ES2640789T3 - Naftocianinas como agentes de contraste - Google Patents
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Abstract
Colorante de fórmula (IIb) **(Ver fórmula)** en la que X1 y X2 se seleccionan independientemente entre sí de entre una a 12 unidades de CH2 de las cuales una o más pueden estar sustituidas independientemente entre sí por un grupo carbonilo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo CH>=CH cis o trans, en el que una unidad de CH también puede estar sustituido por un átomo de nitrógeno, un grupo C≡C acetilénico, un resto fenilo, piridina o tiofeno divalente, un resto naftaleno divalente, en el que uno o dos grupos CH pueden estar sustituidos por átomos de nitrógeno, un resto antraceno divalente, en el que uno o dos grupos CH pueden estar sustituidos por átomos de nitrógeno; y donde hasta 12 átomos de hidrógeno individuales de las unidades de CH2 pueden estar sustituidos independientemente entre sí también en los mismos átomos de C por los halógenos flúor, cloro, bromo o yodo o el grupo ciano o por una cadena de alquilo lineal con hasta 18 átomos de C, en la que de una a 6 unidades de CH2 pueden estar sustituidas independientemente entre sí por un grupo carbonilo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo CH>=CH cis o trans, en el que una unidad de CH también puede estar sustituida por un átomo de nitrógeno, un grupo C≡C acetilénico, un resto fenilo, piridina o tiofeno divalente, un resto naftaleno divalente, en el que uno o dos grupos CH pueden estar sustituidos por átomos de nitrógeno, o un resto antraceno divalente, en el que uno o dos grupos CH pueden estar sustituidos por átomos de nitrógeno; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre sí de entre un grupo ácido carboxílico (-COOH), un grupo éster de ácido carboxílico, un grupo ácido sulfónico (-SO3H) o un átomo de halógeno; R3, R4, R5 y R6 son grupos metilo; y A representa un anión opcional, que puede compensar la carga formal en el átomo de nitrógeno cargado positivamente, para el uso en la coloración de una membrana basal del ojo en el tratamiento quirúrgico del ojo o en el diagnóstico sobre o dentro del ojo.
Description
DESCRIPCION
Naftocianinas como agentes de contraste
5 La cirugfa ocular ha realizado considerables progresos en los anos pasados e impone a los cirujanos altos requisitos. Para las intervenciones microquirurgicas la deteccion correcta tambien de estructuras muy pequenas y transparentes de los tejidos de destino se convierte en un problema creciente. Otros avances en las posibilidades quirurgicas pueden alcanzarse mediante el contraste visual. Un aumento tal puede alcanzarse mediante agentes de contraste opticas que deben fijarse a ser posible selectivamente en determinados tejidos de destino. A este respecto 10 hubo ensayos (C. Haritoglou, A, Gandorfer, C. A. Gass et al., Am. J. Ophthalmol. 2002; 134: 836-841; C. Haritoglou, A. Gandorfer C. A. Gass et al. Am. J. Ophthalmol. 2003; 135, 328-337) con verde de indocianina (ICG, RN 3599-324; D. W. Heseltine, L. G. S. Brooker, US 2895955), que se introduce en la medicina humana ya como agente de contraste optico en la cardiologfa y se caracteriza en este caso por su rapida degradacion. Con ICG podfa alcanzarse una coloracion selectiva de la membrana limitante interna (membrana LLI).
15
Sin embargo, el verde de indocianina no es un agente de contraste ideal, porque a pesar de su selectividad con respecto al tejido de destino ejerce acciones toxicas diffciles de controlar sobre la retina (C. Haritoglou, A. Gandorfer, A. Kampik, Invest. Ophthalmol. Vis Sci. 2003; 44, 316-323; C. Haritoglou, A. Gandorfer, M. Schaumberger et al., Invest. Ophthalmol. Vis Sci. 2003; 44, 2722-2729; C. Haritoglou, a. Gandorfer, C. A. Gass, A. Kampik, Am. J. 20 Ophthalmol. 2004, 7, 345-348; C. Haritoglou, S. G. Priglinger, A. Gandorfer, U. Welge-Luessen, A. Kampik, Invest. Ophthalmol. Vis Sci. 2005, 46, 1468-1472), cuyo origen exacto no se ha aclarado completamente. Ademas la parte principal de la absorcion de la luz del colorante se situa en el infrarrojo cercano (NIR) que no sirve para la deteccion de coloraciones, o en el intervalo visible de onda larga, en el cual la fotosensibilidad del ojo humano ya es pequena; vease la figura 1, Una adaptacion de tales colorantes como agentes de contraste a las condiciones especiales en las 25 operaciones oculares traena un avance considerable.
El objetivo de la presente invencion era por tanto desarrollar un agente de contraste optico inocuo desde el punto de vista toxicologico para la cirugfa del ojo, en particular en el fondo de ojo. Ademas de una coloracion adaptada espectralmente con respecto a la sensibilidad del ojo espectral un objetivo de este trabajo es una relacion de 30 coloracion ventajosa.
Para la aplicacion en particular en la cirugfa ocular debenan desarrollarse colorantes labiles para que no se realizara una coloracion duradera del tejido. Los colorantes de naftocianina se identificaron en este caso como estructuras de destino interesantes. Mediante su subestructura de polieno se facilitara una degradacion biologica.
35
Mediante el acortamiento de la cadena central entre las unidades de bencindol a tres unidades de metino podfa alcanzarse un desplazamiento hipsocromico, de modo que la absorcion optica de los colorantes esta adaptada a la caractenstica de sensibilidad del ojo humano, pero ligeramente desplazada de modo batocromico. Esto implica el uso habitual de lamparas halogenas de tungsteno en operaciones que emiten de manera mas intensa en el intervalo 40 de onda larga. Con sustituyentes de acido sulfonico opcionales podna favorecerse en este caso adicionalmente la solubilidad en agua ventajosa para la aplicacion en la oftalmologfa.
La presente invencion facilita por consiguiente un colorante de formula siguiente (IIb) para aplicacion como agente de contraste en un procedimiento para el tratamiento quirurgico o en un procedimiento diagnostico,
45
en la que 50
X1 y X2 se seleccionan independientemente entre sf de entre una a 12 unidades de CH2, de las cuales una o mas pueden sustituirse independientemente entre sf por un grupo carbonilo, un atomo de oxfgeno, un atomo de azufre, un grupo CH=CH cis o trans, en el que una unidad de CH tambien puede sustituirse por un atomo de nitrogeno, un grupo CeC acetilenico, un resto fenilo, piridina 0 tiofeno divalente, un resto naftaleno divalente, en 55 el que uno o dos grupos CH pueden sustituirse por atomos de nitrogeno, un resto antraceno divalente, en el que uno o dos grupos CH pueden sustituirse por atomos de nitrogeno; y donde hasta 12 atomos de hidrogeno
individuales de las unidades de CH2 pueden estar sustituidos independientemente entre s^ tambien en los mismos atomos G por los halogenos fluor, cloro, bromo o yodo o el grupo ciano o por una cadena de alquilo lineal con hasta 18 atomos de C, en la que de una a 6 unidades de CH2 pueden sustituirse independientemente entre sf por un grupo carbonilo, un atomo de oxfgeno, un atomo de azufre, un grupo CH=CH cis o trans, en el 5 que una unidad de CH tambien puede sustituirse por un atomo de nitrogeno, un grupo CeC acetilenico, un resto fenilo, piridina o tiofeno divalente, un resto naftaleno divalente, en el que uno o dos grupos CH pueden sustituirse por atomos de nitrogeno, o un resto antraceno divalente, en el que uno o dos grupos CH pueden sustituirse por atomos de nitrogeno;
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre sf de entre un grupo acido carboxflico (-COOH), un grupo ester 10 de acido carboxflico, un grupo acido sulfonico (-SO3H) o un atomo de halogeno; R3, R4, R5 y R6 son grupos metilo y A representa un grupo anion opcional, que puede compensar la carga formal en el atomo de nitrogeno cargado positivamente.
Los compuestos con una estructura de este tipo se han dado a conocer por ejemplo en el documento WO 15 2008/046775 A1 (como colorante para una placa prensada), en el documento wO 2005/000218 A2 (como intermediarios en la smtesis de bioconjugados), en el documento WO 97/13810 (como sustancia luminiscente LED o marcador fluorescente) o en el documento DE 19841985 A1 (como medicamento). No se encuentran referencias a una aplicacion en particular en la cirugfa ocular o en el diagnostico sobre o en el interior del ojo.
20 La figura 1 muestra espectros UV/Vis. lmea negra continua: sensibilidad del ojo espectral. lmea gris:
caractenstica de radiacion / de una lampara halogena de tungsteno (3200 K). lmea de rayas: espectro de absorcion de verde de indocianina (ICG). Lmea de puntos: espectro de absorcion del ICG agregado (agregado H).
25 La figura 2 muestra espectros UV/Vis. lmea negra continua: sensibilidad del ojo espectral. lmea gris:
caractenstica de radiacion de una lampara halogena de tungsteno (3200 K). lmea de rayas: espectro de absorcion de compuesto 3i en etanol. Lmea de puntos: espectro fluorescente de 3i en etanol.
La figura 3 muestra el numero de las celulas ARPE-19 o RPE, medido con el procedimiento colorimetrico 30 descrito (MTT) despues del tratamiento con el colorante: ARPE-19: A: 0,5 %, B: 0,25 %, C: 0,1 % del colorante 3t (en las leyendas de la misma tambien indicado como AVS4); RPE: D: 0,5 %, E: 0,25 %, F: 0,1 % del colorante 3t.
Los colorantes de naftocianina de formula (IIb) como tambien de las formas de realizacion preferentes representadas a continuacion son adecuados para coloraciones de tejidos para intervenciones quirurgicas y el diagnostico 35 especialmente, porque su absorcion de la luz y marcada fluorescencia se situan en una zona espectral relevante para el ojo humano. Los efectos toxicos no se observaron en la clase de sustancia. Las coloraciones encauzadas en la zona de la membrana basal (en el modelo de animales en capsulas del cristalino porcinas) demostraron un enlace en la zona de la estructura de destino. Mediante el ajuste de cadena lateral pueden variar las propiedades de la sustancia en amplios lfmites, de modo que de este modo pueden adaptarse en particular a las exigencias en la 40 cirugfa ocular o el diagnostico sobre o en el interior del ojo.
Los espectros UV/Vis de absorcion y de fluorescencia de los colorantes de acuerdo con la invencion se ven influenciados solo de manera reducida por su sustitucion. Un espectro tfpico esta representado en la figura 2, La absorcion se corresponde asombrosamente bien con la caractenstica de sensibilidad del ojo humano y es por tanto 45 especialmente interesante para el cirujano, porque puede percibirse muy bien. El centro de gravedad del espectro se situa a una onda algo mas larga que el centro de gravedad de la caractenstica de sensibilidad del ojo. Esto se acredita para la practica como realmente favorable porque en la cirugfa ocular el campo de operacion se ilumina habitualmente con lamparas halogenas cuya caractenstica de radiacion se ha representado igualmente en la figura 2, Dado que en este caso la zona de onda mas larga se resalta de manera algo mas intensa, la situacion del 50 espectro es optima. La coloracion azul de los colorantes de cianina destaca muy bien entre el color del tejido. Una coloracion mediante el agente de contraste optico puede detectarse por tanto visualmente bien sin medios auxiliares adicionales.
Los colorantes se caracterizan por su intensa absorcion de la luz que lleva a la coloracion azul mencionada. Sin 55 embargo en el caso de concentraciones muy pequenas de colorante la coloracion puede verse peor. Por el contrario la fluorescencia asombrosamente intensiva de sustancias puede constatarse de manera mas sensible. Se detecta en la figura 2, que grandes porcentajes de la luz fluorescente roja intensiva todavfa se situan en una zona espectral relevante para el ojo humano, de modo que estas se perciben bien en el caso de una coloracion de estructuras de tejido. El espectro fluorescente, en el caso de un desplazamiento de Stokes relativamente pequeno es todavfa 60 suficiente dentro de la caractenstica de sensibilidad del ojo humano, de modo que se percibe una fluorescencia roja intensa. Los rendimientos cuanticos de fluorescencia se situan en 45 % en solucion, y se mantiene la fluorescencia intensa cuando las sustancias se fijan en superficies de modo que las sustancias tambien son adecuadas como agente de contraste de fluorescencia.
65 Los colorantes de naftocianina de formula (IIb) como tambien de las formas de realizacion preferidas representadas
a continuacion por regla general se disuelven bien en agua, en caso de demanda su solubilidad puede aumentarse mediante la sustitucion con grupos acido sulfonico en las estructuras de anillo. Pueden utilizarse sin problemas por tanto en las soluciones de electrolitos acuosas empleadas para la cirugfa ocular habitualmente. La toxicidad de los colorantes es realmente reducida; en el caso de cultivos celulares tambien en el caso de elevadas concentraciones 5 de colorante no pudieron comprobarse efectos toxicos. Los ensayos con materiales biologicos han dado como resultado que los colorantes se fijan selectivamente sobre la membrana LLI humana y la capsula del ojo de ojos de cerdo que son muy adecuadas como modelo para estructuras oculares humanos. Todos los colorantes tinen solamente el tejido de la capsula del ojo, mientras que no se ejerce ninguna influencia en el cuerpo vftreo. Por tanto se dan las condiciones para el empleo de las sustancias en la cirugfa ocular.
10
Por consiguiente la invencion facilita los colorantes de formula (IIb) como tambien de las formas de realizacion preferidas representadas a continuacion para aplicacion o empleo como agente de contraste en un procedimiento para el tratamiento quirurgico, en particular para el tratamiento quirurgico del ojo. Segun un aspecto adicional la invencion facilita los colorantes de formula (IIb) como tambien de las formas de realizacion preferidas representadas 15 a continuacion para aplicacion o empleo como agente de contraste en un procedimiento para el diagnostico, en particular para el diagnostico sobre o en el interior del ojo. Tal como se describio anteriormente se trata en este caso por regla general de la utilizacion como agente de contraste optico. Preferiblemente los colorantes encuentran aplicacion en la cirugfa/medicina humana.
20 Con respecto a la aplicacion como agente de contraste para el tratamiento quirurgico del ojo el campo de utilizacion preferido es la cirugfa de la seccion ocular posterior, y en particular la coloracion de una membrana basal del ojo, como la membrana LLI (lamina limitans interna). La membrana puede tratarse o retirarse de esta manera encauzada. Ademas los colorantes son extraordinariamente adecuados para la coloracion de la capsula del cristalino. De manera correspondiente esto es valido para la aplicacion como agentes de contraste en un 25 procedimiento diagnostico, en este caso el campo de utilizacion preferido es el diagnostico de la seccion ocular posterior, y en particular la coloracion de una membrana basal del ojo, como la membrana LLI (lamina limitans interna). Ademas los colorantes son extraordinariamente adecuados para la coloracion de la capsula del cristalino.
Se da a conocer por tanto tambien un procedimiento para el tratamiento quirurgico del ojo, que comprende la etapa 30 de la aplicacion de un colorante de formula (IIb) o de las formas de realizacion preferidas representadas a continuacion como agente de contraste en el ojo, en particular de la aplicacion para la coloracion de la membrana LLI o la capsula del cristalino.
Se da a conocer ademas un procedimiento para el diagnostico sobre o en el interior del ojo, que comprende la etapa 35 de la aplicacion de un colorante de formula (IIb) o de las formas de realizacion preferidas representadas a continuacion como agente de contraste en el ojo, en particular de la aplicacion para la coloracion de la membrana LLI o la capsula del cristalino. El colorante se trata es un compuesto de formula (IIb).
40
Especialmente preferidos como colorantes de formula (IIb) son compuestos de las formulas siguientes (III), (IV) o (V).
En la formula (III) Xia y X2A se seleccionan independientemente entre s^ de entre una a 12 unidades de CH2, de las que de una a tres pueden sustituirse independientemente entre si por un atomo de oxigeno, o un atomo de azufre, y/o una puede sustituirse por un resto fenilo divalente; y donde hasta 4 atomos de hidrogeno individuales de las unidades de CH2 pueden sustituirse independientemente entre si tambien en los mismos atomos de C por los 5 halogenos fluor, cloro, bromo o yodo o el grupo ciano o por una cadena de alquilo lineal con hasta 6 atomos de C; y R7A y R14A son hidrogeno
10
En la formula (IV) Xib y X2B se seleccionan independientemente entre si de entre una a 12 unidades de CH2, de las que de una a tres pueden sustituirse independientemente entre si por un atomo de oxigeno, o un atomo de azufre, y/o una puede sustituirse por un resto fenilo divalente; y donde hasta 4 atomos de hidrogeno individuales de las 15 unidades de CH2 en pueden estar sustituidos independientemente entre si tambien en los mismos atomos de C por los halogenos fluor, cloro, bromo o yodo o el grupo ciano o por una cadena de alquilo lineal con hasta 6 atomos de C;
Ra y Rb se seleccionan independientemente entre si de entre alquilo C1-C12 y uno de los restos Ra y Rb puede tambien ser hidrogeno;
20 R7B y Ri4B son hidrogeno y
A- representa un anion que compensa la carga formal en el atomo de nitrogeno cargado positivamente.
25
En la formula (V) XiC y X2C se seleccionan independientemente entre si de entre una a 12 unidades de CH2, de las que de una a tres pueden sustituirse independientemente entre si por un atomo de oxigeno, o un atomo de azufre, y/o una puede sustituirse por un resto fenilo divalente; y donde hasta 4 atomos de hidrogeno individuales de las unidades de CH2 pueden estar sustituidos independientemente entre si tambien en los mismos atomos de C por los 30 halogenos fluor, cloro, bromo o yodo o el grupo ciano o por una cadena de alquilo lineal con hasta 6 atomos de C; y R7C y R1 4c son hidrogeno.
Con respecto a los compuestos de formula (IIb) son validas ademas las siguientes definiciones preferidas.
35 X1 y X2 preferiblemente se seleccionan independientemente entre si de entre 1 a 12 unidades de CH2, de las que de una a tres pueden sustituirse independientemente entre si por un atomo de oxigeno o un atomo de azufre, y/o una puede sustituirse por un resto fenilo divalente; y donde hasta 4 atomos de hidrogeno de las individuales unidades de CH2 pueden estar sustituidos independientemente entre si tambien en los mismos atomos de C por los halogenos fluor, cloro, bromo o yodo o el grupo ciano o por una cadena de alquilo lineal con hasta 6 atomos de C. En particular 40 X1 y X2 se seleccionan preferiblemente independientemente entre si de entre 1 a 12 unidades de CH2, de las que de una a tres pueden sustituirse independientemente entre si por un atomo de oxigeno y donde hasta 4 atomos de hidrogeno individuales de las unidades de CH2 pueden estar sustituidos independientemente entre si tambien en los mismos atomos de C por los halogenos fluor, cloro, o bromo o por una cadena de alquilo lineal con hasta 6 atomos de C. De manera especialmente preferible X1 y X2 se seleccionan independientemente entre si de entre 1 a 12 45 unidades de CH2,
Ri y R2 preferiblemente se seleccionan independientemente entre sf de entre un grupo acido carbox^lico (-COOH), un grupo ester de acido carboxflico (-COOR), y un grupo acido sulfonico (-SO3H). Para compuestos de formula (IIb) R se prefiere un resto alquilo lineal con 1 a 37 atomos de C. En una forma de realizacion alternativa, mas preferida R es tanto para los compuestos de formula (I) como tambien para los compuestos de las formulas (IIa) y (IIb) un resto 5 alquilo con de 1 a 12, en particular de 1 a 6 atomos de C, muy especialmente preferidos son esteres de metilo y de etilo. Debena quedar claro que los grupos acido en presencia del compuesto de formula (I), (IIa) y (IIb) en disolventes, en particular en agua, pueden presentarse tambien en forma desprotonada. En este caso su carga formal negativa por regla general se compensa mediante un cation. En este caso puede tratarse del atomo de nitrogeno con carga formal cationica de formula (I), (IIa) y (IIb), o de un cation externo (es decir no enlazado en el 10 compuesto de manera covalente). Ejemplos para un cation son un cation de metal alcalino o alcalino terreo o un cation de amonio.
R3, R4, R5 y R6 preferiblemente se seleccionan independientemente entre sf de entre C1-C6 alquilo, y en particular preferiblemente metilo.
15
A" representa un anion opcional que puede compensar la carga formal en el atomo de nitrogeno cargado positivamente. A este respecto ya se indico que por ejemplo los restos R1 o R2 pueden representar un grupo acido carboxflico o un grupo acido sulfonico, que en forma desprotonada portan una carga negativa. En este sentido la carga formal positiva no tiene que compensarse necesariamente mediante un anion A" externo (es decir no en 20 lazado en el compuesto de manera covalente). En su lugar puede formarse tambien una sal interna con una carga cationica y carga anionica en el compuesto de formula (I). Si se presenta un anion externo entonces puede tratarse por ejemplo de un anion, preferiblemente un anion de acidos minerales como fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, hidrogenosulfato, dihidrogenofosfato, hidrogenocarbamato o nitrato. A" puede ser tambien el semiequivalente de un de un dianion como sulfato, carbonato o fosfato de hidrogeno o tambien un tercio de un anion tris como fosfato. Sin 25 embargo A puede ser tambien el anion de un acido sulfonico como acido toluenosulfonico, acido bencenosulfonico o acido metanosulfonico o tambien el anion de un acido carboxflico como acido acetico.
Puede formarse sales del compuesto de formula (IIb), tal como se describio anteriormente, a traves del compuesto, con carga formal positiva en el atomo de nitrogeno y un anion A" externo. Pueden formarse tambien mediante un 30 grupo acido desprotonado anionico junto con un cation externo. Todas las sales de este tipo estan incluidas en el alcance de la invencion.
Preferiblemente ademas por motivos de la smtesis simple de que en los compuestos de formula (IIb) se trata de compuestos simetricos en los que los grupos X1 y X2, R1 y R2, R3 a R6,)) son identicos en cada caso.
35
Con respecto a los compuestos de formula (III) son validas las siguientes definiciones preferidas.
X1A y X2A preferiblemente se seleccionan independientemente entre sf de entre 1 a 12 unidades de CH2, de las que de una a tres pueden sustituirse independientemente entre sf por un atomo de oxfgeno y donde hasta 4 atomos de 40 hidrogeno individuales de las unidades de CH2 pueden estar sustituidos independientemente entre sf tambien en los mismos atomos de C por los halogenos fluor, cloro, bromo o por una cadena de alquilo lineal con hasta 6 atomos de C. En particular X1A y X2A preferiblemente se seleccionan independientemente entre sf de entre 1 a 12 unidades de CH2,
45 Si R7A y R14A representan hidrogeno entonces es en particular preferible que X1A y X2A se seleccionen independientemente entre sf de entre 2 a 9 unidades de CH2, especialmente preferiblemente 2 o 5 a 9 unidades.
Con respecto a los compuestos de formula (IV) son validas las siguientes definiciones preferidas.
50 X1B y X2B preferiblemente se seleccionan independientemente entre sf de entre 1 a 12 unidades de CH2, de las que de una a tres pueden sustituirse independientemente entre sf por un atomo de oxfgeno y donde hasta 4 atomos de hidrogeno individuales de las unidades de CH2 pueden estar sustituidos independientemente entre sf tambien en los mismos atomos de C por los halogenos fluor, cloro, bromo o por una cadena de alquilo lineal con hasta 6 atomos de C. En particular X1B y X2B preferiblemente se seleccionan independientemente entre sf de entre 1 a 12 unidades de 55 CH2,
Ra y Rb preferiblemente se seleccionan independientemente entre sf de entre C1-C6 alquilo, en particular de entre metilo y etilo. En este caso se prefieren especialmente combinaciones en las que Ra y Rb son metilo y X1B y X1C se seleccionan de entre 1 a 10 unidades de CH 2, y en la que Ra y Rb son etilo y X1B y X1C se seleccionan de entre 1 a 5 60 unidades de CH2. R7B y R14B son hidrogeno.
Con respecto a los compuestos de formula (V) son validas las siguientes definiciones preferidas.
X1C y X2C preferiblemente se seleccionan independientemente entre sf de entre 1 a 12 unidades de CH2, en las que 65 de una a tres pueden sustituirse independientemente entre sf por un atomo de oxfgeno y donde hasta 4 atomos de
hidrogeno individuales de las unidades de CH2 pueden estar sustituidos independientemente entre s^ tambien en los mismos atomos de C por los halogenos fluor, cloro, bromo o por una cadena de alquilo lineal con hasta 6 atomos de C. En particular X1C y X2C preferiblemente se seleccionan independientemente entre sf de entre 1 a 12 unidades de CH2, muy preferiblemente de entre de 1 a 5 unidades de CH2 5
Se prefiere ademas tambien para los compuestos de formula (III), (IV) y (V) por motivos de simplificar la smtesis, que se trate de compuestos simetricos en los que los grupos R7A y R14A, R7B y Ri4B o R7C y Ri4C, Xia y X2A, Xib y X2B o Xic y X2C, asf como Ra y Rb son identicos en cada caso.
10 Adicionalmente tambien es valido para los compuestos de las formulas (III), (IV) y (V), que pueden formarse sales mediante el compuesto con carga formal positiva en el atomo de nitrogeno y un anion A- externo. Pueden tambien formarse mediante un grupo del acido desprotonado anionico junto con un cation externo. Las sales de este tipo estan incluidas en el alcance de la invencion.
15 Las estabilidades de las sustancias se determinan esencialmente por los grupos funcionales, tal como verse a partir de la tabla 1 siguiente; una descomposicion de los colorantes solidos lleva a un enrojecimiento de las sustancias solidas y de las soluciones. Especialmente sensibles son ester del acido carboxflico y en este caso en particular ester de metilo y ademas los bromuros. Los colorantes sin grupos acido sulfonico en los nucleos aromaticos son por el contrario en general mas estables, de modo que tampoco despues de varios anos de almacenamiento se observa
20 ninguna descomposicion.
Tabla 1, Comparacion de estabilidad de los colorantes de cianina solidos
- Colorante
- Estabilidad
- 3t
- 3 anos ninguna descomposicion
- 3u
- 4 meses ninguna descomposicion
- 3v
- 4 meses ninguna descomposicion
- 3w
- descomposicion a los pocos dfas
- 3x
- 4 meses ninguna descomposicion
- 3y
- 4 meses ninguna descomposicion
- 6a
- 4 meses ninguna descomposicion
- 6b
- descomposicion a los pocos dfas
- 6c
- 3 meses ninguna descomposicion
- 6d
- descomposicion despues de 1 mes
- 6e
- descomposicion despues de 2 meses
- 6f
- descomposicion despues de 2 meses
- 6g
- 3 meses ninguna descomposicion
- 6h
- descomposicion a los pocos dfas
- 6i
- descomposicion despues de 2 dfas
25 Para la smtesis de compuestos de formula (I) a modo de ejemplo puede partirse siguiendo a Y. Ye, S. Bloch, S. Achilefu, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7740-7741 de trimetilbencindol que pueden sustituirse para dar lugar a las sales de amonio 2 (esquema 1) (C. D. Geddes, Dyes and Pigm. 2001, 50, 151-155). De este modo pueden introducirse diversas cadenas laterales con grupos espaciadores de alquilo de longitud diferente y gropos finales polares, como grupos carboxilos y grupos ester de acido carboxflico, tambien restos alquilo. Mediante variaciones 30 semejantes de estructura es posible facilitar estructuras adecuadas que se unen a tejidos con varios grupos polares de manera mas selectiva posible. Las sales de amonio 2 pueden hacerse reaccionar entonces con ester de acido ortoformico siguiendo a N. Shigetou, J. Miyazaki, M. Hirai, patente estadounidense. 5922618 A (2.4.1997); Chem. Abstr. 2001, 135, 300684 con los colorantes de cianina 3, La preparacion en estado puro de los colorantes que es esencial para su aplicacion medica debido al caracter predominantemente polar der sustancias resulto ser realmente 35 complicada. Una limpieza previa del material se llevaba a cabo mediante precipitaciones a partir de solucion polar con solventes lipofilos de mas intensidad como por ejemplo eter. Se alcanzaron resultados sorprendentemente buenos en el empleo de cromatograffa de fase inversa. En este caso como fase estacionaria en particular era adecuado gel de sflice con cadenas laterales no polares, como RP18, con el que con cromatograffa de columna la preparacion en estado puro de las sustancias en escala preparativa mostro resultados muy buenos. Los eluyentes 40 preferidos son de intensidad polar, como alcoholes de cadena corta hidratados (por ejemplo metanol, etanol, propanol, en particular metanol), dado el caso bajo acidificacion. Las mezclas de eluyentes a modo de ejemplo contienen metanol, agua y acido acetico o metanol, agua y 2N HCl. Se prefiere en este caso ademas una relacion de volumen metanol/agua/acido de 1:10:0,4.
45 Para la representacion de compuestos a modo de ejemplo con grupos acido sulfonico como grupo X en esquema 1 puede partirse igualmente de trimetilbencindol 1 que puede alquilarse en el atomo de nitrogeno (2 en esquema 1), para introducir funcionalidades. Esta etapa previa de colorante puede proveerse en este caso directamente con grupos acido sulfonico (X en 2). Para la alquilacion con n = 4 es adecuado butanosultona. Para otras longitudes de cadena de alquilo (n = 2, 5 y 10) se ha utilizado los acidos bromosulfonicos correspondientes. Como alternativa
inicialmente con un exceso de a,w-dibromoalcanos puede alquilarse para dar lugar a los bromuros correspondientes. (2, X = Br, n = 5, 10) y el bromo sustituirse con sulfito para dar lugar a los acidos sulfonicos 3 (X = SO3 -, n = 5, 10).
Los grupos acido sulfonico como sustituyentes en el sistema de anillo aromatico de los colorantes para la aplicacion 5 de acuerdo con la invencion pueden introducirse mediante sulfonacion al hacerse reaccionar una sustancia de partida con un esqueleto de bencindol, como por ejemplo el trimetilbencindol 1 en nitrobenceno con oleum para dar lugar al acido sulfonico, por ejemplo acido sulfonico 4, Esta reaccion de una etapa representa una mejora con respecto a la smtesis de la bibliografia de numerosas etapas de la smtesis anterior de varias etapas (L. Della- Caiana, A. Grignani, M. Cassullo, G. Caputo, PCT solicitud internacional. WO 97/13810) analoga a la smtesis de 10 indoles de Fischer. El nitrobenceno puede eliminarse a continuation de la sulfonacion de manera eficiente mediante destilacion de vapor de agua. Los compuestos 4 pueden alquilarse de manera analoga a 1 y prepararse como derivados de carbonilo die acido carboxflico (por ejemplo, 5c) y el ester de etilo (por ejemplo, 5e, 5g). De este modo pudieron introducirse tambien dos grupos acido sulfonico en el bencindol al proveerse la cadena de alquilo con un resto acido sulfonico de extremo (por ejemplo 5a).
15
Las etapas previas 2, 4 o 5 pueden condensarse con ortoester de acido formico para formar los colorantes de cianina 3 o 6, La alquilacion y condensation de 4 a 6 se llevan a cabo tambien en una etapa. Tambien para la limpieza de los colorantes 6 (ejemplo de referencia) se ha acreditado la cromatografia de fase inversa, como se describio anteriormente.
20
25 Esquema 1: smtesis a modo de ejemplo de los colorantes de cianina 3 y 6 de 2 o 5 y
Ester del acido ortoformico (i) butanosultona para n = 4 y X = SO3-o) BR(CH2)nX, (ii) piridina o 2-picolina. (iii) oleo en nitrobenceno. (iv) butanosolfona para n = 4 y X = SO3 o Br(CH2)nX. (v) oleo en nitrobenceno (vi) piridona o 2-picolina.
Los colorantes se formulan para la utilization de acuerdo con la invencion de manera ventajosa como solution de 30 electrolitos, por regla general como solucion de electrolitos isotonica acuosa. En caso de demanda pueden anadirse a esta solucion de electrolitos aditivos conocidos, como por ejemplo conservantes o agentes para el ajuste de la viscosidad y/o de la osmolaridad. La aplicacion puede realizarse mediante goteo de la solucion en el ojo. La concentration del colorante en la solucion puede adaptase en este caso segun la demanda, normalmente se utilizan concentraciones en un intervalo de 0,0025 % (datos en porcentaje en peso del colorante con respecto al peso del 35 disolvente) hasta 2 %, preferiblemente 0,025 % a 1 %. En los puntos siguientes 1 y 2 se dan a conocer de manera complementaria colorantes que pueden utilizarse para el empleo de acuerdo con la invencion.
Por consiguiente, la invencion facilita tambien los colorantes de las formulas mencionadas a continuacion 5 y 6 (ejemplo de referencia) para aplicacion o empleo como agente de contraste en un procedimiento para el tratamiento 40 quirurgico, en particular para el tratamiento quirurgico del ojo. Tal como se describio anteriormente se trata en este
5
10
15
20
25
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35
40
45
50
caso por regla general de la utilizacion como agentes de contraste optico. Preferiblemente los colorantes encuentran aplicacion en la cirugfa/medicina humana.
1. Colorantes de carbocianina de formula general 5,
en los que Xi y X2 pueden ser independientes entre sf y representar hasta 12 unidades de CH2, de las cuales una o mas pueden sustituirse independientemente entre sf por grupos carbonilos, atomos de oxfgeno, atomos de azufre, grupos CH=CH cis o trans, en el que una unidad de CH tambien puede sustituirse por un atomo de nitrogeno, grupos CeC acetilenicos, restos fenilo 1,2-, 1,3- 0 1,4 sustituidos, restos piridina 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,
3.4- o 3,5 disustituidos, restos tiofeno 2,3-, 2,4-, 2,5- o 3,4 disustitrndos, restos naftaleno 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- o 2,7 disustituidos, en los que uno o dos grupos CH pueden sustituirse por atomos de nitrogeno, restos antraceno 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 1,9-, 1,10-, 2,3-, 2,6-, 2,7-, 2,9-, 2,10- o 9,10 disustituidos, en los que uno o dos grupos CH pueden sustituirse por atomos de nitrogeno. Hasta 12 atomos de hidrogeno individuales de los grupos CH 2 pueden sustituirse independientemente entre sf tambien en los mismos atomos de C por los halogenos fluor, cloro, bromo o yodo o el grupo ciano o una cadena lineal de alquilo con hasta 18 atomos de C, en la que de una a 6 unidades de CH2 independientemente entre sf pueden sustituirse por grupos carbonilos, atomos de oxfgeno, atomos de azufre, atomos de selenio, atomos de telurio, grupos CH=CH cis 0 trans, en los que una unidad de CH tambien puede sustituirse por un atomo de nitrogeno, grupos CeC acetilenicos, restos fenilo 1,2-, 1,3- o 1,4 sustituidos, restos piridina 2,3, 2,4-, 2,5, 2,6-, 3,4- o 3,5 disustituidos, restos tiofeno 2,3-, 2,4-, 2,5- o 3,4 disustituidos, 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, restos naftaleno 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- o 2,7 disustituidos, en las que uno o dos atomos de carbono pueden sustituirse por atomos de nitrogeno, restos antraceno 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 1,9-, 1,10-, 2,3-, 2,6-, 2,7-, 2,9-, 2,10- o 9,10 disustituidos, en las que uno o dos atomos de carbono pueden sustituirse por atomos de nitrogeno. Hasta 12 atomos de hidrogeno individuales de los grupos CH2 de los restos alquilo pueden sustituirse independientemente entre sf tambien en los mismos atomos de C por los halogenos fluor, cloro, bromo o yodo o grupo ciano o cadenas de alquilo lineales con hasta 18 atomos de C, en las que de una a 6 unidades de CH2 independientemente entre sf pueden sustituirse por grupos carbonilos, atomos de oxfgeno, atomos de azufre, grupos CH=CH cis o trans, en el que una unidad de CH tambien puede sustituirse por un atomo de nitrogeno, grupos CeC acetilenicos restos fenilo 1,2-, 1,3- 0 1,4 sustituidos, restos piridina 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 0 3,5 disustituidos, restos tiofeno 2,3-, 2,4-,
2.5- o 3,4 disustituidos, restos naftaleno 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- o 2,7 disustituidos, en las que uno o dos atomos de carbono pueden sustituirse por atomos de nitrogeno, restos antraceno 1,2-, 1,3-, 1,4-,
1.5- , 1,6-, 1,7-, 1,8-, 1,9-, 1,10-, 2,3-, 2,6-, 2,7-, 2,9-, 2,10- o 9,10 disustituidos, en los que uno o dos atomos de carbono pueden sustituirse por atomos de nitrogeno. En lugar de portar sustituyentes pueden las valencias libres de los grupos metino o de los atomos de C cuaternarios pueden enlazarse por pares, de modo que se originan anillos, como por ejemplo anillos de ciclohexano. Los restos R1 a R2 pueden representar ademas independientemente entre sf los atomos de halogeno F, Cl, Br o I.
Los restos R1 a R2 pueden ser iguales o diferentes entre sf y pueden representar independientemente entre sf hidrogeno o restos alquilo lineales con al menos uno y como maximo 37 atomos de C, en los que de una a 10 unidades de CH2 pueden sustituirse independientemente entre sf por grupos carbonilos, atomos de oxfgeno, atomos de azufre, atomos de selenio, atomos de telurio, grupos CH=CH cis o trans, en el que una unidad de CH tambien puede sustituirse por un atomo de nitrogeno, grupos CeC acetilenicos restos fenilo 1,2-, 1,3- 0 1,4 sustituidos, restos piridina 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5 disustituidos, restos tiofeno 2,3-, 2,4-, 2,5- o 3,4 disustituidos, restos naftaleno 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- o 2,7 disustituidos, en los que uno o dos grupos CH pueden sustituirse por atomos de nitrogeno, restos antraceno 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 1,9-, 1,10-, 2,3-, 2,6-, 2,7-, 2,9-, 2,10- o 9,10 disustituidos, en los que uno o dos grupos CH pueden sustituirse por atomos de nitrogeno. Hasta 12 atomos de hidrogeno individuales de los grupos CH2 pueden sustituirse independientemente entre sf tambien en los mismos atomos de C por los halogenos fluor, cloro, bromo o yodo o el grupo ciano o una cadena lineal de alquilo con hasta 18 atomos de C, en la que de una a 6 unidades de CH2 independientemente entre sf pueden sustituirse por grupos carbonilos, atomos de oxfgeno, atomos de azufre, atomos de selenio, atomos de telurio, grupos CH=CH cis o trans, en las que una unidad de CH tambien puede sustituirse por un atomo de nitrogeno, grupos CeC acetilenicos, restos
piridina 1,2-, 1,3- o 1,4-restos fenilo sustituidos, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5- disustituidos, 2,3-, 2,4-, 2,5- o 3,4- restos tiofeno disustituidos, restos naftaleno 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- o 2,7 disustituidos, en los que uno o dos atomos de carbono por atomos de nitrogeno pueden sustituirse, restos antraceno 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-,
1,6-, 1,7-, 1,8-, 1,9-, 1,10-, 2,3-, 2,6-, 2,7-, 2,9-, 2,10- o 9,10- disustituidos, en los que uno o dos atomos de carbono 5 por atomos de nitrogeno pueden sustituirse. Hasta 12 atomos de hidrogeno individuales de los grupos CH2 de los restos alquilo pueden sustituirse independientemente entre si tambien en los mismos atomos de C por los halogenos fluor, cloro, bromo o yodo o grupos ciano o una cadena de alquilo lineal con hasta 18 atomos de C, en las que de una a 6 unidades de CH2 independientemente entre si pueden sustituirse por grupos carbonilos, atomos de oxigeno, atomos de azufre, atomos de selenio, atomos de telurio, grupos CH=CH cis o trans, en el que una unidad de CH 10 tambien puede sustituirse por un atomo de nitrogeno, grupos C=C acetilenicos restos fenilo 1,2-, 1,3- o 1,4- sustituidos, restos piridina 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5- disustituidos, restos tiofeno 2,3-, 2,4-, 2,5- o 3,4- disustituidos, restos naftaleno 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- o 2,7- disustituidos, en los que uno o dos atomos de carbono pueden sustituirse por atomos de nitrogeno, restos antraceno 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8, 1,9-, 1,10-, 2,3-, 2,6-, 2,7-, 2,9-, 2,10- o 9,10- disustituidos, en los que uno o dos atomos de carbono por atomos de 15 nitrogeno pueden sustituirse. En lugar de portar sustituyentes las valencias libres de los grupos metino o de los atomos de C cuaternarios pueden enlazarse por pares, de modo que se originan anillos, como por ejemplo anillos de ciclohexano. Los restos R1 a R2 pueden representar ademas independientemente entre si los atomos de halogeno F, Cl, Br o I.
20 A- significa un anion monovalente, preferiblemente un anion de acidos minerales como fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, hidrogenosulfato, dihidrogenofosfato, hidrogenocarbonato o nitrato. A- puede ser tambien el semiequivalente de un dianion como sulfato, carbonato o fosfato de hidrogeno o tambien un tercio de un anion tris como fosfato. A- puede ser sin embargo tambien el anion de un acido sulfonico como acido toluenosulfonico, acido bencenosulfonico o acido metanosulfonico o tambien el anion de un acido carboxflico como acido acetico.
25
2. Colorantes de cianina de formula general:
30 en los que X1 y X2 tienen el significado mencionado en 1,
Aspectos esenciales de la presente invention son ademas los siguientes:
3. Procedimiento caracterizado por que los colorantes de cianina segun 1 y 2 se reunen mediante cromatografia de fase inversa. La fase estacionaria preferida es RP18, eluyentes preferidos contienen agua, metanol y acido acetico o 2 N HCl acuoso y una composition preferida es 1:10:0,4,
35 4. Uso de las sustancias segun 1 a 2 como agente de contraste optico en la medicina, preferiblemente en la
medicina humana.
5. Uso de las sustancias segun 1 a 2 como agente de contraste optico en la oftalmologia y en este caso especialmente en la cirugia ocular. Aplicaciones preferidas se encuentran en la cirugia de la section ocular posterior y en este caso especialmente para eliminar la membrana LLI y para la coloration y tratamiento de la
40 capsula del cristalino.
6. Uso de las sustancias segun 1 a 2 como agente de contraste fluorescente optico en la medicina, en este caso especialmente en la medicina humana, en particular en la oftalmologia y en este caso especialmente en la cirugia ocular. Aplicaciones preferidas se encuentran en la cirugia de la seccion ocular posterior y en este caso especialmente para eliminar la membrana LLI y para la coloracion y tratamiento de la capsula del cristalino.
45
Ejemplos
Generalidades:
50 Espectros IR: Perkin Elmer espectro BX II mediante de celda de yunque de diamante; espectros UVNis: Varian Cary 5000 y Bruins Omega 20; espectros fluorescentes: Varian Eclispe; espectroscopia RMN: Varian Vnmrs 600 (600 MHz, 400 MHz, 200 MHz); espectrometria de masas: Thermo Finnigan LQT FT.
Smtesis de etapas previas de los colorantes de cianina
Bromuro de 3-(4-carboxibutil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio: 1,1,2-trimetilbenz[e]indol (360 mg, 1,65 mmol) y acido 5-bromovalerico (300 mg, 1,65 mmol) se calentaron 1 h a reflujo (bano 145 °C), se dejaron enfriar, se agitaron 5 durante 3 h con dietileter (50,0 ml), se filtraron y se lavaron con diclorometano. Rendimiento 243 mg (38%) de sustancia solida incolora. Punto de fusion 187 °C. IR (ATR): v = 2984 (w), 2913 (w), 1713 (s), 1581 (m), 1524 (m), 1474 (m), 1455 (m), 1397 (m), 1368 (w), 1258 (w), 1236 (w), 1208 (m), 1171 (s), 1157 (s), 1084 (w), 896 (w), 869 (w), 811 (s), 791 (m), 762 (m), 747 (w), 692 (w), 641 cm-1 (w). 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 6 = 8,49-8,31 (m, 1 H, Haromatico), 8,30-8,13 (m, 2 H, Haromatico), 8,09-7,96 (m, 1 H, Haromatico), 7,85-7,70 (m, 1 H, Haromatico), 7,68-7,50 (m, 1 H, 10 Haromatico), 4,60 (t, 2 H, NCH2, 3J = 7,0 Hz), 2,94 (s, 3 H, CH3), 2,32 (t, 2 H, CH2, 3J = 7,2 Hz), 1,99-1,84 (m, 2 H, CH2), 1,76 (s, 6 H, 2 x CH3), 1,73-1,63 ppm (m, 2 H, CH 2). HRMS (ESI) (C20H24NO2 +): Calculado 310,1802, Hallado 310,1801, A = -0,1 mmu.
15
Bromuro de 3-(5-carboxipentil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2c): 1,1,2-trimetilbenz[e]indol (500 mg, 2,30 mmol) y acido 6-bromohexanoico (1,15 g, 6,00 mmol) se disolvieron en DMPU (10,0 ml), 2 d se calentaron en gas inerte a 120 °C, se filtraron y se lavaron con dietileter y diclorometano. Rendimiento 350 mg (37%) de sustancia solida ligeramente azulada. 1H-NMR (400 MHz CD3OD) 6 = 8,33 (d, 1 H, Haromatico, 3J = 8,5 Hz), 8,25 (d, 1 H, 20 Haromatico), J = 9,1 Hz), 8,17 (d, 1 H, Haromatico, J = 8,3 Hz), 8,01 (d, 1 H, Haromatico), J = 9,0 Hz), 7,81 (ddd, 1 H, Haromatico), 4J = 1,3 Hz, 3J = 6,9 Hz, 3J = 8,4 Hz), 7,73 (ddd, 1 H, Haromatico), 4J = 1,1 Hz, 3J = 7,0 Hz, 3 J = 8,1 Hz), 4,70-4,60 (m, 2 H, NCH2), 2,89 (s, 3 H, CH3), 2,36 (t, 2 H, CH2, 3J = 7,0 Hz), 2,18-1,97 (m, 2 H, CH2), 1,85 (s, 6 H, 2 x CH3), 1,79-1,68 (m, 2 H, CH2), 1,68-1,53 ppm (m, 2 H, CH2). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): 6 = 196,1, 175,7, 174,2, 138,3, 137,3, 131,0, 129,6, 128,3, 127,7, 127,3, 123,0, 112,3, 55,9, 32,8, 27,3, 25,6, 24,0, 20,9 ppm. HRMS (ESI) 25 (C21H26NO2 +): Calculado 324,1958, Hallado 324,1956, A = -0,2 mmu.
Bromuro de 3-(7-Carboaiheptil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2d): 1,1,2-trimetilbenz[e]indol (938 mg, 4,48 mmol) y acido 8-bromooctanoico (1,00 g, 4,48 mmol) se calentaron 2 h a 120°C, se dejaron enfriar, 16 h con 30 dietileter (50,0 ml) se agitaron, se filtraron, se disolvieron en poco diclorometano y se precipitaron con dietileter. Rendimiento 1,69 mg (87%) de sustancia solida negra, punto de fusion 150 °C. IR (AtR): v = 3055 (w), 2928 (s),
2854 (w), 1720 (s), 1633 (w), 1580 (m), 1522 (m), 1463 (m), 1382 (w), 1178 (w), 1085 (w), 827 (w), 744 cm-1 (w). 1H- NMR (600 MHz, CD3CI3): 6 = 8,12 (d, 1 H, Haromatico), 3J = 8,8 Hz), 8,10-8,04 (m, 2 H, Haromatico), 3J = 8,3 Hz,), 7,80 (d, 1 H, Haromatico), 3J = 8,9 Hz), 7,73 (ddd, 1 H, Haromatico), 4J =1,1 Hz, 3J = 7,0 Hz, 3J = 8,3 Hz), 7,68-7,65 (m, 1 H, Haromatico), 4,86-4,82 (m, 2 H, NCH2), 3,22 (s, 3 H, CH3), 2,36 (t, 1 H, CH2, 3J = 7,1 Hz), 2,01-1,97 (m, 2 H, CH2), 1,86 5 (s, 6 H, 2x CH3), 1,65-1,60 (m, 2 H, CH2), 1,57-1,51 (m, 2 H, CH2), 1,46-1,40 (m, 2 H, CH2), 1,39-1,33 ppm (m, 2 H, CH2). 13C-NMR (150 MHz, CDCI3): 6 = 195,6, 176,5, 138,2, 137,1, 133,7, 131,5, 130,1, 128,6, 127,9, 127,6, 122,8, 112,5, 55,9, 49,6, 34,0, 28,3, 28,1, 28,0, 26,2, 24,2, 22,7, 16,0 ppm. HRMS (ESI) (C23H30NO2 +): Calculado 352,2271, Hallado 352,2271, A = 0 mmu.
10
Bromuro de 3-(9-carboxinonil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2e): 1,1,2-trimetilbenz[e]indol (345 mg, 1,65 mmol) y acido 10-bromodecanoico (414 mg, 1,65 mmol) se calentaron 1 ha 120 °C, se dejaron enfriar, se precipitaron con dietileter (50 ml) 16 h se agitaron, se filtraron, se disolvieron en diclorometano y se precipitaron con 15 acetato de etilo (2 d). Rendimiento 112 mg (15 %) de aceite azul. IR (ATR): v = 2925 (s), 2851 (s), 1720 (s), 1633 (w), 1615 (w), 1580 (m), 1522 (m), 1463 (m), 1371 (s), 1242 (w), 1211 (w), 1173 (m), 1098 (w), 1044 (m), 997 (w), 866 (w), 825 (m), 790 (m), 746 (m), 694 cm'1 (w). 1H-NMR (200 MHz, CDCfe): 6 = 8,14-8,05 (m, 3 H, Haromatico), 7,797,65 (m, 3 H Haromatico), 4,85 (t, 2 H, NCH 2, 3 J = 8,8 Hz), 3,21 (s, 3 H, CH3), 2,35 (t, 2 H, CH2, 3J = 7,1 Hz), 2,03-1,93 (m, 2 H, CH2), 1,87 (s, 6 H, 2 x CH3), 1,69-1,29 ppm (m, 12 H, 6 x CH2). 13C-NMR (150 MHz, CDCb): 5 = 195,5, 20 177,0, 171,2, 138,2, 137,2, 133,7, 131,5, 130,1, 128,7, 127,9, 127,6, 122,8, 112,4, 60,4, 55,8, 49,8, 34,0, 28,5, 26,5, 24,4, 22,7, 21,0, 16,1, 14,2 ppm. HRMS (ESI) (C25H34NO2 +): Calculado 380,2584, Hallado 380,2582, A = -0,2 mmu.
25 Bromuro de 3-(10-carboxidecil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2f): 1,1,2-trimeiilbenz[e]indol (345 mg, 1,65 mmol) y acido 11-bromoundecanoico (437 mg, 1,65 mmol) se calentaron 1 h a 120 °C, se dejaron enfriar, se precipitaron con dietileter (50,0 ml) se agitaron durante 16 h y se liberaron mediante decantacion de disolvente. Rendimiento 640 mg (82 %) de aceite marron. IR (ATR): v = 3059 (w), 2964 (w), 2925 (s), 2852 (s), 1937 (w), 1709 (s), 1624 (w), 1598 (w), 1574 (m), 1520 (m), 1463 (m), 1429 (w), 1384 (w), 1362 (w), 1350 (w), 1244 (m), 1218 (m), 30 1118 (w), 1023 (w), 979 (w), 862 (w), 819 (s), 747 (s), 722 (w), 694 (w), 668 (w), 640 (w), 609 cm’1 (w). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3): 6 = 8,01 (d, 1 H, Haromatico), J = 8,4 Hz), 7,94 (d, 1 H, Haromatico) , J = 7,8 Hz), 7,85 (d, 1 H, Haromatico), J = 8,6 Hz), 7,82 (d, 1 H 3J = 8,5 Hz) 7,54 (ddd, 1 H, Haromatico), 4J = 1,3 Hz, 3J = 6,8 Hz, 3J = 8,3 Hz), 7,44 (ddd, 1 H, Haromatico ), 4J = 1,1 Hz, 3J = 6,8 Hz, J = 8,0 Hz), 3,40 (t, 2 H, NCH2, 3J = 6,9 Hz), 2,41 (s, 3 H, CH3), 2,36 (t, 2H, CH 2, 3J = 7,5 Hz), 1,87-1,82 (m, 2 H, CH 2), 1,71-1,63 (m, 2 H CH2,), 1,55 (s, 6 H, 2 x CH3), 1,45-1,39 (m, 2 H, CH2), 1,3835 1,33 (m, 2 H, CH 2), 1,32-1,27 ppm (m, 8 H, 4 x CH2). 13C-NMR (150 MHz, CDOb): 6 = 189,9, 178,6, 149,9, 138,4, 132,3, 129,6, 128,9, 128,6, 126,3, 124,4, 122,4, 119,6, 55,2, 34,2, 33,9, 32,8, 29,3, 29,2, 29,1, 28,6, 28,1, 24,8, 22,6, 14,9 ppm. HRMS (ESI) (C26H36NO2 +): Calculado 394,2740, Hallado 394,2743, A = 0,3 mmu.
Bromuro de 3-(11-carboaiundecil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2g): 1,1,2-trimetilbenz[e]indol (450 mg, 2,15 mmol) y acido 12-bromododecanoico (200 mg, 0,72 mmol) se hicieron reaccionar (2,5 h) de manera analoga a 5 bromuro de 3-(9-carboxinonil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2e) y se procesaron. Rendimiento 297 mg (84%) de materia solida marron IR (ATR): v = 2926 (m), 2850 (m), 2489 (w), 1779 (w), 1750(w), 1716 (s), 1634 (s), 1615 (w), 1581 (s), 1523 (s),1476 (w), 1463 (s), 1388 (m), 1317 (w), 1270 (m), 1212 (w), 1174 (m), 1113 (w), 1101 (w), 1036 (w), 1026 (w), 998 (m), 940 (w), 900 (w), 865 (m), 827 (s), 789 (m), 745 (s), 719 (m), 694 (m), 616 cm-1 (w). 1H- NMR (200 MHz, CDCls): 5 = 8,14-8,01 (m, 3 H, Haromatico), 7,82-7,60 (m, 3 H, Haromatico), 4,84 (t, 2 H, NCH2, 3J = 7,4 10 Hz), 3,20 (s, 3 H, CH3), 2,31 (t, 2 H, CH2, 3J = 7,3 Hz), 1,86 (s, 6 H, 2 x CH3), 1,62-1,20 ppm (m, 18 H, 9 x CH2). 13C- NMR (150 MHz, CDCh): 5 = 176,0, 138,3, 137,2, 133,7, 131,4, 130,1, 128,7, 128,0, 127,6, 122,8, 112,3, 55,8, 33,6,0 28,7, 28,6, 28,4, 28,4, 28,3, 28,3, 28,1, 26,4, 24,4, 22,7, 16,0, 3,1, 3,0, 2,7 ppm. HRMS (ESI) (C27H38NO2 +): Calculado 408,2897, Hallado 408,2895, A = -0,2 mmu.
15
Bromuro de 3-(2-etoxicarboniletil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (21): 1,1,2-trimetilbenz[e]indol (462 mg, 2,21 mmol) y etil ester del acido 3-bromopropanoico (2 g, 11 mmol) se hicieron reaccionar de manera analoga a bromuro de 3-(9-carboxinonil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2e) y se procesaron. Rendimiento 656 mg, (62 %, 20 contenido 81 % ademas del material de partida de acuerdo con 1H-espectroscopia RMN) de materia solida marron IR (ATR): v = 3381 (m), 3056 (w), 2923 (w), 2852 (w), 2350 (w), 2287 (w), 1711 (s), 1626 (m), 1588 (s), 1554 (w), 1520 (s), 1479 (w), 1423 (m), 1357 (m), 1277 (w), 1224 (w), 1168 (w), 1142 (w), 1127 (w), 1012 (m), 971 (w), 930 (w), 898 (w), 867 (w), 806 (s), 786 (m), 746 (s), 726 (w), 685 (w), 676 (w), 652 cm-1 (w). 1H-NMR (200 MHz, CDCh): 5 = 8,13-8,01 (m, 4 H, CHaromatico), 7,75-7,60 (m, 2 H, CHaromatico), 5,23 (t, 2 H, NCH2, 3J = 6,0 Hz), 4,09 (q, 2 H, OCH 25 2CH 3, 3J = 7,2 Hz), 3,0 (s, 3 H, CH3), 2,41-2,39 (m, 2 H, CH 2COOCH 2 CH3), 1,77 (s, 6 H, 2 x CH3), 1,14 ppm (t, 3 H OCH 2CH3, 3J = 7,2 Hz). HRMS (ESI) (C20H24NO2 +): Calculado 310,1796, Hallado 310,1762, A = -0,4 mmu.
Bromuro de 3-(3-etoxicarbonilpropil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2m): 1,1,2-trimetilbenz[e]indol (429 mg, 2,05 mmol) y etil ester del acido 4-bromobutrnco (2 g, 10 mmol) se hicieron reaccionar (2 h) de manera analoga a bromuro de 3-(9-carboxinonil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2e) y se procesaron. Rendimiento 496 mg (21 %, contenido 35 % ademas del material de partida de acuerdo con 1H-espectroscop^a RMN) de sustancia solida gris. IR 5 (ATR): v = 3381 (w), 3056 (m), 2350 (w), 2287 (w), 1711 (s), 1626 (m), 1588 (s), 1520 (m), 1276 (m), 971 (w), 867 (m), 786 (m), 746 (m), 726 (w), 685 (m), 676 (w), 652 cm-1 (w). 1H-NMR (200 MHz, CDCh): 5 = 8,13-7,97 (m, 4 H, CHaromatico), 7,76-7,58 (m, 2 H, CHaromatico), 5,00 (t, 2 H, NCH2 , 3J = 8,1 Hz), 4,08 (q, 2 H, OCH2CH3, 3J = 7,2 Hz), 3,27 (s, 3 H, CH3), 2,76 (t, 2 H, CH 2COOCHz CH3, 3J = 6,8 Hz), 2,37-2,21 (m, 2 H, CH2), 1,85 (s, 6 H, 2 x CH3), 1,21 ppm (t, 3 H, OCH 2CH 3, 3J = 7,2 Hz). HRMS (ESI) (C21H26NO2 +): Calculado 324,1958, Hallado 324,1962, A = 0,4 10 mmu.
Bromuro de 3-(4-etoxicarbonilbutil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2n): 1,1,2-trimetilbenz[e]indol (400 mg, 15 1,91 mmol) y etil eter del acido 5-bromopentanoico (2 g. 9,56 mmol) se hicieron reaccionar de manera analoga a bromuro de 3-(9-carboxinonil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2e) y se procesaron. Rendimiento 513 mg (26%, contenido 40 % ademas del material de partida de acuerdo con ^-espectroscopia RMN) de sustancia solida azul. IR (ATR): v = 3381 (m), 3056 (w), 2350 (w), 2287 (w), 1711 (s), 1626 (w), 1588 (s), 1520 (m), 1277 (w), 971 (w), 898 (w), 867 (w), 786 (m), 746 (s), 726 (w), 685 (m), 676 (w), 652 cm-1 (w). 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,40-8,03 20 (m, 4 H, CHaromatico), 7,83-7,53 (m, 2 H, CHaromatico), 4,61 (t, 2 H, NCH 2, 3J = 7,2 Hz), 4,03 (q, 2 H, OCH 2CH 3, 3J = 6,9 Hz), 2,95 (s, 3 H, CH3), 2,10 (t, 2 H, CH 2COOch 2 CH3, 3J = 7,3 Hz), 1,99-1,83 (m, 2 H, CH2), 1,76 (s, 6 H, 2 x CH3), 1,73-1,66 (m, 2 H, CH2), 1,14 ppm (t, 3 H, OCH 2CH 3, 3J = 7,1 Hz). HRMS (ESI) (C22H28NO2 +): Calculado 338,2115, Hallado 338,2118, A = 0,3 mmu.
25
Bromuro de 3-(5-etoxicarbonilpentil)-1,1,2-trimetil-1H-benze[e]indolenio (2o): 1,1,2-trimetilbenz[e]indol (31 mg, 0,15 mmol) y etil ester del acido 6-bromohexanoico (100 mg, 0,45 mmol) se hicieron reaccionar (1 h) de manera analoga a bromuro de 3-(7-carboxiheptil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2d) y se procesaron. Rendimiento 41 mg 30 (63 %) de sustancia solida grisacea. IR (ATR): v = 3851 (w), 3420 (s), 2921 (m), 2851 (w), 1726 (s), 1622 (w), 1589 (m), 1556 (w), 1520 (m), 1477 (w), 1352 (m), 1227 (w), 1067 (w), 1014 (m), 941 (w), 899 (w), 805 (m), 786 (w), 744 (m), 728 (w), 652 cm-1 (w). 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 5 = 8,36-8,15 (m, 3 H, CHaromatico), 8,02 (d, 1 H CHaromatico), 3J = 9,1 Hz), 7,86-7,66 (m, 2 H, CHaromatico), 4,65 (t, 2 H, NCH2, 3J = 7,5 Hz), 4,07 (q, 2 H, OCH3 CH3, 3J = 7,2 Hz), 2,38 (t, 2 H, CH 2COOch 2 CH3, 3J = 7,0 Hz), 2,10-2,02 (m, 2 H, CH2), 1,99 (s, 3 H, CH3), 1,85 (s, 6 H, 2 x CH3), 1,7735 1,52 (m, 4 H, CH2), 1,20 ppm (t, 3 H OCH 2CH 3, 3J = 7,1 Hz). HRMS (ESI) (C23H30NO2 +): Calculado 352,2271, Hallado 352,2275, A = 0,4 mmu.
Bromuro de 3-(6-etoxicarbonilhexil)-1,1,2-trimetil-1H-benze[e]indolenio (2p): 1,05 g (5,04 mmol) 1,1,2- trimetilbenz[e]indol y etil ester del acido 7-bromoheptanoico (400 mg, 1,68 mmol) se calentaron 2 h a 120 °C. Tras el 5 enfriamiento se anadio dietileter (50 ml), se agitaron durante 16 h y se filtraron. Rendimiento 348 mg (22 %, contenido 48% ademas del material de partida de acuerdo con 1H-espectroscop^a RMN) de sustancia solida grisacea. 1H-NMR (600 MHz, CDCh): 5 = 8,11-8,07 (m, 4 H, CHaromatico), 7,75-7,70 (m, 2 H, CHaromatico), 4,88 (t, 2 H, NCH2, 3 J = 7,3 Hz), 4,09 (q, 2 H, OCH2 CH3, 3J = 7,1 Hz), 3,23 (s, 3 H, CH3), 2,28 (t, 2 H, CH 2COOch 2CH3, 3J = 7,3 Hz), 2,03-1,99 (m, 2 H, CH 2), 1,88 (s, 6 H, 2 x CH3), 1,65-1,59 (m, 2 H, CH2), 1,56-1,52 (m, 2 H, CH2), 1,46-1,40 (m, 10 2 H, CH2), 1,22 ppm (t, 3 H, OCH 2CH 3, 3J = 7,1 Hz). HRMS (ESI) (C24H32NO2+): Calculado 366,2428, Hallado 366,2426, A =-0,2 mmu.
15 Bromuro de 3-(2-metoxicarboniletil)-1,1,2-trimetil-1-benz[e]indolenio (2h): 1,1,2-trimetilbenz[e]indol (250 mg, 1,19 mmol) y metil ester del acido 3-bromopropionico (400 mg, 2,39 mmol) se calentaron 1 h a 120 °C, tras el enfriamiento se mezclaron con dietileter (50,0 ml), se agitaron durante 16 h, se filtraron, se disolvieron en cloroformo, se precipitaron con dietileter y se aspiraron. Rendimiento 321 mg (49%, contenido 68 % ademas del material de partida de acuerdo con 1H-espectroscopia RMN) de materia solida marron 1H-NMR (200 MHz, CDCh): 5 = 8,10-7,98 20 (m, 4 H, CHaromatico), 7,78-7,59 (m, 2 H, CHaromatico), 5,24 (t, 2 H, NCH2, 3J = 5,9 Hz), 3,58 (s, 3 H, OCH3), 3,27 (t, 2 H, CH 2COO CH3, 3J = 6,0 Hz), 3,24 (s, 3 H, CH3), 1,84 ppm (s, 6 H, 2 x CH3). HRMS (ESI) (C19H22NO2 +): Calculado 296,1645, Hallado 296,1638, A = -0,7 mmu.
25 Bromuro de 3-(4-metoxicarbonilbutil)-1,1,2-trimetil-1H-benze[e]indolenio (2i): 1,1,2-trimetilbenz[e]indol (214 mg, 1,02 mmol) y metil ester del acido 5-bromopentanoico (200 mg, 1,02 mmol) se calentaron 2 h a 120 °C, se dejaron enfriar, se mezclaron con dietileter (50,0 ml), se agitaron durante 16 h y se filtraron. Rendimiento 253 mg (28%, contenido 46% ademas del material de partida de acuerdo con 1H-espectroscopia RMN) de sustancia solida grisacea. 1H-NMR (200 MHz, CDCh): 5 = 8,15-8,01 (m, 4 H, CHaromatico), 7,87-7,63 (m, 2 H, CHaromatico), 4,97 (t, 2 H, 30 NCH2, 3J = 7,4 Hz), 3,64 (s, 3 H, OCH3), 3,25 (s, 3 H, CH3), 2,46 (t, 2 H, 3J = 6,8 Hz), 2,19-1,98 (m, 2 H, CH2), 1,89 (s, 6 H, 2 x CH3), 1,78-1,70 ppm (m, 2 H, CH2). HRMS (ESI) (C21H26NO2 +): Calculado 324,1958, Hallado 324,1949,
A = -0,9 mmu.
5 Bromuro de 3-(9-metoxicarbonilnonil)-1,1,2-trimetil-1H-benze[e]indolenio (2j): 1,1,2-trimetilbenz[e]indol (947 mg, 4,52 mmol) y metil ester del acido 10-bromodecanoico (400 mg, 1,50 mmol) se hicieron reaccionar de manera analoga a bromuro de 3-(4-metoxicarbonilbutil)-1,1,2-trimetil-1H-benze[e]indolenio (2i) y se procesaron. Rendimiento 310 mg (18 % contenido 40 % ademas del material de partida de acuerdo con 1H-espectroscopia RMN) de sustancia solida grisacea. 1H-NMR (200 MHz, CDCh): 5 = 8,14-8,00 (m, 4 H, CHaromatico), 7,79-7,60 (m, 2 H, CHaromatico), 4,86 (t, 10 2 H, NCH2, 3J = 7,7 Hz), 3,64 (s, 3 H, OCH3), 3,22 (s, 3 H, CH3), 2,27 (t, 2 H, 3J = 7,3 Hz), 2,08-1,90 (m, 4 H, 2 x CH2), 1,88 (s, 6 H, 2 x CH3 ), 1,60-1,30 ppm (m, 10 H, 5 x CH2). HRMS (ESI) (C26H36NO2+): Calculado 394,2741, Hallado 394,2729, A = -1,2 mmu.
15
Br
©
2 k
Bromuro de 3-(5-metoxicarbonildecil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2k): 1,1,2-trimetilbenz[e]indol (1,2 g, 5,73 mmol) y metil ester del acido 11-bromoundecanoico (400 mg, 1,43 mmol) se hicieron reaccionar (1,5 h) de manera analoga a bromuro de 3-(4-metoxicarbonilbutil)-1,1,2-trimetil-1H-benze[e]indolenio (2i) y se procesaron. Rendimiento 270 mg (25%, contenido 65% ademas del material de partida de acuerdo con ^-espectroscopia 20 RMN) de sustancia solida gris-azulada. 1H-NMR (400 MHz, CDCh): 5 = 8,11-7,99 (m, 4 H, CHaromatico), 7,75-7,60 (m, 2 H, CHaromatico), 4,86 (t, 2 H, NCH2, 3J = 7,7 Hz), 3,64 (s, 3 H, OCH3), 3,22 (s, 3 H, CH3), 2,27 (t, 2 H, 3J = 7,5 Hz), 2,01-1,93 (m, 2 H, CH2), 1,88 (s, 6 H, 2 x CH3), 1,61-1,54 (m, 2 H, CH2), 1,51-1,44 (m, 2 H, CH2), 1,40-1,32 (m, 2 H, CH2), 1,29-1,21 ppm (m, 8 H, 4 x CH2). HRMS (ESI) (C27H38NO2 +): Calculado 408,2897, Hallado 408,2895, A = -0,2 mmu.
25
Bromuro de 3-(10-propargiloxicarbonildecil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2q): 1,1,2-trimetilbenz[e]indol (517 mg, 2,47 mmol) y propargil ester del acido 11-bromoundecanoico (I. Ott et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 62230 629) (250 mg, 0,82 mmol) se hicieron reaccionar (1,5 h) de manera analoga a bromuro de 3-(4-metoxicarbonilbutil)-
1,1,2-trimetil-1H-benze[e]indolenio (2i) y se procesaron. Rendimiento 148 mg (35%) de sustancia solida negra. HRMS (ESI) (C29H38NO2 +): Calculado 432,2897, Hallado 432,2899, A = 0,2 mmu.
10
Sulfonato de 2-bromoetano de sodio: 1,2-dibromoetano (6,2 ml, 72 mmol) y sulfito de sodio (3 g, 24 mmol) se disolvieron en una mezcla de etanol (25 ml) y agua destilada (20 ml), se calentaron 6 h a reflujo, se dejaron enfriar, se extrajeron tres veces con cloroformo, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron al vado. Rendimiento 8,3 g (55 %) de sustancia solida incolora, punto de fusion 289 °C. IR (ATR): v = 3600 (w), 3528 (w), 3408 (s), 2980
(w), 2946 (w), 2087 (w), 1635 (w), 1615 (s), 1435 (m), 1411 (m), 1294 (m), 1263 (w), 1202 (m), 1168 (m), 1112 (w), 1041 (s) 794 (w), 779 (w), 750(w), 674 (w), 617 cm-1 (w). HRMS (ESI) (C2H4BrO3S"): Calculado 186,9070, Hallado 186,9070, A = 0 mmu.
15 Sulfonato de 5-bromopentano de sodio: 1,5-dibromopentano (16,4 g, 71 mmol), sulfito de sodio (3 g, 24 mmol), etanol (25 ml) y agua (20 ml) se hicieron reaccionar de manera analoga a sulfonato de 2-bromoetano de sodio y se procesaron. Rendimiento 7,4 g (41 %) de sustancia solida incolora. IR (ATR): v = 3485 (m), 3411 (w), 2978 (w), 2930 (m), 2908 (w), 2895 (w), 2867 (w), 2851 (w), 1636 (w), 1616 (w), 1487 (w), 1466 (m), 1410 (w), 1390 (w), 1329 (w), 1314 (w), 1293 (w), 1262 (w), 1224 (m), 1207 (s), 1180 (s), 1044 (s), 988 (w), 938 (w), 823 (w), 804 (w), 792 (w), 729 20 (w), 618 cm-1 (w). HRMS (ESI) (C5HnBrNaO3S+): Calculado 252,9504, Hallado 252,9820, A = 31,6 mmu.
Sulfonato de 10-bromodecano de sodio: 1,10-dibromodecano (7,5 g, 25 mmol), sulfito de sodio (1,4 g, 11 mmol), 25 etanol (25 ml) y agua (20 ml) se hicieron reaccionar de manera analoga a sulfonato de 2-bromoetano de sodio y se procesaron. Rendimiento 1,8 g (23 %), de sustancia solida incolora, punto de fusion 342 °C. IR (ATR): v = 3541 (s), 3481 (s), 2916 (s), 2874 (m), 2853 (s), 2095 (w), 1627 (m), 1472 (m), 1307 (w), 1281 (w), 1250 (w), 1230 (m), 1197 (m), 1178 (s), 1055 (m), 1044 (m), 968 (w), 796 (m), 721 (w), 640 (w), 608 cm-1 (m). HRMS (ESI) (C10H21BrNaO3S+): Calculado 323,0287, Hallado 323,0602, A = 31,5 mmu.
30
Bromuro de 3-(5-bromopentil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2w): 1,1,2-trimetilbenz[e]-indol (1,0 g, 4,8 mmol) y 1,5-dibromopentano (0,22 ml, 1,6 mmol) se calentaron 2 h a 120 °C, se dejaron enfriar, se mezclaron con 35 dietileter (30 ml), se agitaron durante 16 h, se aspiraron, se disolvieron en poco diclorometano y se precipitaron con dietileter. Rendimiento 860 mg (54%, contenido 44% ademas del material de partida se determino con espectroscopia 1HNMR) de sustancia solida marron, punto de fusion 123 °C. IR(ATR):v = 3393 (s), 3058 (w), 2976 (m), 2928 (m), 2867 (w), 2714 (w), 2667 (w), 2588 (w), 2362 (m), 2336 (w), 1982 (w), 1739 (w), 1702 (w), 1632 (w), 1618 (w), 1582 (s), 1522 (s), 1464 (s), 1388 (w), 1367 (w), 1352 (w), 1279 (w), 1206 (m), 1148 (w), 1130 (w), 1039 40 (w), 1007 (w), 938 (w), 897 (w), 871 (w), 817 (s), 803 (s), 790 (m), 746 (s), 711 (w), 692 (w), 668 cm-1 (w). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 5 = 8,04-7,91 (m, 4H, Haromatico),7,70-7,49 (m, 2H, Haromatico), 4,95 (t, 2H, NCH2, 3J = 7,3 Hz), 3,30 (s, 3H, CH3), 3,25-3,19 (m, 4H, 2 x CH2), 2,41-2,25 (m, 2H, CH2), 2,17-2,03 (m, 2H, CH2), 1,77 ppm (s, 6H, 2 x CH3).
Adicionalmente se presentan otras senales pertenecientes al educto en el espectro NMR. De ello resulta una 45 conversion de 44 %.
Bromuro de 3-(10-bromopentil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2x): 1,1,2-trimetilbenz[e]indol (2,0 g, 10 mmol) y 1,10-dibromodecano (0,75 ml, 3,3 mmol) se calentaron 40 min a 120 °C, se dejaron enfriar, se mezclaron con 5 dietileter (30 ml), se agitaron durante 16 h y se aspiraron. Rendimiento 1,3 g (32%, contenido 40% ademas del material de partida), punto de fusion 109 °C. IR(ATR): v = 3394 (s, br), 3056 (w), 2977 (w), 2926 (s), 2854 (m), 2717 (w), 2665 (w), 2616 (w), 2591 (w), 2455 (w), 2038 (w), 1824 (w), 1633 (w), 1316 (w), 1582 (s), 1523 (m), 1465 (s), 1391 (w), 1368 (w), 1352 (w), 1334 (w), 1281 (w), 1216 (m), 1175 (w), 1147 (w), 1130 (w), 1040 (w), 1007 (w), 982 (w), 932 (w), 896 (w), 870 (w), 817 (m), 790 (w), 746 (s), 692 (w), 659 cm-1 (w). 1H-NMR (200 MHz, CDCh): 5 = 8,1410 7,98 (m, 4H, Haromatico), 7,76-7,58 (m, 2H, Haromatico), 4,93-4,82 (m, 2H, NCH2), 3,29 (s, 3H, CH3), 2,10-1,84 (m, 2H, CH2), 1,86 (s, 6H, 2 x CH3), 1,84-1,76 (m, 4H, 2 x CH2), 1,70-1,20 ppm (m, 12H, 6 x CH2). Adicionalmente existen las senales del material de partida en el espectro NMR y producen una conversion de 40 %. HRMS (ESI) (C25H35BrN+): Calculado 428,1947, Hallado 428,1948, A = 0,1 mmu.
15
Bromuro de 1,1,2-trimetil-3-pentil-1H-benz[e]indolenio: 1,1,2-trimetilbenz[e]indol (690 mg, 3,31 mmol) y 1- bromopentano (0,20 ml, 1,6 mmol) se calentaron 1,5 h a 120 °C, se dejaron enfriar, se mezclaron con dietileter (20 ml), se agitaron durante 16 h y se aspiraron. Rendimiento 182 mg (24 %, contenido 80 % ademas del material de 20 partida de acuerdo con 1H-espectroscopia RMN) de sustancia solida marron, que se utilizo sin limpieza adicional para la siguiente condensation, punto de fusion 241 °C. IR (ATR): v = 3398 (w), 3052 (w), 2929 (w), 2869 (w), 2709 (w), 2588 (w), 1819 (w), 1643 (m), 1584 (s), 1524 (m), 1464 (s), 1394 (m), 1218 (w), 1204 (w), 1148 (w), 1007 (w), 846 (w), 802 (s), 744 cm-1 (s). 1H-NMR (200 MHz, CDCh): 5 = 8,15-8,01 (m, 4H, Haromatico), 7,75-7,62 (m, 2H, Haromatico), 4,88 (t, 2H, NCH2, J = 7,7 Hz), 3,23 (s, 3H, CH3), 2,05-1,96 (m, 2H, CH2), 1,89 (s, 6H, 2 x CH3), 1,71-1,68 25 (m, 2H, CH2), 1,56-1,40 (m, 2H, CH2), 0,92 ppm (t, 3H, CH 2CH3, 3J = 7,0 Hz). Adicionalmente existen las senales del material de partida en el espectro NMR y producen una conversion de 80 %. HRMS (ESI) (C20H26N+): Calculado 280,2060, Hallado 280,2057, A = -0,3 mmu.
30
3-(4-sulfobutil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indol (2t): 1,1,2-trimetilbenz[e]indol (1,0 g, 4,8 mmol) y 1,4-butanosultona (0,50 ml, 4,8 mmol) se calentaron 2,5 h a 130 °C, tras el enfriamiento se filtraron, se lavaron con acetona y se secaron 3 h a 100 °C. Rendimiento 1,13 g (70 %) sustancia solida gris-blanca, punto de fusion 263 °C (Lit Review: H. Langhals, C. Haritoglou, Der Ophthalmologe 2009, 106, 16-20: 266 °C). IR (ATR): v = 3435 (m), 2939 (w), 1636 (w), 35 1584 (w), 1523 (w), 1468 (m), 1199 (s), 1034 (s), 872 (w), 824 (m), 791 (w), 758 (m), 737 cm-1 (w). 1H-NMR (400
MHz, CD3OD): 5 = 8,32 (d, 1H, Haromatico, 3J = 8,5 Hz), 8,24 (d, 1H, Haromatico, 3J = 8,9 Hz), 8,16 (d, 1H, Haromatico, 3J =
8.2 Hz), 8,06 (d, 1H, Haromatico, 3J = 9,0 Hz), 7,80 (ddd, 1 H, Haromatico, 4J = 1,3 Hz, 3 J = 6,9 Hz, 3J = 8,4 Hz), 7,71 (ddd, 1H, Haromatico, 4J = 1,1 Hz, 3J = 6,9 Hz, 3J = 8,1 Hz), 4,70-4,64 (m, 2H, NCH2), 2,91 (t, 2H, CH2SO3-, 3J= 7,1 Hz), 2,26- 2,18 (m, 2H, CH 2), 2,03- 1,94 (m, 2H, CH2), 1,84 (s, 6H, 2x CH3), 1,30 ppm (s, 3H, CH3). 13C-NMR (100
5 MHz, CD3OD): 5 = 196,6, 138,7, 137,5, 134,1, 131,3, 129,9, 128,5, 127,9, 127,5, 123,2, 112,7, 56,1,49,9, 26,4, 23,0,
22.1.21.2 ppm. HRMS (ESI) (C19H24NO3S): Calculado 346,1471, HaNado 346,1473, A = 0,2 mmu.
10 Sal sodica de bromuro 3-(5-sulfopentN)-1,1,2-trimetiMH-benz[e]mdolemo (2u): 1,1,2-trimetNbenz[e]indol (744 mg, 3,56 mmol) y sulfonato de 5-bromopentano de sodio (300 mg, 1,18 mmol) se calentaron 2 h a 150 °C, se dejaron enfriar, se mezclaron con dietileter (30 ml), se agitaron durante 16 h, se filtraron, se disolvieron en poco metanol y se precipitaron con dietileter. Rendimiento (59 %) de sustancia solida azul- negra, punto de fusion 213 °C. IR(ATR): v = 3054 (w), 2963 (m), 2928 (m), 2866 (w), 2661 (w), 2614 (w), 2587 (w), 2456 (w), 1960 (w), 1915 (w), 15 1819 (w), 1782 (w), 1700 (w), 1645 (m), 1621 (m), 1570 (s), 1519 (s), 1466 (s), 1431 (m), 1377 (m), 1346 (m), 1282 (w), 1263 (w), 1242 (m), 1218 (s), 1206 (m), 1180 (m), 1036 (w), 1022 (w), 974 (m), 929 (m), 871 (s), 827 (s), 803 (s), 755 (s), 756 (s), 682 (w), 666 (m), 608 cm-1 (m). 1H-NMR (200 MHz, CDCU): 5 = 8,35-8,00 (m, 4H, Haromatico), 7,827,64 (m, 2H, Haromatico), 4,64 (t, 2H, NCH2, 3J = 7,5 Hz), 3,56 (t, 2H, CH2SO3H, 3J = 6,3 Hz), 2,11-1,98 (m, 2H, CH2), 1,82 (s, 6H, 2 x CH3), 1,79 (s, 3H, CH3), 1,62-1,50 ppm (m, 4H, 2 x CH2). HRMS (ESI) (C20H25NNaO3S+): Calculado 20 328,1447, Hallado 328,1447, A = 0 mmu.
Sal sodica de bromuro 3-(10-sulfodecil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indol (2v): como referenda bromuro de 3-(10- 25 bromopentil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (600 mg, 1,18 mmol) y sulfito de sodio (50 mg, 0,39 mmol) se disolvieron en una mezcla de etenol (5,0 ml) y agua (3,0 ml), se calentaron 6 h a reflujo y despues se dejaron enfriar. La fase organica (1,10-dibromodecano) se elimino y la fase acuosa inferior se extrajo 3 veces con cloroformo. Las fases de cloroformo reunidas se secaron mediante sulfato de magnesio y se evaporaron al vado. Rendimiento 165 mg (79 %). de sustancia solida incolora. IR(ATR): v = 2923 (s), 2853 (m), 1703 (m), 1521 (m), 1465 (w), 1352 (w), 30 1208 (m), 1035 (m), 810 (s), 750 cm-1 (m). 1H-NMR (200 MHz, CDCU): 5 = 8,09-7,91 (m, 4H, Haromatico), 7,77-7,64 (m, 2H, Haromatico), 3,93-3,90 (m, 2H, NCH2), 3,65-3,54 (m, 2H, CH2SO3H), 2,38 (s, 3H, 2 x CH3), 2,07-1,97 (m, 2H, CH2), 1,83-1,76 (4H, 2 x CH2), 1,55 (s, 6H, 2 x CH3), 1,39-1,22 ppm (m, 10H, 5 x CH2). MS (EI+): m/z (%): 556,6 [M+2HNa].
1,1,2-trimetil-1H-sulfobenz[e]indol (4): como referencia 1,1,2-trimetilbenz[e]indol (1,0 g, 5,0 mmol) se disolvio en nitrobenceno (5,0 ml), se mezclo bajo enfriamiento con hielo cuidadosamente por goteo con acido sulfurico fumante (0,65 ml, 5,0 mmol, contenido de SO3 65 %, subida de temperatura a 20 °C, enfriamiento hasta el final de la emision de humo), se dejo calentar a temperatura ambiente, se agito 4 h, se libero del nitrobenceno mediante decantacion y 5 destilacion de vapor de agua siguiente (hasta el estado inodoro) y se evaporo. Rendimiento 1,00 g (69 %). aceite viscoso, negro, que se utilizo sin limpieza adicional para la siguiente condensation. HRMS (ESI) (Ci5Hi4NO3S-): Calculado 288,0700, Hallado: 288,0698, A = -0,2 mmu.
10
como referencia
3-(10-carboxMdecM)-1,1,2-trimetiMH-sulfobenz[e]mdol (5c): como referencia bromuro de 3-(10-carboxidecil)-
1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2f, 300 mg, 0,632 mmol), nitrobenceno (5,0 ml) y acido sulfurico fumante (0,08 ml, 15 0,63 mmol, contenido de SO3 65 %) se hicieron reaccionar de manera analoga a 1,1,2-trimetil-1H-sulfobenz[e]indol (4) (3 d tiempo de reaction) y se procesaron. Rendimiento 300 mg (85 %). aceite viscoso, negro, que se utilizo sin limpieza adicional para la siguiente condensacion. 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 5 = 8,41-8,01 (m, 4H, Haromatico), 7,87-7,66 (m, 1H, Haromatico), 4,63 (t, 2H, NCH2, 3J = 7,3 Hz), 3,35 (s, 3H, CH3), 2,28 (t, 2H, CH2CO2CH3, 3J = 7,3 Hz), 2,69-1,93 (m, 2H, CH2), 1,82 (s, 6H, 2 x CH3), 1,64-1,30 ppm (m, 14H, 7 x CH2). HRMS (ESI) (C26H34NO5S-): 20 Calculado 472,2169, Hallado 472,2159, A = -1 mmu.
3-(2-etoxicarboniletil)-1,1,2-trimetil-1H-sulfobenz[e]indol como referencia (5e): bromuro de 3-(2-etoxicarboniletil)- 25 1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (300 mg, 0,768 mmol), nitrobenceno (5,0 ml) y acido sulfurico fumante (0,10 ml, 0,77 mmol, contenido de SO3 65 %) se hicieron reaccionar de manera analoga a 5c y se procesaron. Rendimiento 250 mg (69 %) aceite viscoso, negro que se utilizo sin limpieza adicional para la siguiente condensacion. 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 5 = 8,37-8,03 (m, 4H, Haromatico), 7,84-7,66 (m, 1H, Haromatico), 4,96-4,87 (m, 2H, NCH2), 4,22-4,20 (m, 2H, OCH2 CH3), 3,32-3,13 (m, 2H, CO2CH2CH3), 2,95-2,85 (m, 3H, OCH2CH3), 1,82 ppm (s, 6H, 2 x CH3). Los 30 protones de 2-metilo se intercambian con el disolvente y no aparecen por tanto en el espectro NMR.
3-(5-Etoricarbonilpentil)-1,1,2-trimetil-1H-sulfobenz[e]indol como referencia (5g): bromuro de 3-(5-
etoxicarbonilpentil)-1,1,2-trimetil-1H-benze[e]indolenio (230 mg, 0,532 mmol) y nitrobenceno (5,0 ml) y acido sulfurico fumante (0,06 ml, 0,53 mmol, contenido de SO3 de 65 %) se hicieron reaccionar de manera analoga a 5c y se 5 procesaron. Rendimiento 111 mg (41 %) aceite viscoso, negro, que se utilizo sin limpieza adicional para la siguiente condensacion. 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 5 = 8,39-8,29 (m, 2H, Haromatico), 8,18-8,01 (m, 2H, Haromatico), 7,87-7,74 (m, 1H, Haromatico), 4,64 (t, 2H, NCH2, 3J = 7,6 Hz), 4,20-4,17 (m, 2H, OCH2 CH3), 2,95-2,85 (m, 3H, OCH2CH 3), 2,37 (t, 2H, CH 2CO2CH 2 CH3, 3J = 6,9 Hz), 2,10-1,95 (m, 2H, CH2), 1,81 (s, 6H, 2 x CH3), 1,74-1,50 ppm (m, 4H, 2 x CH2). Los protones de metilo en la posicion 2 se intercambiaron con el disolvente y no aparecen por tanto en el 10 espectro NMR. HRMS (ESI) (C23H30O5S+): Calculado 432,1839, Hallado 432,1484, A = 35,5 mmu.
3-(4-sulfobutil)-1,1,2-trimetil-1H-sulfobenz[e]indol (5a): como referencia 3-(4-sulfobutil)-1,1,2-trimetil-1H- 15 benz[e]indol (300 mg, 0,868 mmol), nitrobenceno (5,0 ml) y acido sulfurico fumante (0,11 ml, 0,87 mmol, contenido de SO3 65 %) se hicieron reaccionar (2 d agitacion a temperatura ambiente) de manera analoga a 1,1,2-trimetil-1H- sulfobenz[e]indol (4) y se procesaron. Rendimiento 200 mg (46 %) aceite viscoso, negro, que se utilizo sin limpieza adicional para la siguiente condensacion. HRMS (ESI) (C19H24NO6S2 +): Calculado 426,1040, Hallado 426,1039, A = -0,1 mmu.
20
Smtesis de colorantes de carbocianina
25 Bromuro de 3,3'-Di-(2-carboryetil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3a): bromuro de 3-(2- carboxietil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]-indolenio (2a, 540 mg, 1,50 mmol) se disolvio a atmosfera de argon en piridina (2,00 ml), se calento 116 °C, se mezclo lentamente a goteo con trietil ester del acido ortoformico (0,250 ml, 3,00 mmol) (coloracion azul violeta), se calento 2 h a reflujo, tras el enfriamiento se mezclo con dietileter (10,0 ml) (precipitacion del colorante como sustancia solida dorada), se decanto, se disolvio varias veces en poco etanol y se 30 precipito con dietileter, finalmente se filtro, se seco a vacfo y se limpio con cromatograffa flash (RP 18, metanol/H2O/acido acetico 1:1:0,4 para la aplicacion del colorante, metanol/H2O/acido acetico 2:1:0,4 para la elucion de subproductos, metanol/H2O/acido acetico 10:1:0,4 para la elucion del colorante). Rendimiento 600 mg (70 %) de sustancia solida dorada, que forma soluciones violetas fluorescentes en rojo, punto de fusion 199 °C. Rf (RP 18, metanol/H2O/acido acetico 10:1:0,4) = 0,62, IR (ATR): v = 3344 (w, br), 2921 (m, br), 1723 (s), 1633 (w), 1586 (w), 35 1552 (s), 1519 (m), 1471 (m), 1422 (s), 1350 (m), 1279 (w), 1226 (m), 1153 (m), 1127 (m), 1011 (m), 924 (s), 876 (w), 803 (w), 787 (w), 747 (w), 729 (w), 681 (w), 651 cm'1 (w). 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 5 = 8,27 (d, 2 H, Haromatico, J = 8,7 Hz), 8,01 (t, 4 H, Haromatico, J = 7,6 Hz), 7,67 (t, 5 H, Haromatico, J = 6,6 Hz), 7,50 (t, 2 H, Haromatico, Halilo , 3J =
7,5 Hz), 6,57 (d, 2 H, Halilo, 3Je = 12,9 Hz), 4,68-4,45 (m, 4 H, 2 x NCH 2), 2,95-2,75 (m, 4 H, 2 x CH 2), 2,06 ppm (s, 12 H, 4 x CH3). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): 5 = 176,1, 149,4, 139,2, 133,5, 132,2, 130,4, 129,7, 127,9, 127,4, 40 124,9, 121,9, 110,9, 110,9, 110,8, 65,5, 51,0, 26,6, 14,0 ppm. UV/VIS (EtOH): Amax (Erel): 591 (1,0), 554 nm (0,68). UV/VIS (sustancia solida/algodon): Amax (Erel): 599 (1,0), 555 nm (0,98). UV/ViS (sustancia solida/lana): Amax (Erel): 559 (1,0), 595 nm (0,98). UV/VIS (sustancia solida/pelos): Amax (Erel): 595 (1,0), 555 nm (0,98). Fluorescencia (EtOH):
/max (Irel): 622 (1,0), 664 nm (0,70). Fluorescencia (sustancia solida/algodon): /max (Irei): 667 (1,0), 643 nm (0,85). Fluorescencia (sustancia solida/lana): /max (Irel): 635 (1,0), 667 nm (0,95). Fluorescencia (sustancia solida/pelos): /max (Irei): 624 (1,0), 665 nm (0,69). Rendimiento cuantico de fluorescencia (CHCl3, /exe = 562 nm, E562/1 cm = 0,0146; Referencia: S-13 con 0 = 1,00): 0,35, HRMS (ESI) (C37H37N2O4 +): Calculado 573,2748, Hallado 573,2747, A = -0,1 5 mmu.
Bromuro de 3,3'-di-(4-carboxybutil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3b): bromuro de 3-(4- 10 carboxibutilo)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2b, 140 mg, 0,36 mmol), 3-picolina (1,00 ml) y trietil ester del acido ortoformico (0,12 ml, 0,72 mmol) se llevaron a reaccion como se describio en bromuro de 3,3'-di-(2-carboxietil)- 1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3a) y se procesaron. Rendimiento 100 mg (39%) de sustancia solida dorada, que forma soluciones violetas fluorescentes en rojo. Rf (RP 18, metanol/H2O/acido acetico 10:1:0,4) = 0,43, IR (ATR): v = 2922 (s), 2348 (m), 2213 (w), 1707 (m), 1555 (s), 1519 (s), 1479 (m), 1427 8s), 1360 (m), 1226 15 (m), 1154 (m), 1014 (m), 936 (m), 805 8w), 746 cm-1 (w). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 6 = 8,28 (d, 2 H, Haromatico, J =
8,5 Hz), 8,03 (dd, 5 H, Haromatico, Halilo, J = 8,5 Hz, 3Je = 12,3 Hz), 7,70-7,64 (m, 4 H, Haromatico), 7,55-7,48 (m, 2 H, Haromatico), 6,55 (d, 2 H, Halilo, 3Je = 13,0 Hz), 4,39-4,28 (m, 4 H, 2 x NCH2), 2 49-2,35 (m, 4 H, 2 x CH2), 2,09 (s, 12 H, 4 x CH3), 2,00-1,91 (m, 4 H, 2 x CH2) 1,90-1,80 ppm (m, 4 H, 2 x CH2). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): 6 = 175,9, 149,3, 39,4, 133,5, 132,2, 130,5, 129,7, 127,9, 127,4, 124,8, 121,9, 110,8, 101,9, 101,9, 50,9, 43,8, 26,6 ppm. 20 UV/VIS (EtOH): /max (Erel): 591 (100), 552 nm (69). UV/VIS (sustancia solida/algodon): /max (Eel): 598 (1,0), 559 nm (0,98). Uv/VIS (sustancia solida/lana): /max (Erel): 558 (1,0), 591 nm (0,95). UV/VIS (sustancia solida/pelos): /max (Erel): 598 (1,0), 560 nm (0,81). Fluorescencia (EtOH): /max (Irel): 608 (1,0), 652 nm (0,30). Fluorescencia (sustancia solida/algodon): /max (Irel): 667 (1,0), 628 nm (0,66). Fluorescencia (sustancia solida/lana): /max (Irel): 635 (1,0), 668 nm (0,97). Fluorescencia (sustancia solida/pelos): /max (Irel): 624 (1,0), 665 nm (0,68). Rendimiento cuantico de 25 fluorescencia (CHCl3, /exc = 559 nm, E559/1 cm = 0,0120, Referencia: S-13 con 0 = 1,00): 0,49, HRMS (ESI) (C41H45N2O4): Calculado 629,3374 Hallado 629,3380, A = 0,6 mmu.
Bromuro de 3,3'-Di-(5-carboxipentil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3c): bromuro de 3-(5- 30 carboxipentil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2c, 150 mg, 0,37 mmol), 3-picolina (2,00 ml) y trietil ester del acido ortoformico (0,10 ml, 0,74 mmol) se hicieron reaccionar como se describio en bromuro de 3,3'-di-(2-carboxietil)- 1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3a) y se procesaron. Rendimiento 150 mg (55%) de sustancia solida dorada, que forma soluciones violetas fluorescentes en rojo. Rf (RP 18, metanol/H2O/acido acetico 10:1:0,4) = 0,66, IR (ATR): v = 3416 (w, br), 3054 (w), 2978 (w), 2935 (w), 2859 (w), 1727 (s), 1626 (w), 1588 (w), 1547 (s), 1519 35 (m), 1487 (m), 1469 (w), 1424 (s), 1370 (w), 1348 (w), 1275 (w), 1227 (s), 1170 (m), 1140 (m), 1125 (m), 1031 (w), 1011 (m), 977 (m), 926 (s), 891 (w), 878 (w), 865 (w), 829 (w), 805 (m), 787 (w), 769 (w), 748 (w), 725 (w), 684 (w), 652 cm-1 (w). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 6 = 8,78 (t, 1 H, Halilo, 3J = 13,5 Hz), 8,30 (d, 2 H, Haromatico, 3J = 8,5 Hz),
8,06 (d, 2 H, Haromatico J = 8,8 Hz), 8,02 (d, 2 H, Haromatico, 3J = 8,2 Hz), 7,68 (ddd, 2 H, Haromatico, 4 J = 1,3 Hz, 3J = 6,9 Hz, 3J = 8,4 Hz), 7,64 (d, 2 H, Haromatico, J = 8,9 Hz), 7,52 (ddd, 2 H, Haromatico, 4J = 1,0 Hz, 3J = 6,9 Hz, 3J = 8,1 Hz), 40 6,53 (d, 2 H, Halilo, 3J E = 13,5 Hz), 4,30 (t, 4 H, 2 x NCH2, 3 J = 7,5 Hz), 2,35 (t, 4 H, 2 x CH 2CO2H, 3J = 7,2 Hz), 2,11 (s, 12H, 4 x CH 3), 2,04-1,86 (m, 4H, 2 x CH2), 1,79-1,70 (m, 4H, 2 x CH2), 1,63-1,55 ppm (m, 4 H, 2 x CH2). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): 6 = 175,9, 149,3, 139,4, 133,5, 132,2, 130,5, 129,7, 127,9, 127,4, 124,9, 121,9, 110,8,
101,7, 51,0, 43,9, 27,1, 26,6, 26,1, 22,8, 16,9 ppm. UV/VIS (EtOH): /max (Erel): 591 (1,0), 554 nm (0,68). UV/VIS (sustancia solida/algodon): /max (Erel): 598 (1,0), 554 nm (0,99). UV/VIS (sustancia solida/lana): /max (Erel): 558 (1,0),
594 nm (0,97). UV/VIS (sustancia solida/pelos): Amax (Erel): 598 (1,0), 556 nm (0,90). Fluorescencia (EtOH): Amax (Irel): 611 (1,0), 655 nm (0,50). Fluorescencia (sustancia solida/algodon): Amax (Irel): 661 (1,0), 644 nm (0,93). Fluorescencia (sustancia solida/lana): Amax (Irel): 632 (1,0), 667 nm (0,88). Fluorescencia (sustancia solida/pelos): Amax (Irel): 623
(1,0), 660 nm (0,71). Rendimiento cuantico de fluorescencia (CHCl3, Aexe = 559 nm, £562/1 um = 0,0126; Referencia: 5 S-13 con 0 = 1,00): 0,50, HRMS (ESI) (C43H49N2O/): Calculado 657,3687, Hallado 657,3691, A = 0,4 mmu.
Bromuro de 3,3'-Di-(7-carboxiheptil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3d): bromuro de 3-(7- 10 carboxiheptil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]-indolenio (2d, 150 mg, 0,35 mmol), 3-picolina (1,00 ml) y trietil ester del acido ortoformico (0,12 ml, 0,70 mmol) se hicieron reaccionar como se describio en bromuro de 3,3'-di-(2-carboxietil)- 1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3a) y se procesaron. Rendimiento 80,0 mg (54%) de sustancia solida dorada, que forma soluciones violetas fluorescentes en rojo. IR (ATR): v = 2927 (s), 2348 (w), 2233 (w), 1720 (s, br), 1552 (s), 1519 (m), 1479 (w), 1422 (s), 1351 (m), 1225 (m), 1141 (m), 1011 (m), 931 (m), 806 cm-1 (w). 1H- 15 NMR (400 MHz, CD3OD): 5 = 8,78 (t, 1 H, Halilo, 3Je = 13,5 Hz), 8,30 (d, 2 H, Haromatico , 3J = 8,3 Hz), 8,05 (t, 4 H, Haromatico, 3J = 7,8 Hz), 7,73-7,61 (m, 4 H, Haromatico), 7,57-7,49 (m, 2 H, Haromatico), 6,53 (d, 2 H, Halilo , Je = 13,3 Hz), 4,29 (t, 4 H, 2 x NCH2, 3J = 7,7 Hz), 2,29 (t, 4 H, 2 x CH 2CO2H, 3J = 7,3 Hz), 2,11 (s, 12 H, 4 x CH3), 1,99-1,84 (m, 4 H, 2 x CH2), 1,63-1,40 ppm (m, 16 H, 8 x CH2). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): 5 = 175,9, 133,5, 132,2, 130,5, 129,7, 127,9, 127,4, 125,2, 124,9, 121,9, 112,4, 110,7, 101,7, 57,0, 51,0, 26,6, 16,9 ppm. UV/VIS (EtOH): Amax (Erel): 591 20 (1,0), 554 nm (0,70). UV/VIS (sustancia solida/algodon): Amax (Erel): 599 (1,0), 554 nm (0,99). UV/VIS (sustancia solida/lana): Amax (Erel): 558 (1,0), 595 nm (0,97). UV/VIS (sustancia solida/pelos): Amax (Erel): 599 (1,0), 555 nm (0,92). Fluorescencia (EtOH): Amax (Irel): 602 (1,0), 661 nm (0,25). Fluorescencia (sustancia solida/algodon): Amax (Irel): 669
(1,0), 646 nm (0,94). Fluorescencia (sustancia solida/lana): Amax (Irel): 632 (1,0), 668 nm (0,89). Fluorescencia (sustancia solida/pelos): Amax (Irel): 635 (1,0), 666 nm (0,86). Rendimiento cuantico de fluorescencia (CHCh, Aexe = 25 558 nm, E562/1 cm = 0,0161. Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,43. HRMS (ESI) (C4/H57N2O4+): Calculado 713,4313, Hallado 713,4324, A = 1,1 mmu.
Bromuro de 3,3'-Di-(9-carboxinonil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3e): bromuro de 3-(9- 30 carboxinonil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2e, 100 mg, 0,21 mmol), 3-picolina (1,00 ml) y trietil ester del acido ortoformico (0,07 ml, 0,43 mmol) se hicieron reaccionar como se describio en bromuro de 3,3'-di-(2-carboxietil)- 1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3a) y se procesaron. Rendimiento 41,0 mg (23%) de sustancia solida dorada, que forma soluciones violetas fluorescentes en rojo. Rf (RP 18, metanol/H2O/acido acetico 10 : 1 : 0,4) = 0,4, IR (ATR): v = 3381 (w), 3056 (w), 2923 (s), 2852 (s), 2350 (w), 2287 (w), 1711 (m), 1626 (w), 1588 (w), 1554 35 (s), 1520 (m), 1479 (m), 1423 (s), 1357 (m), 1277 (w), 1224 (m), 1168 (m), 1142 (m), 1127 (m), 1012 (m), 971 (w), 930 (s), 898 (w), 867 (w), 806 (m), 786 (w), 746 (w), 726 (w), 685 (w), 676 (w), 652 cm-1 (m). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 5 = 8,78 (t, 1 H, Halilo, 3Je = 13,2 Hz), 8,29 (d, 2 H, Haromatico, 3J = 8,6 Hz), 8,06 (d, 2 H, Haromatico, 3J = 8,8 Hz), 8,03 (d, 2 H, Haromatico, 3 J = 8,1 Hz), 7,72-7,62 (m, 4 H, Haromatico), 7,55-7,50 (m, 2 H, Haromatico), 6,51 (d, 2 H, Halilo , 3Je = 13,5 Hz), 4,29 (t, 4 H, 2 x NCH2, 3J = 7,5 Hz), 2,20 (t, 4 H, 2 x CH 2CO2H, 3 J = 7,2 Hz), 2,11 (s, 12 H, 4 x CH3), 40 1,96-1,88 (m, 8 H, 4 x CH2), 1,60-1,50 (m, 8 H, 4 x CH2), 1,49-1,40 (m, 4 H, 2 x CH2), 1,33-1,30 ppm (m, 8 H, 4 x CH2). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): 5 = 175,9, 149,3, 139,4, 133,5, 132,2, 130,5, 129,8, 127,9, 127,5, 124,9, 121,9,
110,8, 101,6, 51,0, 44,0, 28,9, 28,9, 28,8, 27,4, 26,6, 26,3, 25,2, 16,9 ppm. UV/VIS (EtOH): Amax (Erel): 594 (1,0), 555 nm (0,65). UV/VIS (sustancia solida/algodon): Amax (Erel): 569 (1,0), 557 nm (0,99). UV/VIS (sustancia solida/lana): Amax (Erel): 565 (1,0), 597 nm (0,90). UV/VIS (sustancia solida/pelos): Amax (Erel) 603 (1,0), 557 nm (0,95).
Fluorescencia (EtOH): /max (/rei): 604 (1,0), 651 nm (0,25). Fluorescencia (sustancia solida/algodon): /max (/rel): 669
(1,0), 645 nm (0,94). Fluorescencia (sustancia solida/lana): /max (/rel): 632 (1,0), 668 nm (0,89). Fluorescencia (sustancia solida/pelos): /max (/rel): 635 (1,0), 666 nm (0,87). Rendimiento cuantico de fluorescencia (CHCl3, /exc = 557 nm, £562/1 cm = 0,0180, Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,59, HRMS (ESI) (C51H65N2O4+): Calculado 769,4939, 5 Hallado 769,4941, A = 0,2 mmu.
Bromuro de 3,3'-di-(10-carboxidecil)-1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3f): bromuro de 3-(10- 10 carboxi-decil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2f, 117 mg, 0,25 mmol), piridina (2,5 ml) y trietil ester del acido ortoformico (0,08 ml, 0,5 mmol) se hicieron reaccionar como se describio en bromuro 3,3'-di-(2-carboxietil)-1,1,1',1'- tetrametil-1H dibenz[e]indocarbocianina (3a) (120 °C) y se procesaron. Rendimiento 118 mg (54%) de sustancia solida dorada, que forma soluciones violetas fluorescentes en rojo. IR (ATR): v = 3381 (w), 3056 (w), 2923 (s), 2852 (s), 2350 (w), 2287 (w), 1711 (m), 1626 (w), 1588 (w), 1554 (s), 1520 (m), 1479 (m), 1423 (s), 1357 (m), 1277 (w), 15 1224 (m), 1012 (m), 971 (w), 930 (s), 898 (w), 867 (w), 806 (m), 786 (w), 746 (w), 726 (w), 685 (w), 676 (w), 652 cm-1 (m). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 5 = 8,77 (t, 1 H, CHalilo, 3Je = 13,4 Hz), 8,29 (d, 2 H, CHaromatico, 3J = 8,6 Hz), 8,05 (d, 2 H, CHaromatico, J = 8,7 Hz), 8,02 (d, 2 H, CHaromatico, J = 8,4 Hz), 7,70-7,62 (m, 4 H, CHaromatico), 7,52 (t, 2 H, CHaromatico, 3J = 7,5 Hz), 6,50 (d, 2 H, CHalilo, 3Je = 13,6 Hz), 4,28 (t, 4 H, 2 x NCH2 , 3J = 7,1 Hz), 2,30-2,13 (m, 4 H, 2 x CH 2CO2H), 2,10 (s, 12 H, 4 x CH3), 1,98-1,88 (m, 4 H, 2 x CH2), 1,58-1,50 (m, 8 H, 4 x CH2), 1,35-1,22 ppm (m, 20 20 H, 10 x CH2). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): 5 = 175,9, 149,2, 139,4, 133,5, 132,2, 131,3, 130,5, 129,7, 127,9, 127,5,
124,9, 121,9, 114,7, 110,8, 101,6, 51,0, 44,0, 29,0, 29,0, 28,9, 27,4 26,6, 26,3, 22,8 ppm. UV/VIS (EtOH): /max (Erel): 590 (1,0), 553 nm (0,70). Uv/VIS (sustancia solida/algodon): /max (£rel): 597 (1,0), 555 nm (0,99). Uv/VlS (sustancia solida/lana): /max (Erel): 557 (1,0), 596 nm (0,96). UV/VIS (sustancia solida/pelos): /max (Erel): 601 (1,0), 556 nm (0,97). Fluorescencia (EtOH): /max (/rel): 610 (1,0), 656 nm (0,54). Fluorescencia (sustancia solida/algodon): /max (/rel): 670 25 (1,0), 641 nm (0,83). Fluorescencia (sustancia solida/lana): /max (/rel): 667 (1,0), 641 nm (0,98). Fluorescencia (sustancia solida/pelos): /max (/rel): 640 (1,0), 667 nm (0,93). Rendimiento cuantico de fluorescencia (CHCh, /exc = 557 nm, £562/1 cm = 0,0131, Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,33, HRMS (ESI) (C53H6gN2O4 +): Calculado 797,5252, Hallado 797,5267, A = 1,5 mmu.
Bromuro de 3,3'-di-(11-carboxiundecil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3g): bromuro de 3- (11-carboxiundecil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2g, 340 mg, 7,00 ^mol), 3-picolina (1,00 ml) y trietil ester del acido ortoformico (0,020 mg, 0,020 ml, 0,014 mmol) se hicieron reaccionar como se describio en bromuro de 3,3'-di- (2-carboxietil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3a) y se procesaron (cromatograffa con 2 N HCI en 35 lugar de acido acetico). Rendimiento 12,0 mg (19%) de sustancia solida dorada, que forma soluciones violetas fluorescentes en rojo. Rf (RP 18, metanol/H2O/HCl 10:1:0,4) = 0,8, IR (ATR): v = 3350 (w), 2922 (s), 2851 (m), 1710 (m), 1625 (w), 1587 (w), 1553 (s), 1519 (m), 1479 (m), 1422 (s), 1356 (m), 1278 (w), 1259 (w), 1224 (m), 1169 (m), 1141 (w), 1127 (m), 1012 (m), 973 (w), 931 (s), 896 (w), 806 (m), 786 (w), 746 (w), 726 (w), 685 (w), 675 cm-1 (w). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 5 = 8,78 (t, 2 H, Halilo, 3Je = 13,5 Hz), 8,29 (d, 2 H, Haromatico, 3J = 8 5 Hz), 8,06 (d, 2 H, 40 Haromatico, ^J = 8,8 Hz), 8,03 (d, 2 H, Haromatico J = 8,2 Hz), 7,68 (ddd, 3 H, Haromatico, 4J = 1,2 Hz, 3J = 6,9 Hz, 3J = 8,4 Hz), 7,64 (d, 2 H, Haromatico, 3J = 8,9 Hz), 7,53 (ddd, 2 H, Haromatico, 4J = 0,9 Hz, 3J = 6,9 Hz, 3 J = 8,0 Hz), 6,50 (d, 2 H, Halilo, 3Je= 13,5 Hz), 4,29 (t, 4 H, 2 x NCH2, 3J = 7,4 Hz), 2,18 (t, 4 H, 2 x CH 2CO2H, 3J = 7,4 Hz), 2,11 (s, 12 H, 4 x CH3), 1,96-1,88 (m, 4 H, 2 x CH2), 1,57-1,49 (m, 8 H, 4 x CH2), 1,47-1,40 (m, 4 H, 2 x CH2), 1,36-1,28 ppm (m, 20 H, 10 x CH2). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): 5 = 178,6, 175,9, 149,2, 139,4, 133,5, 132,2, 130,5, 129,7, 127,9, 127,5, 45 124,9, 121,9, 110,8, 101,7, 56,9, 51,0, 44,0, 29,1, 29,0, 29,0, 29,0, 28,9, 27,3, 26,6, 26,3, 25,4, 16,9 ppm. UV/VIS (EtOH): /max (Erel): 590 (1,0), 553 nm (0,70). UV/VIS (sustancia solida/algodon): /max (Erel): 600 (1,0), 555 nm (0,97).
UV/VIS (sustancia solida/lana): Amax (Erel): 603 (1,0), 556 nm (0,95). UV/VIS (sustancia solida/pelos): Amax (Erel): 607
(1,0), 556 nm (0,93). Fluorescencia (EtOH): Amax (Irel): 604 (1,0), 656 nm (0,20). Fluorescencia (sustancia solida/algodon): Amax (Irel): 667 (1,0), 643 nm (0,94). Fluorescencia (sustancia solida/lana): Amax (Irel) 638 (1,0), 667 nm (0,93). Fluorescencia (sustancia solida/pelos): Amax (Irel): 634 (1,0), 668 nm (0,88). Rendimiento cuantico de 5 fluorescencia (CHCh, Amax = 560 nm, £562/1 cm = 0,0127, Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,35, HRMS (ESI) (C55H73N2O4 +): Calculado 825,5565, Hallado 825,5567, A = 0,2 mmu.
10 Bromuro de 3,3'-di-(2-metoxicarboniletil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3h): bromuro de 3- (2-metoxicarboniletil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2h, 300 mg, 0,797 mmol), 3-picolina (2,0 ml) y trietil ester del acido ortoformico (0,26 ml, 1,60 mmol) se hicieron reaccionar como se describio en bromuro de 3,3’-di-(2- carboxietil)-1,1,1’,1’-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3a) (100 °C) y se procesaron sin cromatografia. Rendimiento 290 mg (53 %) de sustancia solida dorada, que forma soluciones violetas fluorescentes en rojo. IR 15 (ATR): v = 2925 (s), 2856 (w), 2541 (w), 1960(w), 1722 (s), 1625 (m), 1567 (m), 1555 (s), 1519 (m), 1476 (m), 1422 (s), 1352 (m), 1278 (m), 1232 (w), 1155 (m), 1126 (w), 1011 (m), 924 (m, br), 875 (w), 804 (m), 786 (w), 804 (m), 786 (w), 744 cm-1 (m). 1H-NMR (200 MHz, CD3OD) 5 = 8,42 (t, 2 H, Hamo , 3Je = 13,4 Hz), 8,11 (d , 4 ^ Haromatico, Halilo , J = 8,0 Hz), 7,96 (d, 2 H, Haromatico, 3J = 8,5 Hz), 7,40-7,30 (m, 4 H, Haromatico), 7,16 (t, 2 H, Haromatico, 3 J = 7,5 Hz), 6,38 (d, 2 H, Halilo, 3Je = 13,4 Hz), 4,35-4,30 (m, 4 H, 2 x NCH2), 3,31 (s, 6 H, 2 x OCH3), 2,68 (t, 4 H, 2 x CH 2CO2 CH3, 3J 20 = 6,6 Hz), 1,71 ppm (s, 12 H, 4 x CH3). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): 5 = 177,7, 172,5, 151,1, 140,5, 134,9, 133,7,
131,9, 131,3, 131,2, 129,3, 129,0, 126,5, 123,5, 112,3, 52,5, 41,5, 33,0, 28,2, 24,2 ppm. UV/VIS (EtOH): Amax (Erel): 592 (1,0), 553 nm (0,67). UV/VIS (sustancia solida/algodon): Amax (Erel): 600 (1,0), 554 nm (0,99). UV/VIS (sustancia solida/lana): Amax (Erel): 597 (1,0), 560 nm (0,97). UV/VIS (sustancia solida/pelos): Amax (Erel): 597 (1,0), 558 nm (0,98). Fluorescencia (EtOH): Amax (Irel): 609 (1,0), 656 nm (0,53). Rendimiento cuantico de fluorescencia (CHCh, Amax = 562 25 nm, E562/1 cm = 0,0178, Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,24, HRMS (ESI) (C39H41N2O4+): Calculado 601,3061, Hallado 601,3044, A = -1,7 mmu.
30 Bromuro de 3,3'-di-(4-methorycarbonilbutil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3i): bromuro de 3-(4-metoxicarbonilbutil)-1,1,2-trimetil-1H-benze[e]indolenio (2i, 253 mg, 0,626 mmol), 3-picolina (2,2 ml) y trietil ester del acido ortoformico (0,2 ml, 1,3 mmol) se hicieron reaccionar como se describio en bromuro de 3,3’-di-(2- carboxietil)-1,1,1’,1’-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3a) (100 °C) y se procesaron (cromatografia con 2 N HCI en lugar de acido acetico). Rendimiento 50 mg (11 %) de sustancia solida dorada, que forma soluciones violetas 35 fluorescentes en rojo. IR (ATR): v = 3354 (w, br), 3140(w), 3030(w), 2960(w), 2924 (s), 2855 (w), 2167 (w), 1705 (m, br), 1623 (w), 1587 (w), 1554 (s), 1520 (m), 1479 (m), 1425 (s), 1353 (m), 1278 (w), 1260 (w), 1226 (m), 1153 (s), 1128 (m), 1066 (w), 1013 (m), 982 (w), 937 (m), 917 (w), 895 (w), 865 (w), 807 (m), 786 (w), 746 (w), 727 cm-1 (w). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 5 = 8,79-8,76 (m, 1 H, Haromatico), 8,30 (d, 2 H, Haromatico, 3J = 8,4 Hz), 8,04 (dd, 4 H, Haromatico, Halilo, J = 8,5 Hz, 3Je = 14,9 Hz), 7,71-7,64 (m, 4 H, Haromatico), 7,55-7,51 (m, 2 H, Haromatico), 6,54 (d, 2 H, 40 Halilo, 3Je = 13,5 Hz), 4,31 (t, 4 H, 2 x NCH2 3J = 7,3 Hz), 2,48 (t, 4 H, 2 x CH 2CO2 CH3, 3J = 7,0 Hz), 2,10 (s, 12 H, 4 x CH3), 1,99-1,92 (m, 4 H, 2 x CH2), 1,87-1,80 ppm (m, 4 H, 2 x CH2). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): 5 = 175,9, 174,0, 149,3, 149,2, 139,4, 133,5, 132,2, 130,5, 129,7, 127,5, 125,0, 121,9, 110,8, 101,8, 51,0, 43,6, 32,7, 26,6, 21,7 ppm. UV/VIS (EtOH): Amax (Erel): 592 (1,0), 555 nm (0,72). UV/VIS (sustancia solida/algodon Amax (Erel): 602(1,0), 555 nm (0,98). UV/VIS (sustancia solida/lana): Amax (Erel): 557 (1,0), 556 nm (0,98). UV/VIS (sustancia solida/pelos): Amax 45 (Erel): 602 (1,0), 558 (0,92), 631 nm (0,89). Fluorescencia (EtOH): Amax (Irel): 608 (1,0), 658 nm (0,49). Fluorescencia (sustancia solida/algodon): Amax (Irel): 668 (1,0), 630 nm (0,55). Fluorescencia (sustancia solida/lana): Amax (Irel): 667
25
(1,0), 635 nm (0,98). Fluorescencia (sustancia solida/pelos): /max (Irei): 667 (1,0), 623 nm (0,66). Rendimiento cuantico de fluorescencia (CHCh, /max = 558 nm, E552/1 cm = 0,0114, Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,40, HRMS (ESI) (C43H49N2O/): Calculado 657,3687, Hallado 657,3675, A = -1,2 mmu.
5
Bromuro de 3,3'-di-(9-metoxicarbonilnonil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3j): bromuro de 3-(9-metoxicarbonilnonil)-1,1,2-trimetil-1H-benze[e]indolenio (2j, 300 mg, 0,633 mmol), 3-picolina (2,0 ml) y trietil ester del acido ortoformico (0,20 ml, 1,26 mmol) se hicieron reaccionar como se describio en bromuro de 3,3'-di-(2- 10 carboxietil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3a) (100 °C) y se procesaron sin cromatograffa. Rendimiento 113 mg (20%) de sustancia solida dorada, que forma soluciones violetas fluorescentes en rojo. IR (ATR): v = 3413 (s, br), 3032 (m), 2971 (w), 2932 (m), 2855 (w), 2361 (s), 2339 (m), 2066 (w), 1729 (m), 1634 (s), 1591 (w), 1555 (m), 1505 (s), 1483 (w), 1429 (s), 1385 (w), 1357 (w), 1324 (w), 1246 (w), 1230 (w), 1204 (w), 1160 (s), 1096 (w), 1051 (w), 1014 (w), 981 (w), 934 (m), 893 (w), 810 (s), 751 (w), 728 (w), 685 cm-1 (s). UV/VIS (EtOH): 15 /max (Erel): 591 (1,0), 551 nm (0,73). UV/VIS (sustancia solida/algodon): /max (Erel): 600 (1,0), 559 nm (0,94). UV/VIS (sustancia solida/lana): /max (Erel): 599 (1,0), 559 nm (0,92). UV/VIS (sustancia solida/pelos): /max (Erel)): 699 (1,0), 558 nm (0,95). Fluorescencia (EtOH): /max (Irel): 610 (1,0), 658 nm (0,51). Rendimiento cuantico de fluorescencia (CHCh, /exc = 559 nm, E559/1 cm = 0,0145, Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,47, HRMS (ESI) (C53H69N2O4+): Calculado 797,5252, Hallado. 797,5252, A = 0,03 mmu.
20
Bromuro de 3,3'-di-(10-methorycarbonildecil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3k): bromuro de 3-(10-metoxicarbonildecil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2k, 300 mg, 0,633 mmol), piridina (1,0 ml) y trietil 25 ester del acido ortoformico (0,16 ml, 0,94 mmol) se hicieron reaccionar como se describio en bromuro de 3,3'-di-(2- carboxietil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3a) (100 °C) y se procesaron sin cromatograffa. Rendimiento 149 mg (35%) de sustancia solida dorada, que forma soluciones violetas fluorescentes en rojo. IR (ATR): v = 3403 (s, br), 3131 (w), 3055 (w), 2972 (w), 2927 (s), 2853 (m), 2361 (w), 2337 (w), 2170 (w), 1731 (s), 1633 (m), 1586 (w), 1553 (s), 1519 (m), 1484 (m), 1425 (s), 1392 (w), 1356 (w), 1277 (w), 1227 (m), 1171 (s), 1143 30 (w), 1128 (w), 1050 (w), 1012 (m), 975 (w), 930 (m), 897 (w), 808 (w), 780 (w), 748 (w), 726 (w), 682 cm-1 (w). UV/VIS (EtOH): /max (Erel): 591 (1,0), 550 nm (0,69). UV/VIS (sustancia solida/algodon): /max (Erel): 603(1,0), 559 nm (0,95). Uv/VIS (sustancia solida/lana): /max (Erel): 596 (1,0), 557 nm (0,97). UV/VIS (sustancia solida/pelos): /max (Erel): 600 (1,0), 557 nm (0,95). Fluorescencia (EtOH): /max (Irel): 610 (1,0), 657 nm (0,53). Rendimiento cuantico de fluorescencia (CHCh, /exc = 560 nm, E562/1 cm = 0,0174, Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,36, HRMS (ESI) 35 (C55H73N2O4+): Calculado 825,5565, Hallado 8525,5569, A = 0,4 mmu.
Bromuro de 3,3'-di-(2-etoxicarboniletil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (31): bromuro de 3-(2- etoxicarboniletil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (21,200 mg, 0,51 mmol), 3-picolina (1,1 ml) y trietil ester del acido 5 ortoformico (0,17 ml, 1,02 mmol) se hicieron reaccionar como se describio en bromuro de 3,3’-di-(2-carboxietil)- 1,1,1’,1’-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3a) (120 °C) y se procesaron (cromatografia con 2 N HCI en lugar de acido acetico). Rendimiento 121 mg (33 %) de sustancia solida dorada, que forma soluciones violetas fluorescentes en rojo. IR (ATR): v = 3054 (w), 2973 (w), 2927 (w), 2574 (w), 2366 (w), 1723 (s), 1626 (w), 1587 (w), 1554 (s), 1520 (m), 1477 (m), 1425 (s), 1393 (w), 1353 (m), 1279 (w), 1227 (m), 1154 (m), 1128 (w), 1047 (w), 1012 10 (m), 987 (w), 925 (s), 877 (w), 806 (m), 786 (w), 746 (w), 728 (w), 684 cm-1 (w). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 5 = 8,80-8,75 (m, 1 H, Haromatico), 8,28 (d, 2 H, Haromatico, J = 8,6 Hz), 8,03 (dd, 4 H, Haromatico, Halilo, J = 8,6 Hz, 3Je = 13,5 Hz), 7,70-7,65 (m, 4 H, Haromatico), 7,54-7,49 (m 2 H, Haromatico), 6,54 (d, 2 H, Halilo, 3Je = 13,4 Hz), 4,13 (t, 4 H, 2 x NCH2, 3J = 6,8 Hz), 3,60 (q, 4 H, 2 x CH2 CH3, 3J = 7,0 Hz), 2,73 (t, 4 H, 2 x CH 2CO2CH 2, 3J = 6,9 Hz), 1,58 (s, 12 H, 4 x CH3), 1,17 ppm (t, 6 H, 2 x CH 2CH3, 3J = 7,1 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): 5 = 178,1, 172,9, 151,4, 15 140,8, 135,2, 134,0, 132,2, 131,5, 129,6, 129,3, 126,8, 123,1, 112,6, 111,6, 52,8, 41,7, 37,6, 33,2, 28,4, 24,5 ppm. UV/VIS (EtOH): Am,x (Erel): 598 (1,0), 561 nm (0,69). UV/VIS (sustancia solida/algodon): Am,x (Erel): 560 (1,0), 555 nm (0,99). UV/VIS (sustancia solida/lana): ^max (Erel): 597 (1,0), 555 nm (0,98). UV/VIS (sustancia solida/pelos): ^max (Erel): 560 (1,0), 554 nm (0,94). Fluorescencia (EtOH): Am,x (/rel): 608 (1,0), 659 nm (0,54). Fluorescencia (sustancia solida/algodon): Am,x (/rel): 666 (1,0), 642 nm (0,93). Fluorescencia (sustancia solida/lana): Am,x (Irel): 664 (1,0), 639 20 nm (0,98). Fluorescencia (sustancia solida/pelos): Am,x (/rel): 636 (1,0), 664 nm (0,92). Rendimiento cuantico de fluorescencia (CHCl3, ^exc = 561 nm, E56-m cm = 0,0135, Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,33, HRMS (ESI): (C41H45N2OO: Calculado 629,3374, Hallado 629,3385, A = 1,1 mmu.
25
Bromuro de 3,3'-Di-(3-etoxicarbonilpropil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3m): bromuro de 3-(3-etoxicarbonilpropil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2m, 250 mg, 0,620 mmol), 3-picolina (1,0 ml) y trietil ester del acido ortoformico (0,200 ml, 1,24 mmol) se hicieron reaccionar como se describio en bromuro de 3,3’-di-(2- carboxietil)-1,1,1’,1’-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3a) (100 °C) y se procesaron (cromatografia con 2 N 30 HCI en lugar de acido acetico). Rendimiento 215 mg (47%) de sustancia solida dorada, que forma soluciones violetas fluorescentes en rojo. IR (ATR): v = 3391 (w), 2969 (w), 2921 (m), 1726 (s), 1622 (m), 1589 (w), 1557 (s), 1520 (m), 1477 (m), 1427 (s), 1352 (m), 1227 (m), 1154 (s), 1123 (w), 1067 (w), 1014 (m), 941 (s), 899 (w), 805 (m), 791 (w), 757 (m), 728 (w), 675 (w), 652 (m), 638 cm-1 (w). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 5= 8,81-8,73 (m, 1 H, Haromatico), 8,28 (d, 2 H, Haromatico, J = 8,4 Hz), 8,01 (dd, 4 H, Haromatico, Halilo, J = 8,3 Hz, 3Je = 14,5 Hz), 7,71-7,62 (m, 35 4 H, Haromatico), 7,52-7,47 (m, 2 H, Haromatico), 6,54 (d, 2 H, Halilo, 3Je = 13,8 Hz), 4,34-4,28 (m, 4 H, 2 x NCH2), 4,11 (q, 4 H, 2 x CH2 CH3, 3J = 7,1 Hz), 2,62-2,57 (m, 4 H, 2 x CH 2CO2CH2), 2,20-2,13 (m, 4 H, 2 x CH2), 2,07 (s, 12 H, 4 x CH3), 1,20 ppm (t, 6 H, 2 x CH 2CH3, 3J = 7,1 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): 5 = 176,1,173,0, 149,5, 139,3, 133,5, 132,2, 130,6, 129,8, 127,9, 125,0, 121,9, 110,7, 101,8, 60,4, 51,0, 46,9, 43,2, 30,2, 26,6, 22,8, 13,1 ppm. UV/VIS (EtOH): Am,x (Erel): 598 (1,0), 559 nm (0,63). UV/VIS (sustancia solida/algodon): Am,x (Erel): 600 (1,0), 555 nm 40 (0,99). UV/VIS (sustancia solida/lana): Am,x (Erel): 559 (1,0), 594 nm (0,98). UV/VIS (sustancia solida/pelos): ^max (Erel): 597 (1,0), 554 nm (0,96). Fluorescencia (EtOH): Am,x (/rel): 610 (1,0), 657 nm (0,56). Fluorescencia (sustancia solida/algodon): Am,x (/rel): 667 (1,0), 642 nm (0,88). Fluorescencia (sustancia solida/lana): Am,x (/rel): 635 (1,0), 665
nm (0,97). Fluorescencia (sustancia solida/pelos): /max (Irel): 665 (1,0), 639 nm (0,97). Rendimiento cuantico de fluorescencia (CHCI3, /exc = 560 nm, E562/1 cm = 0,0l32, Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,61, HRMS (ESI) (C43H49N2O/): Calculado 657,3687, Hallado 657,3695, A = 0,8 mmu.
5
Bromuro de 3,3'-di-(4-etoxicarbonilbutil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3n): bromuro de 3- (4-etoxicarbonilbutil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2n, 250 mg, 0,6 mmol), 3-picolina (1,1 ml) y trietil ester del acido ortoformico (0,2 ml, 1,2 mmol) se hicieron reaccionar como se describio en bromuro de 3,3'-di-(2-carboxietil)- 10 1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3a) (100 °C) y se procesaron (cromatograffa con 2 N HCI en lugar de acido acetico). Rendimiento 105 mg (23%) de sustancia solida dorada, que forma soluciones violetas fluorescentes en rojo. IR (ATR): v = 3420 (w), 2921 (s), 2851 (m), 1726 (s), 1622 (m), 1589 (w), 1555 (s), 1520 (s), 1477 (m), 1428 (s), 1352 (m), 1227 (m), 1154 (s), 1123 (w), 1067 (w), 1014 (m), 941 (m), 899 (w), 805 (m), 785 (w), 744 (m), 728 (w), 685 (w), 652 cm-1 (m). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 5 = 8,76 (t, 1 H, Haromatico, 3J = 13,1 Hz), 8,28 15 (d, 2 H, Haromatico, 3J = 8,3 Hz), 8,03 (dd, 4 H, Haromatico, Halilo, 3J = 8,6 Hz, 3Je = 12,3 Hz), 7,75-7,60 (m, 4 H, Haromatico), 7,55-7,49 (m, 2 H, Haromatico), 6,51 (d, 2 H, Halilo, 3Je = 13,0 Hz), 4,35-4,28 (m, 4 H, 2 x NCH2), 4,10 (q, 4 H, 2 x CH2 CH3, 3J = 7,1 Hz), 2,45 (t, 4 H, 2 x CH 2CO2CH 2, 3J = 6,5 Hz), 2,09 (s, 12 H, 4 x CH3), 2,00-1,92 (m, 4 H, 2 x CH2), 1,20 ppm (t, 6 H, 2 x CH 2CH3, 3J = 7,1 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): 5 = 177,5, 174,9, 169,4, 150,8, 140,8, 133,7, 132,0, 131,2, 129,3, 129,0, 126,4, 123,4, 112,2, 103,2, 79,5, 69,2, 61,6, 52,5, 34,5, 28,1, 23,2, 14,5 ppm. 20 UV/VIS (EtOH): /max (Eel): 598 (1,0), 558 nm (0,64). UV/VIS (sustancia solida/algodon): /max (Eel): 560 (1,0), 556 nm (0,97). Uv/VIS (sustancia solida/lana): /max (Erel): 598 (1,0), 557 nm (0,98). UV/VIS (sustancia solida/pelos): /max (Erel): 598 (1,0), 555 nm (0,94). Fluorescencia (EtOH): /max (Irel): 610 (1,0), 660 nm (0,52). Fluorescencia (sustancia solida/algodon): /max (Irel): 670 (1,0), 643 nm (0,95). Fluorescencia (sustancia solida/lana): /max (Irel): 631 (1,0), 664 nm (0,95). Fluorescencia (sustancia solida/pelos): /max (Irel): 625 (1,0), 664 nm (0,96). Rendimiento cuantico de 25 fluorescencia (CHCh, /exc = 559 nm, E562/1 cm = 0,0128, Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,43, HRMS (ESI) (C45H53N2O4 +): Calculado 685,4000, Hallado 685,4010, A = 1,0 mmu.
30 Bromuro de 3,3'-Di-(5-etoxicarbonilpentil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3o): bromuro de 3-(5-etoxicarbonilpentil)-1,1,2-trimetil-1H-benze[e]indolenio (2o, 400 mg, 0,93 mmol), piridina (1,5 ml) y trietil ester del acido ortoformico (0,30 ml, 1,85 mmol) se hicieron reaccionar como se describio en bromuro de 3,3'-di-(2- carboxietil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3a) (100 °C) y se procesaron. Se prescindio en este caso de una limpieza mediante cromatograffa flash, dado que en este caso el producto se descompone en el acido 35 correspondiente. Rendimiento 363 mg (50 %) de sustancia solida dorada, que forma soluciones violetas fluorescentes en rojo. IR (ATR): v = 3312 (w), 2930 (m), 2859 (m), 2361 (w), 2338 (w), 1724 (s), 1626 (w), 1587 (w), 1553 (s), 1520 (m), 1480 (m), 1423 (s), 1356 (m), 1278 (w), 1225 (m), 1169 (w), 1143 (w), 1126 (w), 1071 (w), 1012 (m), 972 (w), 927 (m), 898 (w), 877 (w), 806 (m), 747 (w), 726 (w), 685 cm-1 (w). 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 5 = 8,78 (t, 1 H, Haromatico , J = 13,6 Hz), 8,31 (d, 2 H, Haromatico , J = 7,8 Hz), 8,10-8,00 (m, 4 H, Haromatico, Halilo), 7,75-7,63 40 (m, 4 H, Haromatico), 7,57-7,49 (m, 2 H, Haromatico), 6,55 (d, 2 H, Halilo, 3Je = 13,4 Hz), 4,30 (t, 4 H, 2 x NCH2, 3J = 7,5 Hz), 4,07 (q, 4 H, 2 x CH2 CH3, 3J = 7,1 Hz), 2,37 (t, 4 H, 2 x CH 2CO2CH 2, 3J = 7,0 Hz), 2,11 (s, 12 H, 4 x CH3),
2,00-1,81 (m, 4 H, 2 x CH2), 1,79-1,55 (m, 8 H, 4 x CH2), 1,18 ppm (t, 6 H, 2 x CH2CH3, 3J = 7,1 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): 5 = 177,4, 175,3, 150,8, 145,7, 140,9, 135,0, 133,7, 132,0, 131,2, 129,6, 126,4, 123,4, 112,3, 103,3, 61,5, 52,5, 45,9, 34,9, 28,6, 28,1, 27,3, 25,8, 16,8, 14,8 ppm. UV/VIS (EtOH): /max (Erel): 591 (1,0), 554 nm (0,73). UV/VIS (sustancia solida/algodon): /max (Erei): 598 (1,0), 554 nm (0,97). UV/VlS (sustancia solida/lana): /max (Erei): 5 599 (1,0), 554 nm (0,99). UV/VIS (sustancia solida/pelos): /max (Erei): 600 (1,0), 554 nm (0,95). Fluorescencia (EtOH): /max (M: 615 (1,0), 655 nm (0,57). Fluorescencia (sustancia solida/algodon): /max (Irel): 666 (1,0), 642 nm (0,93). Fluorescencia (sustancia solida/lana): /max (Irel): 664 (1,0), 638 nm (0,98). Fluorescencia (sustancia solida/pelos): /max (Irel): 636 (1,0), 665 nm (0,92). Rendimiento cuantico de fluorescencia (CHCh, /exc = 558 nm, E558/1 cm = 0,0138, Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,36, HRMS (ESI) (C47H57N2O4+): Calculado 713,4313, Hallado 713,4331, A = 1,8 10 mmu.
Bromuro de 3,3'-Di-(6-etoxicarbonilhexil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3p): bromuro de 315 (6-etoxicarbonilhexil)-1,1,2-trimetil-1H-benze[e]indolenio (2p, 95,0 mg, 0,213 mmol), 3-picolina (1,00 ml) y trietil ester del acido ortoformico (0,070 ml, 0,426 mmol) se hicieron reaccionar como se describio en bromuro de 3,3'-di-(2- carboxietil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3a) (100 °C) y se procesaron. Se prescindio en este caso de una limpieza mediante cromatograffa flash, dado que en este caso el producto se descompone en el acido correspondiente. Rendimiento 49 mg (28 %). IR (ATR): v = 3064 (w), 2936 (s), 2864 (w), 2540 (w), 2361 (s), 2338 20 (s), 2162 (w), 1718 (s, br), 1654 (w), 1636 (w), 1558 (m), 1522 (m), 1507 (w), 1431 (s), 1362 (w), 1226 (w), 1174 (m), 1155 (w), 1017 (w), 938 (m), 814 (w), 750 (w), 668 cm-1 (m). UV/VIS (EtOH): /max (Erel): 588 (1,0), 553 nm (0,76). Fluorescencia (EtOH): /max (irel): 608 (1,0), 655 nm (0,51). Rendimiento cuantico de fluorescencia (CHCh, /exc = 561 nm, E5o2/1 cm = 0,0154, Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,35, HRMS (ESI) (C4gH61N2O4+): Calculado 741,4626, Hallado 741,4613, A = 1,3 mmu.
25
Bromuro de 3,3'-Di-(10-propargiloaycarbonildecil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indo-carbocyanina (3q): bromuro de 3-(10-propargiloxicarbonildecil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (2q) (900 mg, 1,76 mmol), piridina (2,0 ml) y trietil ester del acido ortoformico (0,6 ml, 3,51 mmol) se hicieron reaccionar como se describio en bromuro de 30 3,3'-di-(2-carboxietil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3a) (100 °C) y se procesaron. Se prescindio en este caso de una limpieza mediante cromatograffa flash, dado que el producto se descompone en este caso. Rendimiento 621 mg (37 %) de sustancia solida dorada, que forma soluciones violetas fluorescentes en rojo. UV/VIS (EtOH): /max (Erel): 591 (1,0), 550 nm (0,77). Fluorescencia (EtOH): /max (Irel): 609 (1,0), 655 nm (0,50). HRMS (ESI) (c59H73N2O4 +): Calculado 873,5565, Hallado 873,5571, A = 0,6 mmu.
Bromuro de 3,3'-Di-(pentil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (6j); compuesto de referencia):
bromuro de 1,1,2-trimetil-3-pentil-1H-benz[e]indolenio (100 mg, 0,277 mmol) se disolvio a atmosfera protectora N2 en 5 piridina (1,0 ml), a 100 °C se calentaron, se mezclaron lentamente a goteo con trietil ester del acido ortoformico (0,1 ml, 0,5 mmol), se calentaron 2 h a 100 °C, se dejaron enfriar, se mezclaron con dietileter (20 ml) y se aspiraron. Rendimiento 71 mg (79 %), de sustancia solida dorada, que forma soluciones violetas que son fluorescentes de rojo intenso, punto de fusion > 150 °C descomposicion IR(aTr): v = 3393 (s), 3133 (w), 3060 (m), 2979 (w), 2941 (w), 2871 (w), 2054 (w), 1634 (s), 1584 (w), 1555 (m), 1519 (w), 1487 (s), 1466 (w), 1446 (w), 1428 (w), 1388 (w), 1356 10 (w), 1318 (w), 1227 (w), 1173 (s), 1127 (w), 1060 (w), 1029 (w), 973 (w), 937 (w), 880 (w), 807 (w), 778 (m), 680 cm-1 (s). 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 5 = 8,79 (t, 1H, Hdieno, 3Je = 13,5 Hz), 8,30 (d, 2H, Haromatico, 3J = 8,5 Hz), 8,07-8,02 (m, 4H, Haromatico), 7,71-7,67 (m, 2H, Haromatico), 7,64 (d, 2H, Haromatico 3J = 8,8 Hz)7,55-7,51 (m, 2H, Haromatico), 6,54 (d, 2H, Hdieno, 3Je = 13,5 Hz), 4,29 (t, 4H, 2 x NCH2, 3J = 7,5 Hz), 2,11 (s, 12H, 4 x CH3), 1,96-1,89 (m, 4H, 2 x CH2), 1,55-1,44 (m, 8H, 4 x CH2), 0,97 ppm (t, 6H, 2 x CH3, 3J = 7,2 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): 5 = 177,8, 147,2, 15 146,1, 141,3, 134,1, 132,4, 131,6, 130,0, 126,8, 112,6, 103,5, 59,0, 52,8, 45,9, 30,5, 29,0, 28,5, 24,0, 17,1, 14,7 ppm. UV/Vis (EtOH): /max (Gel): 590 (1,0), 552 nm (0,70). UV/Vis (sustancia solida/celulosa): /max (Erel): 600 (1,0), 553 nm (0,98). UV/Vis (sustancia solida/lana): /max (Erel): 539 (1,0), 600 nm (0,93). Fluorescencia (EtoH): /max (Irel): 607 (1,0), 657 nm (0,50). Fluorescencia (sustancia solida/celulosa): /max (Irel): 671 (1,0). Fluorescencia (sustancia solida/lana): /max (Irel): 623 (1,0), 662 nm (0,79). Rendimiento cuantico de fluorescencia (CHCl3, /exc = 553 nm, E553 20 nm/1 cm = 0,0133; Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,20, HRMS (ESI) (C41H4gN2+): Calculado 569,3890, Hallado 569,3884, A = -0,6 mmu.
25 Bromuro de 3,3'-Di-(5-bromopentil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3y):
Bromuro de 3-(5-bromopentil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (400 mg, 0,911 mmol), piridina (2,0 ml) y trietil ester del acido ortoformico (0,300 ml, 1,82 mmol) se hicieron reaccionar (2,5 h a 120 °C) de manera analoga a bromuro de 3,3'-di-(pentil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (6j) y se procesaron. Una cromatografia flash (RP 30 18, metanol/H2O/l M HCl 10 :1:0,4) lleva a la descomposicion del colorante. Se emplea por tanto sin limpieza cromatografica. Punto de fusion > 100 °C. IR(ATR): v = 3408 (m), 2970 (s), 2927 (m), 2865 (m), 2362 (w), 1728 (w), 1627 (w), 1588 (w), 1558 (m), 1520 (w), 1430 (m), 1372 (m), 1296 (w), 1278 (w), 1249 (w) 1226 (w), 1191 (w), 1100 (s), 1013 (m), 936 (m), 863 (w), 809 (w), 787 (w), 748 (w), 728(w), 701 (w), 653 cm-1 (w). 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 5 = 8,82 (t, 1H, Hdieno, 3Je = 13,7 Hz), 8,27-8,26 (m, 2H, Haromatico), 8,16-8,09 (m, 4H, Haromatico), 7,71-7,64 (m, 35 4H, Haromatico), 7,56-7,51 (m, 2H, Haromatico), 7,08 (d, 2H, Hdieno, 3Je = 13,8 Hz), 4,34-4,33 (m, 8H, 2 x NCH2, 2 x CH 2Br), 2,11 (s, 12H, 4 x CH3), 2,05-1,94 ppm (m, 12H, 6 x CH2). UV/Vis (EtOH): /max (Erel): 592 (1,0), 553 nm (0,86). UV/Vis (sustancia solida/celulosa): /max (Erel): 558 (1,0), 597 nm (0,98). UV/Vis (sustancia solida/lana): /max (Erel): 556
(1,0), 598 nm (0,97). Fluorescencia (EtOH): /max (Irel): 612 (1,0), 662 nm (0,61). Fluorescencia (sustancia solida/celulosa): /max (lrel): 678 (1,0), 632 nm (0,51). Fluorescencia (sustancia solida/lana): /max (Irel): 678 (1,0), 628 40 nm (0,46). Rendimiento cuantico de fluorescencia (CHCl3, /exc = 549 nm, E549 nm/1 cm = 0,0254; Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,15, HRMS (ESI): (M+ -C36H37N2 +) Calculado 497,2951, Hallado 497,2951, A = 0 mmu.
Bromuro de 3,3'-di-(5-bromdecil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3x):
5 bromuro de 3-(10-bromopentil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (250 mg, 0,491 mmol), piridina (2,0 ml) y trietil ester del acido ortoformico (0,16 ml, 0,98 mmol) se hicieron reaccionar (2 h a 120 °C) de manera analoga a bromuro de 3,3'-di-(pentil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (6j) y se procesaron y se limpiaron mediante cromatografia flash (RP 18, metanol/H2O/1 M HCl 1:1:0,4 para la aplicacion, metanol/H2O/1 M HCl 2:1:0,4 para eliminar subproductos y metanol/H2O/1 M HCl 10:1:0,4 para la elucion del colorante). Rendimiento 170 mg (73%), 10 de sustancia solida dorada, que forma soluciones violetas, fluorescentes de rojo intenso, punto de fusion 113 °C. IR(ATR): v = 3387 (m), 3058 (w), 2919 (s), 2851 (s), 1722 (m), 1627 (w), 1588 (w), 1555 (m), 1520 (m), 1479 (w), 1468 (w), 1427 (s), 1358 (m), 1226 (m), 1171 (w), 1144 (w), 1111(m), 1013 (w), 933 (m), 898 (w), 808 (m), 787 (w), 748 (w), 727 (w), 700(w), 686 (w), 653 cm-1 (w). 1H-NMR: agregacion intensa en solution concentrada, por tanto senales de expansion intensa. UV/Vis (EtOH): Amax (E-el): 593 (1,0), 553 nm (0,73). UV/Vis (sustancia 15 solida/celulosa): Amax (Erel): 601 (1,0), 557 nm (0,96). UV/Vis (sustancia solida/lana): Amax (Erel): 602 (1,0), 570 nm (0,97). Fluorescencia (EtOH): Amax (/rel): 608 (1,0), 658 nm (0,53). Fluorescencia (sustancia solida/celulosa): Amax (/rel): 672 (1,0), 650 nm (0,89). Fluorescencia (sustancia solida/lana): Amax (/rel): 671 (1,0), 651 nm (0,87). Rendimiento cuantico de fluorescencia (CHCh, Aexc = 558 nm, E558 nm/l cm = 0,0125; Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,10, HRMS (ESI): (M+ -C41H47N/): Calculado 567,3734, Hallado 567,3736, A = 0,2 mmu.
20
3,3'-di-(4-sulfobutil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3t): 3-(4-sulfobutil)-1,1,2-trimetil-1H- benz[e]indol (500 mg, 1,40 mmol) se disolvio a atmosfera protectora N2 en piridina (2,0 ml), se calento a 116 °C. se 25 mezclo lentamente a goteo con trietil ester del acido ortoformico (0,50 ml, 2,9 mmol) (coloration azul-violeta), se calento 2 h a reflujo, se dejo enfriar, se precipito con dietileter, se libero mediante decantation de disolvente, se seco a vatio y se limpio mediante cromatografia flash (RP 18, metanol/H2O/1 M HCl 1:1:0,4 para la aplicacion, metanol/H2O/1 M HCl 2:1:0,4 para eliminar subproductos y metanol/H2O/1 M HCl 10:1:0,4 para la elucion del colorante). Rendimiento 430 mg (88 %) de sustancia solida dorada, que forma soluciones violetas, fluorescentes de 30 rojo intenso, punto de fusion >250 °C. IR (ATR): v = 3454 (w), 3054 (m), 2973 (w), 2933 (w), 2860 (w), 1626 (w), 1588 (w), 1555 (s), 1519 (m), 1490 (s), 1426 (s), 1369 (m), 1348 (w), 1124 (w), 1030 (m), 1012 (m), 977 (w), 948 (m), 925 (m), 891 (w), 805 (w), 767 (w), 740 (w), 728 (w), 688 (w), 650 cm-1 (w). 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 5 = 8,74 (t, 1H, Hdieno, Je = 13,5 Hz), 8,28 (d, 2H, Haromatico, 3J = 8,2 Hz), 8,02 (t, 4H, Haromatico, 3J = 7,5 Hz), 7,67 (t, 4H, Haromatico, 3J = 8,5 Hz), 7,50 (t, 2H, Haromatico, 3J = 7,5 Hz), 6,59 (d, 2H, Hdieno, 3Je = 13,7 Hz), 4,42-4,26 (m, 4H, 2 x NCH2), 3,0535 2,87 (m, 4H, 2 x CH2SO3H), 2,02-2,19 ppm (m, 20H, 4 x CH3, 4 x CH2). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): 5 = 176,8, 149,3, 139,5, 133,4, 132,2, 130,5, 129,7, 127,9, 127,4, 124,8, 121,9, 110,9, 56,9, 51,0, 43,8, 26,6, 26,2, 22,8, 22,2, 16,9 ppm. UV/Vis (EtOH): Amax (Erel): 591 (1,0), 553 nm (0,68). UV/Vis (sustancia solida/celulosa): Amax (Erel): 593
(1,0), 559 nm (0,99). UV/Vis (sustancia solida/pelos): Amax (Erel): 553 (1,0), 593 nm (0,90). Fluorescencia (EtOH): Amax (/rel): 620 (1,0), 660 nm (0,50). Fluorescencia (sustancia solida/celulosa): Amax (/rel): 662 (1,0), 630 nm (0,96). 40 Fluorescencia (sustancia solida/lana): Amax (/rel): 667 (1,0), 640 nm (0,98). Fluorescencia (sustancia solida/pelos): Amax (/rei): 621 (1,0), 661 nm (0,67). Rendimiento cuantico de fluorescencia (CHCl3, Aexc = 559 nm, E559 nm/l cm = 0,0124; Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,32, HRMS (ESI) (C39H45N2O6S2): Calculado 701,2719, Hallado 701,2726 A - 0,7 mmu.
Bromuro de 3,3'-di-(5-sulfopentil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3u):
5 sal sodica de bromuro 3-(5-sulfopentil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (122 mg, 0,264 mmol), piridina (1,3 ml), metanol (1 ml) y trietil ester del acido ortoformico (0,080 ml, 0,52 mmol) se hicieron reaccionar (2 h a 100 °C) de manera analoga a bromuro de 3,3'-di-(pentil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (6j) y se procesaron, se disolvieron varias veces en poco etanol, se precipitaron con dietileter y se decantaron y se limpiaron mediante cromatograffa flash (RP 18, metanol/H2O/1 M HCl 1:1:0,4 para la aplicacion, metanol/H2O/1 M Hcl 2:1:0,4 para 10 eliminar subproductos y metanol/H2O/1 M HCl 10:1:0,4 para la elucion del colorante). Rendimiento 56,0 mg (51 %) de sustancia solida dorada, que forma soluciones violetas, fluorescentes de rojo intenso. IR (ATR): v = 3376 (w), 3058 (w), 2969 (w), 2931 (m), 2860 (w), 1702 (w), 1626 (w), 1586 (w), 1553 (s), 1520 (s), 1479 (m), 1422 (s), 1357 (m), 1224 (m), 1184 (m), 1171 (m), 1142 (m), 1126 (m), 1074 (w), 1036 (w), 1013 (m), 968 (w), 926 (s), 899 (w), 884 (w), 870 (w), 810 (m), 786 (w), 745 (w), 698 (w), 686 (w), 676 (w), 652 cm-1 (w). 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 5= 8,78 15 (t, 1H, Hdieno, 3Je = 13,8 Hz), 8,30 (d, 2H, Haromatico, J = 8,7 Hz), 8,04 (t, 4H, Haromatico t, 3J = 7,8 Hz), 7,68 (t, 4H, Haromatico, J = 8,0 Hz), 7,57-7,48 (m, 2H, Haromatico), 6,60 (d, 2H, Hdieno, 3Je = 13,9 Hz), 4,32 (t, 4H, 2 x NCH 2, 3J = 7,8 Hz), 2,85-2,81 (m, 4H, 2 x CH2SO3H), 2,11 (s, 12H, 4 x CH3), 1,99-1,69 ppm (m, 12H, 6 x CH2). UV/Vis (EtOH): /max (Erei): 590 (1,0), 553 nm (0,68). UV/Vis (sustancia solida/celulosa): /max (Erel): 599 (1,0), 553 nm (0,97). UV/Vis (sustancia solida/lana): /max (Erel): 600 (1,0), 553 nm (0,96). Fluorescencia (EtOH): /max (/rel): 611 (1,0), 655 nm 20 (0,54). Fluorescencia (sustancia solida/celulosa): /max (/rel): 664 (1,0), 636 nm (0,93). Fluorescencia (sustancia solida/lana): /max (/rel): 667 (1,0), 644 nm (0,84). Rendimiento cuantico de fluorescencia (CHCl3, /exc = 553 nm, E553 nm/l cm = 0,0158; Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,13, HRMS (ESI) (C4iH47N2Na2O6S2 +): Calculado 773,2671, Hallado 773,2669, A = -0,2 mmu.
25
3,3'-di-(10-sulfodecil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3v)
Sal sodica de bromuro de 3-(10-sulfodecil)-1,1,2-trimetil-1H-benz[e]indolenio (152 mg, 0,285 mmol), 3-picolina (1,5 30 ml) y trietil ester del acido ortoformico (0,09 ml, 0,57 mmol) se hicieron reaccionar (2 h a 100 °C) de manera analoga a bromuro de 3,3'-di-(pentil)-1,1,1',1'-tetmmethyl-1H-dibenz[e]indocarbocianina (6j) y se procesaron. Dado que el colorante se descompone en la columna de cromatograffa (RP 18, metanol/H2O/1 M HCl), se empleo sin limpieza adicional. Rendimiento 185 mg. IR (ATR): v = 3409 (w), 3055 (w), 2974 (w), 2926 (s), 2853 (m), 1705 (m), 1624 (w), 1588 (w), 1554 (s), 1519 (m), 1479 (m), 1425 (s), 1352 (m), 1278 (w), 1227 (m), 1169 (w), 1144 (w), 1124 (w), 1044 35 (w), 1012 (m), 974 (w), 931 (s), 898 (w), 806 (m), 787 (w), 747 (w), 727 (w), 684 (w), 652 (w), 637 (w), 612 cm-1 (w). ^H-NMR (200 MHz, CD3OD): 5 = 8,76-8,64 (m, 1H, Hdieno), 8,34-8,32 (m, 2H, Haromatico), 8,03-7,96 (m, 4H, Haromatico), 7,71-7,67 (m, 4H, Haromatico), 7,37-7,31 (m, 2H, Haromatico), 6,55 (d, 2H, Hdieno, 3Je = 13,9 Hz), 4,38-4,20 (m, 4H, 2 x NCH2), 2,51-2,40 (m, 4H, 2 x CH2SO3H), 2,10-1,99 (m, 16H, 4 x CH3, 2 x CH2), 1,95-1,80 (m, 8H, 4 x CH2), 1,52-1,25 ppm (m, 20H, 10 x CH2). UV/Vis (EtOH): /max (Erel): 592 (1,0), 553 nm (0,72). UV/Vis (sustancia solida/celulosa): /max 40 (Erel): 601 (1,0), 559 nm (0,95). UV/Vis (sustancia solida/lana): /max (Erel): 599 (1,0), 556 nm (0,97). Fluorescencia (EtOH): /max (/rel): 609 (1,0), 658 nm (0,52). Fluorescencia (sustancia solida/celulosa): /max (/rel): 637 (1,0), 665 nm (0,97). Fluorescencia (sustancia solida/lana): /max (/rel): 630 (1,0), 662 nm (0,92). Rendimiento cuantico de fluorescencia (CHCh, /exc = 554 nm, E554 nm/l cm = 0,0170; Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,14,
Bromuro de 3,3'-di-(2-carboxietil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-disulfobenz[e]indocarbocianina (6b): como referencia
1,1,2-trimetil-1H-sulfobenz[e]indol (4, 245 mg, 0,847 mmol) se disolvio a atmosfera protectora en 3-picolina (1,0 ml) y 5 metanol (0,3 ml), se calento a 120 °C, se mezclo con acido 3-bromopropanoico (388 mg, 2,54 mmol), se agito 10 min a 120 °C, se mezclo con trietilester del acido ortoformico (0,300 ml, 1,69 mmol) (coloration azul violeta), 2 h a 120 °C, se dejo enfriar, se precipito con dietileter (20 ml), se aspiro y se limpio mediante cromatografia flash (RP 18, metanol/H2O/1 M HCl 1:1:0,4 para la aplicacion, metanol/H2O/1 M HCl 2:1:0,4 para eliminar subproductos y metanol/H2O/1 M HCl 10:1:0,4 para la elucion del colorante). Rendimiento 200 mg (58%) de sustancia solida 10 dorada, que forma soluciones violetas, fluorescentes de rojo intenso, punto de fusion > 180 °C (descomposicion). IR(ATR): v = 3387 (w), 2972 (w), 2927 (w), 2858 (w), 2367 (w), 1719 (w), 1626 (w), 1562 (s), 1490 (s), 1453 (s), 1414 (m), 1384 (m), 1168 (m, br), 1124 (w), 1097 (w), 1060 (w), 1046 (w), 1025 (s), 979 (m), 927 (m), 808 (m), 761 (w), 735 (w), 689 (m), 643 cm-1 (m). 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 5 = 8,80 (t, 1H, Haiiio, 3Je = 13,4 Hz), 8,35-8,25 (m, 4H,
^aromaticoX 8,08-7,97 (m 4H ^aromatico^ 7,58-7,47 (m 2H ^aromaticoX 6,56 (d 2H Halilo, JE = 13,6 Hz) 4,59-4,53 (m
15 4H, 2 x NCH2), 2,94 (t, 4H, 2 x CH2CO2H, 3J = 7,3 Hz), 2,10 ppm (s, 12H, 4 x CH 3). UV/Vis (EtOH): Amax (Erel): 588
(1,0), 554 nm (0,74). UV/Vis (sustancia solida/celulosa): Amax (Erel): 591 (1,0), 550 nm (0,99). UV/Vis (sustancia solida/lana): Amax (Erel): 565 (1,0), 589 nm (0,99). Fluorescencia (EtOH): Amax (Irel): 612 (1,0), 657 nm (0,41). Fluorescencia (sustancia solida/celulosa): Amax (Irel): 648 (1,0), 662 nm (0,94). Fluorescencia (sustancia solida/lana): Amax (Irel): 629 (1,0), 664 nm (0,72). Rendimiento cuantico de fluorescencia (CHCI3, Aexc = 482 nm, E482 nm/l cm = 0,0197; 20 Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,21, MS (FAB+): m/z: 733,6 [M+ (Cs7Hs7N2O10S+].
Bromuro de 3,3'-Di-(10-carboxidecil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-disulfobenz[e]indocarbocianina (6c): como 25 referencia 3-(10-carboxildecil)-1,1,2-trimetil-1H-sulfobenz[e]indol (2f, 100 mg, 0,180 mmol) se disolvio a atmosfera protectora N2 en piridina (1,0 ml) y metanol (0,3 ml), se calento a 120 °C, se mezclo muy lentamente a goteo con trietil ester del acido ortoformico (0,06 ml, 0,36 mmol), se mezclo con una segunda portion de piridina (0,5 ml) y trietil ester del acido ortoformico (0,03 ml, 0,18 mmol). Se calento 2 h a 120 °C, se dejo enfriar, se precipito con dietileter (20 ml), se aspiro y se limpio mediante cromatografia flash (RP 18, metanol/H2O/1 M HCl 1:1:0,4 para la aplicacion, 30 metanol/H2O/1 M HCl 2:1:0,4 para eliminar subproductos y metanol/H2O/1 M HCl 10:1:0,4 para la elucion del colorante). Rendimiento 66,0 mg (71 %) de sustancia solida dorada, que forma soluciones violetas, fluorescentes de rojo intenso, punto de fusion > 150 °C (descomposicion). IR(ATR): v = 3392 (w), 2922 (s), 2852 (s), 2362 (w), 1718 (s, br), 1585 (w), 1554 (s), 1515 (m), 1480 (m), 1420 (s), 1361 (m), 1274 (w), 1224 (w), 1166 (m), 1131 (m), 1100 (m), 1029 (w), 1015 (w), 932 (s), 898 (w), 827 (w), 806 (w), 746 (w), 689 (m), 657 (w), 630 cm-1 (w). 1H-NMR (200 35 MHz, CD3OD): 5 = 8,79 (t, 1H, Hdieno , J = 13,4 Hz), 8,47-8,35 (m, 4H, Haromatico), 8,22-8,05 (m, 4H, Haromatico), 7,72 (t, 2H , Haromatico, 3J = 7,7 Hz), 6,54 (d, 2H, Hdieno, 3Je = 13,7 Hz), 4,29 (t, 4H, 2 x NCH2, 3J = 8,7 Hz), 2,31-2,21 (m, 4H, 2 x CH 2CO2H), 2,11 (s, 12H, 4 x CH3), 1,97-1,85 (m, 4H, 2 x CH2) 1,59-1,13 ppm (m, 28H, 14 x CH2). UV/Vis (EtOH): Amax (Erel): 593 (1,0), 554 nm (0,68). UV/Vis (sustancia solida/celulosa): Amax (Erel): 594 (1,0); 553 mm (094). UV/Vis (sustancia solida/lana): Amax (Erel): 598 (1,0), 556 nm (0,94). Fluorescencia (EtoH): Amax (M: 608 (1,0), 656 40 nm (0,48). Fluorescencia (sustancia solida/celulosa): Amax (Irel): 663 (1,0), 646 nm (0,89). Fluorescencia (sustancia solida/lana): Amax (Irel): 664 (1,0), 641 nm (0,91). Rendimiento cuantico de fluorescencia (ChCI3, Aexc = 554 nm, E5s4m/l cm = 0,0157; Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,31, HRMS (ESI) (C53H69N2O 10S2 +): Calculado 957,4388, Hallado 957,4392 A = -0,4 mmu.
Bromuro de 3,3'-di-(10-metoxicarbonildecil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-disulfobenz[e]indo-carbocianina (6d): como referencia a atmosfera de nitrogeno 1,1,2-trimetil-1H-sulfobenz[e]indol (4, 267 mg, 0,923 mmol), piridina (0,5 ml), 5 metanol (0,25 ml), metil ester del acido 11-bromoundecanoico (0,700 ml, 2,78 mmol, 10 min, 120 °C), trietil ester del acido ortoformico (0,300 ml, 1,86 mmol) y dietileter (20 ml) se hicieron reaccionar de manera analoga a bromuro de 3,3'-Di-(2-carboxietil)-1,1,1',1l-tetrametil-1H-disulfobenz[e]indocarbocianina (6b) (1,5 h a 120 °C) y se proceso, Dado que el colorante se descompone en la columna de cromatografia (RP 18, metanol/H2O/1 M HCl), en su lugar se disolvio varias veces en poco etanol y se precipito con dietileter. Rendimiento 200 mg (41 %) de sustancia solida 10 dorada, que forma soluciones violetas, fluorescentes de rojo intenso, punto de fusion >150 °C (descomposicion). IR(ATR): v = 3430 (m), 3180 (w), 3140 (w), 3072 (m), 2927 (m), 2855 (w), 2158 (w), 1712 (m), 1637 (s), 1583 (w), 1544 (m), 1489 (s), 1466 (w), 1393 (w), 1316 (w), 1176 (s), 1100 (m), 1044 (w), 1021 (s), 931 (w), 857 (w), 754 (s), 681 (s), 658 (m), 643 (w), 608 cm-1 (w). 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 5 = 8,50-8,42 (m, 1H, Hdieno), 8,40-8,24 (m, 6H, Haromatico), 7,90-7,64 (m, 4H, Haromatico), 6,56 (d, 2H, Hdieno, 3Je = 13,9 Hz), 4,35-4,30 (m, 4H, 2 x NCH2), 3,31 (s, 6H, 2 15 x OCH3), 2,29-2,20 (m, 4H, 2 x CH 2CO2 CH3), 2,10 (s, 12H, 4 x CH3), 1,98-1,88 (m, 4H, CH2), 1,65-1,45 (m, 12H, 6 x CH2), 1,38-1,30 ppm (m, 16H, 8 x CH2). UV/Vis (EtOH): /max (Erel): 587 (1,0), 556 nm (0,78). UV/Vis (sustancia solida /celulosa): /max (Erel): 588 (1,0), 555 nm (0,97). UV/Vis (sustancia solida/lana): /max (Erel): 551 (1,0), 586 nm (0,87). Fluorescencia (EtOH): /max (/rel): 607 (1,0), 657 nm (0,48). Fluorescencia (sustancia solida/celulosa): /max (lrel): 624 (1,0), 660 nm (0,74). Fluorescencia (sustancia solida/lana): /max (/rel): 617 (1,0), 660 nm (0,60). Rendimiento 20 cuantico de fluorescencia (CHCU, /exc = 556 nm, E556nm/1 cm = 0,0159; Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,25, MS (FAB" ): m/z: 1063,3 [M- (C5sH72BrN2O10S].
25 Bromuro de 3,3'-Di-(2-ethorycarbonylethyl)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-disulfobenz[e]indocarbocianina (6e): como referencia 3-(2-etoxicarboniletil)-1,1,2-trimetil-1H-sulfobenz[e]indol (5e, 210 mg, 0,446 mmol), 3-picolina (1,0 ml) y trietil ester del acido ortoformico (0,15 ml, 0,89 mmol) se hicieron reaccionar de manera analoga a bromuro de 3,3- di-(pentil)-1,1,1|,1|-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (6j) (2 h a 120°C) y se procesaron y se limpiaron mediante cromatografia flash (RP 18, metanol/H2O/1 M HCl 1:1:0,4 para la aplicacion y metanol/H2O/1 M HCl 30 10:1:0,4 para la elucion del colorante). Rendimiento 100 mg (52%) de sustancia solida dorada, que forma soluciones violetas, fluorescentes de rojo intenso, punto de fusion >150 °C (descomposicion). IR(ATR): v = 3411 (w), 3068 (w), 2951 (w), 2924 (s), 2854 (m), 1725 (m), 1623 (w), 1584 (w), 1559 (w), 1514 (w), 1478 (w), 1458 (w), 1426 (m), 1390 (w), 1362 (w), 1168 (s), 1100 (m), 1060 (w), 1030 (s), 940 (m), 827 (w), 809 (w), 762 (w), 692 (m), 649 (w), 624 cm-1 (w). 1H-NMR (CDCh): Intenso en ensanchamiento de linea mediante agregacion. UV/Vis (EtOH): /max (Erel): 35 596 (1,0), 569 nm (0,79). UV/Vis (sustancia solida/celulosa): /max (Erel): 599 (1,0), 564 nm (0,97). UV/Vis (sustancia solida/lana): /max (Erel): 563 (1,0), 597 nm (0,94). Fluorescencia (EtOH): /max (/rel): 610 (1,0), 660 nm (0,51). Fluorescencia (sustancia solida/celulosa): /max (/rel): 654 (1,0), 633 nm (0,98). Fluorescencia (sustancia solida/lana): /max (/rel): 627 (1,0), 662 mn (0,88). Rendimiento cuantico de fluorescencia (CHCU, /exc = 559 nm, E559 nm/1 cm = 0,0145; Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,18,
Bromuro de 3,3'-di-(4-etoxicarbonilbutil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-disulfobenz[e]indocarbocianina (6f): como referencia 1,1,2-trimetil-1H-sulfobenz[e]indol (4, 250 mg, 0,864 mmol), 3-picolina (1,0 ml), etanol (0,2 ml), etil eter del 5 acido 5-bromopentano (0,40 ml, 2,6 mmol, 10 min, 120 °C). Etil ester del acido ortoformico (0,300 ml, 1,73 mmol) y dietileter (20 ml) se hicieron reaccionar (2 h, 120 °C) de manera analoga a bromuro de 3,3'-di-(2-carboxietil)-1,1,1',1'- tetrametil-1H-disulfobenz[e]indocarbocianina (6b) y se procesaron (el colorante se descompone ya despues de un d^a a coloracion amarilla) y se limpiaron mediante cromatograffa flash (RP 18, metenol/H2O/1 M Hcl 1:1:0,4 para la aplicacion y metanol/H2O/1 M HCl 10:1:0,4 para la elucion del colorante). Rendimiento 33,0 mg (8%) de sustancia 10 solida dorada, que forma soluciones violetas, fluorescentes de rojo intenso, punto de fusion >150 °C (descomposicion). IR(ATR): v = 3362 (w), 2971 (w), 2931 (w), 1724 (w), 1623 (w), 1564 (m), 1519 (w), 1492 (s), 1455 (m), 1416 (m), 1386 (m), 1185 (s, br), 1099 (m), 1060 (w), 1046 (w), 1027 (s), 980 (m), 929 (m), 809 (m), 763 (w), 736 (w), 691 (m), 643 cm-1 (m). UV/Vis (EtOH): /max (Eel): 588 (1,0), 556 nm (0,76). UV/Vis (sustancia solida/celulosa): /max (Erel): 591 (1,0), 550 nm (0,98). UV/Vis (sustancia solida/lana): /max (Erel): 559 (1,0), 591 nm 15 (0,95). Fluorescencia (EtOH): /max (/rel): 613 (1,0), 662 nm (0,40). Fluorescencia (sustancia solida/celulosa): /max (/rel): 636 (1,0), 671 nm (0,76). Fluorescencia (sustancia solida/lana): /max (/rel): 637 (1,0), 664 nm (0,93). Rendimiento cuantico de fluorescencia (CHCl3, /exc = 478 nm, E478 nm/1 cm = 0,0170; Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,11, HRMS (ESI) (C45H51N2O-|0S2 -): Calculado 843,2991, Hallado 843,3797, A = 80,6 mmu.
20
Bromuro de 3,3'-Di-(5-etoxicarbonilpentil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-disulfobenz[e]indocarbocianina (6g): como referencia 3-(5-etoxicarbonilpentil)-1,1,2-trimetil-1H-sulfobenz[e]indol (100 mg, 0,195 mmol), 3-picolina (1,0 ml), metanol (0,3 ml), trietil ester del acido ortoformico (0,06 ml, 0,39 mmol) y dietileter (20 ml) se hicieron reaccionar de 25 manera analoga a bromuro de 3,3'-di-(peatil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibeaz[e]indocarbocianina (2 h a 120 °C) y se procesaron y se limpiaron mediante cromatograffa flash (RP 18, metanol/H2O/1 M HCl 1:1:0,4 para la aplicacion y metanol/H2O/1 M HCl 10:1:0,4 para la elucion del colorante). Rendimiento 20 mg (2 %) de sustancia solida dorada, que forma soluciones violetas, fluorescentes de rojo intenso, punto de fusion >150 °C (descomposicion). IR(ATR): v = 3410 (w), 3069 (w), 2926 (m), 2856 (w), 1710 (s), 1623 (w), 1556 (m), 1515 (m), 1480 (m), 1426 (s), 1362 (m), 30 1157 (s), 1135 (w), 1100 (m), 1029 (s), 1018 (s), 932 (s), 901 (w), 808 (w), 764 (w), 693 (m), 627 cm-1 (w). 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 6 = 8,79 (t, 1H, Hdieno, 3Je = 13,9 Hz), 8,45-8,34 (m, 4H, Haromatico). 8,21-8,04 (m, 4H, Haromatico), 7,72 (t, 2H, Haromatico, 3J = 7,7 Hz), 6,55 (d, 2H, Hdieno. 3Je = 13,8 Hz), 4,35-4,24 (m, 4H, 2 x NCH2), 3,88-3,77 (m, 4H, 2 x CH2 CH3), 2,38-2,31 (m, 4H, 2 x CH 2CO2), 2,10 (s, 12H, 4 x CH3), 1,99-1,87 (m, 8H, 4 x CH2), 1,78-1,61 (m, 4H, 2 x CH2), 1,00-0,90 ppm (m; 6H, 2 x CH 2CH3). Adicionalmente en el espectro NMR aparecen senales del acido 35 carboxflico como producto de saponificacion de la funcion etil ester. 13C-nMr. (100 MHz, CD3OD): 6 = 175,9, 142,2, 133,1, 132,7, 131,6, 129,9, 128,6, 127,7, 126,6, 125,6, 123,9, 113,3, 112,4, 52,6, 45,5, 34,7, 28,3, 27,4, 25,8, 24,5, 13,8 ppm. UV/Vis (EtOH): /max (Erel): 593 (1,0), 557 nm (0,69). UV/Vis (sustancia solida/celulosa): /max (Erel): 597
(1,0), 556 nm (0,97). UV/Vis (sustancia solida/lana): /max (Erel): 561 (1,0), 596 nm (0,98). Fluorescencia (EtOH): /max (/rel): 610 (1,0), 660 nm (0,51). Fluorescencia (sustancia solida/celulosa): /max (/rel): 622 (1,0), 654 mm (0,97). 40 Fluorescencia (sustancia solida/lana): /max (/rel): 660 (1,0), 641 nm (0,96). Rendimiento cuantico de fluorescencia (CHCl3, /exc = 559 nm, E559 nm/1 cm = 0,0115; Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,22,
3,3'-di-(4-sulfobutil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-dissulfobenz[e]indocarbocinanina (6a): como referencia 3-(4- sulfobutil)-1,1,2-trimetil-1H-sulfobenz[e]indol (140 mg, 0,276 mmol), piridina (1,5 ml), trietil ester del acido ortoformico 5 (0,090 ml, 0,55 mmol) y dietileter (15 ml) se hicieron reaccionar de manera analoga a bromuro de 3,3’-di- (pentil)1,1,1',1'-tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (2 h a 120 °C) y se procesaron, se disolvieron varias veces en poco etanol y se precipitaron con dietileter y se limpiaron mediante cromatografia flash (RP 18, metanol/H2O/1 M HCl 1:1:0,4 para la aplicacion y metanol/H2O/1 M HCl 10:1:0,4 para la elucion del colorante). Rendimiento 100 mg (77 %) de sustancia solida dorada, que forma soluciones violetas, fluorescentes de rojo intenso, punto de fusion 10 >150 °C. IR(ATR): v = 3774 (w), 3450 (s, br), 2976 (w), 2938 (w), 2873 (w), 2361 (w), 2331 (w), 2008 (w), 1691 (w), 1640 (w), 1556 (s), 1515 (m), 1484 (m), 1431 (s), 1364 (m), 1277 (w), 1173 (s, br), 1103 (w), 1034 (m), 940 (m), 900 (w), 812 (w), 783 (w), 756 (w), 692 (w), 636 (w), 610 cm-1 (w). 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 5 = 8,71-8,54 (m, 7H, Hdieno, Haromatico), 8,40-8,33 (m, 2H, Haromatico), 7,80-7,64 (m, 2H, Haromatico), 6,63 (d, 2H. Hdieno, Je = 13,2 Hz), 4,374,34 (m, 4H, 2 x NCH2), 2,98-2,97 (m, 4H, 2 x CH2SO3H), 2,11-2,00 (m, 16H, 4 x CH3, 2 x CH2), 1,65 ppm (t, 4H, 2 x 15 CH2, 3J = 7,7 Hz). UV/Vis (EtOH): Amax (Erel): 593 (1,0), 556 nm (0,66). UV/Vis (sustancia solida/celulosa): Amax (Erel): 546 (1,0), 586 nm (0,94). UV/Vis (sustancia solida/lana): Amax (Erel): 554 (1,0), 588 nm (0,92). Fluorescencia (EtOH): Amax (/rel): 608 (1,0), 655 nm (0,47). Fluorescencia (sustancia solida/celulosa): Amax (Irel): 654 (1,0), 629 nm (0,94). Fluorescencia (sustancia solida/lana): Amax (/rel): 631 (1,0), 661 nm (0,99). Rendimiento cuantico de fluorescencia (CHCl3, Aexc = 556 nm, E556 nm/1 cm = 0,0099; Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,33, HRMS (ESI) (C39H45N2O12S4 +): 20 Calculado 861,1850, Hallado 861,1851, A = 0,1 mmu.
Bromuro de 3,3'-di-(5-bromopentil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-disulfobenz[e]indocarbocianina (6h): como referencia 1,1,2-trimetil-1H-sulfobenz[e]indol (215 mg, 0,743 mmol), 3-picolina (1,5 ml), metanol (1,0 ml), 1,525 dibromopentano (0,30 mol, 2,2 mmol, 10 min, 120°C), trietil ester del acido ortoformico (0,250 ml, 1,45 mmol) y dietileter (20 ml) se hicieron reaccionar de manera analoga (2 h, 120 °C) a bromuro de 3,3'-di-(2-carboxietil)-1,1,1',1l- tetrametil-1H-disulfobenz[e]indocarbocianina y se procesaron y se limpiaron mediante cromatografia flash (RP 18, Metenol/H2O/1 M HCl 1:1:0,4 para la aplicacion y metanol/H2O/1 M HCl 10:1:0,4 para la elucion del colorante). Rendimiento 98 mg (27 %) de sustancia solida dorada, que forma soluciones violetas, fluorescentes de rojo intenso, 30 punto de fusion > 75 °C (descomposicion). IR(ATR): v = 3398 (s, br), 3056 (m), 3036 (w), 2866 (w), 2074 (w), 1634 (m), 1592 (w), 1559 (w), 1505 (s), 1483 (w), 1463 (w), 1387 (w), 1325 (w), 1250 (w), 1202 (m), 1155 (m), 1098 (w), 1048 (m), 1031 (m), 928 (w), 808 (m), 749 (w), 683 (m), 657 cm-1 (w). UV/Vis (EtOH): Amax (Erel): 590 (1,0), 559 nm (0,78). UV/Vis (sustancia solida/celulosa): Amax (Erel): 600 (1,0), 565 nm (0,95). UV/Vis (sustancia solida/lana): Amax (Erel): 558 (1,0), 587 nm (0,95). Fluorescencia (EtOH): Amax (/rel): 611 (1,0), 659 nm (0,50). Fluorescencia (sustancia 35 solida/celulosa): Amax (/rel): 626 (1,0), 660 nm (0,83). Fluorescencia (sustancia solida/lana): Amax (/rel): 615 (1,0), 658 nm (0,60). Rendimiento cuantico de fluorescencia (CHCh, Aexc = 553 nm, E553 nm/1 cm = 0,0124; Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,19,
Bromuro de 3,3'-di-(10-bromodecil)-1,1,1',1'-tetrametil-1H-disulfobenz[e]indocarbocianina (6i): como referencia
1,1,2-trimetil-1H-sulfobenz[e]indol (205 mg, 0,708 mmol), 3-picolina (1,0 ml), metanol (0,3 ml), 1,10-dibromodecano 5 (0,50 ml, 2,1 mmol, 10 min, 120 °C), trietil ester del acido ortoformico (0,24 ml, 1,4 mmol) y dietileter (20 ml) se hicieron reaccionar (2 h, 120 °C) de manera analoga a bromuro de 3,3'-Di-(2-carboxietil)-1,1,1',1'-tehamethyl-1H- disulfobenz[e]indocarbocianina (6b) y se procesaron y se limpiaron mediante cromatograffa flash (RP 18, metanol/H2O/1 M HCl 1:1:0,4 para la aplicacion y metanol/H2O/1 M HCl 10:1:0,4 para la elucion del colorante). Rendimiento 58 mg (14 %) de sustancia solida dorada, que forma soluciones violetas, fluorescentes de rojo intenso, 10 punto de fusion > 100 °C (descomposicion). IR(ATR): v=3387 (s), 3059 (w), 2927 (s), 2855 (s), 1706 (m), 1635 (m), 1591 (w), 1562 (m), 1504 (m), 1489 (m), 1456 (m), 1414 (w), 1388 (w), 1364 (w), 1186 (s), 1098 (m), 1047 (w), 1029 (s), 981 (m), 932 (m), 811 (m), 765 (w), 734 (w), 688 (m), 645 cm-1 (m). UV/Vis (EtOH): Am,x (Erel): 587 (1,0), 555 nm (0,77). UV/Vis (sustancia solida/celulosa): ^max (Erel): 500 (1,0), 591 nm (0,75). UV/Vis (sustancia solida/lana): ^max (Erel): 551 (1,0), 591 nm (0,95). Fluorescencia (EtoH): ^max (/rel): 614 (1,0), 661 nm (0,42). Fluorescencia (sustancia 15 solida/celulosa): ^max (/rel): 620 (1,0), 655 nm (0,70). Fluorescencia (sustancia solida/lana): ^max (/rel): 628 (1,0), 665 nm (0,77). Rendimiento cuantico de fluorescencia (CHCh, ^exc = 481 nm, E481 nm/1 cm = 0,0181; Referencia S-13 con 0 = 1,00): 0,13,
Pruebas biologicas
20
BSS plus®: solucion para irrigacion intraocular esteril que se obtiene mediante mezcla 1:1 de dos soluciones parciales. Solucion parcial 1: 1 ml contiene 7,44 mg NaCl, 0,395 mg KCl, 0,433 mg Na2HPO4, en agua, dado el caso HCl o NaOH para el ajuste de un valor de pH fisiologico. Solucion parcial 2: 1 ml contiene 3,85 mg CaCl2 ■ 2 H2O, 5 mg MgCl2 ■ 6 H2O, 23 mg de glucosa, 4,6 mg de disulfuro de glutation en agua. Para la prueba de coloracion se 25 disolvieron en cada caso 5 mg de colorante en 500 pl de etanol y se rellenaron con solucion BSS plus en 2 ml como solucion madre y despues se disolvieron adicionalmente de manera correspondiente. Como alternativa, para la preparacion de soluciones madre del colorante por ejemplo puede disolverse 5 mg de colorante en 1 ml de agua destilada, anadirse a 7 ml de solucion BSS y despues mezclarse con 1 ml de una solucion de cloruro de sodio de una osmolaridad de 620 (aproximadamente 2 %) para reestablecer la osmolaridad original de la solucion BSS (308). 30 Esta solucion madre puede diluirse adicionalmente de acuerdo con los requisitos con solucion BSS.
Examenes de coloracion en ojos de cerdo:
Se emplearon ojos de cerdo enucleados con un tiempo post mortem de pocas horas. Para la coloracion de la 35 capsula del cristalino se retiro inicialmente la cornea. A continuacion se realizo una reseccion del iris y se corto la zonula de Zinn. El cristalino con capsula del cristalino intacta se extrajo y se coloco en una capsula llena de BSS. Los cristalinos se incubaron a continuacion con los colorantes de acuerdo con la invencion en diferentes concentraciones y a continuacion despues de un minuto se aclararon de nuevo. El patron de coloracion se documento fotograficamente, valorandose la coloracion sin iluminacion adicional y la fluorescencia con iluminacion 40 (lampara de xenon, lampara halogena con fuente de endoiluminacion tfpica y fibra optica).
La capsula del cristalino es un buen modelo para coloraciones dado que la capsula del cristalino es una membrana basal, como tambien la membrana LLI de la retina. Ambas estructuras son estructuras objetivo importantes en la cirugfa ocular.
45
La siguiente tabla muestra resultados de los examenes de coloracion en diferentes concentraciones de colorante (+++ indica respecto a una valoracion visual muy buena coloracion, ++ buena coloracion; + coloracion suficiente y - coloracion debil/inexistente).
- Colorante
- 1,0 0,5 % 0,25 % 0,025 % 0,0025 %
- 3a
- + + + + + -
- 3c
- + + + + + + - -
- 3d
- + + + + - -
- 3e
- + + + + - -
- 3g
- + + + + - -
- 3h
- + + + + + + -
- Colorante
- 1,0 0,5 % 0,25 % 0,025 % 0,0025 %
- 3i
- + + + + -
- 3j
- + + + - -
- 3k
- + + + - -
- 3l
- + + + + + + + -
- 3m
- + + + + + - -
- 3n
- + + + - -
- 3o
- + + + + - -
- 3t
- + + + + + + -
- 3u
- + -
- 3v
- - -
- 6a
- + + + + + +
- 6b
- + + + + + +
- 6c
- + + + +
- 6d
- descomposicion descomposicion
- 6e
- descomposicion descomposicion
- 6f
- descomposicion descomposicion
- 6g
- + + + +
- 6h
- descomposicion descomposicion
- 6i
- descomposicion descomposicion
Estudios de toxicidad empleando modelos de cultivo celular establecidos; ensayo MTT:
Para el examen del efecto de colorantes en celulas se mantuvo material celular ARPE-19 o celulas RPE primarias 5 humanas durante 24 h en condiciones si suero. Se obtuvieron celulas RPE y se cultivaron tal como se describe en Eibl K.H., Banas B., Schoenfeld C.L., May C.A., Neubauer A.S., Priglinger S., Kampik A. y Welge-Lussen U., Alkyllophosphocholines inhibit proliferation of human retinal pigment epithelial cells, Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44: 3556-3561. Despues de tres etapas de lavado con PBS se incubaron las celulas durante 30, 60, 120 y 300 s con 300 |jl de soluciones BSS plus® que conteman en cada caso 0,5 %, 0,25 % y 0,1 % de 3,3'-di-(4-sulfobutil)-1,1,1',1'- 10 tetrametil-1H-dibenz[e]indocarbocianina (3t). Tanto para las ARPE 19 como las celulas primarias RPE se utilizo ICG en las mismas concentraciones y tiempos de incubacion como referencia. Los tiempos de incubacion relativamente largos son convenientes para averiguar tambien efectos de toxicidad debil, aunque no reflejen los empleos clmicos de los colorantes. El exceso de colorante se elimino lavando tres veces las celulas con BSS plus® y despues se llevo a cabo el ensayo de crecimiento celular (ensayo de proliferacion celular). Se llevaron a cabo ensayos de control 15 con BSS plus® sin aditivos y con adicion de H3O2, (200 jl/ml).
Se empleo el ensayo de reduccion de colorante de tetrazolio (MTT; bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5- difeniltetrazolio) para determinar la tasa de superviviencia de las celulas. La prueba MTT segun Mosmann se llevo a cabo de manera modificada (K. H. Eibl, B. Banas, C. L. Schoenfeld, C. A. May, A. S. Neubauer, S. Priglinger, A. 20 Kampik, U. Welge-Lussen, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003, 44, 3556-3561). El medio se elimino, las celulas se mezclaron con PBS y 1000 jl/pocillo de solucion MTT (1,5 ml de solucion madre MTT, 2 mg/ml en PBS y 28,5 ml DMEM), se incubaron celulas RPE durante 1 h a 37 °C, de disolvieron cristales de formazano formados mediante la adicion de dimetilsulfoxido (DMSO; 1000 j/pocillo) y se midio la absorcion con un espectrofotometro de exploracion multipocillo a 550 nm (Molecular Probes, Garching, Alemania). Los resultados se refenan al porcentaje promediado 25 del crecimiento de control (proliferacion de control). Los experimentos se repitieron por tres veces. Las celulas ARPE-19 de la misma serie de ensayos o celulas RPE incubadas en BSS sirvieron como ensayo de control. La comparacion estadfstica de los ensayos con diferentes concentraciones de colorante se realizo con SPSS (prueba U de Mann-Whitney).
30 La prueba MTT realizada esta establecida para la determinacion de la vitalidad celular, pero depende de la medicion colorimetrica de un producto de formazano azul (550 nm). La absorcion de la luz basada en el mismo se solapa parcialmente con la absorcion de los colorantes examinados. Por tanto, se llevaron a cabo experimentos de control para evaluar posibles perturbaciones de la prueba. Las monocapas de celulas se trataron con el colorante como en otros ensayos, pero la seleccion de la absorcion se realizo sin aplicacion previa de MTT. No encontramos ninguna 35 diferencia despues del tratamiento con colorantes comparada con los experimentos de control BSS. Comparado con ICG como referencia se comprobo un aumento significativo de la tasa de supervivencia de las celulas con el colorante de acuerdo con la invencion. Los ensayos se repitieron tres veces.
La figura 3 muestra el numero de las celulas ARPE-19 o RPE, medidas con el procedimiento colorimetrico descrito 40 (MTT) despues del tratamiento con el colorante: ARPE-19: A: 0,5 %, B: 0,25 %, C: 0,1 % del colorante 3t; RPE: D: 0,5 %, E: 0,25 %, F: 0,1 % del colorante 3t. AVS4 indica la sustancia 3t.
Claims (7)
1. Colorante de formula (IIb)
REIVINDICACIONES
5
en la que
Xi y X2 se seleccionan independientemente entre s^ de entre una a 12 unidades de CH2 de las cuales una o mas pueden estar sustituidas independientemente entre s^ por un grupo carbonilo, un atomo de oxfgeno, un atomo de 10 azufre, un grupo CH=CH cis o trans, en el que una unidad de CH tambien puede estar sustituido por un atomo de nitrogeno, un grupo CeC acetilenico, un resto fenilo, piridina o tiofeno divalente, un resto naftaleno divalente, en el que uno o dos grupos CH pueden estar sustituidos por atomos de nitrogeno, un resto antraceno divalente, en el que uno o dos grupos CH pueden estar sustituidos por atomos de nitrogeno; y donde hasta 12 atomos de hidrogeno individuales de las unidades de CH2 pueden estar sustituidos independientemente entre sf tambien en 15 los mismos atomos de C por los halogenos fluor, cloro, bromo o yodo o el grupo ciano o por una cadena de alquilo lineal con hasta 18 atomos de C, en la que de una a 6 unidades de CH2 pueden estar sustituidas independientemente entre sf por un grupo carbonilo, un atomo de oxfgeno, un atomo de azufre, un grupo CH=CH cis o trans, en el que una unidad de CH tambien puede estar sustituida por un atomo de nitrogeno, un grupo CeC acetilenico, un resto fenilo, piridina o tiofeno divalente, un resto naftaleno divalente, en el que uno o dos grupos 20 CH pueden estar sustituidos por atomos de nitrogeno, o un resto antraceno divalente, en el que uno o dos grupos CH pueden estar sustituidos por atomos de nitrogeno;
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre sf de entre un grupo acido carboxflico (-COOH), un grupo ester de acido carboxflico, un grupo acido sulfonico (-SO3H) o un atomo de halogeno;
R3, R4, R5 y R6 son grupos metilo; y
25 A representa un anion opcional, que puede compensar la carga formal en el atomo de nitrogeno cargado positivamente,
para el uso en la coloracion de una membrana basal del ojo en el tratamiento quirurgico del ojo o en el diagnostico sobre o dentro del ojo.
30
2. Colorante de acuerdo con la reivindicacion 1 para el uso en la coloracion de la membrana LLI.
3. Colorante de acuerdo con la reivindicacion 1 para el uso en la coloracion de la capsula del cristalino del ojo.
35 4. Colorante segun una de las reivindicaciones 1 a 3, siendo un colorante de formula (III),
en la que
40 X1A y X2A se seleccionan independientemente entre sf de entre una a 12 unidades de CH2, de las que de una a
tres pueden estar sustituidas independientemente entre sf por un atomo de oxfgeno, o un atomo de azufre, y/o una puede estar sustituida por un resto fenilo divalente; y donde hasta 4 atomos de hidrogeno individuales de las unidades de CH2 pueden estar sustituidos independientemente entre sf tambien en los mismos atomos de C por los halogenos fluor, cloro, bromo o yodo o el grupo ciano o por una cadena de alquilo lineal con hasta 6 atomos 45 de C; y
R7A y R14A son hidrogeno.
5. Colorante segun una de las reivindicaciones 1 a 4, siendo un colorante de formula (IV),
5 en la que
Xib y X2B se seleccionan independientemente entre s^ de entre una a 12 unidades de CH2, de las que de una a tres pueden estar sustituidas independientemente entre si por un atomo de oxigeno, o un atomo de azufre, y/o una puede estar sustituida por un resto fenilo divalente; y donde hasta 4 atomos de hidrogeno individuales de las unidades de CH2 pueden estar sustituidos independientemente entre si tambien en los mismos atomos de C por 10 los halogenos fluor, cloro, bromo o yodo o el grupo ciano o por una cadena de alquilo lineal con hasta 6 atomos de C;
Ra y Rb se seleccionan independientemente entre si de entre alquilo C1-C12 y uno de los restos Ra y Rb puede ser tambien hidrogeno; R7B y R14b son hidrogeno; y
A- representa un anion que compensa la carga formal en el atomo de nitrogeno cargado positivamente.
15
6. Colorante segun una de las reivindicaciones 1 a 3, siendo un colorante de formula (V):
20 en la que X1C y X2C se seleccionan independientemente entre si de entre una a 12 unidades de CH2, de las que de una a tres pueden estar sustituidas independientemente entre si por un atomo de oxigeno, o un atomo de azufre, y/o una puede estar sustituida por un resto fenilo divalente; y pudiendo estar sustituidos hasta 4 atomos de hidrogeno individuales de las unidades de CH2 independientemente entre si tambien en los mismos atomos de C por los halogenos fluor, cloro, bromo o yodo o el grupo ciano o por una cadena de alquilo lineal con hasta 6 25 atomos de C; y
R7C y R14C son hidrogeno.
7. Procedimiento para preparar un colorante segun una de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende la limpieza del colorante con ayuda de la cromatografia de fase inversa.
30
8. Procedimiento segun la reivindicacion 7, utilizandose como fase estacionaria un gel de sflice con cadenas laterales no polares.
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