ES2623304T3 - Azaindolinas - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** en el que: W se selecciona del grupo a) H, b) alquilo C1-6 que incluye opcionalmente 1-3 átomos de deuterio, y c) alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con SO2R5 y OR5; Y es alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con OR5; Z es N; R1 se selecciona del grupo a) alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con SO2R5, b) cicloalquilo C3-7, c) heterociclilo, y d) arilo; R2 se selecciona del grupo a) H b) C(O)NHR6, c) heterociclilo, y d) heteroarilo; R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo a) H, y b) alquilo C1-6; R5 se selecciona del grupo a) H, b) alquilo C1-6, c) NR7R8, y d) arilo; R6 se selecciona del grupo a) H, b) arilo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR5, halógeno, C(O)OR5, C(O)NR7R8, arilo, heterociclilo, C(O)R9, SO2R5, ciano y CF3, c) alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con CF3, SO2R5 y arilo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 y halógeno, d) heteroarilo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR5, halógeno, arilo y oxo, y e) heterociclilo; R7 y R8 pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo a) H, b) alquilo C1-6, y c) arilo; R9 se selecciona del grupo a) alquilo C1-6, y b) arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

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R5 se selecciona del grupo a) H, b) alquilo C1-6, c) NR7R8, y d) arilo;

R6 se selecciona del grupo a) H b) arilo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR5, halógeno, C(O)OR5, C(O)NR7R8, arilo,

heterociclilo, C(O)R9, SO2R5, ciano y CF3,

c) alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con CF3, SO2R5 y arilo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 y halógeno, d) heteroarilo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR5, halógeno, arilo y oxo, y e) heterociclilo;

R7 y R8 pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo a) H, b) alquilo C1-6, y c) arilo;

R9 se selecciona del grupo c) alquilo C1-6, y b) arilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una realización, La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que W se selecciona entre alquilo C1-6, opcionalmente sustituido una vez con CH3-O-, CH3-SO2-u OH; Y es alquilo C1-6; Z es N; R1 se selecciona entre alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido una vez con CH3-SO2-, cicloalquilo C3-7 y

heterociclilo; R2 se selecciona de C(O)NHR6, H y heteroarilo; R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6; R6 se selecciona entre,

a) H; b) fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de benzoilo, alquilo C1-6,

halógeno alquilo C1-6, -COO-alquilo C1-6, ciano, alquil C1-6-carbamoilo-, alcoxi C1-6, -SO2-alquilo C1-6, fenilo y piperidinilo; c) bencilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6 y halógeno;

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d) benzotiazolilo,

e) alquilo C1-6;

f) halógeno-alquilo C1-6,

g) halógeno-fenilo-CH2-;

h) alquilo C1-6-SO2-(CH2)2-;

i) alquilo C1-6-tiazolilo;

j) N(alquilo C1-6)2-SO2-(CH2)2-;

k) naftilo;

l) piridinilo, opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de alquilo C1-6 y halógeno;

m) pirimidinilo;

n) 1H-benzoimidazolilo;

o) 1-metil-1-fenil-etilo; y

p) 1-fenil-etilo

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una realización, La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que

W se selecciona de CD3, CH3-O-(CH2)2-, CH3-SO2-(CH2)2-, etilo, H, metilo y OH-etilo;

Y se selecciona de metilo o etilo;

Z es N;

R1 se selecciona de CH3-SO2-(CH2)2-, CH3-CH2-C(H,CH3)-, ciclohexilo, isopropilo y tetrahidropiranilo;

R2 se selecciona de 1H-benzoimidazol-2-ilo, C(O)NHR6 y H;

R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de H y metilo;

R6 se selecciona entre,

a) H;

b) fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de benzoilo, Br, CF3, Cl, COOCH3, ciano, dimetilcarbamoil, etilo, F, metoxi, metilo, metilcarbamoilo, metil-SO2, fenilo y piperidinilo; c) bencilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de Cl, F y metilo; d) benzotiazolilo, e) CF3-CH2-; f) etilo; g) metil-SO2-(CH2)2-; h) metil-tiazolilo; i) N(metil)2-SO2-(CH2)2-; j) naftilo; k) piridinilo, opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de F y metilo;

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Otra realización de la invención se refiere a compuestos de Fórmula I donde R2 es C(O)NHR6, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. En una realización particular, R6 es arilo que puede estar opcionalmente sustituido tal como se define anteriormente, incluyendo específicamente a fenilo y naftalenilo. En otra realización R6 es alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido tal como se define anteriormente, incluyendo específicamente a metilo y etilo. En otra realización R6 es heteroarilo que puede estar opcionalmente sustituido tal como se define anteriormente, incluyendo específicamente piridinilo, pirimidinilo tiazolilo y benzotiazolilo.

Otra realización de la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que R3 y R4 son H, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Otra realización de la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que uno de R3 y R4 es H y el otro es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Otra realización de la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que R3 y R4 son metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Otra realización de la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que R5 es alquilo C1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. En una realización particular R5 es metilo.

Otra realización de la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los que R5 es arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. En una realización particular R5 es fenilo.

Otra realización de la invención se refiere a compuestos de Fórmula I donde R6 es arilo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR5, halógeno, C(O)OR5, C(O)NR7R8, arilo, heterociclilo, C(O)R9, SO2R5, ciano y CF3, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Otra realización de la invención se refiere a compuestos de Fórmula I donde R6 es alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con CF3, SO2R5 y arilo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 y halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Otra realización de la invención se refiere a compuestos de Fórmula I donde R6 es heteroarilo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR5, halógeno, arilo y oxo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Otra realización de la invención se refiere a compuestos de Fórmula I donde W, Y y R1 son alquilo C1-6; R2 es C(O)NHR6; R6 es arilo que puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-6, y OR5; y R5 es alquilo C1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Otra realización de la invención se refiere a compuestos de Fórmula I donde W, Y son alquilo C1-6; R1 es heterociclilo; R2 es C(O)NHR6; y R6 es arilo que puede estar opcionalmente sustituido con halógeno y alquilo C1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos de acuerdo con la invención en los que R2 es CONHR6 incluyen:

Etilamida del ácido (R,S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 1);

Etilamida del ácido (R,S)-1-[(S)-2-ciclohexil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-acetil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 4);

Etilamida del ácido (R,S)-1-[(S)-2-ciclohexil-2-((S)-2-metilamino-butirilamino)-acetil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 5);

Etilamida del ácido (R,S)-1-[(2S,3S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-pentanoil]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 6);

Etilamida del ácido (R,S)-1-[(2S,3S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-butirilamino)-pentanoil]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 7);

Amida del ácido (R,S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 8);

(2-Metoxi-fenil)-amida del ácido (R)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 9);

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(2-Fluoro-6-metil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 32);

(2,6-Dimetil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 33);

(2-Fluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 36);

(2,2,2-Trifluoro-etil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 37);

(4-Metil-piridin-3-il)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 38);

(3-Fluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 39);

(2-Etil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 40);

(4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 41);

(4-Benzoil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 42);

(2,3-Dimetil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 43);

(2-Fluoro-5-metil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 44);

(3,5-Dimetil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 45);

(2-Fluoro-4-metil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 46);

(2-Fluoro-4-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 47);

(2-Ciano-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 48);

Metil éster del ácido 3-fluoro-4-({(S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carbonil}-amino)-benzoico (Ejemplo 49);

(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 50);

(2-Metanosulfonil-etil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 51);

(1-Fenil-etil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 52);

(2-dimetilsulfamoil-etil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 53);

(1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 54);

5-Fluoro-2-metil-bencilamida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 55);

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(2,6-Difluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-butirilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 78);

Fenilamida del ácido (R)-1-[(S)-2-ciclohexil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-acetil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 79);

Fenilamida del ácido (S)-1-[(S)-2-ciclohexil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-acetil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 80);

Fenilamida del ácido (R)-1-[(S)-2-ciclohexil-2-((S)-2-metilamino-butirilamino)-acetil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 81);

Fenilamida del ácido 1-[(S)-2-ciclohexil-2-((S)-2-metilamino-butirilamino)-acetil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 82);

Fenilamida del ácido 1-[(S)-2-ciclohexil-2-((S)-2-(d3-metil)amino-butirilamino)-acetil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 83);

Fenilamida del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-propionilamino)-2-ciclohexil-acetil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 84);

Fenilamida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-butirilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin2-carboxílico (Ejemplo 85);

Fenilamida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-(d3-metil)amino-butirilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 86);

Fenilamida del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-etilamino-propionilamino)-3-metil-butiril]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 87);

Fenilamida del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-etilamino-butirilamino)-3-metil-butiril]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2carboxílico (Ejemplo 88);

Fenilamida del ácido (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-hidroxi-etilamino)-propionilamino]-3-metil-butiril}-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 89);

Fenilamida del ácido (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-hidroxi-etilamino)-butirilamino]-3-metil-butiril}-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 90);

Fenilamida del ácido (S)-1-{(S)-2-ciclohexil-2-[(S)-2-(2-hidroxi-etilamino)-propionilamino]-acetil}-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 91);

(2,6-Difluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-metanosulfonil-etilamino)-propionilamino]-3-metil-butiril}2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 92);

(2,6-Difluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-metoxi-etilamino)-propionilamino]-3-metil-butiril}-2,3dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 93);

(2,6-Difluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 94);

(2,6-Difluoro-fenil)-amida del ácido (R)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 95);

Fenilamida del ácido 1-[(S)-4-metanosulfonil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 96);

Fenilamida del ácido 1-[(S)-4-metanosulfonil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 97);

(2,6-Difluoro-fenil)-amida del ácido 3-metil-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 98);

(2-Fluoro-6-metil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-(tetrahidro-piran-4-il)acetil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 99); o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.

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efectuarse por vía tópica (por ejemplo, en forma de pomadas, cremas o aceites).

Composiciones/Formulaciones

En una realización alternativa, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Estas composiciones farmacéuticas pueden ser adecuadas para administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse mediante cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material transportador para producir una forma de dosis unitaria variará dependiendo del hospedador a tratar, así como del modo particular de administración. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material transportador para producir una forma de dosis unitaria será generalmente aquella cantidad de un compuesto de fórmula I que produce un efecto terapéutico. En general, hasta un cien por cien, esta cantidad estará en el intervalo de aproximadamente un 1 porciento hasta aproximadamente un noventa y nueve por ciento de principio activo, preferentemente de aproximadamente un 5 porciento a aproximadamente un 70 porciento, más preferentemente de aproximadamente un 10 porciento a aproximadamente un 30 porciento.

Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar un compuesto de la presente invención con el vehículo y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos, o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, dar forma al producto.

Los compuestos de Fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables pueden procesarse con adyuvantes orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Puede usarse lactosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales etc., por ejemplo, como dichos adyuvantes para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura.

Los adyuvantes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semisólidas y polioles líquidos, etc. Los adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, H2O, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc. Los adyuvantes adecuados para soluciones para inyección son, por ejemplo, H2O, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc. Los adyuvantes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semisólidos

o líquidos. etc. Los adyuvantes adecuados para preparaciones tópicas son glicéridos, glicéricos semisintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafina líquida, alcoholes grasos líquidos, esteroles, polietilenglicoles y derivados de celulosa.

Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, sustancias aumentadoras de la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascaradores o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticas.

Los compuestos en la presente invención (compuestos de Fórmula general I) pueden prepararse usando el esquema de reacción general expuesto en los esquemas a continuación.

Esquema 1

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desprotección de amina

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5 El grupo protector de amina PG2 de una azaindolina adecuadamente protegida de estructura 2 puede eliminarse para producir compuestos de fórmula general 3. Los compuestos de fórmula general 3 pueden acilarse con compuestos de fórmula general 4 para dar compuestos de fórmula general 5. Los métodos de acilación incluyen, pero sin limitación, haluros de acilo, azidas de acilo, y reactivos de acoplamiento a péptidos estándar. El grupo protector de amina PG3 en los compuestos de fórmula general 5 puede eliminarse para dar compuestos de fórmula

10 general 6. Los compuestos de fórmula general 6 pueden acilarse con compuestos de fórmula general 7 para dar compuestos de fórmula general 8. Los métodos de acilación incluyen, pero sin limitación, reactivos de acoplamiento a péptidos estándar. El grupo protector de ácido carboxílico PG1 de los compuestos de estructura general 8 puede eliminarse para formar compuestos de estructura general 9. Los compuestos de fórmula general 9 pueden tratarse con reactivos de acilación y una amina adecuada de estructura general 10 para proporcionar compuestos de fórmula

15 general 11. El grupo protector de amina PG4 puede eliminarse para dar compuesto de fórmula general 1.

El orden de las etapas puede variarse, tal como se muestra en el Esquema 2 y el Esquema 3.

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ultrarrápida (gel de sílice, 40 g, EtOAc en hexanos del 0 % al 30 %) para dar (S)-1-((S)-2-(2,6-difluorofenilcarbamoil)2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de terc-butilo (100 mg) y (R)-1-((S)-2-(2,6difluorofenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de terc-butilo como un sólido de color blanco (80 mg), m/z = 497 (M+Na).

Intermedio 7

Ácido (R,S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-propionilamino]-3-metil-butiril}-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-carboxílico

imagen21

O

Etapa 1: A una solución de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (2,22 g, 10,2 mmol, 1,00 Equiv.) en DCM a ta se le añadió piridina (1,4 ml, 17,3 mmol, 1,7 Equiv.) seguido de fluoruro cianúrico (2,05 g, 1,3 ml, 15,2 mmol, 1,49 Equiv.). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. Se añadió hielo (80 ml) y la mezcla resultante se agitó rápidamente durante 10 minutos y después se filtró la mezcla a través de un embudo de frita gruesa, usando DCM (2 x 30 ml) para lavar el precipitado. El filtrado se puso en un embudo de separación y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó entonces con agua fría (50 ml), se secó brevemente sobre Na2SO4, y después se concentró al vació hasta un volumen de ~10 ml. Esta solución se añadió a una solución de 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-carboxilato de (R,S)-etilo (657 mg, 3,42 mmol, 1,00 Equiv.) y N-metilmorfolina (2,08 g, 2,26 ml, 20,5 mmol, 6 Equiv.) en DCM (20 ml) y la reacción se agitó a ta durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con KHSO4 acuoso 1 M (100 ml). Se separó la capa orgánica y se volvió a extraer la capa acuosa con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml), NaOH acuoso 0,1 M (50 ml) y salmuera y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 40 g, EtOAc en hexanos del 0 % al 30 %). Las fracciones combinadas que contenían producto se lavaron con NaOH 0,1 M (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar 1-((S)-2(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de (R,S)-etilo (1,05 g), m/z = 392 (M+H).

Etapa 2: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, Se combinó 1-((S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de (R,S)-etilo(1 g, 2,55 mmol, 1,00 Equiv.) con EtOH (5 ml) para dar una solución incolora. Se añadió HCl (2 M en dioxano, 15,3 ml, 30,7 mmol, 12 Equiv.) y la reacción se agitó a ta durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se evaporó conjuntamente con nheptano para dar clorhidrato de 1-((S)-2-amino-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etilo como un sólido de color amarillo pálido (0,82 g), m/z = 292 (M+H).

Etapa 3: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se combinaron ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonil(metil)amino)propanoico (610 mg 3,00 mmol, 1,2 Equiv.), clorhidrato de 1-((S)-2-amino-3metilbutanoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilado de etilo (820 mg, 2,5 mmol, 1,00 Equiv.) y HATU (1,14 g, 3,00 mmol, 1,2 Equiv.) con DMF (12 ml) para dar una solución de color amarillo claro. Se añadió diisopropiletilamina (1,09 ml, 6,25 mmol, 2,5 Equiv) y la reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 80 g, EtOAc en hexanos del 0 % al 40 %) para dar 1-((S)-2-((S)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)propanamido)-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2carboxilato como un aceite incoloro (0,9 g), m/z = 477 (M+H).

Etapa 4: En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se combinó 1-((S)-2-((S)-2-(tercbutoxicarbonil(metil)amino)propanamido)-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de (R,S)etilo (0,9 g, 1,89 mmol, 1,00 Equiv.) con THF (17 ml) y metanol (5,67 ml) para dar una solución de color amarillo claro. Se añadió gota a gota hidróxido de litio acuoso (1 M, 5,7 ml, 5,7 mmol, 3 Equiv.) y la reacción se agitó a ta durante 1 h. Se añadió KHSO4 acuoso (0,1 M, 30 ml) y la mezcla resultante se extrajo con DCM (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar ácido (R,S)-1-((S)-2((S)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)propanamido)-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (0,82 g), m/z = 449 (M+H).

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Intermedio 8

Ácido (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-propionilamino]-3-metil-butiril}-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-carboxílico

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O

Etapa 1: A una solución de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (6,3 g, 29,0 mmol, 1,00 Equiv.) en DCM a ta se le añadió piridina (4,01 g, 4,1 ml, 50,7 mmol, 1,75 Equiv.) seguido de fluoruro cianúrico (5,98 g, 3,8 ml, 44,3 mmol, 1,53 Equiv.). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. Se añadió hielo (160 ml) y la mezcla resultante se agitó rápidamente durante 15 min. La mezcla resultante se filtró a través de un embudo de frita gruesa, usando DCM (2 x 60 ml) para lavar el precipitado. El filtrado combinado se puso en un embudo de separación y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con DCM (1 x 50 ml) y después las capas orgánicas se combinaron y lavaron con agua enfriada en hielo (2 x 100 ml), se secaron brevemente sobre Na2SO4, y después se concentraron al vacío hasta un volumen de ~20 ml. Esta solución se añadió a una solución de (R,S)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-carboxilato de etilo (2,7 g, 14,0 mmol, 1,00 Equiv.) y N-metilmorfolina (5,7 g, 6,2 ml, 56,4 mmol, 4,01 Equiv.) en DCM (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con KHSO4 acuoso 0,1 M. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (50 ml cada vez) hasta que todo el producto se encontraba en la capa de EtOAc. Las capas de EtOAc se concentraron a ~250 ml, se lavaron con NaOH acuoso 0,2 M y salmuera y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 80 g, EtOAc en hexanos del 0 % al 30 %). El material obtenido se recogió en EtOAc/hexanos (~ 200 ml), se lavó con NaOH 0,1 M, y se concentró al vacío para dar el producto racémico deseado (4,48 g) con un aceite viscoso incoloro. Los diaestereómeros se separaron entonces mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 120 g, EtOAc/tolueno del 0 % al 20 %) para dar 1-((S)-2-(tercbutoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de (S)-etilo (1,9 g) y 1-((S)-2(terc-butoxicarbonilamino)-2-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de (R)-etilo (2,1 g), m/z = 392 (M+H).

Etapa 2: A una solución de 1-((S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2carboxilato de (S)-etilo (1,9 g, 4,85 mmol, 1,00 Equiv.) en EtOH (10 ml) se le añadió HCl (2 M en éter, 38,0 ml, 76,0 mmol, 15,7 Equiv.) y la solución resultante se agitó a ta durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente con n-heptano (1 x 75 ml) para dar clorhidrato de 1-((S)-2-amino-3metilbutanoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de (S)-etilo como un sólido de color blanco (1,6 g).

Etapa 3: A una solución de clorhidrato de 1-((S)-2-amino-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2carboxilato de (S)-etilo (1,6 g, 4,88 mmol, 1,00 Equiv.) en DMF (20 ml) se le añadió ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonil(metil)amino)propanoico (1,2 g, 5,9 mmol, 1,21 Equiv.) y HATU (2,2 g, 5,79 mmol, 1,19 Equiv.). Después se añadió diisopropiletilamina (2,2 ml, 12,6 mmol, 2,58 Equiv.) y la solución de color amarillo resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y hexanos (50 ml) y se lavó con KHSO4 acuoso 0,1 M, NaOH acuoso 0,1 M, y salmuera y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 80 g, EtOAc/(DCM:hexanos 1:1) del 0 % al 20 %, después EtOAc/(DCM:hexanos 1:1) del 20 % al 40 % después de que eluyese la primera mancha) para dar 1-((S)-2-((S)-2(terc-butoxicarbonil(metil)amino)propanamido)-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de (S)-etilo (eluido en segundo lugar, 1,9 g), m/z = 477 (M+H).

Etapa 4: Una solución de 1-((S)-2-((S)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)propanamido)-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de (S)-etilo (1,9 g, 3,99 mmol, 1,00 Equiv.) en THF (36 ml) y MeOH (12 ml) se enfrió en un baño de hielo. A esta solución se le añadió una solución de monohidrato de hidróxido de litio (0,5 g, 11,9 mmol, 2,99 Equiv.) en agua (12 ml) y se retiró el baño de enfriamiento. Después de 1 hora, la reacción se inactivó añadiendo KHSO4 0,1 M (200 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Las capas de DCM combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con n-heptano (1 x 100 ml) para dar ácido (S)-1-((S)-2-((S)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)propanamido)-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (1,8 g) como un sólido de color blanco, m/z = 449 (M+H).

Intermedio 9

Ácido (S)-2-[benciloxicarbonil-(2-metanosulfonil-etil)-amino]-propiónico

OO

imagen23S

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imagen25O O

imagen26N

imagen27O O

5 Etapa 1: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se combinó 2-(metilsulfonil)etanol (1,24 g, 9,99 mmol, 1,00 Equiv.) con DCM (5 ml). A la solución resultante se le añadió diisopropiletilamina (2,1 ml, 12,0 mmol, 1,2 Equiv.) y cloruro de metanosulfonilo (1,37 g, 931 µl, 12,0 mmol, 1,2 Equiv.). Se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a

10 ta durante toda la noche. La mezcla de reacción en bruto se concentró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 80 g, EtOAc en hexanos del 10 % al 80 %) para dar metanosulfonato de 2(metilsulfonil)etilo (1,01 g).

15 Etapa 2: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se combinó ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)propanoico (331 mg, 1,48 mmol, 1,00 Equiv.) con THF (9 ml) para dar una solución incolora. Se añadió hidruro de sodio (131 mg, 3,26 mmol, 2,2 Equiv.). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min, después se añadió metanosulfonato de 2-(metilsulfonil)etilo (300 mg 1,48 mmol, 1,00 Equiv.) y la reacción se agitó a ta durante toda la noche. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con

20 agua y salmuera y después se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 40 g, EtOAc en hexanos del 10 % al 60 %) para dar ácido (S)-2[benciloxicarbonil-(2-metanosulfonil-etil)-amino]propiónico (201 mg).

Intermedio 10

25 Ácido (S)-2-[benciloxicarbonil-(2-metoxi-etil)-amino]-propiónico

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O

30 En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se combinó ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)propanoico (1 g, 4,48 mmol, 1,00 Equiv.) con DMF (9 ml) para dar una solución incolora. Se añadió hidruro de sodio (394 mg, 9,86 mmol, 2,2 Equiv.). Después de 30 min, se añadió 1-bromo-2-metoxietano (747 mg, 505 µl, 5,38 mmol, 1,2 Equiv.) y la reacción se agitó a ta durante toda la noche. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y después se secaron sobre Na2SO4 y se

35 concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 40 g, MeOH en DCM del 0 % al 10 %) para dar ácido (S)-2-[benciloxicarbonil-(2-metoxi-etil)-amino]propiónico (0,15 g).

Intermedio 11

40 1-terc-butil éster del ácido 3-metil-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico

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Etapa 1: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añadió clorhidrato de dimetilamina (4,91 g, 60,3 mmol, 6 Equiv.) a formaldehído acuoso al 37 % (4,49 ml, 60,3 mmol, 6 Equiv.). Se añadió 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-245 carboxilato de etilo (1,91 g, 10,0 mmol, 1,00 Equiv.) en etanol (50 ml) seguido de ácido acético (5,00 ml, 87,3 mmol, 8,7 Equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C y se agitó durante todo el fin de semana. La mezcla de reacción en bruto se filtró a través de un lecho de Celite, se concentró al vacío hasta ~20 % de su volumen original,

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EJEMPLO 1

Etilamida del ácido (R,S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin2-carboxílico

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Etapa 1: A una solución de etilamida del ácido (R,S)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Intermedio 1) (32 mg, 167 µmol, 1,00 Equiv.) en DCM (5 ml) se le añadió 1-cloro-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de (S)-(9Hfluoren-9-il)metilo (71,9 mg, 201 µmol, 1,2 Equiv.) seguido de piridina (26,4 mg, 27 µl, 334 µmol, 1,99 Equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a ta. Después de 1 h, se añadieron 1-cloro-3-metil-1-oxobutano-2-ilcarbamato de (S)(9H-fluoren-9-il)metilo (35 mg, 97,8 µmol, 0,585 Equiv.) y piridina (26,5 mg, 27 µl, 335 µmol, 2,00 Equiv.) adicionales y se continuó agitando durante 2 h. Se añadió NH4Cl acuoso saturado y el producto se extrajo en EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y el material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 12 g, EtOAc en hexanos del 0 % al 100 %) para dar (2S)-1-(2-etilcarbamoil)-2,3-dihidro1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo (93 mg), m/z = 513 (M+H).

Etapa 2: A una solución de (2S)-1-(2-etilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo (85 mg), 166 µmol, 1,00 Equiv.) en acetonitrilo (4 ml) se le añadió piperidina (0,1 ml, 1,01 mmol, 6,09 Equiv.) y la solución resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trató con NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con DCM/EtOAc (~1:10) y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 12 g, MeOH en DCM del 0 % al 10 %) para dar 1-((S)-2-amino-3metilbutanoil)-N-etil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida (39 mg), m/z = 291 (M+H).

Etapa 3: A una solución de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)propanoico (40,9 mg, 201 µmol, 1,5 Equiv.) y 1-((S)-2-amino-3-metilbutanoil)-N-etil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida (39 mg, 134 µmol, 1,00 Equiv.) en DMF (1 ml) se le añadió HATU (76,6 mg, 201 µmol, 1,5 Equiv.) seguido de trietilamina (30 µl, 215 µmol, 1,6 Equiv.) y la solución resultante se agitó a ta durante 2 h. La reacción se vertió en NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (10 ml). La capa de EtOAc se concentró al vacío y el material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 12 g, EtOAc en hexanos del 0 % al 100 %) para dar (2S)1-((2S)-1-(2-(etilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-1-oxopropan-2il(metil)carbamato de terc-butilo (50 mg), m/z = 476 (M+H).

Etapa 4: A una solución de (2S)-1-((2S)-1-(2-(etilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-metil-1oxobutan-2-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (50 mg, 105 µmol, 1,00 Equiv.) en DCM (1 ml) se le añadió TFA (0,5 ml, 6,49 mmol, 61,7 Equiv.) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trató con NaHCO3 acuoso saturado (5 ml). La capa acuosa resultante se extrajo con DCM (3 x 5 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y después se concentraron al vacío. El tratamiento del residuo resultante con éter de etilo y hexanos dio etilamida del ácido (S)-1[(S)-3-metil-2-((S)-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico como un sólido de color blanco (33 mg), m/z = 376 (M+H).

Los siguientes ejemplos en la Tabla 1 se prepararon usando los mismos procedimientos que para el Ejemplo 1 con las modificaciones de reactivos indicadas.

Tabla 1

EJ. Nº

Etapa 1 Etapa 3 (M+H)

N

2

N H O N O N H 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol (Intermedio 12) 333

EJ. Nº

Etapa 1 Etapa 3 (M+H)

3

N H O N N O N H imagen32 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol (Intermedio 12) Ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonil(etil)amino)p ropanoico 347

4

N H N O N O O HN N H 9H-fluoren-9-metil éster del ácido ((S)clorocarbonilciclohexil-metil)carbámico 416

5

N H N O N O O HN N H 9H-fluoren-9-metil éter del ácido ((S)clorocarbonilciclohexil-metil)carbámico Ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonil(etil)a mino)propanoico 430

6

N H N O N O O HN N H 9H-fluoren-9-metil éster del ácido ((1S,2S)-1clorocarbonil-2metil-butil)carbámico 390

7

N H N O N O O HN N H 9H-fluoren-9-metil éster del ácido ((1S,2S)-1clorocarbonil-2metil-butil)carbámico Ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonil(etil)a mino)propanoico 404

8

N H O N N H2N O N H O Amida del ácido (R,S)-2,3-dihidro1H-pirrolo[2,3b]piridin-2carboxílico, sal de trifluoroacetato (Intermedio 2) 348

EJEMPLO 9

5

(2-Metoxi-fenil)-amida del ácido pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (R)-1-[(S)-2-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-

EJEMPLO 10

10

(2-Metoxi-fenil)-amida del ácido pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (S)-1-[(S)-2-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H

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imagen33

Etapa 1: A una solución de ácido (R,S)-1-((S)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)propanamido)-3-metilbutanoil)-2,3dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Intermedio 7) (59,7 mg, 133 µmol, 1,00 Equiv.), o-anisidina (0,15 ml, 10 Equiv.), y diisopropiletilamina (35 µl, 200 µmol, 1,5 Equiv.) en DMF (2,00 ml) se le añadió HATU (65,7 mg, 173 µmol, 1,3 Equiv.) y la solución resultante de color naranja pálido se agitó a ta durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 (10 ml) y NaOH acuoso 1 M (1 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se diluyeron con hexanos (5 ml) y se lavaron con salmuera (1 x 5 ml) y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 12 g, EtOAc en hexanos del 0 % al 100 %) para dar (R)-(2S)-1-((2S)-1-(2-(2-metixfenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (eluido en primer lugar, 36 mg) y (S)-(2S)-1-((2S)-1-(2-(2-metoxifenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (eluido en segundo lugar, 40 mg), m/z = 554 (M+H).

Para el Ejemplo 10: A una solución de (S)-(2S)-1-((2S)-1-(2-(2-metoxifenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (40 mg, 72,2 µmol, 1,00 Equiv.) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (1 ml, 13,0 mmol, 180 Equiv.) y la solución resultante se agitó a ta. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se trató con NaHCO3 acuoso saturado (5 ml) y la mezcla resultante se extrajo con DCM (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 4 g, MeOH en DCM del 0 % al 10 %) para dar (2-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-2-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (22 mg), m/z = 454 (M+H).

Para el Ejemplo 9: A una solución de (R)-(2S)-1-((2S)-1-(2-(2-metoxifenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (36 mg, 65,0 µmol, 1,00 Equiv.) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (1 ml, 13,0 mmol, 200 Equiv.) y la solución resultante se agitó a ta. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se trató con NaHCO3 acuoso saturado (5 ml) y la mezcla resultante se extrajo con DCM (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 4 g, MeOH en DCM del 0 % al 10 %) para dar (2-metoxi-fenil)-amida del ácido (R)-1-[(S)-2-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (22 mg), m/z = 454 (M+H).

Los siguientes ejemplos en la Tabla 2 se prepararon usando los mismos procedimientos que para el Ejemplo 9 y el Ejemplo 10 con las modificaciones de reactivos indicadas.

Tabla 2

EJ. Nº

Etapa 1 m/z (M+H)

11

N N HN OO N H O N H anilina 424

EJ. Nº

Etapa 1 m/z (M+H)

12

N N HN OO N H O N H anilina 424

13

N N HN OO N H O N H 2-metilanilina 438

14

N N HN OO N H O N H 2-metilanilina 438

15

N N HN OO N H O N H bencilamina 438

16

N N HN OO N H O N H bencilamina 438

17

N N O N H O O HN NH Cl 5-cloro-2-metilbencilamina 486

EJ. Nº

Etapa 1 m/z (M+H)

18

N N O N H O O HN NH imagen34 2-fenilanilina 500

19

N N O N H O O HN NH imagen35 Naftalen-1-ilamina 474

20

N N O N H O O HN NH N 4-Metil-piridin-3ilamina 439

21

N N O N H O O HN NH F 4-fluoroanilina 442

22

N N O N H O O HN NH F imagen36 4-fluoro-2metilanilina 456

23

N N O N H O O HN NH F F 3,5-difluoroanilina 460

EJ. Nº

Etapa 1 m/z (M+H)

24

N N HN N H O O HN O F 4fluorobencilamina 456

25

N N HN N H O O HN O Cl 2-cloroanilina 458

EJEMPLO 26

5

(2-Benzoil-fenil)-amida del ácido pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (S)-1-[(S)-2-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-

EJEMPLO 27

10

(2-Benzoil-fenil)-amida del ácido pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (R)-1-[(S)-2-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-

imagen37N

N

imagen38O

O

imagen39N

N

N

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N

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imagen42

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O

O

O

O

N

N

O

O

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imagen45

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imagen5426

imagen5527

Etapa 1: A una solución de ácido (R,S)-1-((S)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)propanamido)-3-metilbutanoil)-2,3

15 dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Intermedio 7) (80 mg, 178 µmol, 1,00 Equiv.) y diisopropiletilamina (95 µl, 544 µmol, 3,05 Equiv.) en DCM (2,4 ml) se le añadió cloruro difenilfosfínico (93,2 mg, 75 µl, 394 µmol, 2,21 Equiv.). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió (2-aminofenil)(fenil)metanona (53 mg, 269 µmol, 1,51 Equiv.) y la solución resultante se agitó a ta durante todo el fin de semana. La mezcla de reacción se cargó directamente en una columna de gel de sílice y el material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida

20 (gel de sílice, 4 g, EtOAc en hexanos del 0 % al 100 %) para dar (R)-(2S)-1-((2S)-1-(2-(2-benzoilfenilcarbamoil)-2,3dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (eluido en primer lugar, 32 mg) y (S)-(2S)-1-((2S)-1-(2-(2-benzoilfenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (eluido en segundo lugar, 27 mg), m/z = 628 (M+H).

25 Ejemplo 26: Se añadió TFA (0,5 ml, 6,49 mmol, 145 Equiv.) a una solución de (S)-(2S)-1-((2S)-1-(2-(2benzoilfenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-1-oxopropan-2il(metil)carbamato de terc-butilo (28 mg, 44,6 µmol, 1,00 Equiv.) en DCM (0,5 ml) y la solución resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trató con NaHCO3 acuoso saturado (10

30 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (1 x 10 ml) y la capa orgánica se concentró al vacío. El residuo en bruto se trató con MeOH/DCM/éter para dar (2-benzoil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilaminopropionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico como un sólido de color blanquecino (21 mg), m/z = 528 (M+H).

Ejemplo 27: Se añadió TFA (0,5 ml, 6,49 mmol, 127 Equiv.) a una solución de (R)-(2S)-1-((2S)-1-(2-(2benzoilfenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-1-oxopropan-2il(metil)carbamato de terc-butilo (32 mg, 51,0 µmol, 1,00 Equiv.) en DCM (0,5 ml) y la solución resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trató con NaHCO3 acuoso saturado (10

5 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (1 x 10 ml) y la capa orgánica se concentró al vacío. El residuo en bruto se trató con MeOH/DCM/éter para dar (2-benzoil-fenil)-amida del ácido (R)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilaminopropionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico como un sólido de color blanquecino (24 mg), m/z = 528 (M+H).

10 Los siguientes ejemplos en la Tabla 3 se prepararon usando los mismos procedimientos que para el Ejemplo 26 y el Ejemplo 27 con las modificaciones de reactivos indicadas.

Tabla 3

EJ. Nº

Etapa 1 m/z (M+H)

28

N N HN O N H O N H F O F 2,6-difluoroanilina 460

29

N N HN O N H O N H F O F 2,6-difluoroanilina 460

30

N N HN O N H O N H O O 2-fenoxi-fenilamina 516

31

N N HN O N H O N H O O 2-fenoxi-fenilamina 516

EJ. Nº

Etapa 1 m/z (M+H)

32

N N HN N H O O HN O F 2-fluoro-6metilanilina 456

NO

NN H HN

33

O 2,6-dimetilanilina 452

O NH

EJEMPLO 34 (S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(1H-benzoimidazol-2-il)-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carbonil]-2-metil-propil}-2-metilamino

5 propionamida EJEMPLO 35 (R)-N-{(S)-1-[(S)-2-(1H-benzoimidazol-2-il)-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carbonil]-2-metil-propil}-2-metilamino

10 propionamida

imagen56N

N

imagen57O

O

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N

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N

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imagen61

O

O

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N

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N

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imagen7334

imagen7435

Etapa 1: A una solución de ácido (R,S)-1-((S)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)propanamido)-3-metilbutanoil)-2,3

15 dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Intermedio 7) (100 mg, 223 µmol, 1,00 Equiv.) y diisopropiletilamina (80 µl, 458 µmol, 2,05 Equiv.) en DMF (3,5 ml) se le añadió HATU (102 mg, 268 µmol, 1,2 Equiv.) seguido de benceno1,2-diamina (29 mg, 268 µmol, 1,2 Equiv.) y la mezcla resultante se agitó a ta durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado (15 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 12 g, EtOAc en hexanos del 0 % al 100 %).

20 Etapa 2: En un matraz de 25 ml, se combinó (R,S)-(2S)-1-((2S)-1-(2-(2-aminofenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (0,155 g, 230 µmol, 1,00 Equiv.) con ácido acético (2 ml) y la solución resultante se calentó a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trató con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml). La mezcla resultante se

25 extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Se corrió una columna rápida (gel de sílice, 12 g, MeOH en DCM del 0 % al 10 %) para eliminar las manchas corrientes más bajas para dar (R,S)-(2S)-1-((2S)-1-(2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,3dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (95 mg), m/z = 521 (M+H).

30 Etapa 3: Se añadió TFA (1 ml, 13,0 mmol, 75,1 Equiv.) a una solución de (R,S)-(2S)-1-((2S)-1-(2-(1Hbenzo[d]imidazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-1-oxopropan-2il(metil)carbamato de terc-butilo (90 mg, 173 µmol, 1,00 Equiv.) en DCM (1 ml) y la solución resultante se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se añadió NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) al residuo. Los productos se extrajeron en DCM, las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y el material en

bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 4 g, MeOH en DCM del 0 % al 10 %). Los materiales aislados se trataron con MeOH/DCM/éter para dar (R)-N-{(S)-1-[(S)-2-(1H-benzoimidazol-2-il)-2,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-1-carbonil]-2-metil-propil}-2-metilamino-propionamida (eluida en primer lugar, 33 mg) y (S)-N-{(S)1-[(S)-2-(1H-benzoimidazol-2-il)-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carbonil]-2-metil-propil}-2-metilamino-propionamida

5 (eluida en segundo lugar, 34 mg) como sólidos de color blanquecino, m/z = 421 (M+H).

EJEMPLO 36

(2-Fluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-2-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H10 pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico

imagen75

Etapa 1: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, Se combinaron (S)-1-((S)-2-(terc

15 butoxicarbonil(metil)amino)propanamido)-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Intermedio 8) (50 mg, 111 µmol, 1,00 Equiv.) y HATU (50,9 mg, 134 µmol, 1,2 Equiv.) en DMF para dar una solución incolora. Se añadieron diisopropiletilamina (23,4 µl, 134 µmol, 1,2 Equiv.) y 2-fluoroanilina (14,9 mg, 134 µmol, 1,2 Equiv.). La reacción se agitó a ta durante 1 h y después se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía

20 ultrarrápida (gel de sílice, 12 g, EtOAc en hexanos del 10 % al 40 %) para dar (S)-1-((S)-1-((S)-2-(2fluorofenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-1-oxopropan-2il(metil)carbamato de terc-butilo como un aceite incoloro (39 mg), m/z = 542 (M+H).

Etapa 2: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, Se combinó (S)-1-((S)-1-((S)-2-(2-fluorofenilcarbamoil)-2,3

25 dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (39 mg, 72,0 µmol, 1,00 Equiv.) con DCM (3,00 ml) para dar una solución incolora. Se añadió TFA (1,00 ml, 13,0 mmol, 180 Equiv.) y la reacción se agitó a ta durante 30 min y después se concentró al vacío. El residuo se recogió en DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar (S)-N-(2fluorofenil)-1-((S)-3-metil-2-((S)-2-(metilamino)propanamido)butanoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2

30 carboxamida como un sólido de color blanquecino (25 mg), m/z = 442 (M+H).

Los siguientes ejemplos en la Tabla 4 se prepararon usando los mismos procedimientos que para el Ejemplo 36 con las modificaciones de reactivos indicadas.

35 Tabla 4

EJ. Nº

Etapa 1 m/z (M+H)

37

HN N H O O N N OHN F F F 2,2,2-trifluoroetilamina 430

EJ. Nº

Etapa 1 m/z (M+H)

38

HN N H O N N HN O N O 4-Metil-piridin-3-ilamina 439

39

HN N H O N N HN O O F 3-fluoroanilina 442

40

HN N H O N N HN O O 2-etilanilina 452

41

HN N H O N N HN O O Terc-butil éster del ácido 4-(4-amino-fenil)piperidin-1-carboxílico 507

N H

42

HN N H O N N HN O O O (4-Amino-fenil)-fenilmetanona 528

EJ. Nº

Etapa 1 m/z (M+H)

imagen76

O N imagen77

HN

N H N imagen78

43

O 2,3-dimetilanilina 452

HN

O

EJEMPLO 44

(2-Fluoro-5-metil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-2-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico

imagen79

Etapa 1: A una solución de ácido (S)-1-((S)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)propanamido)-3-metilbutanoil)-2,3

10 dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Intermedio 8) (50 mg, 111 µmol, 1,00 Equiv.) y diisopropiletilamina (58,4 µl, 334 µmol, 3 Equiv.) en DCM (1,5 ml) se le añadió cloruro difenilfosfínico (58,0 mg, 46,7 µl, 245 µmol, 2,2 Equiv.). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió 2-fluoro-5-metilanilina (21 mg, 167 µmol, 1,5 Equiv.) y la solución resultante se agitó a ta durante 2 días. La mezcla de reacción se vertió en KHSO4 acuoso 0,1 M (20 ml) y se extrajo con EtOAc. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 12 g, EtOAc en hexanos del

15 0 % al 40 %) para dar (S)-1-((S)-1-((S)-2-(2-fluoro-5-metilfenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3metil-1-oxobutan-2-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo como un aceite incoloro (49 mg), m/z = 556 (M+H).

Etapa 2: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se combinó (S)-1-((S)-1-((S)-2-(2-fluoro-5-metilfenilcarbamoil)

20 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (49 mg, 88,2 µmol, 1,00 Equiv.) con DCM (3 ml) para dar una solución incolora. Se añadió TFA (1,00 ml, 13,0 mmol, 147 Equiv.). La reacción se agitó a ta durante 1 h y después se concentró al vacío. El residuo se recogió en DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar (2-fluoro-5-metil-fenil)amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2

25 carboxílico como una espuma de color blanco (37 mg), m/z = 456 (M+H).

Los siguientes ejemplos en la Tabla 5 se prepararon usando los mismos procedimientos que para el Ejemplo 44 con las modificaciones de reactivos indicadas.

30 Tabla 5

EJ. Nº

m/z (M+H)

O

N imagen80

N H HN

N imagen81

45

O 3,5-dimetilanilina 452

imagen82

HN O

EJ. Nº

m/z (M+H)

46

N H O HN N N HN O O F 2-fluoro-4-metilanilina 456

47

N H O HN N N HN O O O F 2-fluoro-4-metoxianilina 472

48

N H O HN N N HN O O N 2-cianoanilina 449

49

N H O HN N N HN O O O O F Metil éster del ácido 4-amino-3fluoro-benzoico 500

50

N H O HN N N HN O O F 2-Fluoro-4-metanosulfonilfenilamina 520

S O O

EJ. Nº

m/z (M+H)

51

HN N H O N N OHN O S O O 2-Metanosulfonil-etilamina 454

52

HN N H O N N OHN O 1-Fenil-etilamina 452

53

HN N H O N N OHN O S O O N Dimetilamida del ácido 2amino-etanosulfónico 483

54

HN N H O N N OHN O 1-metil-1-fenil-etilamina 466

55

HN N H O N N HN OO F 5-fluoro-2-metil-bencilamina 470

EJ. Nº

m/z (M+H)

56

HN N H O N N OHN O N N pirimidin-5-ilamina 426

57

HN N H O N N HN OO naftalen-2-ilamina 474

58

HN N H O N N HN OO F 2-fluoro-4-cianoanilina 467

N

59

HN N H O N N HN OO F 2-fluoro-4-trifluorometilanilina 510

F F F

60

HN N H O N N HN OO F F 2,3-difluoroanilina 460

EJ. Nº

m/z (M+H)

61

HN N N HN OO N H O F F 2,5-difluoroanilina 460

62

HN N N HN OO N H O F N O 4-amino-3-fluoro-N,Ndimetilbenzamida 513

63

HN N N HN OO N H O F Br 2-fluoro-4-bromoanilina 520

64

HN N N HN OO N H O F HN O 4-amino-3-fluoro-Nmetilbenzamida 499

65

HN N N HN OO N H O F 2,4-difluoroanilina 460

F

EJ. Nº

m/z (M+H)

66

HN N H O N N HN OO S N 4-metil-tiazol-2-ilamina 445

67

HN N H O N N HN OO S N 5-metil-tiazol-2-ilamina 445

68

HN N H O N N HN OO S N Benzotiazol-2-ilamina 481

69

HN N H O N N HN OO N F 3-fluoro-piridin-4-ilamina 443

70

HN N H O N N HN OO Cl F 2-cloro-6-fluoroanilina 476

EJ. Nº

m/z (M+H)

71

HN N H O N N HN O Cl O 2-cloro-6-metilanilina 472

72

HN N H O N N HN O Cl O Cl 2,4,6-tricloroanilina 526

Cl

EJEMPLO 73

(S)-N-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-1-((S)-3-metil-2-((S)-2-(metilamino)propanamido)butanoil)-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida

imagen83

imagen84

N

O

imagen85N

N

N

O

imagen86N

O

imagen87CF3

F

imagen88

Etapa 1: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se combinó DMF (12,2 mg, 12,9 µl, 167 µmol, 1,5 Equiv.) con

10 DCM (1 ml) para dar una solución incolora. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió cloruro de oxalilo (21,2 mg, 14,6 µl, 167 µmol, 1,5 Equiv.). Entonces se añadió piridina (13,2 mg, 13,5 µl, 167 µmol, 1,5 Equiv.) seguida de ácido (S)-1-((S)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)propanamido)-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Intermedio 8) (50 mg, 111 µmol, 1,00 Equiv.) y se agitó la reacción durante 1 h. Se añadieron 2-fluoro-6-(trifluorometil)anilina (30,0 mg, 167 µmol, 1,5 Equiv.) y N-metilmorfolina (18 µl, 167 µmol, 1,5

15 Equiv) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante todo el fin de semana. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 4 g, EtOAc en hexanos del 0 % al 40 %) para dar (S)-1((S)-1-((S)-2-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo como un aceite incoloro (20 mg).

20 Etapa 2: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, Se combinó (S)-1-((S)-1-((S)-2-(2-fluoro-6(trifluorometil)fenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-1-oxopropan-2il(metil)carbamato de terc-butilo (20 mg, 32,8 µmol, 1,00 Equiv.) con DCM (1,5 ml) para dar una solución incolora. Se añadió TFA (500 µl, 6,49 mmol, 198 Equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. La mezcla de

25 reacción en bruto se concentró al vacío. El residuo se recogió en DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar (S)-N-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-1-((S)-3-metil-2-((S)-2(metilamino)propanamido)butanoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida como un sólido de color blanco (10 mg), m/z = 510.

30 Los siguientes ejemplos en la Tabla 6 se prepararon usando los mismos procedimientos que para el Ejemplo 73 con las modificaciones de reactivos indicadas.

Tabla 6

EJ. Nº

Etapa 1 m/z (M+H)

74

HN N N HN O N H O Cl O Cl 2,6-dicloroanilina 492

75

HN N N HN O N H O F F F O Cl 2-cloro-6trifluorometilanilina 526

EJEMPLO 76

Fenilamida del ácido (S)-1-[(S)-2-ciclohexil-2-((S)-2-etilamino-propionilamino)-acetil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-carboxílico

imagen89

10 Etapa 1: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se combinaron 1-((S)-2-amino-2-ciclohexilacetil)-N-fenil-2,3dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida (Intermedio 3) (26 mg, 68,7 µmol, 1,00 Equiv.), ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonil(etil)amino)propanoico (17,9 mg, 82,4 µmol, 1,2 Equiv.) y HATU (31,3 mg, 82,4 µmol, 1,2) con DMF (1,85 ml) para dar una solución incolora. Se añadió trietilamina (12 µl, 82,4 µmol, 1,2 Equiv.). La reacción se agitó a ta durante toda la noche y después se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó

15 sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 4 g, EtOAc en hexanos del 10 % al 25 %) (33 mg).

Etapa 2: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se combinó (S)-1-((S)-1-ciclohexil-2-oxo-2-((S)-2-(fenilcarbamoil)2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)etilamino)-1-oxopropan-2-il(etil)carbamato de terc-butilo (33 mg, 57,1 µmol,

20 1,00 Equiv.) con DCM (3 ml) para dar una solución incolora. Se añadió TFA (1 ml, 13,0 mmol, 227 Equiv.). Después de 30 min, la mezcla de reacción en bruto se concentró al vacío. El residuo se recogió en DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar fenilamida del ácido (S)-1-[(S)-2-ciclohexil2-((S)-2-etilamino-propionilamino)-acetil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico como un sólido de color blanco (23 mg), m/z = 478 (M+H).

25 Los siguientes ejemplos en la Tabla 7 se prepararon usando los mismos procedimientos que para el Ejemplo 76 con las modificaciones de reactivos indicadas.

Tabla 7

EJ. Nº

Etapa 1 Etapa 1 m/z (M+H)

77

HN N H O N N HN O F O F Intermedio 6 Ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonil(etil)amin o)propanoico 474

78

HN N H O N N HN O F O F Intermedio 6 Ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonil(metil)a mino)butanoico 474

79

HN N H O N N HN O O Intermedio 4 Ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonil(metil)a mino)propanoico 464

80

HN N H O N N HN O O Intermedio 3 Ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonil(metil)a mino)propanoico 464

81

HN N H O N N HN O O Intermedio 4 Ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonil(metil)a mino)butanoico 478

EJ. Nº

Etapa 1 Etapa 1 m/z (M+H)

82

N H O HN O N N HN O Intermedio 3 Ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonil(metil)a mino)butanoico 478

83

N H O HN D D D O N N HN O Intermedio 3 Ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonil(d3metil)amino)propanoic o 481

84

N H O H2N O N N HN O Intermedio 3 Ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonilamino)propanoico 450

85

N H O HN O N N HN O Intermedio 5 Ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonil(metil)a mino)butanoico 438

86

N H O HN D D D O N N HN O Intermedio 5 Ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonil(d3metil)amino)propanoic o 441

EJ. Nº

Etapa 1 Etapa 1 m/z (M+H)

87

HN N N HN N H O O O Intermedio 5 Ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonil(etil)amin o)propanoico 438

88

N H N N HN N H O O O Intermedio 5 Ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonil(etil)amin o)butanoico 452

EJEMPLO 89

Fenilamida del ácido (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-hidroxi-etilamino)-propionilamino]-3-metil-butiril}-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-carboxílico

imagen90

Etapa 1: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se combinaron (S)-1-((S)-2-amino-3-metilbutanoil)-N-fenil-2,3

10 dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida (58 mg, 171 µmol, 1,00 Equiv.), ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonilamino)propanoico (38,9 mg, 206 µmol, 1,2 Equiv.) y HATU (78,2 mg, 206 µmol, 1,2) con DMF (3,98 ml) para dar una solución incolora. Se añadió trietilamina (30 µl, 206 µmol, 1,2 Equiv.). La mezcla de reacción se agitó a ta durante toda la noche y después se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 12

15 g, EtOAc en hexanos del 10 % al 50 %) (75 mg).

Etapa 2: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se combinó (S)-1-((S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(fenilcarbamoil)2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)butan-2-ilamino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (75 mg, 147 µmol, 1,00 Equiv.) con DCM (6 ml) para dar una solución incolora. Se añadió TFA (1,9 ml, 24,9 mmol, 169 Equiv.). La

20 reacción se agitó durante 30 min y después se concentró al vacío. El residuo se recogió en DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar (S)-1-((S)-2-((S)-2aminopropanamido)-3-metilbutanoil)-N-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida (55 mg) que se usó sin purificación adicional.

25 Etapa 3: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se combinó (S)-1-((S)-2-((S)-2-aminopropanamido)-3metilbutanoil)-N-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida (55 mg, 134 µmol, 1,00 Equiv.) con MeOH (3 ml) para dar una solución incolora. Se añadió 1,4-dioxano-2,5-diol (8,87 mg, 73,9 µmol, 0,55 Equiv.) seguido de ácido acético (8 µl, 134 µmol, 1,00 Equiv.) y cianoborohidruro de sodio (13 mg, 210 µmol, 1,5 Equiv.). La reacción se agitó a ta durante 4 h y después se inactivó mediante la adición gota a gota de HCl acuoso 1 M. La mezcla de

30 reacción se basificó con NaOH acuoso 0,1 M, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y

se concentró al vacío para dar fenilamida del ácido (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-hidroxi-etilamino)-propionilamino]-3-metilbutiril}-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico como un sólido de color blanco (49 mg), m/z = 454.

Los siguientes ejemplos en la Tabla 8 se prepararon usando los mismos procedimientos que para el Ejemplo 89 con las modificaciones de reactivos indicadas.

Tabla 8

EJ.

Etapa 1 Etapa 1 m/z

Nº

(M+H)

90

HO N H N H O O N N imagen91 Intermedio 5 Ácido (S)-2-(tercbutoxi-carbonilamino)butanoico 468

HN

O

imagen92

91

imagen93 Intermedio 3 Ácido (S)-2-(terc 494

HO

N H N H O N N imagen94 butoxi-carbonilamino)propanoico

O

HN

O

EJEMPLO 92

(2,6-Difluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-metanosulfonil-etilamino)-propionilamino]-3-metil-butiril}-2,3dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico

N

O

imagen95 imagen96N

N

N

S

O

imagen97

imagen98

O O

N

O

imagen99 imagen100F

F

imagen101

imagen102

imagen103

15 Etapa 1: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se combinaron (S)-1-((S)-2-amino-3-metilbutanoil)-N-(2,6difluorofenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida (Intermedio 6) (29 mg, 77,5 µmol, 1,00 Equiv.), ácido (S)-2-((benciloxicarbonil)(2-(metilsulfonil)etil)amino)propanoico (Intermedio 9) (30,6 mg, 93,0 µmol, 1,2 Equiv.), HATU (35,3 mg, 93,0 µmol, 1,2 Equiv.) y diisopropiletilamina (16 µl, 93,0 µmol, 1,2 Equiv.) con DMF (2 ml) para dar

20 una solución incolora. La mezcla de reacción se agitó a ta durante toda la noche y después se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 4 g, EtOAc en hexanos del 0 % al 50 %) para dar (S)-1-((S)1-((S)-2-(2,6-difluorofenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-1oxopropan-2-il(2-(metilsulfonil)etil)carbamato de bencilo (33 mg).

25 Etapa 2: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se combinaron (S)-1-((S)-1-((S)-2-(2,6-difluorofenilcarbamoil)2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-1-oxopropan-2-il(2-(metilsulfonil)etil)carbamato de bencilo (33 mg). 48,1 µmol, 1,00 Equiv.) y paladio sobre carbono al 10 % (5,12 mg, 4,81 µmol, 0,1 Equiv.) con MeOH (5 ml) para dar una suspensión de color negro que se agitó en atmósfera de nitrógeno (globo) a ta durante 1

30 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío para dar (2,6-difluoro-fenil)amida del ácido (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-metanosulfonil-etilamino)-propionilamino]-3-metil-butiril}-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (18 mg), m/z = 552 (M+H).

5

10

15

20

25

30

35

40

El siguiente ejemplo en la Tabla 9 se preparó usando los mismos procedimientos que para el Ejemplo 92 con las modificaciones de reactivos indicadas.

Tabla 9

EJ. Nº

Etapa 1 m/z (M+H)

93

HN O N H O O F N N HN O F Intermedio 10 504

EJEMPLO 94:

(2,6-Difluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-2,3dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico

imagen104

Etapa 1: A una suspensión de 1-(terc-butoxicarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de litio (589 mg, 2,18 mmol, 1,00 Equiv.) y 2,6-difluoroanilina (480 mg, 0,4 ml, 3,72 mmol, 1,71 Equiv.) en piridina (7 ml) (baño de hielo) se le añadió gota a gota tricloruro de fosforilo (660 mg, 0,4 ml, 4,3 mmol, 1,97 Equiv.). Se retiró el baño de enfriamiento y la suspensión resultante de color amarillo/naranja se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trató con agua (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 50 ml). El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 24 g, EtOAc en DCM/hexanos (1:1) del 0 % al 100 %). Después de concentrar las fracciones combinadas, el sólido de color blanquecino se trató con MeOH/éter al 5 % (~10 ml) para dar 2-(2,6difluorofenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido de color blanco (532 mg).

Etapa 2: A una solución de 2-(2,6-difluorofenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de tercbutilo (0,2 g, 533 µmol, 1,00 Equiv.) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (2 ml, 26,0 mmol, 48,7 Equiv.) y la solución resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trató con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar N-(2,6-difluorofenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2carboxamida como un sólido de color blanquecino (0,15 g), m/z = 276 (M+H).

Etapa 3: A una solución de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético (94,2 mg, 363 µmol, 2 Equiv.) y diisopropiletilamina (127 µl, 727 µmol, 4 Equiv.) en DCM (2 ml) se le añadió hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametilfluoroformamidinio (115 mg, 436 µmol, 2,4 Equiv.) y la solución resultante se agitó a ta durante 1

h. Se añadió N-(2,6-difluorofenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida (50 mg 182 µmol, 1,00 Equiv.) y la reacción se agitó a ta durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con KHSO4 acuoso 0,1 M, NaOH acuoso 0,1 M y salmuera y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 12 g, EtOAc en hexanos del 0 % al 50 %) para dar (1R)-2-(2-(2,6difluorofenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de tercbutilo (48 mg) y (1S)-2-(2-(2,6-difluorofenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)etilcarbamato de terc-butilo (46 mg), m/z = 517 (M+H).

Etapa 4: A una solución de (1S)-2-(2-(2,6-difluorofenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-oxo-1(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de terc-butilo (46 mg, 89,1 µmol, 1,00 Equiv.) en DCM (1 ml) se le añadió TFA (1 ml, 13,0 mmol, 146 Equiv.) y la solución resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró

al vacío. El residuo se trató con NaHCO3 acuoso saturado (5 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar producto (37 mg) que se usó directamente en la siguiente reacción.

5 Etapa 5: A una solución de 1-((S)-2-amino-2-(tetrahidropiran-4-il)acetil)-N-(2,6-difluorofenil)-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida (37 mg, 88,9 µmol, 1,00 Equiv.), ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonil(metil)amino)propanoico (27,1 mg, 133 µmol, 1,5 Equiv.) y diisopropil-etilamina (62 µl, 355 µmol, 4 Equiv.) en DMF se le añadió HATU (60,8 mg, 160 µmol, 1,8 Equiv.) y la solución resultante se agitó a ta. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se lavó entonces con

10 NaOH acuoso 0,1 M y salmuera y después se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 12 g, EtOAc en hexanos del 0 % al 100 %) para dar (2S)-1-((1S)-2-(2-(2,6difluorofenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilamino)-1oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (54 mg), m/z = 602 (M+H).

15 Etapa 6: A una solución de (2S)-1-((1S)-2-(2-(2,6-difluorofenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2oxo-1-(tetrahidropiran-4-il)etilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (54 mg, 89,8 µmol, 1,00 Equiv.) en DCM (1 ml) se le añadió TFA (1 ml, 13,0 mmol, 145 Equiv.) y la solución resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trató con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (2 x 10 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, y después se

20 concentraron al vacío. El tratamiento del residuo con éter de dietilo/hexanos dio (2,6-difluoro-fenil)-amina del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-(tetrahidropiran-4-il)-acetil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2carboxílico como un sólido de color blanco (45 mg), m/z = 502 (M+H).

EJEMPLO 95:

25 (2,6-Difluoro-fenil)-amida del ácido (R)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-2,3dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico

O

N O

imagen105 imagen106N N

N

O

imagen107N

O

imagen108F F

30 Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que para el Ejemplo 94 anterior con las siguientes modificaciones.

Las Etapas 4-6 se llevaron a cabo usando (1R)-2-(2-(2,6-difluorofenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1il)-2-oxo-1-(tetrahidropiran-4-il)etilcarbamato de terc-butilo (48 mg) para dar (2,6-difluoro-fenil)-amida del ácido (R)-135 [(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-(tetrahidropiran-4-il)-acetil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (45 mg), m/z = 502 (M+H).

Los siguientes ejemplos en la Tabla 10 se prepararon usando los mismos procedimientos que para el Ejemplo 94 y 95 con las modificaciones de reactivos indicadas. 40 Tabla 10

EJ. Nº

Etapa 1 Etapa 3 m/z (M+H)

96

N N OHN O N H S O O O N H anilina Ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonilamino)-4(metilsulfonil)butanoico 488

EJ. Nº

Etapa 1 Etapa 3 m/z (M+H)

97

N N OHN O N H S O O O N H anilina Ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonilamino)-4(metilsulfonil)butanoico 488

imagen109

98

N N OHN O N H F F HN O Intermedio 11 Ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonilamino)-3metilbutanoico 474

Ejemplo 99 (2-Fluoro-6-metil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico O

N

O

N

imagen110N

N

O

imagen111O

N

F

imagen112

imagen113

imagen114

imagen115

imagen116

Etapa 1: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se combinó ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro

10 2H-piran-4-il)acético (270 mg, 1,04 mmol, 1,00 Equiv.) con DCM (10 ml) para dar una solución incolora. Se añadió diisopropiletilamina (0,73 ml, 4,16 mmol, 4 Equiv.) seguida de hexafluorofosfato de N,N,N',N'tetrametilfluoroformamidinio (824 mg, 3,12 mmol, 3 Equiv.). La reacción se agitó a ta durante 1 h y después se añadió 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de (S)-etilo (200 mg 1,04 mmol, 1,00 Equiv.). Después de agitar durante una noche a ta, la mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml), se secó sobre

15 Na2SO4 y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 24 g, EtOAc en hexanos del 0 % al 30 %) para dar 1-((S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)-2,3dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de (S)-etilo (220 mg), m/z = 434 (M+H).

Etapa 2: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se combinó 1-((S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-tetrahidro-2H

20 piran-4-il)acetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de (S)-etilo (220 mg, 507 µmol, 1,00 Equiv.) con DCM (10 ml) para dar una solución incolora. Se añadió TFA (5 ml, 64,9 mmol, 128 Equiv.) y la reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trató con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (2 x 10 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, y después se concentró al vacío para dar 1-((S)-2-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3

25 b]piridin-2-carboxilato de (S)-etilo (140 mg), m/z = 334 (M+H).

Etapa 3: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se combinaron ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonil(metil)amino)propanoico (128 mg, 630 µmol, 1,5 Equiv.), 1-((S)-2-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4il)acetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de (S)-etilo (140 mg, 420 µmol, 1,00 Equiv.) y HATU (240 30 mg, 630 µmol, 1,5 Equiv.) con DMF (6 ml) para dar una solución de color amarillo claro. Se añadió diisopropiletilamina (110 µl, 630 µmol, 1,5 Equiv) y la reacción se agitó a ta durante todo el fin de semana. La mezcla

imagen117

estreptavidina y anticuerpo anti-histidina conjugado con aloficocianina a una concentración final de 1,5 nM y 15 nM, respectivamente. Las señales de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en tiempo (TR-FRET) se midieron 1 hora después a temperatura ambiente. La potencia de los compuestos de ensayo se evaluó a 10 concentraciones diluidas en serie. Se determinó el porcentaje de inhibición a cada concentración para generar un valor de CI50 para cada compuesto de ensayo.

Estos valores se listan a continuación en la Tabla 11.

Tabla 11

Nombre sistemático

CI50 BIR2 CI50 BIR3

1

Etilamida del ácido (R,S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 1,044 > 54,8

2

(S)-N-[(S)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin1-carbonil)-2-metil-propil]-2-metilamino-propionamida 3,879 > 54,8

3

(S)-N-[(S)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-1carbonil)-2-metil-propil]-2-metilamino-butiramida 4,032 > 54,8

4

Etilamida del ácido (R,S)1-[(S)-2-ciclohexil-2-((S)-2metilamino-propionilamino)-acetil]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 2,122 > 54,8

5

Etilamida del ácido (R,S)1-[(S)-2-ciclohexil-2-((S)-2metilamino-butirilamino)-acetil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-carboxílico 1,856 > 54,8

6

Etilamida del ácido (R,S)1-[(2S,3S)-3-metil-2-((S)-2metilamino-propionilamino)-pentanoil]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 1,284 > 54,8

7

Etilamida del ácido (R,S)1-[(2S,3S)-3-metil-2-((S)-2metilamino-butirilamino)-pentanoil]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 1,033 > 54,8

8

Amida del ácido (R,S)1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilaminopropionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin2-carboxílico 0,501 > 54,8

9

(2-Metoxi-fenil)-amida del ácido (R)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 12,69 > 54,8

10

(2-Metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0841 25,9

11

Fenilamida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0635 > 54,8

12

Fenilamida del ácido (R)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico > 54,8 > 54,8

13

O-tolilamida del ácido (R)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico > 54,8 > 54,8

14

O-tolilamida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0335 > 54,8

15

Bencilamida del ácido (R)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 1,803 45,94

16

Bencilamida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,159 3,949

17

5-Cloro-2-metil-bencilamida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,392 24,25

18

Bifenil-2-ilamida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,108 37,63

Nombre sistemático

CI50 BIR2 CI50 BIR3

19

Naftalen-1-ilamida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0545 35,06

20

(4-Metil-piridin-3-il)-amida del ácido (R)-1-[(S)-3-metil-2((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 1,363 > 54,8

21

(4-Fluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,275 > 54,8

22

(4-Fluoro-2-metil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,103 > 54,8

23

(3,5-Difluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,427 > 54,8

24

4-fluoro-bencilamida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,774 9,208

25

(2-Cloro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0254 > 54,8

26

(2-Benzoil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,061 52,34

27

(2-Benzoil-fenil)-amida del ácido (R)-1-[(S)-3-metil-2((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 2,112 > 54,8

28

(2,6-Difluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0144 > 54,8

29

(2,6-Difluoro-fenil)-amida del ácido (R)-1-[(S)-3-metil-2((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,421 > 54,8

30

(2-Fenoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,158 46,8

31

(2-Fenoxi-fenil)-amida del ácido (R)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 11,74 > 54,8

32

(2-Fluoro-6-metil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,00959 > 54,8

33

(2,6-Dimetil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0449 > 54,8

34

(S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(1H-benzoimidazol-2-il)-2,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-1-carbonil]-2-metil-propil}-2metilamino-propionamida 0,137 > 54,8

35

(S)-N-{(S)-1-[(R)-2-(1H-benzoimidazol-2-il)-2,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-1-carbonil]-2-metil-propil}-2metilamino-propionamida 37,73 > 54,8

36

(2-Fluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0127 > 54,8

37

(2,2,2-Trifluoro-etil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,323 > 54,8

38

(4-Metil-piridin-3-il)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,237 > 54,8

39

(3-Fluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,226 > 54,8

Nombre sistemático

CI50 BIR2 CI50 BIR3

40

(2-etil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,104 > 54,8

41

(4-piperidin-4-il-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,701 > 54,8

42

(4-Benzoil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,847 > 54,8

43

(2,3-Dimetil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0711 > 54,8

44

(2-Fluoro-5-metil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0038 > 54,8

45

(3,5-Dimetil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,304 > 54,8

46

(2-Fluoro-4-metil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,00404 > 54,8

47

(2-Fluoro-4-metoxi-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,00429 > 54,8

48

(2-ciano-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0549 > 54,8

49

Metil éster del ácido 3-fluoro-4-({(S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carbonil}-amino)-benzoico 0,102 > 54,8

50

(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido (S)-1[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0893 > 54,8

51

(2-Metanosulfonil-etil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,828 > 54,8

52

(1-Fenil-etil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,978 21,55

53

(2-dimetilsulfamoil-etil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,74 > 54,8

54

(1-Metil-1-fenil-etil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 4,733 47,37

55

5-Fluoro-2-metil-bencilamida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,139 35,35

56

Pirimidin-5-ilamida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 1,633 > 54,8

57

Naftalen-2-ilamida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,164 > 54,8

58

(4-Ciano-2-fluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,14 > 54,8

59

(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0536 > 54,8

60

(2,3-Difluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0382 > 54,8

Nombre sistemático

CI50 BIR2 CI50 BIR3

61

(2,5-Difluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0348 > 54,8

62

(4-Dimetilcarbamoil-2-fluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0351 > 54,8

63

(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,032 > 54,8

64

(2-Fluoro-4-metilcarbamoil-fenil)-amida del ácido (S)-1[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0596 > 54,8

65

(2,4-Difluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0351 > 54,8

66

(4-Metil-tiazol-2-il)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,496 > 54,8

67

(5-Metil-tiazol-2-il)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0926 > 54,8

68

Benzotiazol-2-ilamida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,288 > 54,8

69

(3-Fluoro-piridin-4-il)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,105 > 54,8

70

(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0215 > 54,8

71

(2-Cloro-6-metil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0192 > 54,8

72

(2,4,6-Tricloro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0137 > 54,8

73

(2-Fluoro-6-trifluorometil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0691 > 54,8

74

(2,6-Dicloro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0166 > 54,8

75

(2-Cloro-6-trifluorometil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0575 > 54,8

76

Fenilamida del ácido (S)-1-[(S)-2-ciclohexil-2-((S)-2etilamino-propionilamino)-acetil]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,353 > 54,8

77

(2,6-Difluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2etilamino-propionilamino)-3-metil-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0462 > 54,8

78

(2,6-Difluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2((S)-2-metilamino-butirilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,0142 > 54,8

79

Fenilamida del ácido (R)-1-[(S)-2-ciclohexil-2-((S)-2metilamino-propionilamino)-acetil]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico > 54,8 > 54,8

80

Fenilamida del ácido (S)-1-[(S)-2-ciclohexil-2-((S)-2metilamino-propionilamino)-acetil]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico 0,117 > 54,8

81

Fenilamida del ácido (R)-1-[(S)-2-ciclohexil-2-((S)-2metilamino-butirilamino)-acetil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-carboxílico 10,36 > 54,8

Claims (3)

1. imagen1

   imagen2

   imagen3

   imagen4

   imagen5

   pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico; (2,6-Difluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-butirilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico; (2,6-Difluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]

   5 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico; (2,6-Difluoro-fenil)-amida del ácido 3-metil-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico; y (2-Fluoro-6-metil-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-(tetrahidro-piran-4-il)acetil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de

   10 los compuestos anteriores.
2. 14. Una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como principio activo junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

   15
3. 15. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para su uso como sustancia terapéuticamente activa.

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