ES2619630T3 - Complejos metálicos antimicrobianos de biguanida - Google Patents

Complejos metálicos antimicrobianos de biguanida Download PDF

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ES2619630T3 ES06755649.8T ES06755649T ES2619630T3 ES 2619630 T3 ES2619630 T3 ES 2619630T3 ES 06755649 T ES06755649 T ES 06755649T ES 2619630 T3 ES2619630 T3 ES 2619630T3
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Abstract

Un compuesto que comprende una especie metálica y un ligando biológicamente aceptable, en donde el ligando biológicamente aceptable comprende un resto de biguanida, y en donde el ligando biológicamente aceptable forma un complejo con la especie metálica en el que la especie metálica se estabiliza en un estado de oxidación mayor que 1+, en donde la especie metálica es plata (III) y además en donde el ligando biológicamente aceptable se selecciona del grupo consistente en poli(hexametilenbiguanida), clorhexidina (1,1'-hexametilenbis[5-(pclorofenil) biguanida], metformina (N', N'-dimetilbiguanida), o-tolilbiguanida, fenformina (fenetilbiguanida) y buformina (N-butilbiguanida).

Description

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DESCRIPCION
Complejos metalicos antimicrobianos de biguanida
Esta invencion se refiere a composiciones que comprenden compuestos para el tratamiento o la profilaxis de infecciones microbianas, como las bacterianas, en especial la especie plata antimicrobiana, a algunos de dichos compuestos, a dispositivos medicos que comprenden estos compuestos o composiciones, a procedimientos para la provision de dichos compuestos, composiciones y dispositivos, y a un metodo para el tratamiento o la profilaxis de infecciones microbianas, como las bacterianas, que utilizan dichos compuestos, composiciones o dispositivos.
La actividad y la eficacia antimicrobiana clmica de los compuestos de plata es bien conocida. Estos incluyen, p. ej., nitrato de plata y (l) sulfadiazina de plata (l).
La eficacia antimicrobiana in vitro de oxidos de plata ha atrafdo recientemente el interes comercial, ya que su eficacia puede ser superior a la de los compuestos tradicionales de plata (l), y probablemente resulta de la presencia de estados de oxidacion de plata> 1, y compuestos de plata de estado de oxidacion promedio de plata > 1 se han patentado para aplicaciones medicas.
Un impedimento importante para la explotacion de tratamientos antimicrobianos a base de plata en medicina es su escasa estabilidad al almacenamiento y la sensibilidad de radiacion.
Por ejemplo, el estado de oxidacion +1 de la plata, aunque es una especie antimicrobiana eficaz, es particularmente fotosensible. La exposicion a la radiacion electromagnetica da lugar a la decoloracion debido a la reduccion a plata metalica.
Ademas, la combinacion de compuestos de plata (como los haluros de plata, nitrato de plata, carbonato de plata u oxidos de plata) con dispositivos medicos que incorporan buenas especies de ligando donante (p. ej., las que comprenden atomos de azufre, nitrogeno u oxfgeno) pueden conducir a graves problemas de estabilidad, como por ejemplo perdida de actividad antimicrobiana, incluida la antibacteriana, (debido a la reduccion a plata metalica) o decoloracion (debido a la reduccion por medios fotograficos). Estos problemas son particularmente relevantes para los poliuretanos ricos en nitrogeno en los se basan un numero significativo de materiales de grado medico, como las espumas.
Los compuestos de plata (lll) estables a temperatura y presion ambiente son relativamente raros. Un compuesto estable de este tipo es sulfato de etilenbis(biguanidinio)-plata (III). Dichos complejos de plata (III) conocidos en la tecnica anterior no se forman a partir de especies biologicamente aceptables.
Ademas, aunque los oxidos de plata son buenos ejemplos de compuestos de plata muy antimicrobianos, incluidos los antibacterianos, son poco compatibles con la mayona de materiales de sustrato de dispositivos medicos debido a su naturaleza fuertemente oxidante. Los poliuretanos en combinacion con los oxidos de plata dan lugar a un proceso de 'sangrado' de plata que decolora de manera desigual el dispositivo de tonos que van del amarillo al marron. La combinacion de azucar o materiales a base de polisacaridos, incluidos los hidrogeles a base de carboximetilcelulosa, observandose un efecto similar, muy coloreado.
Las biguanidas son compuestos cationicos, que demuestran buena actividad antimicrobiana, como por ejemplo antibacteriana, por destruccion de la membrana microbiana. Una manifestacion con exito comercial de esta propiedad esta representa por poli(hexametilenbiguanida) (PHMB), una biguanida polimerica, que se utiliza para el tratamiento de instalaciones de agua tales como piscinas. El complejo de plata (l) de PHMB es conocido (vease el documento US 6.264.936). Tambien se conoce un compuesto que contiene plata (I) que comprende una sal de plata y una biguanida para su empleo como agente antimicrobiano (documento EP0328421).
Un objeto de esta invencion es por tanto la provision de composiciones que comprenden compuestos de metales en alto estado de oxidacion, en particular compuestos de plata (III), para el tratamiento o la profilaxis de infecciones microbianas, como las bacterianas, siendo dichas composiciones estables a temperatura y presion ambiente, compatibles con materiales del sustrato de dispositivos medicos, tales como poliuretanos, a pesar de sus propiedades fuertemente oxidantes, y que no contengan restos biologicamente inaceptables, y dispositivos medicos que incorporan estos compuestos o composiciones.
Otro objeto de esta invencion es la provision de algunos de dichos compuestos para su uso en dichas composiciones o dispositivos.
Un objeto adicional de esta invencion es la provision de un metodo para el tratamiento o profilaxis de infecciones microbianas, como las bacterianas, que utilizan dichos compuestos, composiciones o dispositivos.
Segun un primer aspecto de la presente invencion, se proporciona un compuesto que comprende una especie metalica y un ligando biologicamente aceptable, en donde el ligando biologicamente aceptable comprende un resto de biguanida, y en donde el ligando biologicamente aceptable forma un complejo con la especie metalica en el que la especie metalica se estabiliza en un estado de oxidacion mayor que 1+, en donde la especie metalica es plata (III)
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y ademas en donde el ligando biologicamente aceptable se selecciona del grupo consistente en poli(hexametilenbiguanida), clorhexidina (1,1'-hexametilenbis[5-(p-clorofenil)biguanida], metformina (N',N'- dimetilbiguanida), o-tolilbiguanida, fenformina (fenetilbiguanida) y buformina (N-butilbiguanida).
Segun un segundo aspecto de la presente invencion, se proporciona un compuesto para uso como medicamento, comprendiendo el compuesto una especie metalica y un ligando biologicamente aceptable, en donde el ligando biologicamente aceptable comprende un resto de biguanida, y en donde el ligando biologicamente aceptable forma un complejo con la especie metalica en el que la especie metalica se estabiliza en un estado de oxidacion mayor que 1+, y en donde la especie metalica es plata (III) y ademas en donde el ligando biologicamente aceptable se selecciona del grupo consistente en poli(hexametilenbiguanida), clorhexidina (1,1'-hexametilenbis[5-(p- clorofenil)biguanida], metformina (N',N'-dimetilbiguanida), o-tolilbiguanida, fenformina (fenetilbiguanida) y buformina (N-butilbiguanida).
Segun un tercer aspecto de la presente invencion, se proporciona un compuesto para uso en el tratamiento o la profilaxis de infecciones microbianas, como las bacterianas, que comprende una especie metalica y un ligando biologicamente aceptable, en donde el ligando biologicamente aceptable comprende un resto de biguanida, y en donde el ligando biologicamente aceptable forma un complejo con la especie metalica en el que la especie metalica se estabiliza en un estado de oxidacion mayor que 1+ y en donde la especie metalica es plata (III) y ademas en donde el ligando biologicamente aceptable se selecciona del grupo consistente en poli(hexametilenbiguanida), clorhexidina (1,1'-hexametilenbis[5-(p-clorofenil)biguanida], metformina (N',N'-dimetilbiguanida), o-tolilbiguanida, fenformina (fenetilbiguanida) y buformina (N-butilbiguanida).
Segun un cuarto aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion que comprende un compuesto segun el primer, segundo o tercer aspecto de la presente invencion.
En contacto con la humedad, por ejemplo en contacto con la herida, los compuestos o composiciones segun la invencion actuan como una fuente del metal antimicrobiano en un estado de oxidacion superior para proporcionar tratamiento o profilaxis de infecciones microbianas, entre ellas las bacterianas.
Segun un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona un dispositivo medico que comprende un compuesto segun el primer, segundo o tercer aspecto de la presente invencion o una composicion segun el cuarto aspecto de la presente invencion.
Los dispositivos adecuados incluyen vendajes, entre otros vendajes topicos para el tratamiento de heridas, entre otras heridas quirurgicas, agudas y cronicas, y quemaduras; implantes entre otros protesis articulares, tales como protesis de caderas y protesis de rodillas, organos y soportes ortopedicos para la reparacion de tejidos y endoprotesis vasculares; y equipo hospitalario, incluyendo dichos dispositivos, por ejemplo, las mesas de operacion.
A menudo, el compuesto del primer, segundo o tercer aspecto de la presente invencion o una composicion del cuarto aspecto de la presente invencion esta presente como recubrimiento sobre una superficie del dispositivo medico o un componente del mismo.
Los metodos de fabricacion adecuados son conocidos por los expertos en la tecnica y comprenden la inmersion en disolvente y el recubrimiento con polvo. Preferiblemente, el artfculo a tratar se impregna con un compuesto de biguanida o polfmero de biguanida y se oxida en presencia de una sal de plata, por ejemplo nitrato de plata (l) o sulfato de plata (l).
Alternativamente, el compuesto o polfmero de biguanida de plata (III) se puede fabricar a granel y aplicarse al artfculo por medios ffsicos, como por ejemplo fijacion mediante un recubrimiento o chorreado adhesivo o en polvo.
Los artfculos asf producidos pueden almacenarse durante largos penodos, hasta varios anos, a temperatura y presion ambiente en envases esteriles tradicionales.
En la presente memoria se describe, aunque no se reivindica, un compuesto que comprende una especie metalica y un ligando biologicamente aceptable, en donde el ligando biologicamente aceptable comprende un resto biguanida, y en donde el ligando biologicamente aceptable forma un complejo con la especie metalica en el que la especie metalica se estabiliza en un estado de oxidacion mayor que 1+.
Tambien se describe en la presente memoria, aunque no se reivindica, un compuesto para uso como medicamento, comprendiendo el compuesto una especie metalica y un ligando biologicamente aceptable, en donde el ligando biologicamente aceptable comprende un resto biguanida, y en donde el ligando biologicamente aceptable forma un complejo con la especie metalica en el que la especie metalica se estabiliza en un estado de oxidacion mayor que 1+.
Tambien se describe en la presente memoria aunque no se reivindica un compuesto para su uso en el tratamiento o profilaxis de infecciones microbianas, como por ejemplo las bacterianas, que comprende una especie metalica y un ligando biologicamente aceptable, en donde el ligando biologicamente aceptable comprende un resto biguanida, y
en donde el ligando biologicamente aceptable forma un complejo con la especie metalica en el que la especie metalica se estabiliza en un estado de oxidacion mayor que 1+.
La especie metalica puede ser un metal del grupo IA o IB.
La especie metalica puede seleccionarse del grupo que consiste en plata, cobre, oro y zinc.
5 La especie metalica puede seleccionarse del grupo que consiste en plata (III), cobre (III), oro (III) y cinc (IV).
En la presente memoria tambien se describe aunque no se reivindica una composicion medica que comprende un compuesto de un metal del grupo IA o IB en un estado de oxidacion superior para el tratamiento o profilaxis de infecciones microbianas, como por ejemplo bacterianas, caracterizado por que el atomo o ion metalico forma complejo con al menos un ligando biologicamente aceptable que comprende un resto biguanida.
10 Cuando en la presente memoria se emplea la expresion "estado de oxidacion superior" significa lo siguiente. Como es bien conocido por los expertos en la tecnica, en general los metales del grupo IA o IB pueden tener varios estados de oxidacion, y cuando en la presente memoria se emplea el termino "estado de oxidacion superior" significa cualquier estado de oxidacion que no sea el menor por encima de 0 y abarca especies de plata, tal como plata (III); especies de cobre, como el cobre (III); especies de oro, como el oro (III); y especies de zinc, como zinc 15 (IV). Por lo tanto, significa estados de oxidacion mayores que 1+.
En la presente memoria se describen "ligandos que comprenden un resto de biguanida" lo que significa un compuesto de la formula (I), (II) o (III) a continuacion.
Por lo tanto incluye compuestos de formula (I):
R1 - N (C=NH) NH (C=NH) NH - R3 (I)
R2
20 donde R1, R2y R3 pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno H o un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, que puede ser alifatico, aralifatico o aromatico, con la condicion de que al menos uno de R1, R2 y R3 sea un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido.
Ejemplos de grupos hidrocarbilo opcionalmente sustituidos R1, R2 y R3 adecuados incluyen grupos hidrocarbilo alifaticos de cadena lineal y cadena ramificada, tales como alquilo C1-6, p. ej. metilo, cicloalquilo C5-8, p. ej.
25 ciclohexilo; grupos hidrocarbilo aralifaticos entre otros grupos hidrocarbilo heteroaralifaticos, opcionalmente sustituidos en el grupo arilo, tales como fenil alquil C1-6 de cadena lineal cadena ramificada, p. ej., fenetilo, opcionalmente sustituido en el grupo fenilo por halo, p. ej. cloro o fluoro, alquilo C1-6, p. ej. metilo, opcionalmente sustituido por halo, p. ej. cloro o fluoro, p. ej. trifluorometilo, cicloalquilo C5-8, p. ej. ciclohexilo, alcoxilo C1-6, p. ej. metoxilo y etoxilo, opcionalmente sustituido por halo, p. ej. cloro o fluoro, p. ej., trifluorometoxilo,cicloalquilo C5-8, p.
30 ej. ciclohexilo, y/o nitro; y grupos hidrocarbilo aromaticos opcionalmente sustituido, entre otros grupos hidrocarbilo heteroaromaticos, p. ej., fenilo, opcionalmente sustituidos en el grupo fenilo por halo, tales como cloro o fluoro, alquilo C1_6, p. ej. metilo, opcionalmente sustituido con halo, p. ej. cloro o fluoro, p. ej., trifluorometilo, alcoxilo C1-6, p. ej., metoxilo o etoxilo, opcionalmente sustituido por halo, p. ej. cloro o fluoro, p. ej. trifluorometoxilo, y/o cicloalquilo C5-8, p. ej. ciclohexilo; y/o nitro.
35 Ejemplos de ligandos de biguanida biologicamente aceptables adecuados incluyen por lo tanto 1,1 -dimetilbiguanida (metformina), N-butilbiguanida (buformina), N-ciclohexilbiguanida ; N-(1-fenetil)biguanida (fenformina), 1-(2,3- diclorofenil)biguanida, 1-(2-4-diclorofenil)biguanida, 1-(2,4-di-fluorofenil)biguanida, 1-(2,5-diclorofenil)biguanida, 1- (2,5-difluoro-fenil)biguanida, 1-(2,6-diclorofenil)biguanida, 1-(2-clorofenil)biguanida, 1-(2-fluorophenil)biguanida, 1- (3,4-diclorofenil)biguanida, 1-(3,5-diclorofenil)biguanida, 1-(3-cloro-4-fluorofenil)biguanida, 1-(3-clorofenil)biguanida,
40 1-(3-fluorofenil)biguanida, 1-(4-cloro-fenil)biguanida, 1-(4-clorofenil)biguanida, 1-(4-fluorofenil)biguanida, 1 -(4-1- fenil)biguanida, tolilbiguanida, 1-(o-tolil)biguanida, 1-[3,5-di(trifluorometil)fenil]biguanida, 1-[4-(trifluorometil)fenil]- biguanida, N-1-(4-etoxifenil)biguanida, 1-[4-(trifluorometoxi)fenil]biguanida y nitrofenil-biguanida.
Tambien incluye compuestos de formula (II):
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imagen1
donde
R1, R2, R3 y R4 puede ser el mismo o diferentes y son cada uno H o un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, que puede ser alifatico, aralifatico o aromatico, con la condicion de que al menos uno de R3y R4 sea un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, y
R5 sea un grupo hidrocarbadiilo opcionalmente sustituido, que puede ser alifatico, aralifatico o aromatico.
Ejemplos de grupos hidrocarbilo opcionalmente sustituidos R1, R2, R3y R4 adecuados incluyen los asf descritos para R1, R2 y R3 en la formula (I).
Ejemplos de grupos hidrocarbadiilo opcionalmente sustituidos R5 adecuados incluyen grupos hidrocarbadiilo alifaticos de cadena lineal y ramificada, tales como alquileno C1-20, tales como alquileno C3-9, p. ej. metileno y hexametileno, cicloalcadiilo C5-8 p. ej. ciclohexa-1,4-diilo; grupos hidrocarbadiilo aralifaticos entre ellos los grupos hidrocarbadiilo heteroaralifaticos, opcionalmente sustituidos en el grupo arileno, tales como alquileno de cadena lineal y de cadena ramificada fenileno C1-6, p. ej. 1,4-fenilenetandi-1,2-ilo o 1,4-dimetandiilbenceno, opcionalmente sustituidos en el grupo de fenileno por halo, p. ej. cloro o fluoro, p. ej. alquilo C^6, p. ej. metilo, opcionalmente sustituido por halo, p. ej. cloro o fluor, p. ej. trifluorometilo, cicloalquilo C5-8, p. ej. ciclohexilo, alcoxilo C1-6, p.
ej. metoxilo y etoxilo, opcionalmente sustituidos por halo, por ejemplo cloro o fluoro, p. ej. trifluorometoxilo, cicloalquilo C5-8, p. ej. ciclohexilo, y/o nitro; y grupos hidrocarbadiilo aromaticos opcionalmente sustituidos, como los grupos hidrocarbadiilo heteroaromaticos, p. ej., fenileno, opcionalmente sustituido en el grupo fenileno por halo, tal como cloro o fluoro, alquilo C1-6, p. ej. metilo, opcionalmente sustituido con halo, p. ej. cloro o fluor, p. ej., trifluorometilo, alcoxilo C1-6, p. ej., metoxilo o etoxilo, opcionalmente sustituido por halo, p. ej. cloro o fluor, p. ej. trifluorometoxilo, y/o cicloalquilo C5-8, p. ej. ciclohexilo; y/o nitro.
R5 puede ser de la formula: (CH2)m donde m es un numero entero entre 3 y 20, mas preferiblemente un numero entero entre 3 y 9.
Ejemplos de ligandos de biguanida biologicamente aceptables adecuados por tanto incluyen clorhexidina (1,1'- hexametilenbis[5-(p-clorofenil)biguanida.
Tambien incluyen compuestos polimericos de la formula (III):
imagen2
donde R es un grupo hidrocarbadiilo opcionalmente sustituido, que puede ser alifatico, aralifatico o aromatico.
Ejemplos de grupos hidrocarbadiilo opcionalmente sustituidos con R incluyen grupos hidrocarbadiilo alifaticos de cadena lineal y ramificada, tales como alquileno C1-20, tal como alquileno C3-9, p. ej. metileno y hexametileno, cicloalcadiilo C5-8 p. ej. ciclohexa-1,4-diilo;
R puede ser de formula: (CH2)m donde m es un numero entero entre 3 y 20, mas preferiblemente un numero entero entre 3 y 9.
Ejemplos de ligandos de biguanida biologicamente aceptables adecuados por lo tanto incluyen poli[(hexametilen) biguanida].
Las biguanidas mas preferibles son las autorizadas para uso medico entre ellas poli(hexametilenbiguanida), clorhexidina (1,1'-hexametilenbis[5-(p-clorofenil)biguanida], metformina (N', N' dimetilbiguanida), fenformina (fenetilbiguanida) y buformina (N-butilbiguanida).
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La solubilidad en agua de los complejos de biguanida as^ formados puede adaptarse por la eleccion de los ligandos de biguanida hidrofilos o hidrofobos adecuados. Preferiblemente, el complejo biguanida es significativamente insoluble en lfquidos acuosos, como los fluidos corporales, como exudados de heridas, suero, plasma y sangre.
Preferiblemente, el complejo de biguanida es de color y la disociacion de los iones metalicos de los complejos ocasiona la perdida de intensidad de color en comparacion con el complejo inicial (las biguanidas son generalmente incoloras). Esto ofrece un metodo de indicar la capacidad restante.
En la presente memoria se describe tambien, aunque no se reivindica, un compuesto de un metal del grupo IA o IB en un estado de oxidacion superior para el tratamiento o profilaxis de infecciones microbianas, como las bacterianas, caracterizado por que el atomo o ion del metal ha formado un complejo con al menos un ligando biologicamente aceptable que comprende un resto biguanida, excluido el sulfato etilenbis-(biguanidinio)plata (lll).
Un grupo de compuestos incluye un compuesto de un metal del grupo IA o IB en un estado de oxidacion superior para el tratamiento o profilaxis de infecciones microbianas, como las bacterianas, caracterizado porque el atomo o ion del metal ha formado un complejo con al menos un ligando biologicamente aceptable que comprende un resto de biguanida de formula (I) definido anteriormente.
Ejemplos de grupos hidrocarbilo opcionalmente sustituidos R1, R2y R3 adecuados y de ligandos de biguanida biologicamente aceptables incluyen los asf descritos bajo la formula (I).
Otro grupo de compuestos descritos en la presente memoria incluye un compuesto de un metal del grupo IA o IB en un estado de oxidacion superior para el tratamiento o profilaxis de infecciones microbianas, como las bacterianas, caracterizado por que el atomo o ion metalico ha formado un complejo con al menos un ligando biologicamente aceptable que comprende un resto de biguanida de formula (II) como se ha definido en la presente memoria anteriormente, en el que cuando R5 es un grupo hidrocarbadiilo alifatico de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, es alquileno C3-20, tal como alquileno C3-9, p. ej. metileno y hexametileno, o cicloalcadiilo C5-8 p. ej., ciclohexa-1,4-diilo;
Ejemplos de grupos hidrocarbilo opcionalmente sustituidos R1, R2, R3y R4 adecuados, y de grupos hidrocarbadiilo opcionalmente sustituidos R5, y ligandos de biguanida biologicamente aceptables comprenden los asf descritos bajo la formula (II).
Un grupo adicional de compuestos descritos en la presente memoria incluye un compuesto de un metal del grupo IA o IB en un estado de oxidacion superior para el tratamiento o profilaxis de infecciones microbianas, como las bacterianas, caracterizado porque el atomo o ion metalico ha formado un complejo con al menos un ligando biologicamente aceptable que comprende un resto de biguanida de formula (III) definido anteriormente.
Ejemplos de grupos hidrocarbadiilo opcionalmente sustituidos adecuados, y ligandos de biguanida biologicamente aceptables incluyen los que se describen bajo la formula (III).
Un grupo adicional de compuestos comprende un compuesto de un metal del grupo IA o IB en un estado de oxidacion superior para el tratamiento o profilaxis de infecciones microbianas, como las bacterianas, caracterizado porque el atomo o ion metalico ha formado un complejo con al menos un ligando biologicamente aceptable que comprende un resto de biguanida poli(hexametilenbiguanida), clorhexidina (1,1'-hexametilenbis[5-(p- clorofenil)biguanida], o-tolilbiguanida y N'.N'-dimetilbiguanida.
Un grupo de dichos compuestos comprende un compuesto de plata (lll), caracterizado por que el atomo o ion del metal ha formado un complejo con al menos un ligando biologicamente aceptable que comprende un resto de biguanida seleccionado de poli(hexametilenbiguanida), clorhexidina (1,1'-hexametilenbis[5-(p-clorofenil)biguanida], o- tolilbiguanida y N', N'-dimetilbiguanida.
Dichos compuestos antimicrobianos, como los antibacterianos, son compatibles con la mayona de materiales de sustrato de dispositivos medicos a pesar de su naturaleza fuertemente oxidante, incluso en combinacion con poliuretanos o azucar o materiales de polisacaridos, incluidos los hidrogeles a base de carboximetilcelulosa.
La eficacia antimicrobiana de dichos compuestos de plata sobre una base molar es superior a la de los compuestos de plata (l) tradicionales en los que el ion plata esta en el complejo.
La preparacion de compuestos monomericos de biguanida de plata (lll) es bien conocido por los expertos en la tecnica. En general, una sal de plata (l) (p. ej. nitrato) se oxida con un agente oxidante (p. ej., persulfato sodico, peroxodisulfato potasico) en presencia de un ligando de biguanida. Los complejos asf formados pueden aislarse de manera directa (p. ej. por precipitacion).
La preparacion de los compuestos descritos en la presente memoria puede efectuarse de una manera similar, utilizando al menos un ligando de biguanida biologicamente aceptable y un compuesto de un metal del grupo IA o IB en su estado de oxidacion mas bajo. La biguanida es preferiblemente soluble en un disolvente corriente.
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Cuando el metal del grupo IA o IB en un estado de oxidacion superior es plata (Ill), plata (l) precede del complejamiento puede ser de cualquier fuente conocida, como por ejemplo acetato de plata, acetilacetonato de plata, benzoato de plata, bromuro de plata, carbonato de plata, cloruro de plata, citrato de plata, cianato de plata, ciclohexanbutirato de plata, fluoruro de plata, yoduro de plata, lactato de plata, metansulfonato de plata, nitrato de plata, perclorato de plata, permanganate de plata, fosfato de plata, sulfadiazina de plata, sulfato de plata, tetrafluoroborato de plata, tiocianato de plata, p-toluensulfonato de plata, trifluoroacetato de plata y trifluorometansulfonato de plata.
La fuente de plata es preferiblemente soluble en un disolvente corriente.
Los agentes de oxidacion para la conversion de plata (l) en plata (lll) pueden ser cualquiera de los conocidos como por ejemplo persulfato de sodio y peroxodisulfato de potasio.
El agente oxidante es preferiblemente soluble en un disolvente comun.
Las combinaciones preferidas de biguanida, la fuente de plata y el agente oxidante son las que comprenden: clorhexidina (1,1'-hexametilenbis[5-(p-clorofenil)biguanida], nitrato de plata y persulfato de sodio;
PHMB, nitrato de plata y persulfato de sodio y o-tolilbiguanida, sulfato de plata y persulfato de sodio.
Los disolventes de reaccion preferidos son alcohol etflico, alcohol metflico y agua o combinaciones de estos disolventes.
Los sistemas de reaccion preferidos comprenden soluciones metanolicas de ligandos de biguanida con soluciones acuosas de sales de plata para formar un complejo de plata (l). Se anade a continuacion una solucion acuosa de agente oxidante, dando como resultado la precipitacion del complejo de plata (lll) deseado.
En la presente memoria tambien se describe aunque no se reivindica un metodo para el tratamiento o la profilaxis de infecciones microbianas, como las bacterianas, que comprende el uso de un compuesto segun el primer, segundo, tercero o sexto aspectos de la presente invencion, una composicion segun el cuarto o quinto aspectos de la presente invencion, o un dispositivo medico segun el septimo aspecto de la presente invencion.
Dicho metodo para el tratamiento o profilaxis de infecciones microbianas, como las bacterianas es util en particular para el tratamiento de heridas, como por ejemplo heridas quirurgicas, agudas y cronicas, y quemaduras.
La presente invencion se ilustra ademas mediante los siguientes Ejemplos.
Ejemplo 1 Preparacion del complejo plata (lll) clorhexidina (1,1'-hexametilenbis[5-(p-clorofenil)biguanida]
Clorhexidina (1,1'-hexametilenbis [5-(p-clorofenil)biguanida] (1,00 g) se disolvio en 100 ml de metanol caliente. A esta solucion agitada se anadio gota a gota una solucion acuosa de nitrato de plata (0,34 g) preparada en 5 ml de agua destilada. Esto fue seguido gota a gota de una solucion acuosa de persulfato de sodio (0,94 g) preparada en 5 ml de agua destilada. La mezcla de reaccion se calento hasta que se desarrollo completamente el color naranja- marron. El precipitado se filtro al vacte en un embudo Buchner, se lavo tres veces con metanol caliente y se guardo a temperatura y presion ambiente.
Ejemplo 2 Preparacion del complejo plata (lll) PHMB
Se disolvio PHMB (0,400 g) en 50 ml de metanol. A esta solucion agitada se anadio gota a gota una solucion acuosa de nitrato de plata (0,185 g) preparada en 2 ml de agua destilada. Esto fue seguido por gota a gota de una solucion acuosa de persulfato de sodio (0,520 g) preparada en 2 ml de agua destilada. La mezcla de reaccion se agito hasta que se desarrollo completamente el color naranja-marron.
El precipitado se filtro al vacte en un embudo Buchner, se lavo tres veces con metanol caliente y se almaceno a temperatura y presion ambiente.
Ejemplo 3 Preparacion del complejo plata (lll) o-tolibiguanida
Se disolvio o-tolilbiguanida (1,00 g) en 50 ml de metanol. A esta solucion agitada se anadio gota a gota una solucion acuosa de nitrato de plata (0,44 g) preparada en 5 ml de agua destilada. Esto fue seguido gota a gota por una solucion acuosa de persulfato de sodio (1,25 g) preparada en 5 ml de agua destilada.
La mezcla de reaccion se agito hasta que se desarrollo completamente el color naranja-marron.
El precipitado se filtro al vacte en un embudo Buchner, se lavo tres veces con metanol caliente y se guardo a temperatura y presion ambiente.
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Ejemplo 4 Preparacion de un material recubierto por el complejo de plata (Ill) o-tolilbiguanida
Una muestra de 5 cm2 de Profore CMT (Smith & Nephew Medical Ltd) se sumergio en una solucion metanolica de o-tolilbiguanida (50 mg/ml) durante 5 segundos. La muestra se retiro y se seco con aire caliente utilizando una pistola de aire caliente. La muestra se sumergio en una solucion acuosa de nitrato de plata (10 mg/ml) durante 10 segundos, retiro y se enjuago con un exceso de agua destilada. A continuacion, la muestra se sumergio en una solucion calentada acuosa de persulfato de sodio (10 mg/ml) hasta que se desarrollo completamente el color naranja (aproximadamente 15 segundos). La muestra se retiro, se enjuago agua destilada en exceso y se seco con aire para almacenamiento a temperatura y presion ambiente.
Ejemplo 5 Preparacion del complejo plata (lll) clorhexidina (1,1'-hexametilenbis[5-(p-clorofenil)biguanida] formulado en IntraSite Gel
Se dispersaron 5 mg de complejo plata (lll) clorhexidina (Ejemplo 1) por mezcla mecanica en 3 g de IntraSite Gel (Smith & Nephew Medical Ltd). Despues de 24 h en reposo, se formo un hidrogel estable, de color naranja uniforme.
Ejemplo 6 Preparacion del complejo de plata (lll) PHMB formulado en IntraSite Gel
Se dispersaron 5 mg de complejo plata (lll) PHMB (Ejemplo 2) por mezcla mecanica en 3 g de IntraSite Gel (Smith & Nephew Medical Ltd). Despues de 24 h en reposo, se formo un hidrogel estable, de color naranja uniforme.
Ejemplo 7 Evaluacion de la estabilidad de las formulaciones de plata a base de gel IntraSite
Las formulaciones en gel preparadas en los ejemplos 5 y 6 se compararon con formulaciones de fuente de plata alternativas, preparadas de forma similar (5 mg de especie de plata por 3 g de IntraSite Gel). Fuentes de plata alternativos fueron: nitrato de plata, carbonato de plata, cloruro de plata, bromuro de plata, yoduro de plata, oxido de plata (I) (Ag2O) y oxido de plata (l, lll) (AgO). Cada formulacion se coloco en un tubo de plastico transparente esteril (Sterilin Ltd) para la observacion durante 24 horas.
En todos los casos a excepcion de las biguanidas de plata (lll) preparadas en los ejemplos 5 y 6 las formulaciones se habfa descolorido fuertemente a gris-negro, con algo de decoloracion multicolor que rodea las partfculas de oxido de las formulaciones de oxido de plata.
Aunque esta prueba se llevo a cabo solamente durante 24 horas, el mismo fenomeno puede observarse, en cuestion de dfas, semanas o meses para otro sistema de presentacion de plata que contiene especies de ligandos de oxfgeno, nitrogeno o azufre o sustratos oxidables (p. ej., azucares o polisacaridos).
Ejemplo 8 Evaluacion de la actividad antimicrobiana de biguanidas de plata (III) preparadas en los ejemplos 1-3
Se recogieron Pseudomonas aeruginosa NCIMB 8626 y Staphylococcus aureus NCTC 10788. Se realizaron diluciones 1:10 en serie para dar una concentracion final de 108 bacterias/ml. Se hicieron mas diluciones para un recuento de inoculos, hasta 108 bacterias/ml, utilizando el numero de bacterias/ml determinado el metodo de la placa de vertido.
Se fijaron a continuacion dos placas de ensayo grandes y se anadieron 140 ml de agar-agar Mueller-Hinton de manera uniforme a las placas de ensayo grandes y se dejaron secar (15 minutos). Se sembraron otros 140 ml de agar-agar con el correspondiente organismo de ensayo y se vertio sobre la capa de agar-agar anterior. Una vez que se habfa fijado el agar-agar (15 minutos), la placa se seco a 37°C durante 30 minutos con la tapa quitada. Se retiraron los tapones de 8 mm de la placa con punzon de biopsia.
Se colocaron por triplicado, 10 mg de los compuestos preparados en los ejemplos 1-3 en cada orificio de tapon seguido de 200 pl de agua esteril. Las placas se sellaron a continuacion y se incubaron a 37°C durante 24 horas. El tamano de la zona microbiana, como la bacteriana, despejada se midio utilizando un pie de rey Vernier, se promediaron los triplicados:
Organismo
Compuesto Zona de Inhibicion / mm
Staphylococcus aureus NCTC 10788
Ejemplo 1 6,4
Staphlyococcus aureus NCTC 10788
Ejemplo 2 14,3
Staphlyococcus aureus NCTC 10788
Ejemplo 3 8,4
Pseudomonas aeruginosa NCIMB 8626
Ejemplo 1 5,4
Pseudomonas aeruginosa NCIMB 8626
Ejemplo 2 9,5
Pseudomonas aeruginosa NCIMB 8626
Ejemplo 3 7,4
Por lo tanto, los ejemplos 1-3 muestran un comportamiento antimicrobiano significativo.

Claims (8)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que comprende una especie metalica y un ligando biologicamente aceptable, en donde el ligando biologicamente aceptable comprende un resto de biguanida, y en donde el ligando biologicamente aceptable forma un complejo con la especie metalica en el que la especie metalica se estabiliza en un estado de oxidacion mayor que 1+, en donde la especie metalica es plata (III) y ademas en donde el ligando biologicamente aceptable se selecciona del grupo consistente en poli(hexametilenbiguanida), clorhexidina (1,1'-hexametilenbis[5-(p- clorofenil)biguanida], metformina (N', N'-dimetilbiguanida), o-tolilbiguanida, fenformina (fenetilbiguanida) y buformina (N-butilbiguanida).
  2. 2. Un compuesto para uso como medicamento, comprendiendo el compuesto una especie metalica y un ligando biologicamente aceptable, en donde el ligando biologicamente aceptable comprende un resto de biguanida, y en donde el ligandos biologicamente aceptable forma un complejo con la especie metalica en el que la especie metalica se estabiliza en un estado de oxidacion mayor que 1+, y en donde la especie metalica es plata (III) y ademas en donde el ligando biologicamente aceptable se selecciona del grupo consistente en poli(hexametilenbiguanida), clorhexidina (1,1'-hexametilenbis[5-(p-clorofenil)biguanida], metformina (N', N'-dimetilbiguanida), o-tolilbiguanida, fenformina (fenetilbiguanida) y buformina (N-butilbiguanida).
  3. 3. Un compuesto para uso en el tratamiento o la profilaxis de infecciones microbianas, entre ellas las bacterianas, que comprende una especie metalica y un ligando biologicamente aceptable, en donde el ligando biologicamente aceptable comprende un resto de biguanida, y en donde el ligando biologicamente aceptable forma un complejo con la especie metalica en el que la especie metalica se estabiliza en un estado de oxidacion mayor que 1+ y en donde la especie metalica es plata (III) y ademas en donde el ligando biologicamente aceptable se selecciona del grupo consistente en poli(hexametilenbiguanida), clorhexidina (1,1'-hexametilenbis[5-(p-clorofenil)biguanida], metformina (N', N'-dimetilbiguanida), o-tolilbiguanida, fenformina (fenetilbiguanida) y buformina (N-butilbiguanida).
  4. 4. Una composicion que comprende un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
  5. 5. Un dispositivo medico que comprende un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composicion segun la reivindicacion 4.
  6. 6. Un dispositivo medico segun la reivindicacion 5, que es un vendaje topico para el tratamiento de heridas.
  7. 7. Un dispositivo medico segun la reivindicacion 5, que es un implante.
  8. 8. Un dispositivo medico segun la reivindicacion 5, que es una endoprotesis vascular.
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