的超音波震幅設定為30%，以使沉積於外側的海藻酸穩定。
步驟四，為將油相與包含有本發明之奈米組成物的水相進行分離：超音波震盪完畢後，準備一個新的15 mL離心管，並將該玻璃樣品瓶取下，將其中的樣品緩慢地倒入該離心管中，再加入5 mL的ddH
2O，在此步驟中可以觀察到分層現象，而因為欲取得的樣品皆位於水相，故將該離心管輕微搖晃後，於室溫下以1000 rpm進行離心10分鐘，再將油相移除後僅保留水相。
步驟五，為使油相完全與水相分離乾淨：取一個新的15 mL離心管，並將微量吸管換新的吸頭後，直接穿過介面取水相，並以擦手紙將該吸頭表面的油擦掉，並且排除一些前端的樣品，以確保所獲取的都是水相的產物，如此大約能夠獲取至少4 mL的產物，即為含有肉毒桿菌素之本發明的奈米組成物。
最後則利用穿透式電子顯微鏡 (Transmission electron microscopy, TEM)或動態光散射粒徑分析儀及z電位分析儀，來分析所獲取的含有肉毒桿菌素之本發明的奈米組成物之大小、以及於不同溫度與不同pH值下的穩定性，分析結果分別如圖1A、1B、及1C所示；其中，在圖1A中可以看出由前述製備方法所獲得之含有肉毒桿菌素之本發明的奈米組成物具有大小約為20 nm的水合半徑，顯示以上述方法進行製備，確實能夠獲得奈米級的組成物；而圖1B及圖1C則係以前述水合半徑大小約為20 nm作為比較基礎，在不同溫度及pH值環境下以時間軸呈現仍維持相似大小的奈米組成物的比例，其中在圖1B中可以看出該奈米組成物在4
oC、25
oC、37
oC、及42
oC的下，具有穩定的粒徑大小，在圖1C中則可以看出該奈米組成物在pH4、pH6、及pH8下，亦具有穩定的粒徑大小，此些結果顯示，該含有肉毒桿菌素之本發明的奈米組成物，在膀胱內的環境具有相當佳之穩定性。
實施例 2 本發明之奈米組成物的功效測試
在本發明之一實施例中，為進一步測試該含有肉毒桿菌素的本發明之奈米組成物是否確實能夠進行膀胱灌注，並且能夠進一步將包含在其中的肉毒桿菌釋放在膀胱內壁以產生治療的功效，又因為肉毒桿菌素能夠改善膀胱的過動現象，因此在本實施例中以膀胱過動的動物模型，進行本發明之奈米組成物於膀胱灌注及釋放活性物質的功效測試；而進一步地，由於肉毒桿菌素在膀胱過動症的治療中，係以突觸相關蛋白25 (Synaptosomal-Associated Protein-molecular 25 kDa, SNAP-25)為作用標的，藉由裂解突觸相關蛋白25 來減少神經傳遞物質的釋放，以達到改善膀胱過動的功效，因此亦會觀察該動物模型之膀胱組織中，突觸相關蛋白25之表現量的差異，相對於控制組表現量下降，則表示肉毒桿菌素確實自本發明之奈米組成物中釋放至標的位置。
本發明之實施例中係以鹽酸(氯化氫，HCl)沖洗實驗動物的膀胱，以造成其膀胱內壁產生損傷而誘導膀胱過動的產生，而在本發明之實施例中，所使用之實驗動物係為雌性的六週Wistar大鼠(200-250克)，其係購自Orient Bio公司(韓國城南市)；其中，將實驗分成以下三組：(1) 以生理食鹽水連續沖洗實驗大鼠的膀胱1.5小時一次之正常控制組(saline group)，n=6、(2) 以0.01 M的鹽酸連續沖洗實驗大鼠的膀胱1.5小時一次以引起膀胱過動之對照組(HCl group)，n=6、以及(3) 以0.01 M的鹽酸連續沖洗實驗大鼠的膀胱1.5小時一次以引起膀胱過動後，隔天再以濃度為20U肉毒桿菌素/2mL之本發明的奈米組成物對該些大鼠進行單次膀胱灌注治療之實驗組(HCl + nanoparticle group)，n=3，其中係藉由尿道插管，並以流速1.2 mL/hour進行膀胱灌注。
以前述三組方法處理該些實驗大鼠後七天，藉由尿路動力學檢查來檢測該些實驗大鼠之膀胱過動的情況，並透過西方墨點法來觀察膀胱組織中突觸相關蛋白25的表現量；其中，該尿路動力學檢查係由膀胱頂插入PE管測量膀胱內壓兩小時，並分析膀胱內壓在排尿間隔與排尿時的變化來判定膀胱過動的情況，其中檢測項目包含：膀胱收縮的振幅 (Amplitude)、排尿收縮的持續時間 (Duration of voiding contraction)、膀胱收縮的最大振幅 (Aaximal amplitude)、膀胱內壓的基準線 (Baseline intravesical pressure)、及膀胱的收縮間隔 (Intra contraction interval)，而在該些檢查項目中，膀胱的收縮的間隔時間長短為膀胱過動症判定的主要判斷指標；接著，在該些大鼠麻醉的情況下，剪取其膀胱組織，並於生理食鹽水輕微泡洗並以擦手紙吸乾後，使用抗SNAP-25抗體 (購自BioLegend)以西方墨點法觀察該些膀胱組織中突觸相關蛋白25的表現量。
該些實驗大鼠之尿路動力學檢查結果如圖2A及2B所示，在圖2A中可以看出以鹽酸沖洗實驗大鼠的膀胱後，會造成膀胱的收縮間隔縮短，顯示以鹽酸沖洗膀胱確實能夠建立具有膀胱過動之實驗動物模型，而再以含有肉毒桿菌素之本發明的奈米組成物進行膀胱灌注後，能夠顯著地延長膀胱的收縮間隔；此些結果顯示本發明之奈米組成物確實能夠進行膀胱灌注，並且能夠以膀胱灌注就使包含在本發明之奈米載體中的肉毒桿菌素釋放到膀胱壁，以產生治療膀胱過動的功效，其中間質性膀胱炎以及化學性膀胱炎皆會導致膀胱過動的發生，因此在本實施例中，本發明的奈米組成物亦能夠用於治療間質性膀胱炎以及化學性膀胱炎，以改善該二者的膀胱過動症現象。
再者，在圖2B中還可以看出以含有有肉毒桿菌素之本發明的奈米組成物處理過後，並不會影響實驗大鼠之膀胱收縮的振幅及最大振幅，顯示本發明之奈米組成物係標的在膀胱內壁，而不會將包含於其中的肉毒桿菌素釋放於逼尿肌，進而造成肉毒桿菌素所引起排尿困難的副作用，由此結果可以得知本發明之奈米載體能夠標的於膀胱內壁以進行活性成分的投予。
該些實驗大鼠之膀胱組織中突觸相關蛋白25 (23 kDa)表現量的測試結果如圖3所示，其中除了前述三組實驗之外，還進行了另一組實驗：以生理食鹽水連續沖洗實驗大鼠的膀胱1.5小時一次後，再以濃度為20U肉毒桿菌素/2mL之本發明的奈米組成物對該些大鼠進行單次膀胱灌注治療之實驗組(saline + nanoparticle group)，其中膀胱灌注的操作及西方墨點法的操作皆如上所述；而在圖3中可以看出以含有肉毒桿菌素之本發明的奈米組成物進行膀胱灌注後，確實能夠降低實驗大鼠之膀胱組織中突觸相關蛋白25的含量，顯示本發明之奈米組成物藉由簡單的膀胱灌注，就能夠使包含在本發明之奈米載體中的肉毒桿菌素釋放到膀胱壁，以裂解突觸相關蛋白25而產生治療膀胱過動的功效；再者，在圖3中也可以看出即使未經鹽酸破壞膀胱內壁的實驗組，突觸相關蛋白25表現量也會降低，顯示本發明之奈米組成物並不僅限於將活性成分投予在受損之膀胱表皮，更能夠用於膀胱表皮完整之用途。
綜上所述，本發明能夠僅以超音波震盪的方式就製備出本發明的奈米組成物，其中該疏水性物質的乳化係與一明膠、一幾丁聚醣、 或其組合物進行乳化以形成一乳化層，再以海藻酸及玻尿酸沉積包覆在該乳化層外側，來生產本發明之奈米組成物，且該奈米組成物在不同溫度及pH值環境下具有穩定的結構，顯示其能夠在膀胱的生理環境中維持高穩定性。
再者，於實驗動物模型的測試中，可以得知本發明之奈米組成物確實能夠用於負載治療膀胱之疏水性藥物或活性物質，且所形成之奈米組成物能夠僅透過膀胱灌注的方法，就準確地將負載於其中的藥物或活性物質釋放於膀胱內壁，且並不僅限使用於受損之膀胱表皮，更能夠用於膀胱表皮完整之使用者。
無。
圖1A係本發明實施例之奈米組成物於電子顯微鏡下的照片。
圖1B顯示本發明實施例之奈米組成物於不同溫度下具有高穩定性。
圖1C顯示本發明實施例之奈米組成物於不同pH值下具有高穩定性。
圖2A顯示本發明實施例之含有肉毒桿菌素的奈米組成物於實驗動物模型進行膀胱灌注後之膀胱的收縮間隔。
圖2B顯示本發明實施例之含有肉毒桿菌素的奈米組成物於實驗動物模型進行膀胱灌注後之尿路動力學檢查結果。
圖3顯示本發明實施例之含有肉毒桿菌素的奈米組成物於實驗動物模型進行膀胱灌注後，膀胱組織中突觸相關蛋白25的表現量。
無。
Claims (8)
- 一種含有一疏水性物質之奈米組成物，包含：一乳化層，係包含一乳化的該疏水性物質；以及一外層，係包含一海藻酸及一玻尿酸；其中，該乳化的該疏水性物質係與一明膠、一幾丁聚醣、或其組合進行乳化；其中，該疏水性物質係一肉毒桿菌素；其中，該外層係包覆在該乳化層之外側。
- 如請求項1所述之奈米組成物，其中該海藻酸及該玻尿酸係以0.8-1.2：0.8-1.2之比例所組成。
- 如請求項1所述之奈米組成物，其中該奈米組成物的直徑係為16-24nm。
- 一種如請求項1所述之奈米組成物的製備方法，包含：(1)進行一疏水性物質的乳化，以形成一乳化層；以及(2)將一海藻酸及一玻尿酸包覆於該乳化層之外側；其中，該疏水性物質的乳化係與一明膠、一幾丁聚醣、或其組合進行乳化；其中，該疏水性物質係一肉毒桿菌素。
- 如請求項4所述之製備方法，其中該外層之包覆係以一超音波進行。
- 如請求項4所述之製備方法，其中該海藻酸及該玻尿酸係以0.8-1.2：0.8-1.2之比例所組成。
- 一種以如請求項1所述之奈米組成物用於製備用以膀胱灌注之醫藥組成物的用途。
- 如請求項7所述之用途，其中該膀胱灌注係用於治療間質性膀胱炎、化學性膀胱炎、及/或膀胱過動症。
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- 2020-12-25 TW TW109146264A patent/TWI760996B/zh active
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW202224671A (zh) | 2022-07-01 |
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