CN108624081B - 一种荧光染料及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及光功能材料领域，具体涉及一种荧光染料，具有如式(Ⅰ)所示的结构。该结构的荧光染料与生物大分子为共价键结合，结构稳定，灵敏性高，可用于细胞成像、荧光探针、激光染料、荧光传感器等不同应用领域，表现出良好的实用性。本发明提供的制备方法原料成本低、无污染，工艺简单、产率高，制备的荧光染料结构新颖、性能优良，适于在生物、环境等领域的广泛应用。
Description
技术领域
本发明涉及光功能材料领域，具体涉及一种荧光染料及其制备方法与应用。
背景技术
液相生物芯片技术是集流式技术、荧光微球化学合成技术、生物分子杂交技术、高效数字信号处理技术为一体的尖端生物分子检测技术。液相生物芯片技术的核心是荧光编码标记的功能性高分子微球(荧光编码微球)，目前，荧光编码微球的编码和解码思想是：以Luminex100为例，系统采用红色和橙色两种荧光染料对直径为5.5～5.6μm大小的聚苯乙烯微球进行编码，将每种染料以荧光强度分成10等分，形成10×10的100种不同荧光编码，分别偶联上100种不同的探针分子用于生物检测。检测时用激光逐个激发荧光编码微球，使激发出的荧光信号通过一系列二向色镜和滤光片，再用光电倍增管(PMT)进行收集，最终将信号送入处理器进行处理。
与传统固基芯片相比，液相生物芯片技术具有如下优点：(1)通量高：可同时对100或500种目的分子进行定性、定量分析，实现多成分检测的目的；(2)样本用量少：实现单样本的多成分检测，大量节省了样本用量，能够实现对稀有样品的检测分析，弥补了传统生物芯片技术的不足；(3)灵敏度高：杂交反应在接近生物体系统内部环境的液相环境下进行，能够保持蛋白质和DNA的天然构象和活性，而具有较大表面积的微球上可偶联成千上万的探针分子，如此高密度的探针分子能够最大程度的捕获被检测分子，保证杂交反应的充分进行，从而提高了检测的灵敏度；(4)速度快：基于液相反应动力学使杂交反应快速高效，大大缩短了孵育时间，而且流式细胞术使检测分析时间大大缩短。另外，还具有成本低、检测范围广、准确性高、操作简单灵活、可重复性强等优点。
目前已经商业化的荧光染料有很多，光谱范围分布很广，从蓝色到红色均有覆盖，且能从市场上直接获得。但是，现有的荧光染料也存在很多问题，如易漂白、稳定性差、水溶性差、斯托克位移小、吸收光谱和发射光谱较宽以及严重的“拖尾现象”等，限制了荧光染料在制备荧光编码微球的应用。因而，开发一种稳定性好、水溶性好且具有大斯托克位移的荧光染料具有十分重要的意义。
发明内容
因此，本发明的要解决的技术问题在于克服现有技术中的荧光染料光稳定性差、水溶性差、斯托克位移小且合成步骤复杂的问题。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
本发明所述的一种荧光染料，具有如式(Ⅰ)结构：
其中，
所述X为卤素；
所述R选自由亲水基取代的烷基、环烷基、芳基、杂环基的一种。
所述亲水基选自羧酸基、磺酸基、硫酸基、磷酸基、氨基、羟基、羧酸酯中的一种。
所述X为Br。
所述荧光染料选自如下式(A)-(L)所示的结构：
本发明还公开了一种制备所述荧光染料的中间体，所述中间体具有如下式(Ⅰ’)所述的结构：
本发明还公开了一种制备所述的中间体的方法，包括如下步骤：
(1)化合物Ⅰ-1制备
将苯肼加入冰乙酸中，搅拌，缓慢滴加3-甲基-2-丁酮，滴加完毕后加热至60-65℃进行反应，反应产物经萃取、浓缩、精制，得到中间体Ⅰ-1；
(2)中间体Ⅰ-2制备
将中间体Ⅰ-1和1,2-二溴乙烯加入甲苯中，在氮气保护下，经加热回流反应，反应产物经冷却，析出固体，即得中间体Ⅰ-2；
(3)中间体Ⅰ-4制备
将干燥的N，N-二甲基甲酰胺加到干燥的二氯甲烷中，冰浴下加入三氯氧磷的二氯甲烷溶液，并加入环己酮，撤去冰浴，并进行加热回流反应，反应结束后将反应液倒入碎冰中，静置过夜，析出固体，即中间体Ⅰ-4；
(4)中间体Ⅰ’制备
将中间体Ⅰ-2和中间体Ⅰ-4加至正丁醇和甲苯的混合液中，加热回流反应，析出固体，过滤得到中间体(Ⅰ’)；
所述步骤(1)中，所述苯肼和3-甲基-2-丁酮的摩尔比为1：(1.0-1.2)；
所述步骤(2)中，所述中间体Ⅰ-1和1,2-二溴乙烯的摩尔比为1：(1.5-2.0)；
所述步骤(3)中，所述环己酮、N，N-二甲基甲酰胺、三氯氧磷的摩尔比为1：(1.0-1.1)：(1.0-1.05)。
本发明还公开了一种制备所述荧光染料的方法，包括对所述中间体(Ⅰ’)进行氨基取代的步骤。
本发明还公开了所述的荧光染料用于制备荧光编码微球的应用。
本发明的上述技术方案具有以下优点：
1、本发明实施例提供的一种荧光染料，在R1位引入亲水基取代的烷基、环烷基、芳基、杂环基，增加分子的水溶性；在R2、R3引入烷基、环烷基、芳基、杂环基等大位阻基团，增加了分子的稳定性；在R4、R5引入五元杂环基，对分子的电子云分布进行微调，同时增加了分子的平面性，使分子具有较大的斯托克位移。该结构的荧光染料与生物大分子为共价键结合，结构稳定，灵敏性高，可用于细胞成像、荧光探针、激光染料、荧光传感器等不同应用领域，表现出良好的实用性。
2、本发明提供的制备方法原料成本低、无污染，工艺简单、产率高，具有良好的生物相容性、低毒性、较长的荧光发射和较高的量子产率，可以避免背景荧光用于生物体系中生物大分子如核酸或蛋白质的共价荧光标记，对于研究疾病或者生物的发育、繁殖、遗传有很重要的作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例1中制备中间体I’的核磁谱图；
图2是本发明实施例4中制备化合物(A)的核磁谱图；
图3是本发明所述荧光染料在乙醇中的激发和发射光谱。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。此外，下面所描述的本发明不同实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。
本发明实施例所用的试剂等基础化工原料，均可在国内化工产品市场买到，或在有关中间体制备厂定做。
实施例1
本实施例提供的中间体(Ⅰ’)的制备方法：
其制备方法如下：
(1)中间体Ⅰ-1制备
将苯肼加入冰乙酸中，搅拌，缓慢滴加3-甲基-2-丁酮，滴加完毕后加热至60℃，反应3-4小时，萃取，浓缩，精制，得到中间体Ⅰ-1；
其中，苯肼和3-甲基-2-丁酮的摩尔比为1：1.0；
(2)中间体Ⅰ-2制备
将中间体Ⅰ-1和1,2-二溴乙烯加入甲苯中，氮气保护，加热回流反应16小时，冷却，析出固体，即中间体Ⅰ-2；
其中，中间体Ⅰ-1和1,2-二溴乙烯的摩尔比为1：1.5；
(3)中间体Ⅰ-4制备
将干燥的N，N-二甲基甲酰胺加到干燥的二氯甲烷中，冰浴下加入三氯氧磷的二氯甲烷溶液，搅拌，加入环己酮，撤去冰浴，加热回流反应2小时，将反应液倒入碎冰中，静置过夜，析出固体，即中间体Ⅰ-4；
其中，环己酮、N，N-二甲基甲酰胺、三氯氧磷的摩尔比为1：1.0：1.0；
(4)中间体Ⅰ’制备
将中间体Ⅰ-2和中间体Ⅰ-4加至正丁醇和甲苯的混合液中，加热回流2小时，析出固体，过滤得到中间体Ⅰ’。
本实施例中，中间体Ⅰ’的核磁谱图如图1所示，中间体Ⅰ’进行检测及表征数据如下：
元素分析计算值:C34H36Br3N3
质谱(MS+)：723.05(M+)
m/z:725.04(100.0％),727.04(97.7％),726.05(37.2％),728.05(37.0％),723.05(34.3％),729.04(31.9％),724.05(12.7％),730.04(12.0％),727.05(6.7％),729.05(6.5％),725.05(2.4％),731.05(2.1％),726.04(1.1％),728.04(1.1％)。
元素分析:C,56.22；H,5.00；Br,33.00；N,5.78。
实施例2
本实施例提供的中间体(Ⅰ’)的制备方法：
其制备方法如下：
(1)中间体Ⅰ-1制备
将苯肼加入冰乙酸中，搅拌，缓慢滴加3-甲基-2-丁酮，滴加完毕后加热至62.5℃，反应3-4小时，萃取，浓缩，精制，得到中间体Ⅰ-1；
其中，苯肼和3-甲基-2-丁酮的摩尔比为1：1.1；
(2)中间体Ⅰ-2制备
将中间体Ⅰ-1和1,2-二溴乙烯加入甲苯中，氮气保护，加热回流反应17小时，冷却，析出固体，即中间体Ⅰ-2；
其中，中间体Ⅰ-1和1,2-二溴乙烯的摩尔比为1：1.75；
(3)中间体Ⅰ-4制备
将干燥的N，N-二甲基甲酰胺加到干燥的二氯甲烷中，冰浴下加入三氯氧磷的二氯甲烷溶液，搅拌，加入环己酮，撤去冰浴，加热回流反应2.5小时，将反应液倒入碎冰中，静置过夜，析出固体，即中间体Ⅰ-4；
其中，环己酮、N，N-二甲基甲酰胺、三氯氧磷的摩尔比为1：1.05：1.025；
(4)中间体Ⅰ’制备
将中间体Ⅰ-2和中间体Ⅰ-4加至正丁醇和甲苯的混合液中，加热回流2.5小时，析出固体，过滤得到中间体Ⅰ’。
实施例3
本实施例提供的中间体(Ⅰ’)的制备方法：
其制备方法如下：
(1)中间体Ⅰ-1制备
将苯肼加入冰乙酸中，搅拌，缓慢滴加3-甲基-2-丁酮，滴加完毕后加热至65℃，反应4小时，萃取，浓缩，精制，得到中间体Ⅰ-1；
其中，苯肼和3-甲基-2-丁酮的摩尔比为1：1.2；
(2)中间体Ⅰ-2制备
将中间体Ⅰ-1和1,2-二溴乙烯加入甲苯中，氮气保护，加热回流反应18小时，冷却，析出固体，即中间体Ⅰ-2；
其中，中间体Ⅰ-1和1,2-二溴乙烯的摩尔比为1：2.0；
(3)中间体Ⅰ-4制备
将干燥的N，N-二甲基甲酰胺加到干燥的二氯甲烷中，冰浴下加入三氯氧磷的二氯甲烷溶液，搅拌，加入环己酮，撤去冰浴，加热回流反应3小时，将反应液倒入碎冰中，静置过夜，析出固体，即中间体Ⅰ-4；
其中，环己酮、N，N-二甲基甲酰胺、三氯氧磷的摩尔比为1：1.1：1.05；
(4)中间体Ⅰ’制备
将中间体Ⅰ-2和中间体Ⅰ-4加至正丁醇和甲苯的混合液中，加热回流2-3小时，析出固体，过滤得到中间体Ⅰ’。实施例4
本实施例制备化合物(A)，即以实施例1制得的中间体(Ⅰ’)为原料进行常规的氨基取代反应。取中间体(Ⅰ’)加入溴代乙酸进行反应，并加入NaOH，制得所需化合物(A)。化合物(A)的核磁谱图如图2所示，经检测，所得化合物(A)的结构正确。
元素分析计算值:C36H38Br2N3O2 +
质谱(MS+)：702.13(M+)
m/z:704.13(100.0％),702.13(51.3％),706.13(49.0％),705.13(40.0％),703.14(20.2％),707.13(19.6％),706.14(8.0％),704.14(4.1％),708.14(3.8％),707.14(1.3％),705.14(1.1％)。
元素分析:C,61.37；H,5.44；Br,22.68；N,5.96；O,4.54。
实施例5
本实施例制备化合物(B)，即以实施例1制得的中间体(Ⅰ’)为原料进行常规的氨基取代反应。取中间体(Ⅰ’)加入溴代甲醇进行反应，并加入NaOH，制得所需化合物(B)。经检测，所得化合物(B)的结构正确。
元素分析计算值:C35H38Br2N3O+
质谱(MS+)：674.14(M+)
m/z:676.14(100.0％),674.14(49.5％),678.13(46.8％),677.14(36.9％),675.14(19.5％),679.14(18.1％),678.14(7.3％),680.14(3.5％),677.13(1.1％)。
元素分析:C,62.14；H,5.66；Br,23.62；N,6.21；O,2.37。
实施例6
本实施例制备化合物(C)，即以实施例1制得的中间体(Ⅰ’)为原料进行常规的氨基取代反应。取中间体(Ⅰ’)加入一溴代间甲基苯甲酸进行反应，并加入NaOH，制得所需化合物(C)。经检测，所得化合物(C)的结构正确。
元素分析计算值:C42H42Br2N3O2 +
质谱(MS+)：778.16(M+)
m/z:780.16(100.0％),778.16(51.3％),782.16(49.0％),781.17(46.8％),779.17(23.6％),783.16(22.6％),782.17(10.7％),780.17(5.5％),784.17(5.1％),783.17(2.0％),781.16(1.1％)。
元素分析:C,64.62；H,5.42；Br,20.47；N,5.38；O,4.10。
实施例7
本实施例制备化合物(D)，即以实施例1制得的中间体(Ⅰ’)为原料进行常规的氨基取代反应。取中间体(Ⅰ’)加入溴代甲基磷酸进行反应，并加入NaOH，制得所需化合物(D)。经检测，所得化合物(D)的结构正确。
元素分析计算值:C35H39Br3N3O3P
质谱(MS+)：817.03(M+)
m/z:819.03(100.0％),821.02(94.7％),820.03(37.4％),822.03(36.7％),817.03(33.4％),823.02(31.1％),824.03(12.9％),818.03(12.8％),821.03(7.8％),823.03(7.4％),825.03(2.4％),820.02(1.1％),822.02(1.1％)。
元素分析:C,51.24；H,4.79；Br,29.22；N,5.12；O,5.85；P,3.78。
实施例8-15
本实施例用于合成化合物(E)-(L)，其制备原理及方法与实施例4-7相同，及选取合适的原料对中间体(Ⅰ’)上的氨基进行常规取代即可。
实验例
为验证本发明所述的荧光染料的荧光性能，对其荧光光谱及摩尔消光系数、荧光量子产率进行测定。
实验例1.荧光染料的吸收光谱测定
准确称取实施例1及实施例4-6中制得的化合物，用体积分数为50％的乙醇配制成浓度为1.0×10-5mol/L的溶液，测定其吸收光谱，如图3所示。其中，1代表实施例1中制得中间体，2-4分别代表实施例4-6中制得化合物。
实验例2.荧光染料的荧光光谱测定
利用测定的近红外光谱中的最大吸收波长，作为荧光光谱的激发波长，测定荧光光谱。准确称取实施例1及实施例4-6中制得的化合物，配制浓度为1.0×10-6mol/L的乙醇：水(50：50，v/v)溶液，测定其发射光谱，如图3所示。其中，1代表实施例1中制得中间体，2-4分别代表实施例4-6中制得化合物。
实验例3.荧光染料的摩尔消光系数测定
利用紫外可见吸收光谱测定化合物的摩尔消光系数。计算式如式(1)所示：
A＝εcl 式(1)
其中，A代表吸收强度，ε为摩尔吸光系数，c是化合物的浓度，l为检测用的石英池的厚度。
实验例4.荧光染料的荧光量子产率测定
在20℃下测定荧光染料的荧光量子产率，以硫酸奎宁(溶剂为0.1M的H2SO4，量子产率为0.56)作为参比物，通过测量荧光染料和参比物质的稀溶液在相同激发条件下得到的荧光积分强度和该激发波长下的紫外吸收值，来计算荧光量子产率。产物溶解于无水乙醇中。
计算公式如式(2)所示：
其中，其中Φ为待测物的量子产率，下标R代表参比物。I为荧光积分强度，A为紫外吸收值。η为溶剂折射率。一般要求吸光度A、AR均小于0.1。
表1所述荧光染料的光谱学性质
如表1所示，本发明所述中间体及荧光饶不了具有最大的吸收波长，同时对应着最大的发射波长829nm、最大的摩尔吸光系数9.0和最大的荧光量子产率89.86％，进而表明该类化合物具有用于生物大分子如核酸或蛋白质的共价荧光标记的优势。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (4)
1.一种荧光染料，其特征在于，具有如式(Ⅰ)结构：
其中，
所述X为Br；
所述R选自由亲水基取代的烷基、环烷基、芳基、杂环基的一种；
所述亲水基选自羧酸基、磺酸基、硫酸基、磷酸基、氨基、羟基、羧酸酯中的一种。
2.根据权利要求1所述的荧光染料，其特征在于，所述荧光染料选自如下式(A)-(C),(E)-(L)所示的结构：
3.一种制备权利要求1或2所述荧光染料的中间体，其特征在于，所述中间体具有如下式(Ⅰ”)所述的结构：
4.权利要求1或2所述的荧光染料用于制备荧光编码微球的应用。
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