ES2347436T3

ES2347436T3 - Polimero biocompatible.

Info

Publication number: ES2347436T3
Application number: ES04734638T
Authority: ES
Inventors: Reinhold Deppisch; Ruth Dietrich; Werner Beck; Andrea Schnell; Bernd Wittner
Original assignee: Gambro Lundia AB
Current assignee: Gambro Lundia AB
Priority date: 2003-05-23
Filing date: 2004-05-24
Publication date: 2010-10-29
Anticipated expiration: 2024-05-24
Also published as: SE0301546L; PT1626750E; SE0301546D0; US20060275368A1; SE526027C2; CN1777451A; CN100528248C; US8821906B2

Abstract

Composición polímera biocompatible para un artículo que tiene una superficie destinada a quedar en contacto con sangre, tejido, piel, capas epiteliales, heridas, células en fluidos de cultivo, fluidos corporales, fluidos de diálisis y/o fluidos terapéuticos para remoción o infusión, caracterizada por el hecho de que la composición polímera comprende un complejo de bismuto incorporado a la composición polímera en una cantidad que corresponde a un porcentaje de un 0,002 a un 0,08% en peso de bismuto con respecto a la composición polímera.

Description

Polímero biocompatible.

Ámbito técnico de la invención

La presente invención se refiere a una composición polímera biocompatible para un artículo que tiene una superficie destinada a establecer contacto con sangre, tejido, piel, capas epiteliales, heridas, células en fluidos de cultivo, fluidos corporales, fluidos de diálisis y/o fluidos terapéuticos para remoción o infusión.

La invención también se refiere a un método para la preparación de la susodicha composición polímera biocompatible, a un artículo que comprende la composición polímera biocompatible y a un uso de la misma.

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Antecedentes de la técnica

Muchos de los dispositivos médicos que se usan en contacto con sangre, tejido, piel, capas epiteliales, heridas, células en fluidos de cultivo, fluidos corporales, fluidos de diálisis y/o fluidos terapéuticos para remoción o infusión están hechos de materiales que no son biocompatibles. Así, en muchos sistemas los materiales generan reacciones adversas en el contexto de aplicación en el respectivo sistema biológico. Son distintos tipos de aplicación p. ej. la aplicación transcutánea, en la cavidad peritoneal, para tener acceso al sistema vascular o en líneas en las que se preparan fluidos de diálisis.

La falta de biocompatabilidad puede conducir a coagulación de la sangre, así como a inflamación y activación tisular, y adicionalmente puede establecerse infección microbiana en la superficie de los dispositivos. La colonización de bacterias y la formación de biopelículas sobre las superficies constituyen un problema médico básico. Los dispositivos que están destinados a quedar en contacto a largo plazo, como p. ej. dispositivos tales como stents implantados, sistemas de drenaje de fluidos corporales o catéteres residentes pueden servir de superficie para la adherencia de células huéspedes, permitiendo así que las células huéspedes lleguen a activarse, proliferen o alteren la función fisiológica normal y opongan resistencia a la función de un dispositivo o al uso previsto para el mismo. La formación de biopelículas o la colonización bacteriana sobre las superficies de los dispositivos médicos crea una situación inflamatoria crónica, lo cual da finalmente lugar al inicio del fallo del dispositivo y a que sean necesarias serias intervenciones médicas, o incluso a que se den situaciones que constituyen una amenaza para la vida.

La importancia de la actividad antimicrobiana y de la prevención de la formación de coágulos, p. ej. en un catéter, ha sido dada a conocer en un informe de Wang et al., "Staphylococcus Epidermis Adhesion to Hydrophobic Biomedical Polymer is Mediated by Platelets", J. of Infectious Diseases, 1993, 167:329-36, donde se describe una fuerte relación entre la deposición de plaquetas y la promoción del crecimiento bacteriano.

La GB-1 041 058 publica una composición y un método para proteger materiales contra el ataque de hongos o bacterias, donde un compuesto de bismuto es aplicado a una superficie, p. ej. mediante pulverización o aplicación de un postizo, o bien es incorporado al material a proteger durante la fabricación del mismo. El compuesto de bismuto se usa en aplicaciones con textiles, pinturas y desinfectantes, o bien para proteger a las plantas contra el ataque de hongos y otros microorganismos.

En la US-A-5 958 671 se da a conocer una serie de sales de bismuto que tienen actividad bactericida y bacteriostática para uso farmacológico, como agentes antisépticos, antimicrobianos y antibacterianos para impedir la infección y para la desinfección y la limpieza de superficies, como conservantes y para matar los organismos de las biopelículas e impedir la formación de biopelículas. La composición también se usa para tratar infecciones bacterianas del tracto gastrointestinal.

Una serie de complejos de bismuto, como p. ej. bismuto-propanoditiol o bismuto-piridiona, que tienen propiedades antimicrobianas y de inhibición de la formación de biopelículas, ha sido descrita por Domenico et al., "The potencial of bismuth-thiols for tretatment and prevention of Infection", Infect. Med., 17(2):123-127, 2000. Se propone el uso de dichos complejos para el recubrimiento de catéteres residentes, p. ej. Además, Domenico et al. han tratado acerca de las "Activities of bismuth thiols against Staphylococci and Staphylococcal biofilms", Antimicrobial Agents and Cemotherapy, May 2001, p. 1417-1421.

La WO 00/21585 publica policaprolactona, PDMS, como parte de una película polimérica mediante la adición de un componente adicional que ejerce actividad antimicrobiana y mantiene el perfil de alta biocompatibilidad del recubrimiento (ausencia de citotoxicidad, trombogenicidad mejorada y reducida promoción del crecimiento bacteriano).

La US-A-6.267.782 se refiere a una mezcla de una composición metálica y un material biocompatible en una solución para la preparación de un artículo médico que comprende metal antimicrobiano. El material biocompatible puede comprender un polímero biológico y el metal puede ser una composición de bismuto. Sin embargo, la composición metálica es depositada sobre la superficie del artículo, lo cual redunda en una liberación de bismuto desde el artículo.

La prevención de las infecciones derivadas de accesos a la sangre, p. ej. en catéteres, es de gran importancia desde la perspectiva de sanidad pública, es decir al aumentar la resistencia de las bacterias contra las estrategias antibióticas y con respecto a los costes relacionados con el posterior tratamiento médico tras infecciones de la corriente sanguínea y complicaciones sépticas. Por ejemplo, las infecciones de la corriente sanguínea relacionadas con los catéteres intravasculares son una importante causa de enfermedad y excesivos costes médicos. Muchas infecciones de la corriente sanguínea relacionadas con los catéteres se producen en unidades de cuidados intensivos a costa de muchas muertes y de altos costes.

Por consiguiente se han desarrollado muchas estrategias para impedir estas complicaciones. Como describen Donlan et al., ``Biofilms and Device-associated Infections, Emerging Infectious Diseases, 89, Vol. 7, Nº 2, marzo-abril, 2001, las de la mayoría de estas estrategias para impregnar materiales poliméricos p. ej. con plata u otros aditivos o incluso con antibióticos, redundan en un ineficaz control del crecimiento bacteriano y de la formación de biopelículas.

Está descrito por Mermel et al., "New Technologies to Prevent Intravascular Catheter Related Bloodstream Infections", Emerging Infectious Diseases, Vol. 7, Nº 2, marzo-abril, 2001, que no son eficaces las intervenciones tecnológicas en las que se impregnan materiales de catéteres con distintas clases de agentes bacterianos. Estudios in vitro han sugerido el potencial de resistencia bacteriana contra los agentes antimicrobianos que se usan para impregnar estos catéteres al ir extendiéndose más su uso clínico. Además de éstos, muy a menudo ayudan a reducir las infecciones relacionadas con los catéteres intervenciones no tecnológicas tales como el adiestramiento del personal de enfermería y el uso de ambientes estériles por medio de la utilización de máscaras estériles, ropas estériles, etc.

Sin embargo, en la actualidad no está disponible solución técnica alguna que impida en el sitio del catéter la formación de biopelículas por adherencia y proliferación bacteriana. De acuerdo con los conocimientos que figuran en los libros de texto farmacéuticos, en la práctica médica y/o farmacéutica se usan muchos compuestos de bismuto, como p. ej. carbonato de bismuto, nitrato de bismuto, citrato de bismuto y salicilato de bismuto. Las correspondientes formulaciones farmacológicas son conocidas como Angass-S-Ulcowics, Bismoflk-V, Jadrox-600, Ulcolind, etc. Las sales de bismuto y los bismuto-tioles son activos contra un amplio espectro de bacterias. La concentración inhibitoria está situada dentro de la gama de valores que va de 3 a 300 \mumoles de bismuto-3+. Las de la mayoría de las cepas bacterianas conocidas son susceptibles a los compuestos de bismuto, y es importante observar que los mismos son sumamente eficaces contra Staphylococcus Aureus, incluyendo a la especie Staphylococcus Aureus resistente a la meticilina (MRSA) (Dominico et al.).

El principal problema es el de que los compuestos de bismuto, y especialmente los bismuto-tioles, son potencialmente tóxicos. No está completamente claro el mecanismo en virtud del cual el bismuto trabaja para impedir la proliferación bacteriana. Se demostró recientemente que el Bis-BAL podía acrecentar la absorción fagocitósica de las bacterias por parte de los neutrófilos. Además se ha demostrado que este compuesto podía acrecentar significativamente la fijación del complemento a las células y con ello acelerar la opsonización y la fagocitosis. Sin embargo, este mecanismo no puede ser aplicado para impedir el crecimiento bacteriano en solución acuosa. Por consiguiente, un efecto específico del bismuto debe actuar en la proliferación bacteriana. Se ha propuesto que el bismuto inactiva las enzimas respiratorias en el citoplasma y con ello conduce a la inhibición de la expresión de los polisacáridos capsulares en las bacterias. Estos polisacáridos son necesarios para formar una autocapa tipo gel que rodea a la bacteria e impide la acción de los antibióticos. Además, es ventajoso el hecho de que el bismuto no destruye la membrana celular bacteriana y con ello impide la liberación de endotoxinas que son conocidas como un importante estimulador del sistema inmune, especialmente en pacientes de diálisis o pacientes que dependen de un tratamiento extracorpóreo durante las terapias de cuidados intensivos.

Sobre la base de estos descubrimientos, hay una clara necesidad médica de diseñar materiales o superficies en dispositivos médicos, y especialmente en catéteres, dispositivos de acceso o sistemas de acceso, que impidan el crecimiento bacteriano y la subsiguiente formación de biopelículas y que impidan las reacciones bioincompatibles, y especialmente la formación de coágulos y los depósitos de fibrina o de plaquetas. Para hacer dispositivos médicos resistentes a las infecciones, es necesaria una potente eficacia antimicrobiana combinada con una excelente biocompatibilidad a lo largo del tiempo.

Breve exposición de la invención

El objeto de la presente invención es el de aportar una composición polímera biocompatible para un artículo que tenga una superficie destinada a quedar en contacto con sangre, tejido, piel, capas epiteliales, heridas, células en fluidos de cultivo, fluidos corporales, fluidos de diálisis y/o fluidos terapéuticos para remoción o infusión, donde hayan sido eliminados o al menos aliviados los inconvenientes y problemas que se han mencionado anteriormente.

Así, es un objeto de la presente invención aportar una composición polímera biocompatible que sea capaz de impedir la adherencia y proliferación bacteriana, incluyendo la formación de biopelículas.

Este objetivo ha sido alcanzado por la composición polímera biocompatible para un artículo que tiene una superficie destinada a quedar en contacto con sangre, tejido, piel, capas epiteliales, heridas, células en fluidos de cultivo, fluidos corporales, fluidos de diálisis y/o fluidos terapéuticos para remoción o infusión, caracterizada por el hecho de que la composición polímera comprende un complejo de bismuto que se incorpora en una cantidad que corresponde a un porcentaje de un 0,002 a un 0,08% en peso de bismuto con respecto a la composición polímera.

Otro objeto de la presente invención es el de aportar un método para la preparación de la composición polímera biocompatible.

Este objeto ha sido alcanzado por un método para la preparación de una composición copolímera biocompatible que está caracterizado por el hecho de que se incorpora a la composición polímera un complejo de bismuto en una cantidad que corresponde a un porcentaje de un 0,002 a un 0,08% en peso de bismuto con respecto a la composición polímera.

Aun otro objeto según la invención es el de aportar un artículo que tenga una superficie destinada a quedar en contacto con sangre, tejido, piel, capas epiteliales, heridas, células en fluidos de cultivo, fluidos corporales, fluidos de diálisis y/o fluidos terapéuticos para remoción o infusión.

Este objeto ha sido alcanzado por un artículo que está caracterizado por el hecho de que dicho artículo tiene cubriendo a dicha superficie una película de una composición polímera que comprende un complejo de bismuto en una cantidad que corresponde a un porcentaje de un 0,002 a un 0,8% en peso de bismuto con respecto a la composición polímera.

Un objeto adicional de la invención es el de aportar un uso de una composición polímera biocompatible.

Este objeto ha sido alcanzado por el uso de una composición polímera biocompatible que comprende un complejo de bismuto incorporado a la composición polímera, para un dispositivo médico destinado a quedar en contacto con sangre, tejido, piel, capas epiteliales, heridas, células en fluidos de cultivo, fluidos corporales, fluidos de diálisis y/o fluidos terapéuticos para remoción o infusión a fin de acrecentar la biocompatibilidad e impedir el crecimiento bacteriano. El polímero biocompatible de la invención puede p. ej. ser usado sobre superficies que queden en contacto con sangre, tejido, piel, capas epiteliales, heridas, células en fluidos de cultivo, fluidos corporales, fluidos de diálisis y/o fluidos terapéuticos para remoción o infusión.

La presente invención presenta una posibilidad de crear composiciones polímeras biocompatibles antimicrobianas para cualesquiera dispositivos médicos por medio de componentes de bismuto en sistemas polímeros.

Otra ventaja de la invención es la de que la adición de Bi influencia a la composición de la película de polímero y a la orientación de los dominios fisicoquímicos en la superficie, p. ej. catalizando la reacción de formación del polímero y por consiguiente permitiendo distintas funciones.

Otras características distintivas y ventajas de la invención quedarán de manifiesto a la luz de la siguiente memoria descriptiva y de las reivindicaciones adjuntas.

Una ventaja específica se deriva del proceso de formar sobre un dispositivo médico un recubrimiento o por reacción una película de polímero que contiene un compuesto activo en la delgada capa de polímero reticulado. La relación del sustrato polímero de base al espesor del recubrimiento pelicular polimérico define importantes propiedades del artículo médico relativas a la función general, a la biocompatibilidad y a la actividad antimicrobiana.

Breve descripción de los dibujos

Se describe a continuación más detalladamente la invención por medio de los dibujos acompañantes, en los cuales:

La Fig. 1 es un gráfico de la proliferación bacteriana para un artículo recubierto con PUR/SMA con un 0,03% de Bi incorporado al mismo frente a un artículo no recubierto.

La Fig. 2 es un gráfico de la proliferación bacteriana para un artículo de silicio con 0,06% de Bi incorporado al mismo frente a un artículo de silicio no recubierto, un artículo recubierto con PUR/SMA con un 0,03% de Bi incorporado al mismo y un artículo no recubierto.

Descripción detallada de realizaciones preferidas

La presente invención incluye a una composición polímera que puede ser aplicada en forma de película sobre una superficie de un artículo para así formar una superficie continua que sea más biocompatible y tenga una morfología superficial más lisa en comparación con un artículo no tratado. Tal película de polímero puede formarse previendo un bloque de polímero hidrofóbico, tal como un polidimetilsiloxano (PDMS) con dos o más grupos extremos -OH funcionales, y haciendo que los extremos -OH reaccionen con un monómero o prepolímero convencional de polímero peliculígeno capaz de reaccionar con grupos -OH. Tales reacciones se ejemplifican usando como PDMS reactivo un copolímero tribloque del tipo polilactona-polisiloxano-polilactona (PL-PDMS-PL) o poliésteres de silicona. Los grupos -OH de los bloques de polilactona pueden reaccionar con cualesquiera de los de una variedad de isocianatos en un solvente adecuado para formar un polímero que tendrá PDMS incorporado a su estructura. La película puede ser aplicada a la superficie de un artículo por cualesquiera procedimientos convenientes para recubrir el artículo con la mezcla de reacción en solvente, y dejando que se evapore el solvente.

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La película de copolímero puede prepararse mediante la reacción de un bloque de polímero hidrofóbico, como por ejemplo un copolímero en bloques que contenga PDMS y tenga grupos -OH reactivos, con un monómero o prepolímero de un polímero peliculígeno, como por ejemplo una mezcla de isocianato-poliol. Los adecuados bloques de polímero hidrofóbico incluyen a varios polímeros de siloxano, oligómeros de siloxano, fluoropolímeros, polietilenglicoles, copolímeros de polietilenglicol y polidimetilsiloxano, poliésteres de silicona, copolímeros tribloque de polilactona-polisiloxano-polilactona, poliamidas, polisulfonas, poliariletersulfona, policarbonatos, poliolefinas incluyendo a copolímeros de cicloolefinas y bloques similares. Básicamente pueden aplicarse para películas de recubrimiento según la invención que se describe todas las clases de copolímeros en bloques. Los grupos extremos reactivos del bloque de polímero hidrofóbico reaccionan con unidades de monómero o prepolímero del polímero peliculígeno. Como alternativa, pueden usarse agentes de acoplamiento para que reaccionen con el bloque hidrofóbico y luego con las unidades de monómero o prepolímero del polímero peliculígeno.

Los ejemplos de polímeros peliculígenos incluyen a poliuretanos, poliolefinas, elastómeros, polietilenglicoles, policarbonatos, polietersulfonas, polivinilpirrolidonas, cloruros de polivinilo, poliamidas, polisulfonas, poliariletersulfonas, polímeros celulósicos, copolímeros de cicloolefinas, polímeros de siloxano y oligómeros de siloxano, y polímeros similares. Son preferidos los poliuretanos (PUR), que pueden hacerse mediante reacción de isocianato con un poliol. El PL-PDMS-PL tiene grupos -OH que permiten incorporarlo internamente a un poliuretano mediante reacción con grupos isocianato libres. A fin de crear más reticulación o una múltiple reticulación dimensional del sistema de PUR, pueden aplicarse polímeros o copolímeros de PDMS con más de dos grupos OH. Un ejemplo de oligómeros de este tipo se da a conocer en la EP 0 294 525, que queda incluida a la presente por referencia.

En una realización preferida de la presente invención la composición polímera contiene prepolímero de poliisocianato con un contenido de NCO de un 1-60% que se hace reaccionar con un grupo OH de un polímero que contiene dominios hidrofóbicos, tal como un copolímero tribloque de policaprolactona-polidimetilsiloxano-policaprolactona de peso molecular situado dentro de la gama de valores que va de 100 a 100.000.

Han sido descritos por Lovinger, J. et al. (1993), J. Polymer Sci. Part B. (Polymer Physics) 31:115-123, copolímeros tribloque que tienen un bloque de polidimetilsiloxano (PDMS) flanqueado por bloques de polilactona (PL). Tales copolímeros tribloque han sido incorporados a formulaciones en masa, y también han sido aplicados como recubrimientos superficiales para reducir la trombogenicidad, como se describe en el documento US-A-5 702 823. Copolímeros tribloque de PL-PDMS-PL pueden adquirirse comercialmente por ejemplo a la Thoratec Laboratories, de Berkley, California, que suministra una serie de tales polímeros denominados SMA, en los cuales el siloxano es dimetilsiloxano y la lactona es caprolactona, y a la Th. Goldsmith AG, de Essen, Alemania, bajo el nombre de TEGOMER (marca de fábrica de la Goldsmith AG). Los pesos moleculares nominales (pesos moleculares medios en número) de los bloques de polisiloxano que son adecuados para ser usados aquí van de aproximadamente 1000 a 5000, mientras que los pesos moleculares nominales de los bloques de caprolactona van de aproximadamente 1000 a aproximadamente 10.000. Tsai, C-C. et al. (1994) ASAIO Journal 40:M619-M824, informaron sobre estudios comparativos con PL-PDMS-PL mezclado con cloruro de polivinilo y otros polímeros de base o aplicado como recubrimiento sobre los mismos.

En esta mezcla reactiva se añaden sales o tioles con contenido de bismuto u otros complejos de bismuto para formar una película mecánicamente estable que puede reaccionar en presencia de aire húmedo para acelerar la reacción de formación del polímero. La concentración de los complejos de bismuto debería estar situada dentro de la gama de valores que corresponde a un porcentaje de un 0,002 a un 0,08% en peso de bismuto con respecto a la composición polímera.

Los complejos de bismuto pueden acumularse en la capa exterior de la película. Sin pretender que ésta pueda constituir la única teoría válida, se sugiere que los complejos de bismuto podrían migrar alejándose de la superficie de la película a fin de llevar a cabo una igualación de la concentración de complejos de bismuto en toda la película. A fin de impedir esto, en una realización preferida de la invención se añaden adicionalmente a la composición polímera como complemento nanopartículas que incluyen un complejo de bismuto a fin de lograr una lenta liberación del complejo de bismuto. Mediante la presencia de nanopartículas con contenido de complejo de bismuto es posible retardar la depleción del complejo de bismuto desde la superficie de la película de polímero. Las nanopartículas pueden prepararse a partir de ácido poliláctico. Controlando el grado de polimerización del ácido poliláctico es posible controlar la velocidad de liberación de bismuto desde las nanopartículas.

En otra realización preferida de la invención se dota a un catéter de una primera película con nanopartículas que presenta una lenta liberación del complejo de bismuto incorporado a la misma. A continuación se aplica una segunda película con complejos de bismuto libres. La lenta liberación de complejos de bismuto desde la primera película impide entonces la migración de los complejos de bismuto libre en el sentido de alejarse de la superficie de la película migrando hacia el interior de la película de polímero.

La invención también aporta un método para recubrir un artículo con una película de polímero combinando una composición polímera peliculígena y un complejo de bismuto con un bloque de polímero hidrofóbico que tiene grupos extremos que reaccionan con el componente de polímero peliculígeno en presencia de un solvente de forma tal que todos los componentes quedan disueltos en el solvente. A continuación los componentes disueltos en el solvente son incubados bajo condiciones que permiten a los componentes reaccionar entre sí en solución. Finalmente se forma una película extendiendo la solución sobre una superficie a recubrir bajo condiciones que permiten que se evapore el solvente.

Sobre la superficie a recubrir puede formarse más de una película. Es también posible que las distintas capas de película tengan distintos espesores. Además, puede también variar la concentración de bismuto en las distintas capas. De esta manera es posible lograr el deseado perfil de distribución para el complejo de bismuto. El espesor de las películas puede estar situado dentro de la gama de valores que va aproximadamente desde 1 hasta 100 \mum, y preferiblemente dentro de la gama de valores que va aproximadamente desde 5 hasta 50 \mum.

La invención se realiza usando un PL-PDMS-PL de los que están disponibles comercialmente, o sea un copolímero tribloque de policaprolactona-polidimetilsiloxano-policaprolactona tal como el TEGOMER H-Si 6440 (marca de fábrica de la Th. Goldsmith A. G. de Essen, Alemania) y añadiendo al mismo una sal o un tiol con contenido de bismuto u otro complejo de bismuto.

En una realización alternativa la invención se realiza usando polímeros de siloxano y/o oligómeros de siloxano con la adición de un complejo de bismuto.

Los ejemplos de un adecuado complejo de bismuto se eligen de entre los miembros del grupo que consta de citrato de bismuto y amonio, óxido de bismuto (III), hidrato de galato de bismuto (III), citrato de bismuto, oxicloruro de bismuto (III), tetrametilheptanodionato de bismuto (III), hexafluoroacetonato de bismuto (III), subsalicilato de bismuto (III), trifenilbismuto, bismuto (III) ciprofloxacina, cloruro de bismuto (III), dicloruro de trifenilbismuto, carbonato de trifenilbismuto, dihidróxido de trifenilbismuto, dinitrato de trifenilbismuto, disalicilato de trifenilbismuto, trifenilbismutina, bis(2-cloroacetato) de trifenilbismuto, bis(4-aminobenzoato) de trifenilbismuto, bis(acetato-O)trifenilbismuto, dibromotrifenilbismuto y difluorotrifenilbismuto. Pueden también usarse bismuto-tioles tales como bismuto-propanoditiol, piritiona de bismuto y bismuto-dimercaptotolueno, etc. La concentración de los complejos de bismuto debería estar situada dentro de la gama de valores que corresponde a un porcentaje de un 0,002 a un 0,08% en peso de bismuto. En una realización preferida de la invención el complejo de bismuto es trifenilbismuto o dicloruro de trifenilbismuto.

A continuación se hace que el copolímero tribloque de PL-PDMS-PL con contenido de Bi reaccione con un prepolímero de poliuretano (PUR) (DESDOMUR E23, Marca de Fábrica de la Bayer Co.), donde los bloques de PL-PDMS-PL reaccionan como unidades bifuncionales que quedan incorporadas internamente a la cadena de polímero de PUR.

El contenido de -NCO debería estar situado dentro de la gama de porcentajes de un 1-60% en peso, más preferiblemente de un 5-20% en peso, y con la máxima preferencia, de un 7-16% en peso.

La formulación se usa para preparar p. ej. una película o un recubrimiento o una superficie, cuya película o recubrimiento está reticulada(o) químicamente, es mecánicamente estable, es elástica(o) y atóxica(o) y ejerce una inhibición del crecimiento bacteriano en comparación con las películas o recubrimientos sin complejos de bismuto y da lugar a una reducida trombogenicidad en comparación con las superficies no recubiertas.

Como alternativa, puede añadirse un complejo de Bi como aditivo en piezas moldeadas por inyección. Son adecuados para crear la película de polímero descrita sobre una superficie otros procedimientos técnicos tales como la colada o extrusión de películas, placas o materiales tubulares multicapa. Otra posibilidad es la de crear la película de polímero mediante pulverización, etc.

La composición polímera biocompatible según la invención es idealmente usada para un dispositivo médico destinado a quedar contacto con sangre, tejido, piel, capas epiteliales, heridas, células en fluidos de cultivo, fluidos corporales, fluidos de diálisis y/o fluidos terapéuticos para remoción o infusión a fin de acrecentar la biocompatibilidad e impedir el crecimiento bacteriano, y preferiblemente para un catéter para obtener un acceso transcutáneo al cuerpo de un paciente, incluyendo a un catéter peritoneal que incluya líneas de prolongación del paciente y túneles transcutáneos, como p. ej. manguitos, pero podría también usarse en un monitor de diálisis donde la composición puede usarse para recubrir las líneas en las que se genera el fluido de diálisis. Otros campos de aplicación son la terapia mediante infusiones, la tecnología de implantación, la nutrición intravenosa, el catéter uretral, etc.

Además es también posible usar ventajosamente la invención que aquí se publica en cualquier sistema técnico, como p. ej. en sistemas de procesamiento de agua, en sistemas de tuberías de agua, en filtros de aire, en sistemas de separación basados en membranas para impedir el proceso de ensuciamiento, en biosensores, en medios de sustrato de cubrimiento de heridas o de apósitos para heridas, en biorreactores y en sistemas de procesamiento de comestibles donde deba impedirse la formación de biopelículas y sean de importancia decisiva la biocompatibilidad y la atoxicidad. Otros campos de aplicación en los que las propiedades descritas tienen obvias ventajas son los productos sanitarios, los productos para el cuidado de la piel o de comestibles, incluyendo a los apósitos para heridas, los instrumentos quirúrgicos, los endoscopios, los textiles, los artículos de higiene tales como cepillos dentales, los productos para el cuidado de heridas, los emplastos, los taponamientos, las bolsas de estoma, los envases de almacenamiento y los frigoríficos (p. ej. para el almacenamiento de fármacos, productos médicos o comestibles), etc.

Se ilustra a continuación la presente invención a modo de ejemplos no limitativos de realizaciones preferidas a fin de facilitar adicionalmente la comprensión de la invención.

Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de la película

Paso 1

60 g de metilisobutilcetona

5 g de TEGOMER H-Si 6440 (Goldschmidt A. G.)

Calentar hasta 50ºC bajo ligera agitación por espacio de aproximadamente 5 min.

El TEGOMER H-Si 6440 es un copolímero tribloque de bloques de policaprolactona-polidimetilsiloxano-policaprolactona que tienen unos pesos moleculares nominales de 2000, 2000 y 2000, respectivamente.

Paso 2

Añadir 0,01-0,32 g de dicloruro de trifenilbismuto (511,21 g/mol) (Aldrich), que corresponden a 0,004-0,13 g de bismuto.

Ligera agitación a temperatura ambiente por espacio de aproximadamente 5 min.

Paso 3

Añadir 35 g de DESDOMUR E23 (Bayer Co.)

Ligera agitación para evitar la formación de burbujas de aire.

Se requiere desgasificación para eliminar las burbujas de aire.

El DESMODUR E23 es un prepolímero de poliisocianato basado en diisocianato de difenilmetano. El contenido de -NCO es de un 15,4% en peso. El peso equivalente es 273.

Paso 4

a) Verter una película en varios espesores sobre placa de vidrio con o sin folio de soporte, p. ej. de PE (polietileno o placas moldeadas por inyección hechas de poliuretano); o bien

b) formar película transportando la solución por fuera y a través de tubos de catéter (de un DI de 1-3 mm o de cualquier otra geometría).

La película polimerizada fue entonces examinada por microscopía electrónica de barrido.

Ejemplo 2 Ensayo/valoración de la trombogenicidad

Placas y películas de PUR con o sin dicloruro de trifenilbismuto (las que eran con dicloruro de trifenilbismuto eran las mismas como las que se describen en el ejemplo 1) fueron sometidas a ensayo para la valoración de la trombogenicidad usando sangre humana recién donada. Durante el contacto de los componentes de la sangre con el material se analizó la generación cinética de complejo trombina-antitrombina III (TAT) como indicador de la formación de trombina. La trombina es el componente principal en el circuito de coagulación, puesto que la trombina es un potente activador para las plaquetas y escinde el fibrinógeno para formar fibrina, la cual finalmente conduce a una red de fibrina polimerizada, es decir, a un coágulo. El TAT fue medido mediante un ensayo de ELISA disponible comercialmente y según las instrucciones del fabricante (Behring Co., Alemania). La comparación de los materiales/superficies se hace en comparación directa del sistema polímero modificado frente al sistema polímero no modificado. Una acelerada cinética de reacción para el TAT indica un material menos biocompatible y más trombogénico.

Para detalles sobre la metodología para la valoración de la trombogenicidad: Deppisch R. et al. (1993) Nephrol. Dial. Transplant Supp. 3 (1994) 17-23 y Tsai et al. (1994) ASAIO J. 40:M619-M624.

El análisis in vitro fue llevado a cabo con sangre entera humana recién donada. Se indican en la tabla 1 los datos de TAT tras 40 min. de contacto con la sangre para películas de TEGOMER-PUR-Bi preparadas según el Ejemplo 1.

TABLA 1 Valores de TAT tras 40 min. de activación con sangre entera humana

1

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Los datos que se describen en la tabla 1 demuestran que las películas sobre las superficies redundan en una reducción de la formación de trombina en sangre entera en comparación con las superficies de PUR estándar no tratadas (la formulación de poliuretano de la Thermedics Co., Tecoflex®, es un material polímero estándar en catéteres de hemodiálisis). No hay influencia negativa alguna ocasionada por la adición del complejo de bismuto dicloruro de trifenilbismuto en comparación con las películas sin complejo de bismuto. Estos experimentos fueron llevados a cabo frente a un control positivo que es poliestireno (como el que se usa en las placas de cultivo tisular Greiner), que redundaba en una formación de TAT de > 2000 \mug/l.

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Ejemplo 3 Estudios de toxicidad celular

La toxicidad de varias combinaciones de recubrimientos peliculares preparados según el ejemplo 1 fue evaluada midiendo la inhibición del crecimiento celular (ICG). La ICG fue medida haciendo eluidos acuosos de los distintos materiales de ensayo, incubando luego células de mamífero en crecimiento en medio de cultivo que contenía el eluido, y evaluando luego la viabilidad celular mediante absorción de rojo neutro.

Se comenzó la prueba de ICG sembrando una placa de cultivo tisular de 96 pocillos con 1500-2000 células de fibroblastos de ratón (cepa L-929) previamente cultivadas hasta la subconfluencia por espacio de 48-72 h en MEM de Eagle completo (medio esencial mínimo como el que se describe en los libros de texto para cultivo celular). Las placas fueron incubadas por espacio de 24 h a 37ºC. Entonces se retiró el medio y se añadieron e incubaron los eluidos de ensayo. Los eluidos de ensayo se hicieron incubando placas o películas de ensayo en agua destilada (1 ml para cada 10 cm^{2} de material de ensayo) a 70ºC por espacio de 24 h.

Para cada placa, 250 \mul de solución de rojo neutro al 0,4% fueron mezclados con 20 ml de MEM de Eagle completo. El medio de incubación del eluido fue retirado y fueron añadidos 200 \mul/pocillo de medio con contenido de rojo neutro. Las placas fueron entonces incubadas por espacio de 3 h a 37ºC. La solución fue entonces desechada, y las placas fueron enjuagadas con 200 \mul de PBS/pocillo (PBS = salina tamponada con fosfato). Después de eso se añadieron 200 \mul/pocillo de etanol al 50% (volumétrico) y ácido acético al 1% (volumétrico) en agua destilada. Tras un tiempo de espera de 10 min. fue medida la absorbancia a 540 nm de cada pocillo. El porcentaje de ICG fue calculado como (A_{K}-A_{T})/A_{K}x100, donde AT = absorbancia media en la solución de ensayo menos la absorbancia media en el testigo. Los materiales se consideran atóxicos si la ICG es < 30%, como describen Wieslander et al. (1991) Kidney International 49:77,79.

Se emplearon los materiales siguientes:

MEM de Eagle suplementado:

500 ml de MEM de Eagle

50 ml de suero bovino fetal

5 ml de ML-glutamina 200 M

5 ml de solución de aminoácidos no esenciales

0,5 ml de gentamicina a 50 mg/ml

2

Disolver en H_{2}O hasta un volumen final de 1000 ml.

La solución concentrada se diluye 10 veces y el pH se ajusta a 7,2.

Etanol al 50%, solución de ácido acético al 1%:

500 ml de etanol (al 96%)

490 ml de agua

10 ml de ácido acético glacial

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Solución concentrada de rojo neutro al 4%:

4 g de rojo neutro (Merck Nº 1376)

100 ml de agua destilada

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Diluida 10 veces con agua antes del uso.

Se indican en la Tabla 2 los resultados de las películas investigadas (preparadas según el Ejemplo 1).

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TABLA 2 Niveles de ICG de las películas de PUR (ejemplo 1)

4

Las películas (de 5-20 \mum de espesor) con una concentración de dicloruro de trifenilbismuto de hasta un 0,2% en peso, que corresponde a un 0,08% en peso de bismuto, fueron atóxicas en la prueba de ICG. Las películas con un 0,6% en peso de dicloruro de trifenilbismuto, que corresponde a un 0,24% en peso de bismuto y más, fueron tóxicas.

Como se describe en la tabla, la inhibición del crecimiento celular puede tan sólo verse a concentraciones de bismuto > 0,2%. Estos resultados junto con la trombogenicidad demuestran que el bismuto como componente aditivo para la formulación de PL-PDMS-PL y poliuretano tiene un efecto en la reducida formación de trombina y ninguna toxicidad a bajas concentraciones (< 0,08% de Bi). Esto podría conducir a una reducción del riesgo de formación de trombos y de depósitos de coágulos en circunstancias clínicas y con ello podría servir para abordar ventajosamente o limitar los correspondientes eventos de coagulación seguidos por un crecimiento bacteriano o viceversa, ya que es sabido que las capas de coágulo, es decir la red de fibrina con plaquetas u otras células de la sangre atrapadas en la misma, constituyen un buen sustrato para la adherencia de bacterias y el desarrollo de biopelículas.

Ejemplo 4 Adherencia bacteriana

La adherencia bacteriana fue sometida a ensayo por dos distintas metodologías, y concretamente mediante la prueba del MTT y mediante microscopía electrónica de barrido para la determinación del crecimiento bacteriano. La prueba del MTT (MTT = bromuro de 3-(4,5-di-metiltiazol-2-il)-2-5-difeniltetrazolio) es un rápido y sensible ensayo colorimétrico que se basa en la formación de una sal de formazán insoluble coloreada. La cantidad de formazán producida es directamente proporcional al número de células y por consiguiente puede usarse para medir la viabilidad y la proliferación celular. El análisis se basa en la capacidad de las enzimas deshidrogenasa mitocondrial para convertir la sal de tetrazolio hidrosoluble amarilla (= MTT) en un producto de formazán insoluble púrpura mediante una reacción de reducción. Estos cristales insolubles se disuelven en DMSO (DMSO = dimetilsulfóxido) y la absorbancia se lee con un espectrofotómetro a 550-570 nm.

La prueba del MTT se comenzó sembrando una concentración de 10^{5}/ml de Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228) en un caldo de tripcasa y soja en placas de 24 pocillos con distintas películas que fueron incubadas por espacio de 4 h, 8 h, 24 h y 48 h a 37ºC. Tras la incubación se retiró el caldo y se lavaron las placas con tampón de PBS (PBS = salina tamponada con fosfato). Entonces fueron añadidos 500 \mum/pocillo de solución de MTT (0,5 mg/ml en PBS) y se procedió a la incubación por espacio de otros 30 minutos a 37ºC. Se retiró la solución y se añadieron 500 \mul/pocillo de solución de lisis (99,4 ml de DMSO; 0,6 ml de ácido acético glacial al 100%; 10 g de SDS) (SDS = dodecilsulfato sódico). Tras 10 min. de incubación en sacudidor de microtitulación, la solución fue pipetada a una placa de 96 pocillos y la absorbancia fue medida a 55 nm (contra una referencia de 620 nm).

Se emplearon los materiales siguientes:

Staphylococcus epidermis ATCC 12228

Agar de cuenta en placa

Caldo de tripcasa y soja

Tampón de PBS: 8,0 g de NaCl

0,2 g de KCl

1,44 g de Na_{2}HPO_{4} x 2 H_{2}O

0,2 g de KH_{2}PO_{4}

Disolver en 1000 ml de agua destilada; pH 7,2

Solución de MTT (0,5 mg/ml en PBS)

Solución de lisis (99,4 ml de DMSO; 0,6 ml de ácido acético glacial; 10 g de SDS).

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Pudo demostrarse claramente que la adición de un complejo de bismuto en la formulación polímera conduce a una total inhibición de la proliferación bacteriana según medición efectuada mediante la prueba del MTT (Tabla 3). Es de suma importancia que en la adición de bismuto a baja concentración, o sea p. ej. a una concentración atóxica de un 0,03% por ejemplo, la inhibición de la proliferación bacteriana no puede ser correlacionada con la citotoxicidad de los extractos.

TABLA 3 Resultados de la prueba del MTT (valor medio de dos experimentos)

5

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Por otro método se llevó a cabo microscopía electrónica del crecimiento bacteriano sobre películas poliméricas de PL-PDMS-PL y PUR con contenido de bismuto. Mediante estos experimentos puede confirmarse claramente que no pudo detectarse crecimiento bacteriano sobre las superficies modificadas con Bi a lo largo de un periodo de tiempo de 32 h. No se produjo colonización bacteriana ni formación de biopelícula.

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Ejemplo 5 Concentración superficial de bismuto (XPS)

A fin de valorar la presencia de bismuto en la superficie, se aplicó espectroscopia de fluorescencia por rayos X (XPS). Los resultados para las películas preparadas como en el ejemplo 1 fueron recibidos para distintos ángulos de toma (TOA), de 10º y de 90º. Cuanto mayor es el ángulo de toma, tanto mayor es la profundidad de penetración para este análisis. Los datos demuestran que puede detectarse bismuto en la superficie de las películas que contienen dicloruro de trifenilbismuto. La concentración es cercana al límite de detección de bismuto con XPS.

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TABLA 4 Concentración de bismuto/porcentaje de átomos en la superficie medido por XPS

6

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Para caracterizar adicionalmente los materiales de la invención se llevaron a cabo en las películas poliméricas análisis de las concentraciones superficiales de bismuto. En las películas que contenían un 0,08% de bismuto se descubrió en la superficie un 0,006% de átomos. Ésta debería ser la máxima concentración activa para impedir el crecimiento bacteriano y la formación de biopelícula. Esta concentración de bismuto es extremadamente baja y aún así es sorprendentemente eficaz.

Ejemplo 7 Bismuto en el eluido acuoso

Las películas fueron adicionalmente caracterizadas según su capacidad para liberar bismuto; véase la tabla. Pudo demostrarse que estas películas liberan en ambiente acuoso 0,02 mg/l de fluido de extracción, lo cual es inferior a un 0,05% de la cantidad total de bismuto incorporada la formulación polímera usada para 600 cm^{2} de película de polímero con contenido de bismuto.

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TABLA 5 Concentración de bismuto en los eluidos acuosos

7

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Ejemplo 8 Bismuto tras extracción con sangre entera humana

Catéteres recubiertos fueron sometidos a ensayo para determinar su capacidad para liberar bismuto en sangre humana. Por consiguiente, se usaron para la extracción de cada catéter 500 ml de sangre entera citrada/heparinizada. La extracción se hizo mediante 6 h de recirculación y 24 h en la incubadora para simular un ciclo de periodo de tratamiento y posición intravascular intertratamiento. Para la medición las muestras fueron tratadas con ácido nítrico para liberar el Bi desde la matriz de componentes de la sangre, y la medición se efectuó con AAS (AAS = espectroscopia atómica de absorción) dentro de la precisión de las herramientas analíticas. La cantidad mensurable de bismuto en la sangre entera fue casi la misma para los catéteres recubiertos con bismuto-SMA (valor medio de 3 catéteres) como para el catéter estándar (sin recubrimiento). No hay un enriquecimiento de bismuto mensurable en sangre.

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TABLA 6 Concentración de bismuto en la sangre entera tras extracción

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Ejemplo 9 Preparación de la película

Paso 1

80 g de metilisobutilcetona

20 g de Silicon MED 1011 (Nusil, Polytec GmbH)

Mezclar bajo ligera agitación a temperatura ambiente por espacio de aproximadamente 20 min. El MED-1011 es una silicona autonivelante monocomponente.

Paso 2

Añadir 0,03 g de dicloruro de trifenilbismuto (511,21 g/mol) (Aldrich), que corresponden a 0,01 g de bismuto. Ligera agitación a temperatura ambiente por espacio de aproximadamente 10 min.

a. Verter una película sobre una placa de vidrio con folio de soporte p. ej. de polietileno

b. Formar película transportando la solución por fuera y a través de un tubo de catéter de silicona

La película fue examinada por microscopía electrónica de barrido.

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Ejemplo 10 Adherencia bacteriana

La adherencia y proliferación bacteriana fue medida con el Sistema BacTrac (Sy-Lab GmbH, Austria). Con este método de la impedancia, el cambio de composición iónica del medio nutriente ocasionado por el metabolismo microbiano es usado como parámetro donde se detecta continuamente la suma de todas las salidas del metabolismo. El cambio de impedancia está en correlación con la cantidad de bacterias proliferantes sobre la muestra.

Este método está descrito por Futschik et al. (1995): Electrode and Media Impedance for the Detection and Characterisation of Microorganisms. Proceedings RC IEEE-EMBS & 14th BMESI, 1.75-1.76.

Para la medición de la adherencia y proliferación bacteriana, películas preparadas como en el Ejemplo 9 fueron incubadas con una concentración de 30*10^{6} de Staphylococcus epidermidis en un caldo de tripcasa y soja por espacio de 24 h a 37ºC.

A continuación, las películas preincubadas fueron transferidas a la celda de medición del sistema BacTrac llenada con caldo fresco. La medición de la impedancia con el sistema BacTrac se hizo a lo largo de 20 h.

Pudo demostrarse que la adición de bismuto en la formulación de polímero de silicio conduce a una inhibición/un retardo de la proliferación como ya se ha demostrado para las formulaciones de PUR/SMA-bismuto.

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Ejemplo 11 Niveles de ICG de las películas de silicio-bismuto

El Ejemplo 11 fue llevado a cabo sobre las películas de silicio-bismuto preparadas en el Ejemplo 9 según el Ejemplo 3.

Se indican en la Tabla 7 los resultados de las películas investigadas (preparadas según el Ejemplo 9).

TABLA 7 Niveles de ICG de las películas de silicio-bismuto (Ejemplo 9)

9

Las películas (de 5-20 \mum de espesor) con una concentración de dicloruro de trifenilbismuto de un 0,5% en peso, que corresponde a un 0,2% en peso de bismuto, son tóxicas en el ensayo de la ICG. Las películas de silicio sin bismuto y las películas con un 0,15% en peso de dicloruro de trifenilbismuto, que corresponde a un 0,06% de bismuto, no presentan inhibición del crecimiento celular.

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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias que cita el solicitante se aporta solamente en calidad de información para el lector y no forma parte del documento de patente europea. A pesar de que se ha procedido con gran esmero al compilar las referencias, no puede excluirse la posibilidad de que se hayan producido errores u omisiones, y la OEP se exime de toda responsabilidad a este respecto. Documentos de patente citados en la descripción

\bullet GB 1041058 A [0006]: \bullet US 6267782 A [0010]

\bullet US 5928671 A [0007]: \bullet EP 0294525 A [0033]

\bullet WO 0021585 A [0009]: \bullet US 5702823 A [0035]

Literatura no de patentes que se cita en la descripción

\bulletWang et al. Staphylococcus Epidermis Adhesión to Hydrophobic Biomedical Polymer is Medicated by Platelets. J. of Infectious Diseases, 1993, vol. 167, 329-36 [0005]

\bulletDomenico et al. The potential of bismuth-thiols for treatment and prevention of infection. Infecí. Med., 2000, vol. 17 (2), 123-127 [0008]

\bullet Activities of bismuth thiols against Staphylococci and Staphylococcal biofilms. Antimicrobial Agents and Cemotherapy, May 2001,1417-1421 [0008]

\bulletDonlan et al. Biofilms and Device-associated Infectlons, Emerglng Infectious Diseases, March 2001, vol. 7 (2), 89 [0012]

\bulletMermel et al. New Technologies to Prevent Intravascular Catheter Related Bloodstream Infections. Emerging Infectious Diseases, March 2001, vol. 7 (2 [0013]

\bulletLovinger, J. et al. J. Polymer Sci. Part B. Polymer Physics, 1993, vol. 31, 115-123 [0035]

\bulletDeppisch R. et al. Nephroi. Dial. Transplant, 1993, vol. 3, 17-23 [0053]

\bulletTsai et al. ASAIO J., 1994, vol. 40, M619-M624 [0053]

\bulletFutschik et al. Electrode and Media Impedance for the Detection and Characterisation of Microorganisms. Proceedings RCIEEE-EMBS & 14th BMESI, 1995, 1.75-1.76 [0078].

Claims

1. Composición polímera biocompatible para un artículo que tiene una superficie destinada a quedar en contacto con sangre, tejido, piel, capas epiteliales, heridas, células en fluidos de cultivo, fluidos corporales, fluidos de diálisis y/o fluidos terapéuticos para remoción o infusión, caracterizada por el hecho de que la composición polímera comprende un complejo de bismuto incorporado a la composición polímera en una cantidad que corresponde a un porcentaje de un 0,002 a un 0,08% en peso de bismuto con respecto a la composición polímera.

2. Composición polímera biocompatible según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que dicha composición polímera comprende adicionalmente nanopartículas que incluyen un complejo de bismuto.

3. Composición polímera biocompatible según la reivindicación 1 o 2, caracterizada por el hecho de que el complejo de bismuto se elige de entre los miembros del grupo que consta de citrato de bismuto y amonio, óxido de bismuto (III), hidrato de galato de bismuto (III), citrato de bismuto, oxicloruro de bismuto (III), tetrametilheptanodionato de bismuto (III), hexafluoroacetonato de bismuto (III), subsalicilato de bismuto (III), trifenilbismuto, bismuto (III) ciprofloxacina, cloruro de bismuto (III), dicloruro de trifenilbismuto, carbonato de trifenilbismuto, dihidróxido de trifenilbismuto, dinitrato de trifenilbismuto, disalicilato de trifenilbismuto, trifenilbismutina, bis(2-cloroacetoato) de trifenilbismuto, bis(4-aminobenzoato) de trifenilbismuto, bis(acetato-O) trifenilbismuto, dibromotrifenilbismuto y difluorotrifenilbismuto.

4. Composición polímera biocompatible según la reivindicación 1 o 2, caracterizada por el hecho de que el complejo de bismuto es trifenilbismuto o dicloruro de trifenilbismuto, y preferiblemente dicloruro de trifenilbismuto.

5. Composición polímera biocompatible según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada por el hecho de que la composición polímera comprende un componente polímero peliculígeno.

6. Composición polímera biocompatible según la reivindicación 5, caracterizada por el hecho de que el polímero peliculígeno es un polímero de siloxano y/o un oligómero de siloxano.

7. Composición polímera biocompatible según la reivindicación 5, caracterizada por el hecho de que la composición polímera comprende adicionalmente un bloque de polímero hidrofóbico que tiene grupos extremos reactivos.

8. Composición polímera biocompatible según la reivindicación 7, caracterizada por el hecho de que el polímero peliculígeno se selecciona de entre los miembros del grupo que consta de poliuretanos, poliolefinas, elastómeros, polietilenglicoles, policarbonatos, polietersulfonas, polisulfonas, polivinilpirrolidonas y cloruros de polivinilo, y el bloque hidrofóbico se selecciona de entre los miembros del grupo que consta de polímeros de siloxano, oligómeros de siloxano, fluoropolímeros, polietilenglicoles, copolímeros de polietilenglicol-polidimetilsiloxano, poliésteres de silicona y copolímeros tribloque de polilactona, polisiloxano-polilactona.

9. Composición polímera biocompatible según la reivindicación 8, caracterizada por el hecho de que el polímero peliculígeno es un poliuretano y el bloque de polímero hidrofóbico es un copolímero tribloque de polilactona-polisiloxano-polilactona que contiene mono-, bi- o múltiples grupos extremos reactivos.

10. Método para la preparación de una composición copolímera biocompatible, caracterizado por el hecho de que se incorpora a la composición polímera un complejo de bismuto en una cantidad que corresponde a un porcentaje de un 0,002 a un 0,08% en peso de bismuto con respecto a la composición polímera.

11. Método para la preparación de una composición copolímera biocompatible según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que se incorporan a la composición polímera nanopartículas que contienen un complejo de bismuto.

12. Método para la preparación de una composición copolímera biocompatible según la reivindicación 10 u 11, caracterizado por el hecho de que el complejo de bismuto se elige de entre los miembros del grupo que consta de citrato de bismuto y amonio, óxido de bismuto (III), hidrato de galato de bismuto (III), citrato de bismuto, oxicloruro de bismuto (III), tetrametilheptanodionato de bismuto (III), hexafluoroacetonato de bismuto (III), subsalicilato de bismuto (III), trifenilbismuto, bismuto (III) ciprofloxacina, cloruro de bismuto (III), dicloruro de trifenilbismuto, carbonato de trifenilbismuto, dihidróxido de trifenilbismuto, dinitrato de trifenilbismuto, disalicilato de trifenilbismuto, trifenilbismutina, bis(2-cloroacetoato) de trifenilbismuto, bis(4-aminobenzoato) de trifenilbismuto, bis(acetato-O) trifenilbismuto, dibromotrifenilbismuto y difluorotrifenilbismuto.

13. Método para la preparación de una composición copolímera biocompatible según la reivindicación 10 u 11, caracterizado por el hecho de que el complejo de bismuto es trifenilbismuto o dicloruro de trifenilbismuto, y preferiblemente dicloruro de trifenilbismuto.

14. Método para la preparación de una composición copolímera biocompatible según cualquiera de las reivindicaciones 10-13, caracterizado por los pasos de combinar una composición polímera peliculígena y un complejo de bismuto en presencia de un solvente de forma tal que todos los componentes quedan disueltos en el solvente, incubar los componentes disueltos en el solvente bajo condiciones que permitan a los componentes reaccionar entre sí en solución, y formar una película extendiendo la solución sobre una superficie a recubrir bajo condiciones que permiten que se evapore el solvente.

15. Método para la preparación de una composición copolímera biocompatible según cualquiera de las reivindicaciones 10-14, caracterizado por el hecho de que el polímero peliculígeno es un polímero de siloxano y/o un oligómero de siloxano y el complejo de bismuto es dicloruro de trifenilbismuto.

16. Método para la preparación de una composición copolímera biocompatible según cualquiera de las reivindicaciones 10-13, caracterizado por los pasos de combinar una composición polímera peliculígena y un complejo de bismuto con un bloque de polímero hidrofóbico que tiene grupos extremos que reaccionan con el componente polímero peliculígeno en presencia de un disolvente de forma tal que todos los componentes quedan disueltos en el solvente, incubar los componentes disueltos en el solvente bajo condiciones que permiten a los componentes reaccionar entre sí en solución, y formar una película extendiendo la solución sobre una superficie a recubrir bajo condiciones que permiten que se evapore el disolvente.

17. Método para la preparación de una composición copolímera biocompatible según cualquiera de las reivindicaciones 10-13 y 16, caracterizado por el hecho de que el polímero peliculígeno es un poliuretano, el complejo de bismuto es dicloruro de trifenilbismuto y el bloque de polímero hidrofóbico es un copolímero tribloque de polilactona-polisiloxano-polilactona que contiene mono-, bi- o múltiples grupos extremos reactivos.

18. Artículo que tiene una superficie destinada a quedar en contacto con sangre, tejido, piel, capas epiteliales, heridas, células en fluidos de cultivo, fluidos corporales, fluidos de diálisis y/o fluidos terapéuticos para remoción o infusión, caracterizado por el hecho de que dicho artículo tiene al menos una película de una composición polímera que comprende un complejo de bismuto en una cantidad que corresponde a un porcentaje de un 0,002 a un 0,08% en peso de bismuto con respecto a la composición polímera, cubriendo dicha superficie.

19. Artículo según la reivindicación 18, caracterizado por el hecho de que dicho artículo tiene un recubrimiento multicapa de dicha composición polímera

20. Artículo según la reivindicación 18, caracterizado por el hecho de que dicho artículo tiene un recubrimiento de dicha composición polímera, y de que dicha composición polímera adicionalmente incluye nanopartículas que incluyen un complejo de bismuto.

21. Artículo según la reivindicación 20, caracterizado por el hecho de que dicha composición polímera comprende un componente polímero peliculígeno.

22. Artículo según la reivindicación 21, caracterizado por el hecho de que el polímero peliculígeno es un polímero de siloxano y/o un oligómero de siloxano.

23. Artículo según la reivindicación 21, caracterizado por el hecho de que dicha composición polímera adicionalmente comprende un bloque de polímero hidrofóbico que tiene uno o varios grupos extremos reactivos.

24. Artículo según la reivindicación 23, caracterizado por el hecho de que el polímero peliculígeno se selecciona de entre los miembros del grupo que consta de poliuretanos, poliolefinas, elastómeros, polietilenglicoles, policarbonatos, polietersulfonas, polisulfonas, polivinilpirrolidonas y cloruros de polivinilo, y el bloque hidrofóbico se selecciona de entre los miembros del grupo que consta de polímeros de siloxano, oligómeros de siloxano, fluoropolímeros, polietilenglicoles, copolímeros de polietilenglicol-polidimetilsiloxano, poliésteres de silicona y copolímeros tribloque de polilactona-polisilixano-polilactona.

25. Artículo según la reivindicación 24, caracterizado por el hecho de que el polímero peliculígeno es un poliuretano y el bloque de polímero hidrofóbico es un copolímero tribloque de polilactona-polisiloxano-polilactona que contiene mono-, bi- o múltiples grupos extremos reactivos.

26. Uso de una composición polímera biocompatible según la reivindicación 1 para un dispositivo médico destinado a quedar en contacto con sangre, tejido, tejido con heridas, células en fluidos de cultivo, fluidos corporales, fluidos de diálisis o fluidos terapéuticos para remoción o infusión a fin de acrecentar la biocompatibilidad e impedir el crecimiento bacteriano.

27. Uso de una composición polímera biocompatible según la reivindicación 1 sobre superficies en contacto con sangre, tejido, piel, capas epiteliales, heridas, células en fluidos de cultivo, fluidos corporales, fluidos de diálisis y/o fluidos terapéuticos para remoción o infusión.

28. Composición polímera biocompatible según la reivindicación 9, caracterizada por el hecho de que la liberación de bismuto desde dicha composición polímera a una solución acuosa es de menos de un 0,05% de la cantidad total de bismuto contenida en la composición polímera.

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29. Artículo según la reivindicación 18, donde la película, que es al menos una, consta de una composición polímera biocompatible según la reivindicación 9, caracterizado por el hecho de que la liberación de bismuto desde la película que es al menos una a una solución acuosa es de menos de un 0,05% de la cantidad total de bismuto contenida en la composición polímera.