ES2642073T3

ES2642073T3 - Método de fabricación de partículas para su uso en una composición farmacéutica

Info

Publication number: ES2642073T3
Application number: ES10185643.3T
Authority: ES
Inventors: John Nicholas Staniforth; Matthew Michael James Green; David Alexander Vodden Morton
Original assignee: Vectura Ltd
Current assignee: Vectura Ltd
Priority date: 2000-11-30
Filing date: 2001-11-30
Publication date: 2017-11-15
Anticipated expiration: 2021-11-30

Description

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método de preparación de partículas activas compuestas aglomeradas para su uso en una composición farmacéutica, comprendiendo el método:

una etapa de molienda en seco en la que partículas de material activo se muelen en presencia de un material aditivo que es adecuado para la promoción de la dispersión de las partículas activas compuestas tras la descarga de un dispositivo de administración; y

una etapa de aglomeración en la que las partículas activas compuestas se mezclan con un líquido y la mezcla se seca para eliminar el líquido.

La invención también proporciona partículas activas compuestas para su uso en una composición farmacéutica, preferiblemente una composición farmacéutica para inhalación, más preferiblemente un polvo para un inhalador de polvo seco.

La invención también proporciona partículas activas compuestas para su uso en una composición farmacéutica, comprendiendo cada partícula activa compuesta una partícula de material activo y material aditivo sobre la superficie de esa partícula de material activo, teniendo las partículas activas compuestas una mediana del diámetro aerodinámico másico no superior a 2 µm, siendo el material aditivo adecuado para la promoción de la dispersión de las partículas activas compuestas tras la descarga de un dispositivo de administración. Preferiblemente, las partículas activas compuestas tienen una MMAD no superior a 1 µm, especialmente ventajosamente no superior a 0,5 µm. Como se observa anteriormente, las partículas compuestas pueden estar en forma de partículas compuestas aglomeradas.

La MMAD puede determinarse usando un impactador, por ejemplo, un impactador de líquido de múltiples etapas. Los diámetros medios volumétricos y las mediciones de la proporción de partículas que tienen un diámetro inferior a un cierto valor pueden determinarse por el método de dispersión de luz láser de Malvern.

De forma ventajosa, las partículas activas compuestas no comprenden cantidades significativas (más del 10% en peso) de un polímero de un tipo que haría que las partículas se volvieran pegajosas. Tales polímeros incluyen polímeros de un ácido alfa-hidroxicarboxílico, por ejemplo, ácido poliláctico, copolímeros de ácido láctico y copolímeros de bloque tales como copolímeros de bloque de óxido de etileno/óxido de propileno o poloxaminas.

La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende partículas activas compuestas. Preferiblemente, la composición farmacéutica es un polvo seco y es adecuada para su uso en un inhalador de polvo seco. Tales composiciones farmacéuticas pueden comprender esencialmente sólo las partículas activas compuestas

o pueden comprender componentes adicionales tales como partículas de vehículo y aromatizantes. Las partículas de vehículo pueden ser de cualquier material de excipiente aceptable o combinación de materiales. Por ejemplo, las partículas de vehículo pueden estar compuestas por uno o más materiales seleccionados de alcoholes de azúcar, polioles y azúcares cristalinos. Otros vehículos adecuados incluyen sales inorgánicas tales como cloruro sódico y carbonato cálcico, sales orgánicas tales como lactato sódico y otros compuestos orgánicos tales como polisacáridos y oligosacáridos. Ventajosamente, las partículas de vehículo son de un poliol. En particular, las partículas de vehículo pueden ser partículas de azúcar cristalina, por ejemplo, manitol, dextrosa o lactosa. Preferiblemente, las partículas de vehículo son de lactosa.

Ventajosamente, sustancialmente todas las partículas de vehículo (en peso) tienen un diámetro que se encuentra entre 20 µm y 1000 µm, más preferiblemente 50 µm y 1000 µm. Preferiblemente, el diámetro de sustancialmente todas las partículas de vehículo (en peso) es inferior a 355 µm y se encuentra entre 20 µm y 250 µm. Preferiblemente, al menos el 90% en peso de las partículas de vehículo tiene un diámetro entre 60 µm y 180 µm. El diámetro relativamente grande de las partículas de vehículo mejora la oportunidad de que otras partículas más pequeñas se unan a las superficies de las partículas de vehículo y se proporcionen buenas características de fluidez y de arrastre y liberación mejorada de las partículas activas en las vías respiratorias para aumentar la deposición de las partículas activas en el pulmón inferior.

La relación a la que las partículas de vehículo (si están presentes) y las partículas activas compuestas se mezclan dependerá, por supuesto, del tipo de dispositivo de inhalador usado, del tipo de partícula activa usada y de la dosis requerida. Las partículas de vehículo pueden estar presentes en una cantidad de al menos el 50%, más preferiblemente del 70%, ventajosamente del 90% y lo más preferiblemente del 95% basado en el peso combinado de las partículas activas compuestas y las partículas de vehículo.

Si las partículas de vehículo están incluidas en la composición farmacéutica, esa composición también incluye preferiblemente partículas de excipiente pequeñas que tienen, por ejemplo, un tamaño de partícula entre 5 y 20 µm. Preferiblemente, las partículas de excipiente pequeñas están presentes en una cantidad del 1% al 40%, más preferiblemente del 5% al 20% basado en el peso de las partículas de vehículo.

Las composiciones para su uso en un inhalador de polvo seco que incluyen partículas de vehículo incluirán preferiblemente al menos el 2%, más preferiblemente al menos el 5% y lo más preferiblemente al menos el 10% en peso de las partículas activas compuestas basado en la masa total de la composición. Las partículas activas compuestas son especialmente adecuadas para composiciones de polvo seco que no incluyen cantidades significativas de partículas de vehículo y en tales composiciones las partículas activas compuestas estarán

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Entonces se calcularon las fracciones de partículas finas y se facilitan en la Tabla 1.

Composición: Fracción de partículas finas en %

Sulfato de salbutamol: 28

Sulfato de salbutamol/estearato de magnesio 19:1: 66

Sulfato de salbutamol/ estearato de magnesio 3:1: 66

Tabla 1: Resultados de la fracción de partículas finas para mezclas de sulfato de salbutamol

5 Ejemplo 5:

Se combinaron glicopirrolato micronizado y estearato de magnesio homogeneizado (como se describe en el Ejemplo 4) en una relación de peso de 75:25. Entonces, esta mezcla (~20 g) se molió en el sistema Mecano-Fusión AMS-Mini del siguiente modo. El polvo se premezcló durante 5 minutos a ~900 rpm. Entonces, la velocidad de la máquina se aumentó a -4.800 rpm durante 30 minutos. Durante el tratamiento de molienda, la máquina Mecano-Fusión operó

10 con un espacio de 3 mm entre el elemento y la pared del recipiente y se aplicó refrigeración con agua. Entonces, el polvo de partículas activas compuestas se recuperó del recipiente del tambor.

El experimento se repitió usando el mismo procedimiento, pero la partícula activa y el estearato de magnesio homogeneizado se combinaron en la relación 95:5 y se molieron durante 60 minutos a 4.800 rpm.

Este procedimiento anterior se repitió usando el mismo procedimiento con una muestra de salicilato de sodio como

15 fármaco modelo y el estearato de magnesio homogeneizado en la relación 90:10, en el que el salicilato de sodio había sido producido como esferas de tamaño aproximadamente micrométrico por secado por pulverización a partir de una secadora por pulverización Buchi 191. Se realizó que la forma esférica de estas partículas podría ser ventajosa en el procedimiento de recubrimiento. La molienda fue durante 30 minutos a 4.800 rpm.

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Claims

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