ES2644718T3 - Compuestos bloqueantes del canal de sodio epitelial sustituidos por arilalquilo y ariloxialquilo - Google Patents

Compuestos bloqueantes del canal de sodio epitelial sustituidos por arilalquilo y ariloxialquilo Download PDF

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Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
y
15 en donde, en cada caso,
n es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4, 5 y 6; R es un CH2-(CHOH)r-CH2OH, donde R es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y R1 se selecciona de -(CH2)q-Y o -(CH2)q-O-Y;
20 q es un número entero seleccionado independientemente en cada instancia de 1, 2, 3, 4, 5 o 6; Y es un anillo de fenilo, naftilo, o piridilo, con cada anillo de fenilo, naftilo, o piridilo sustituído con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 alquilo), -N(C1-C6 alquilo)2, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, y -CF3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 25
Dentro de cada una de las realizaciones descritas anteriormente para las fórmulas (III), (IV), (V) y (VI), hay otra forma de realización en la que:
n es un número entero seleccionado de 2, 3 y 4;
30 R es un CH2-(CHOH)r-CH2OH, donde R es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y R1 se selecciona de -(CH2)q-Y o -(CH2)q-O-Y; q es un número entero seleccionado independientemente en cada instancia de 1, 2, 3, 4, 5 o 6; Y es un anillo de fenilo, naftilo, o piridilo, con cada anillo de fenilo, naftilo, o piridilo sustituído con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 alquilo), -N(C1
35 C6 alquilo)2, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, y -CF3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Dentro de cada una de las realizaciones descritas anteriormente para las fórmulas (III), (IV), (V), (VI) y (X), hay una forma de realización adicional en la que:
40 n es un número entero seleccionado de 2, 3 y 4; R es un CH2-(CHOH)r-CH2OH, donde R es un número entero seleccionado de 2, 3, 4 o 5; R1 se selecciona de:
45
60
65
7
30
y
35
imagen6
45
y
s es un número entero seleccionado de 2, 3 o 4;
Cada R2, R3, y R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH (C1-C6 alquilo),
-N(C1-C6 alquilo)2, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, y -CF3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
50
Mientras que los sustituyentes de R2, R3, y R4 se representan en el presente documento en asociación con
un anillo en los grupos:
55
60
65
8
imagen7
y s es un número entero seleccionado de 3 o 4; y cada R2, R3, y R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH (C1-C6 alquilo), -N(C1-C6 alquilo)2, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, y -CF3;
5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Dentro de cada una de las realizaciones descritas anteriormente para las fórmulas (III), (IV), (V) y (VI), hay una forma de realización adicional en la que cada uno de R2, R3, y R4 es hidrógeno.
Una realización adicional comprende compuestos de Fórmula (VII): 10
20 donde: R es un CH2-(CHOH)r-CH2OH, donde R es un número entero seleccionado de 3, 4 o 5; R1 se selecciona de: 25
y s es un número entero seleccionado de 3 o 4; o y
cada R2, R3, y R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -OH, -CN, -NO2, NH2, C1-C6 alquilo, C1-C6 55 alcoxi, y -CF3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Dentro de la realización descrita anteriormente para la fórmula (VII), hay una forma de realización adicional
60 en la que cada uno de R2, R3, y R4 es hidrógeno. Otra realización comprende compuestos de Fórmula (VIII):
65
10
imagen8
5
15
25
35
45
55
65
en donde Ar es un resto seleccionado del grupo de:
imagen9
y
n es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; R es un grupo alquilo polihidroxilado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; y R1 se selecciona de -(CH2)q-Y o -(CH2)q-O-Y; q es un número entero seleccionado independientemente en cada instancia de 1, 2, 3, 4, 5 o 6; Y es un anillo de fenilo, naftilo, o piridilo, con cada anillo de fenilo, naftilo, o piridilo sustituído con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 alquilo), -N(C1-C6 alquilo)2, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, y -CF3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización proporciona compuestos de fórmula (X):
donde:
n es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; R es un grupo alquilo polihidroxilado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; y R1 se selecciona de -(CH2)q-Y o -(CH2)q-O-Y; q es un número entero seleccionado independientemente en cada instancia de 1, 2, 3, 4, 5 o 6; Y es un anillo de fenilo, naftilo, o piridilo, con cada anillo de fenilo, naftilo, o piridilo sustituído con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 alquilo), -N(C1-C6 alquilo)2, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, y -CF3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Existen otras formas de realización dentro de las formas de realización definidas por la fórmula (IX) y la fórmula (X), como se acaba de describir, en las cuales se selecciona entre 0, 1, o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Dentro de cada una de las formas de realización definidas por la fórmula (IX) y la fórmula (X) hay otra realización en la que:
n es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2; R es un CH2-(CHOH)r-CH2OH, donde R es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y R1 se selecciona de -(CH2)q-Y o -(CH2)q-O-Y; q es un número entero seleccionado independientemente en cada instancia de 1, 2, 3, 4, 5 o 6; Y es un anillo de fenilo, naftilo, o piridilo, con cada anillo de fenilo, naftilo, o piridilo sustituído con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 alquilo), -N(C1-C6 alquilo)2, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, y -CF3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Existen otras formas de realización dentro de las formas de realización definidas por la fórmula (IX) y la fórmula (X), en donde:
n es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2;
12
imagen10
s es un número entero seleccionado de 2, 3 o 4; cada R2, R3, y R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 alquilo), N(C1-C6 alquilo)2, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, y -CF3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se proporciona una realización que comprende compuesto de fórmula (XI):
15
en la que cada R1, R2, R3, y R4 son como se define para la Fórmula (X) en la realización inmediatamente anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En cada una de las realizaciones descritas en el presente documento para los compuestos de Fórmula (IX) y la fórmula (X), hay una forma de realización adicional en la que R1 se selecciona entre:
25
y s es un número entero seleccionado de 3 o 4; y cada R2, R3, y R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 alquilo), 55 N(C1-C6 alquilo)2, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, y -CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se proporciona también una realización adicional que comprende compuestos de fórmula (XI) en la que cada uno de R1, R2, R3, y R4 es como se define para las realizaciones que comprenden compuestos de Fórmula (IX) y la Fórmula (X) inmediatamente anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En cada una de las realizaciones aquí definidas por la Fórmula (IX), la Fórmula (X), y la Fórmula (XI) hay todavía otra realización en la que cada uno de R2, R3, y R4 es hidrógeno
"Un compuesto de Fórmula I" significa un compuesto que tiene la fórmula estructural designada aquí como 65 Fórmula I. Los compuestos de fórmula I incluyen solvatos e hidratos (por ejemplo, productos de adición de un compuesto de Fórmula I con un disolvente). En las realizaciones en las que un compuesto de Fórmula I incluye uno
14
o más centros quirales, se pretende que la frase abarque cada estereoisómero individual que incluye isómeros ópticos (enantiómeros y diastereómeros) e isómeros geométricos (isomería cis/trans) y mezclas de estereoisómeros. Además, los compuestos de Fórmula I también incluyen tautómeros de la(s) fórmula(s) representada(s).
5 A lo largo de la descripción y ejemplos, los compuestos se nombran usando principios de nomenclatura IUPAC estándar, cuando sea posible, incluyendo el uso del programa de software Ultra ChemDraw 11.0 para los compuestos de nomenclatura, vendidos por CambridSoft Corp./PerkinElmer.
En algunas representaciones de estructura química donde los átomos de carbono no tienen un número
10 suficiente de variables vinculadas representadas para producir una valencia de cuatro, los sustituyentes de carbono restantes necesarios para proporcionar una valencia de cuatro deben asumirme para ser hidrógeno. Del mismo modo, en algunas estructuras químicas donde un enlace se dibuja sin especificar el grupo terminal, tal enlace es indicativo de un grupo metilo (Me, -CH3), como es convencional en la técnica.
15 Las realizaciones de los compuestos en el presente documento incluyen los de las fórmulas:
25
3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-((2,3,4,5,6-pentahidroxihexilo)(3
fenilpropilo)amino)etoxi)fenilo)butilo)carbamimidoílo)pirazina-2-carboxamida;
30
3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-((3-(naftaleno-1-ilo)propilo)(2,3,4,5,6pentahidroxihexilo)amino)etoxi)fenilo)butilo)carbamimidoílo)pirazina-2-carboxamida;
3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-((3-(naftaleno-2-ilo)propilo)(2,3,4,5,660 pentahidroxihexilo)amino)etoxi)fenilo)butilo)carbamimidoílo)pirazina-2-carboxamida;
65
15
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5
15
25
35
45
55
65
El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponer la imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que son superponibles sobre su imagen especular.
El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero que difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio. "Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros se pueden separar en procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía. "Enantiómeros" se refieren a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
Las definiciones estereoquímicas y convenciones usadas en este documento generalmente siguen S.P. Parker, Ed, MCGRAW-HILL DICTIONARY OF CHEMICAL TERMS (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., STEREOCHEMISTRY OF ORGANIC COMPOUNDS (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York.
Existen muchos compuestos orgánicos en formas opticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de luz polarizada por plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L o R y S se usan para indicar la configuration absoluta de la molécula sobre su centro quiral. Un estereoisómero específico se puede también denominar enantiómero, y una mezcla de tales isomeros también se denomina a menudo mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se conoce como una mezcla racémica o un racemato, que puede ocurrir cuando no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en una reacción química o proceso. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas.
El término "tautómeros" se refiere a un tipo de estereoisómero en el que la migración del átomo de hidrógeno da como resultado dos o más estructuras. Los compuestos de Fórmula I pueden existir en diferentes formas tautoméricas. Un experto en la técnica reconocerá que pueden existir amidinas, amidas, guanidinas, ureas, tioureas, heterociclos y similares en formas tautoméricas. A modo de ejemplo y no a modo de limitation, pueden existir compuestos de fórmula I en diversas formas tautoméricas como se muestra un continuación:
Todas las formas posibles tautómeras de las amidinas, amidas, guanidinas, ureas, tioureas, heterociclos y similares de todas las realizaciones de fórmula I están dentro del alcance de la presente invención. Los tautómeros existen en equilibrio y, por lo tanto, los expertos en la técnica comprenderán la descripcion de un solo tautómero en las fórmulas proporcionadas se entenderán por expertos en la técnica para referirse a todos los tautómeros posibles.
Es de señalar que todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas racémicas, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos de compuestos dentro del alcance de las sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I y los mismos están abarcados por la presente invención. Todas las mezclas de los dichos enantiómeros y diastereómeros, incluídas las mezclas enriquecidas enantioméricamente y mezclas enriquecidas diastereoméricamente, están dentro del alcance de la presente invención. Las mezclas enantioméricamente enriquecidas son mezclas de enantiómeros en donde la relación del enantiómero especificado al enantiómero alternativo es mayor que 50:50. Más particularmente, una mezcla enantioméricamente enriquecida comprende al
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menos aproximadamente el 75% del enantiómero especificado, y preferiblemente al menos aproximadamente el 85% del enantiómero especificado. En una realización, la mezcla enantioméricamente enriquecida está sustancialmente libre del otro enantiómero. Del mismo modo, las mezclas de isomeros diastereoméricamente enriquecidos son mezclas de diastereómeros, en las que la cantidad del diastereoisómero especificado es mayor 5 que la cantidad de cada diastereómero alternativo. Más particularmente, una mezcla diastereoméricamente enriquecida comprende al menos aproximadamente 75% del diastereoisómero especificado, y preferiblemente al menos aproximadamente 85% del diastereoisómero especificado. En una realización, la mezcla de isomeros diastereoméricamente enriquecido está sustancialmente libre de todos los otros diastereómeros. El término "sustancialmente libre de" se entenderá por los expertos en la técnica para indicar menos de una presencia del 5%
10 de otros diastereómeros, preferiblemente menos de 1%, preferiblemente menos de 0,1%. En otras realizaciones, otros diastereómeros no estarán presentes o la cantidad de otros diastereómeros presentes estarán por debajo del nivel de detección. Los estereoisómeros se pueden separar por técnicas conocidas en la técnica, incluyendo cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y cristalización de sales quirales.
15 Un estereoisómero individual, por ejemplo un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero se puede obtener por resolución de la mezcla racémica usando un método tal como la formación de diastereómeros usando agentes de resolución ópticamente activos ("Stereochemistry of Carbon Compounds," (1962) de E.L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, CH, (1975) J. Chromatogr., 113: (3) 283-302). Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la Invención se pueden separar y aislar mediante cualquier método adecuado, incluyendo: (1) formación
20 de sales iónicas diastereoméricas con compuestos quirales y separación por cristalización fraccionada u otros métodos, (2) formación de compuestos diastereoméricos con reactivos de derivatización quirales, separación de los diastereómeros, y conversión a los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente en las condiciones quirales.
25 Para fines ilustrativos, los ejemplos específicos de enantiómeros del compuesto de fórmula (I) dentro del alcance de la presente invención incluyen, pero no se limitan a:
En una realización, la presente invención proporciona una mezcla enantioméricamente enriquecida o composición que comprende 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(((2S, 3R, 4R, 5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexilo)(3
30 fenilpropilo)amino)etoxi)fenilo)butilo)carbamimidoílo)pirazina-2-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el isómero predominante.
Otras realizaciones comprenden las mezclas enantioméricamente enriquecidas o composiciones que comprenden, respectivamente, los compuestos de Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), 35 (VIII), (IX) y (X), o una sal farmaceúticamente aceptable de los mismos, como el isómero predominante en cada una
de sus mezclas respectivas.
En otra realización, la presente invención proporciona una mezcla enantioméricamente enriquecida o composición que comprende 5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexilo((2S, 3R, 4R, 5R)-2,3,4,5,640 pentahidroxihexilo)amino)etoxi) fenilo)butilo)carbamimidoílo)pirazina-2-carboxamida, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, sustancialmente libre de otros isómeros.
Cuatro otras formas de realización comprenden las mezclas enantioméricamente enriquecidas o composiciones que comprenden, respectivamente, los compuestos de Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (III), 45 (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) y (X) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, sustancialmente libres de
otros isómeros en cada una de sus mezclas respectivas.
En otra realización, la presente invención proporciona los siguientes compuestos de aralquilo:
50
55
18
25 y
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Así como sus derivados de ariloxialquilo correspondientes, tales como:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 55
Un compuesto de Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden existir como diferentes polimorfos o pseudopolimorfos. Tal como se usa en el presente documento, el polimorfismo cristalino significa la capacidad de un compuesto cristalino de existir en diferentes estructuras cristalinas. El polimorfismo cristalino puede ser el resultado de: diferencias en el cristal de embalaje (polimorfismo de embalaje) o diferencias en el embalaje entre diferentes confórmeros de la misma molécula (polimorfismo conformacional). Como se usa en el presente documento, pseudopolimorfismo cristalino también incluye la capacidad del hidrato o solvato del compuesto para existir en diferentes estructuras cristalinas. Los pseudopolimorfos de la presente invención pueden existir debido a diferencias en el cristal de embalaje (pseudopolimorfismo de embalaje) o debido a las diferencias en el embalaje entre diferentes confórmeros de la misma molécula (pseudopolimorfismo conformacional). La presente
65 invención comprende todos los polimorfos y pseudopolimorfos de los compuestos de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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