CN1777451A - 生物相容性聚合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于物品的生物相容性聚合物组合物，其中所述的物品具有意欲与血液、组织、皮肤、上皮层、创伤以及在培养液、体液、透析液和/或用于除去或输注的治疗液中的细胞接触的表面。本发明还涉及其制备方法、包含该生物相容性聚合物组合物的物品及其用途。

Description

生物相容性聚合物
技术领域
本发明涉及用于物品的生物相容性聚合物组合物，所述的物品具有意欲与血液、组织、皮肤、上皮层、创伤以及在培养液、体液、透析液和/或用于除去或输注的治疗液中的细胞接触的表面。
本发明还涉及其制备方法、包含该生物相容性聚合物组合物的物品及其用途。
背景技术
多种用于与血液、组织、皮肤、上皮层、创伤以及在培养液、体液、透析液和/或用于除去或输注的治疗液中的细胞接触的医疗装置由生物不相容性材料制成。因此，在多种系统中，当应用于各自的生物体系中时这些材料引起了不利的副作用。不同类型的应用例如是用于经皮、在腹膜腔中、进入血管系统的通路或制备透析液的路线。
缺乏生物相容性可能导致血液凝固以及炎症和组织激活，此外微生物感染可出现在装置表面。在表面上细菌定植和形成生物被膜是基本的医疗问题。旨在用于长期接触的装置，例如被植入的支架、体液排出系统或留置导管，可作为宿主细胞吸附的表面，使宿主细胞变为激活态，增殖，或改变其正常生理功能和使装置的功能或预期用途受到限制。在医疗装置表面上形成生物被膜或细菌定植导致慢性炎性状态(该状态最终使装置失灵)以及严重的医疗干扰或甚至是危及生命的处境。
抗微生物活性和预防凝块形成的重要性，例如在导管中的重要性，已经在Wang等人的“用血小板对葡萄球菌与疏水性生物医学聚合物的表皮粘附进行药物治疗”(Staphylococcus Epidermis Adhesion to HydrophobicBiomedical Polymer is Medicated by Platelets，J.of Infectious Diseases，1993，167：329-36)一文中公开，其中记载了血小板沉积与促进细菌生长之间的密切联系。
GB-1 041 058公开了用于保护材料免受真菌或细菌侵袭的组合物及方法，其中将铋化合物应用于表面，例如通过喷射或翻动来应用，或者在生产过程中将其掺入意欲受到保护的材料中。该铋化合物应用于织品、涂料和杀菌剂中，或者用于保护植物免受真菌和其它微生物的侵袭。
在US-A-5 928 671中，公开了一系列具有用于药理用途的杀菌和抑菌活性的铋盐，用于预防感染及用于表面消毒和清洁的防腐剂、抗微生物剂和抗菌剂，用于杀生物被膜生物体和预防生物被膜形成的防腐剂。该组合物还用于治疗胃肠道的细菌感染。
Domenico等人在“铋-硫醇类用于治疗和预防感染的可能性”(Thepotential of bismuth-thiols for treatment and prevention of infection，Infect.Med.，17(2)：123-127，2000)一文中已经记载了一系列铋复合物，例如具有抗微生物和生物被膜抑制性质的铋-丙二硫醇或铋-pyrridione。所述复合物旨在用于涂布例如留置导管。此外，Domenico等人已经讨论了“铋-硫醇类对抗葡萄球菌和葡萄球菌生物被膜的活性”(Activities of bismuth thiolsagainst Staphylococci and Staphylococcal biofilms，Antimicrobial Agentsand Cemotherapy，2001年5月，第1417-1421页)。
WO 00/21585公开了作为聚合膜的一部分的聚己酸内酯PDMS，通过加入其它发挥抗微生物活性并保持涂层的高生物相容特性(无细胞毒性、血栓形成性改善和对细菌生长的促进作用降低)的组分。
US-A-6,267,782涉及金属组合物和生物相容性材料在溶液中的混合物，用于制备包含抗微生物金属的医疗物品。该生物相容性材料可包含生物聚合物，金属可以是铋组合物。然而，金属组合物在物品表面沉积，从而导致铋从物品中释放出。
预防源自血液出入口、例如留置导管的感染在公共卫生方面(即增加细菌对抗生素策略的抵抗性以及与血液感染和败血并发症后的后继医学治疗相关的费用)具有极大的重要性。例如，与血管内导管相关的血液感染是疾病和过高医疗费用的重要原因。多种与导管相关的血液感染以高死亡率和高费用出现在重症监护病房中。
因此，已开发了大量策略来预防这些并发症。如Donlan等人在“与生物被膜和装置有关的感染”(Biofilms and Device-associated Infections，Emerging Infectious Diseases，89，第7卷，第2期，2001，3-4月)一文中所描述的，这些策略中的大多数例如将银或其它添加剂或甚至是抗生素加入聚合材料中，结果导致了对细菌生长和生物被膜形成的无效控制。
Mermel等人在“预防与血管内导管有关的血液感染的新技术”(“NewTechnologies to Prevent Intravascular Catheter Related BloodstreamInfections”，Emerging Infectious Diseases，第7卷，第2期，2001年3-4月)中指出：通过使导管材料含有不同种类的细菌剂的技术介入是无效的。体外研究已经表明：当这些导管更广泛地用于临床后，有可能产生对抗用于加入导管的抗微生物剂的细菌耐药性。除了这些以外，常见的非技术介入，如护理培训和利用通过无菌口罩和无菌服的无菌环境等，有助于降低与导管相关的感染。
然而，目前还没有可利用的技术解决方案，以预防导管处由细菌粘附和增殖形成的生物被膜。由药学教科书的知识可知，多种铋化合物被用于医疗和/或药学实践中，例如碱式碳酸铋、硝酸铋、柠檬酸铋或碱式水杨酸铋。相关的药物制剂有Angass-S-Ulcowics、Bismoflk-V、Jadrox-600、Ulcolind等。铋盐和铋硫醇具有广谱抗菌的活性。其抑制浓度为3-300μmol铋-3+。大多数已知的菌株对铋化合物敏感，特别需要指出的是，它们对于包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)在内的金黄色葡萄球菌非常有效(Dominico等)。
主要问题在于铋化合物、尤其是铋硫醇可能具有毒性。铋如何工作以防止细菌增殖的机制还不完全清楚。最近证明：Bis-BAL可增强中性白细胞对细菌的吞噬摄取。此外，还已经证明：该化合物可显著增强补体与细胞的结合并由此加速调理和吞噬作用。然而，该机制不能用于预防细菌在水溶液中的生长。因此，铋的特殊效应必须作用于细菌增殖。已经提出：铋使细胞质中的呼吸酶失活，并由此使细菌中荚膜多糖的表达被抑制。这些多糖对于形成包围细菌并预防抗生素作用的凝胶样自发层来说是必要的。此外有利的是，铋不破坏细菌的细胞膜并由此防止内毒素的释放，内毒素是已知的免疫系统的重要刺激物，尤其在透析患者或重症监护治疗期间依赖体外治疗的患者中如此。
基于这些发现，显然有设计在医疗装置、尤其是导管、出入装置或通路系统中的材料或表面的医疗需要，它们防止细菌生长及随后的生物被膜的形成，防止生物不相容性反应，尤其是形成凝块和纤维蛋白或血小板沉积。为了生产抗感染的医疗装置，需要有随时间推移仍有效的抗微生物效应和极好的生物相容性。
发明概述
本发明的目的是提供用于物品的生物相容性聚合物组合物，所述的物品具有意欲与血液、组织、皮肤、上皮层、创伤以及在培养液、体液、透析液和/或用于除去或输注的治疗液中的细胞接触的表面，其中上述缺陷和问题被消除或至少是减轻。
因此，本发明的一个目的是：提供能够预防细菌粘附和增殖、包括形成生物被膜的生物相容性聚合物组合物。
该目的已通过用于物品的生物相容性聚合物组合物而得以实现，所述的物品具有意欲与血液、组织、皮肤、上皮层、创伤以及在培养液、体液、透析液和/或用于除去或输注的治疗液中的细胞接触的表面，其特征在于该聚合物组合物包含以相当于聚合物组合物的0.001-0.5重量％铋、更优选0.001-0.1重量％铋、最优选0.002-0.08重量％铋的量掺入该聚合物组合物中的铋复合物。
本发明的另一目的是提供制备该生物相容性聚合物组合物的方法。
该目的已通过制备生物相容性共聚物组合物的方法而得以实现，该方法的特征在于铋复合物以相当于聚合物组合物的0.001-0.50重量％铋、优选0.002-0.08重量％铋的量掺入该聚合物组合物中。
本发明的另一目的还是提供如下定义的物品：该物品具有意欲与血液、组织、皮肤、上皮层、创伤以及在培养液、体液、透析液和/或用于除去或输注的治疗液中的细胞接触的表面。
该目的已经通过特征在于下述的物品达到：所述物品具有聚合物组合物膜包覆在所述表面，其中所述的组合物包含相当于占聚合物组合物的0.001-0.5重量％铋、更优选0.001-0.1重量％铋和最优选0.002至0.08重量％铋的铋复合物。
本发明的又一目的是提供生物相容性聚合物组合物的用途。
该目的已通过使用用于意欲与血液、组织、皮肤、上皮层、创伤以及在培养液、体液、透析液和/或用于除去或输注的治疗液中的细胞接触的医疗装置的生物相容性聚合物组合物以增加生物相容性和防止细菌生长来达到，其中所述的组合物包含掺入聚合物组合物中的铋复合物。本发明的生物相容性聚合物可例如用于与血液、组织、皮肤、上皮层、创伤以及在培养液、体液、透析液和/或用于除去或输注的治疗液中的细胞接触的表面。
本发明证明了通过聚合物体系中的铋组分来产生用于任何医疗装置的抗微生物的生物相容性聚合物组合物的可能性。
本发明的另一个优点是：加入Bi可例如通过催化聚合物形成反应并由此产生不同功能来影响聚合物膜组合物和其表面的物理化学结构域的取向。
本发明的其它显著的特征和优点将从随后的说明和所附的权利要求中得出。
从在医疗装置上涂层/形成反应活性聚合物膜的过程中产生了特定的优点，其中所述的医疗装置在交联聚合物薄层中含有活性化合物。基质聚合物基底与聚合膜涂层厚度的比例决定了医疗装置的与通用功能、生物相容性和抗微生物活性相关的重要性质。
附图简述
本发明将通过附图更详细地加以描述，其中
图1是涂有其中加有0.03％Bi的PUR/SMA的物品对比未涂层物品的细菌增殖图。
图2是其中加有0.06％Bi的硅物品对比未涂层硅物品、涂有其中加有0.03％Bi的PUR/SMA的物品和未涂层物品的细菌增殖图。
优选实施方案详述
本发明包括聚合物组合物，它可作为膜用于物品表面，以形成比未经处理的物品更好的生物相容性和更光滑的表面形态的连续表面。这种聚合物膜可通过提供疏水性聚合物嵌段来形成，例如聚二甲基硅氧烷(PDMS)，它带有两个或多个-OH端基官能团并使-OH端与能与-OH基团反应的成膜聚合物的常规单体或预聚物反应。该反应采用聚内酯-聚硅氧烷-聚内酯(PL-PDMS-PL)型三嵌段共聚物或硅氧烷聚酯作为反应活性PDMS来举例说明。该聚内酯嵌段的-OH基团可在适宜溶剂中与任何一种异氰酸酯反应，从而形成掺有PDMS结构的聚合物。可通过任何在溶剂中用反应混合物涂布物品并使溶剂挥发的常规方法将膜涂布于物品表面。
共聚物膜可通过疏水性聚合物嵌段、例如具有反应活性-OH基团的含PDMS嵌段共聚物与成膜聚合物的单体或预聚物、例如异氰酸酯-多元醇混合物反应来制备。适宜的疏水性聚合物嵌段包括各种硅氧烷聚合物、硅氧烷低聚物、含氟聚合物、聚乙烯二醇、聚乙烯二醇聚二甲基硅氧烷共聚物、硅氧烷聚酯、聚内酯-聚硅氧烷-聚内酯三嵌段共聚物、聚酰胺、聚砜、聚芳醚砜、聚碳酸酯以及包括环烯-共聚物在内的聚烯烃等。基本上所有种类的嵌段共聚物都可用于本发明的涂层膜。疏水性聚合物嵌段上的反应活性端基与成膜聚合物的单体或预聚物单元反应。或者，可使用偶联剂与疏水性嵌段反应，然后与成膜聚合物的单体或预聚物单元反应。
成膜聚合物的实例包括聚氨酯、聚烯烃、高弹体、聚乙烯二醇、聚碳酸酯、聚醚砜、聚乙烯吡咯烷酮、聚氯乙烯、聚酰胺、聚砜、聚芳醚砜、纤维素类聚合物、环烯-共聚物、硅氧烷聚合物和硅氧烷低聚物等。优选为聚氨酯(PUR)，它可通过异氰酸酯与多元醇的反应来形成。PL-PDMS-PL具有-OH基团，这允许使其通过与游离异氰酸酯基团反应而向内掺入聚氨酯中。为了产生PUR系统的更多或多维交联，可应用带有两个以上-OH基团的PDMS-聚合物或共聚物。这种类型的低聚物的一个实例在EP 0 294525中公开，该文献在本文引入作为参考。
在本发明的优选实施方案中，该聚合物组合物含有NCO-含量为1-60％的聚异氰酸酯-预聚物，它与含有疏水性结构域的聚合物、如分子量为100-100,000的聚己酸内酯-聚二甲基硅氧烷-聚己酸内酯三嵌段共聚物的OH-基团反应。
中间为聚二甲基硅氧烷(PDMS)嵌段且两侧为聚内酯(PL)嵌段的三嵌段共聚物已由Lovinger，J等人(1993)在J.Polymer Sci.Part B.(PolymerPhysics)31：115-123中进行描述。这种三嵌段共聚物已被用于原料配制中，并且还用作表面涂层，从而降低血栓生成性，如US-A-5 702 823中所述。PL-PDMS-PL三嵌段共聚物可自商业购得，例如来自Thoratec实验室(伯克利，加利福尼亚)，它提供了一系列标为SMA的这类聚合物，其中的硅氧烷为二甲基硅氧烷且内酯为己酸内酯，以及来自Th.Goldsmith AG(埃森市，德国)，名为TEGOMER(商标，Goldsmith AG)。适用于本文的聚硅氧烷嵌段的标称分子量(数均)为约1000-5000，而己酸内酯嵌段的标称分子量为约1000至约10,000。Tsai，C-C.等人(1994)在ASAIO Journal 40：M619-M824中报道了将PL-PDMS-PL混入聚氯乙稀和其它基质聚合物或作为涂层涂布于其上的比较研究。
在该反应活性混合物中，加入含铋的盐、硫醇或其它铋-复合物以形成机械稳定的膜，它们可在潮湿空气的存在下反应，从而加速聚合物形成反应。铋复合物的浓度应当相当于聚合物组合物的0.001-0.5重量％铋，更优选0.001-0.1重量％铋，最优选0.002-0.08重量％铋。
铋复合物可在膜外层蓄积。不受任何理论的局限，为了使铋复合物的浓度在整个膜中相等，建议铋复合物在远离膜表面的方向迁移。为了防止上述情形，在本发明的一个优选实施方案中，将包括铋复合物的纳米粒作为补充物进一步加入聚合物组合物中，从而使铋复合物缓释。通过含有铋复合物的纳米粒的存在，有可能延迟铋复合物从聚合物膜表面上耗竭。纳米粒可由聚乳酸制备。通过控制聚乳酸的聚合度，有可能控制铋从纳米粒中的释放速率。
在本发明的另一优选实施方案中，提供了具有第一层膜的导管，该膜中掺入了含有缓释铋复合物的纳米粒。随后提供了含有游离铋复合物的第二层膜。这样，铋复合物从第一层膜的缓慢释放阻止了游离铋复合物在远离膜表面的方向向聚合物膜内迁移。
本发明还提供了用聚合物膜涂布物品的方法，该方法通过将成膜聚合物组合物与含有疏水性聚合物嵌段的铋复合物在使所有组分溶于溶剂的溶剂存在下合并来进行，其中所述的聚合物嵌段具有对成膜聚合物组分而言是反应活性的端基。接着，在允许组分在溶液中相互反应的条件下使溶于溶剂的组分温育。最后，在允许剂蒸发的条件下将溶液铺展在欲涂层的表面上来形成膜。
在欲涂层的表面上可形成一层以上的膜。对于不同的膜层还可能具有不同的厚度。此外，铋在不同层中的浓度也可不同。通过这种方法，可能获得铋复合物的预期分布特征。膜的厚度可为约1-100μm，优选约5-50μm。
本发明如下进行：使用商购的PL-PDMS-PL(聚己酸内酯-聚二甲基硅氧烷-聚己酸内酯的三嵌段共聚物)如TEGOMER H-Si 6440(商标，Th.Goldsmith A.G.，埃森市，德国)并向其中加入含铋的盐或硫醇或者其它铋复合物。
在一个可选的实施方案中，本发明通过采用硅氧烷聚合物和/或硅氧烷低聚物加入铋复合物而实施。
适宜的铋复合物的实例选自柠檬酸铋铵、氧化铋(III)、桔酸铋(III)水合物、柠檬酸铋、氯氧化铋(III)、四甲基庚二酸铋(III)、六氟丙酮酸铋(III)、次水杨酸铋(III)、三苯铋、环丙沙星铋(III)、三氯化铋(III)、二氯三苯铋、碳酸三苯铋、三苯铋二氢氧化物、二硝酸三苯铋、二水杨酸三苯铋、三苯、
Figure A20048001053400131
双(2-氯乙酸)三苯铋、双(4-氨基苯甲酸)三苯铋、双(乙酸离子-O)三苯铋、二溴三苯铋和二氟三苯铋。还可使用铋硫醇，例如铋丙二硫醇、巯基吡啶氧化物铋盐和二巯基甲苯铋等。铋复合物的浓度应当相当于0.001-0.5重量％铋，更优选0.001-0.1重量％铋，最优选0.002-0.08重量％铋。在本发明的优选实施方案中，铋复合物为三苯铋或二氯三苯铋。
接着，含Bi的PL-PDMS-PL三嵌段共聚物与聚氨酯(PUR)预聚物(DESDOMUR E23，商标，Bayer Co.)反应，其中PL-PDMS-PL嵌段作为向内掺入PUR聚合物链的双功能单元起反应。
-NCO含量应当为1-60重量％，更优选为5-20重量％，最优选为7-16重量％。
该制剂可用于制备例如膜或涂层或表面，其中膜或涂层是化学交联的，在机械上稳定，有弹性，无毒，与不含铋复合物的膜或涂层相比对细菌生长起抑制作用，并且与未涂层表面相比血栓形成性降低。
或者，可将Bi-复合物作为添加剂加入注射模制部分中。其它技术方法，如膜、板或多层管状材料的铸造或挤出，适用于在表面上产生所述的聚合物膜。其它的可能性是通过喷雾等制备聚合物膜。
本发明的生物相容性聚合物组合物可理想地用于意欲与血液、组织、皮肤、上皮层、创伤以及在培养液、体液、透析液和/或用于除去或输注的治疗液中的细胞接触的医疗装置，以增强生物相容性和防止细菌生长，优选是经皮进入患者身体的导管，包括含患者延伸线、经皮通道如套囊的腹膜导管，但它还可用于透析监测中，其中该组合物可用于涂布产生透析液的管线。其它的应用领域为输注治疗、植入技术、静脉内营养或导尿管等。
此外，还可能在任何技术系统中有利地利用所公开的发明，例如应当防止生物被膜形成且生物相容性和无毒性至为重要的水处理系统、水管系统、空气过滤器、用于防止污垢产生的基于膜的分离体系、生物传感器、创伤敷料或创伤覆盖物介质、生物反应器、食品加工系统。其中所用性质具有多种益处的其它应用领域是卫生产品、包括创伤敷料在内的皮肤或食品护理产品、外科器械、内窥镜、织物、卫生物品如牙刷、创伤护理产品、膏药、塞料(tamponates)、孔袋(stoma bags)、存储容器、冰箱(例如用于贮存药物、医疗产品或食品)等。
本发明将通过优选实施方案的非限制性实施例加以解释说明，以有助于进一步理解本发明。
实施例
实施例1：
膜的制备
第1步：
60g甲基异丁基酮
5g TEGOMER H-Si 6440(Goldschmidt A.G.)
轻微搅拌下于50℃温热约5分钟。
TEGOMER H-Si 6440是标称分子量分别为2000、2000和2000的聚己酸内酯-聚二甲基硅氧烷-聚己酸内酯嵌段的三嵌段共聚物。
第2步：
加入0.01-0.32g二氯三苯铋(511.21g/mol)(Aldrich)，相当于0.004-0.13g铋。在室温下轻微搅拌约5分钟。
第3步：
加入35g DESDOMUR E23(Bayer Co.)。
轻微搅拌以避免产生气泡。
需要进行脱气以除掉气泡。
DESMODUR E23是基于二异氰酸二苯甲基酯的聚异氰酸酯预聚物。-NCO含量为15.4重量％。当量为273。
第4步：
a)在带有或不带有支撑衬如PE(聚乙烯板或由聚氨酯制备的注射模制板)的玻璃板上涂布不同厚度的膜；或者
b)通过将溶液转运在导管外和穿过导管(ID 1-3mm或任何其它几何形状)，形成膜。
然后通过扫描电子显微镜检术检测该聚合膜。
实施例2
血栓形成性检测/评价
使用新近捐献的人血，检测含有或不含有二氯三苯铋的PUR板和膜(含有二氯三苯铋的板和膜与实施例1中所述相同)，以评价血栓形成性。在血液组分与材料接触期间，分析凝血酶-抗凝血酶III复合物(TAT)的动态生成，作为凝血酶形成的指标。凝血酶是凝血循环中的一个主要成分，因为凝血酶是有效的血小板激活剂并将人纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，所述的纤维蛋白最终产生聚合纤维蛋白网，即凝块。通过商购的ELISA试剂盒，根据制造商(Behring Co.，德国)的指导测量TAT。在修饰和未经修饰的聚合物体系之间的直接对比中，进行材料/表面的比较。TAT的反应动力学加速表明是生物相容性更低和血栓形成性更高的材料。
血栓形成性评定的方法细节：Deppisch R.等人，(1993)Nephrol.Dial.Transplant Supp.3(1994)17-23和Tsai等人，(1994)ASAIO J.40：M619-M624。
用新近捐献的人全血进行体外分析。根据实施例1制备的TEGOMER-PUR-Bi膜与血液接触40分钟后的TAT数据见表1。
   表1：用人全血激活40分钟后的TAT值
 材料   TAT[μg/l]
 未涂层的板PUR(Tecoflex)   363
 膜PUR-TEGOMER   210
 膜PUR-TEGOMER-0.03％Bi   224
 阳性对照   ＞2000
表1中记录的数据表明：与未经处理的标准PUR表面(Thermedics Co.的聚氨酯制剂，Tecoflex，为血液透析导管的标准聚合物材料)相比，表面上的膜使全血中凝血酶形成减少。与不含铋复合物的膜相比，加入铋复合物二氯三苯铋没有产生负作用。进行这些实验，阳性对照是导致TAT形成＞2000μg/l的聚苯乙烯(如Greiner组织培养板中所用)。
实施例3
细胞毒性研究
通过测量对细胞生长的抑制作用(ICG)，评价根据实施例1制备的膜涂层的不同组合的毒性。ICG如下测定：制备各测试材料的含水洗脱液，然后在含该洗脱液的培养基中培养生长的哺乳动物细胞，接着通过中性红摄取评价细胞成活力。
ICG测试如下开始：用1500-2000个鼠成纤维细胞(菌株L-929)接种96-孔组织培养板，所述的成纤维细胞在全Eagles MEM(如教科书中所述的用于细胞培养的基础必须培养基)中生长48-72小时至亚汇合。将板于37℃培养24小时。然后除去培养基，加入测试洗脱液并进行培养。通过将测试板或膜在70℃蒸馏水(1ml/10cm2测试材料)中温育24小时，制备测试洗脱液。
对于每块板，将250μl 0.4％中性红溶液与20ml全Eagle’s MEM混合。除去洗脱液培养基并加入200μl/孔的含中性红的培养基。然后在37℃下将板培养3小时。然后弃去溶液，用200μl PBS/孔冲洗板。之后，加入200μl/孔在蒸馏水中的50％(v/v)乙醇和1％(v/v)乙酸。等待10分钟后，于540nm测定每孔的吸收度。以(AK-AT)/AK×100计算ICG％，其中AT＝测试溶液的平均吸收度-空白的平均吸收度。如Wieslander等人(1991)在KidneyInternational 49：77-79中所记载的，若ICG＜30％则认为材料无毒。
使用以下材料：
完全Eagles MEM：500ml Eagles MEM
                50ml胎牛血清
                5ml 200m ML-谷氨酰胺
                5ml非必需氨基酸溶液
                0.5ml庆大霉素50mg/ml
PBS(10×储备液)：NaCl             80g
                 KCl              2g
                 KH2PO*          2g
                 Na2HPO4·H2O     11g
                 溶于H2O中至终体积为1000ml。
                 将储备液稀释10倍，调节pH为7.2。
50％乙醇，1％乙酸溶液：500ml乙醇(96％)
                       490ml水
                       10ml冰醋酸
4％中性红储备液：4g中性红(Merck No.1376)
                 100ml蒸馏水
                 临用前用水稀释10倍。所研究的膜(根据实施例1制备)的结果见表2。
   表2：PUR膜(实施例1)的ICG水平
  膜   ICG(％)
  PUR   5
  PUR-TEGOMER   3
  PUR-TEGOMER-0.03％Bi   3
  PUR-TEGOMER-0.08％Bi   2
  PUR-TEGOMER-0.24％Bi   97
  PUR-TEGOMER-0.32％Bi   92
在ICG测定中，二氯三苯铋浓度高达0.2重量％、即相当于0.08重量％铋的膜(5-20μm厚)是无毒的。含有0.6重量％的二氯三苯铋、即相当于0.24重量％铋以及更高含量的膜有毒。
如表中所示，仅在铋浓度＞0.2％时观察到对细胞生长的抑制作用。这些结果以及血栓形成性证明：铋作为聚氨酯PL-PDMS-PL制剂的添加组分对降低凝血酶的形成有效，并且在低浓度(＜0.08％)下是无毒的。这降低了临床环境中血栓形成和凝块沉积的危险性，并由此有利地解决(address)或限制了细菌生长后的相关凝块事件，或者反之亦然，并且正如所知的那样，凝块层——即捕获血小板或其它血细胞的纤维蛋白网——为细菌粘附和生物被膜生成提供了良好的基底物质。
实施例4
细菌粘附
通过两种不同方法——对细菌生长的MTT分析和扫描电子显微镜检术，测试细菌粘附。MTT测试是一种基于形成有色不溶性甲盐的快速敏感的比色测定。所产生的甲的量与细胞数量成正比，因此可用于测定细胞成活力和增殖。该测定法基于线粒体脱氢酶通过还原反应将黄色水溶性四唑盐(＝MTT)转化为紫色不溶性甲产物的能力。将这些不溶性结晶溶于DMSO中，吸收度用分光光度计在550-570nm下读取。
如下开始MTT测试：将在胰酶大豆(trypcase-soja)肉汤中浓度为105/ml的表皮葡萄球菌(ATCC 12228)接种到带有不同膜的24-孔板上，然后在37℃下培养4小时、8小时、24小时和48小时。培养后除去肉汤，用PBS-缓冲液洗涤板。然后加入500μl/孔的MTT溶液(在PBS中0.5mg/ml)，于37℃另外培养30分钟。除去溶液并加入500μl/孔的溶菌溶液(99.4ml DMSO；0.6ml 100％冰醋酸；10g SDS)。在微量滴定振摇器上培养10分钟后，将溶液吸取至96-孔板中，在550nm(参照为620nm)处测定吸收值。
使用以下物质：
表皮葡萄球菌ATCC 12228
板-计数-琼脂
胰酶大豆肉汤
PBS缓冲液：8.0g NaCl
           0.2g KCl
           1.44g Na2HPO4×2H2O
           0.2g KH2PO4
           溶于1000ml蒸馏水中；pH7.2
MTT溶液(在PBS中0.5mg/ml)
溶菌溶液(99.4ml DMSO；0.6ml冰醋酸；10g SDS)
可以清楚看出，如MTT所测定的，在聚合物制剂中加入铋复合物使细菌增殖被完全抑制(表3)。最重要的是，以低浓度、例如无毒的浓度、例如0.03％加入铋时，对细菌增殖的抑制作用与提取物的细胞毒性不相关。
            表3：MTT测试的结果(两组实验的均值)
                         消光(nm)
  24小时   48小时   72小时
  导管材料(Tecoflex)   0.39   0.51   0.36
  膜PUR   0.47   0.31   0.34
  膜PUR-TEGOMER   0.40   0.38   0.29
  膜PUR-0.32％Bi   0   0
  膜PUR-TEGOMER-0.32％Bi   0   0
  膜PUR-TEGOMER-0.08％Bi   0   0
  膜PUR-TEGOMER-0.03％Bi   0   0
通过另一种方法，对含铋的PL-PDMS-PL PUR-聚合膜上的细菌生长进行电镜检查法。通过这些实验，可清楚地证实：在Bi修饰的表面上经过32小时没有检测出细菌生长。没有发生细菌定植或形成生物被膜。
实施例5
铋表面浓度(XPS)
为了评价表面上铋的存在，使用x-射线荧光光谱法(XPS)。由不同的离源角(take-off angles，TOA)——10°和90°——得到如实施例1中制备的膜的结果。离源角越大，则该项分析的穿透深度越深。数据表明，在含有二氯三苯铋的膜的表面上可测出铋。其浓度与采用XPS检测Bi时的检出限接近。
         表4：通过XPS测量的铋表面浓度/原子(％)
  膜  铋原子(％)TOA90°   铋原子(％)TOA10°
  PUR-TEGOMER  ＜0.001   ＜0.001
  PUR-TEGOMER-0.08％Bi  0.006   0.006
  PUR-TEGOMER-0.32％Bi  0.02   0.02
  PUR-0.32％Bi  0.01   0.02
为了进一步表征本发明的材料，在聚合膜上进行铋表面浓度分析。在含有0.08％铋的膜中，在表面上检测到0.006原子％。这应当是防止细菌生长和生物被膜形成的最大活性浓度。该铋浓度极低，但尽管如此仍然惊人地有效。
实施例7
在含水洗脱液中的铋
这些膜进一步以它们释放铋的能力来表征，见下表。可以看出，这些膜在水性环境中得到0.02mg/l提取液，这比用于得到600cm2含铋聚合物膜而加入聚合物制剂中的铋的总量低0.05％。
            表5：在含水洗脱液中的铋浓度
  膜洗脱液(5-20μm)   Bi[mg/l]
  PUR-TEGOMER   0
  PUR-TEGOMER-0.03％Bi   0.02
  PUR-TEGOMER-0.05％Bi   0.03
  PUR-TEGOMER-0.08％Bi   0.03
  PUR-TEGOMER-0.24％Bi   0.19
实施例8
用人全血提取后的铋
通过涂层导管在人血中释放铋的能力对其进行测定。因此，使用50ml枸橼酸盐化/肝素化全血来提取每个导管。通过6小时再循环和在培养器中24小时进行提取，以模拟治疗周期和治疗间的血管内状况。为了进行测定，用硝酸处理样品，以使Bi从血组分基质中释放出，并用AAS在分析仪器的精密度范围内对其进行测定。全血中铋可测定的量几乎与作为标准导管(未经涂层)的铋-SMA涂层导管相同(3个导管的均值)。在血液中没有测定到富含铋。
                           表6：提取后的全血铋浓度
  导管   0小时后Bi(mg/l)   于37℃再循环6小时后的铋mg/l
  对照(献血后的全血)   0.005
  PUR(Tecoflex)未涂层导管   0.015
  PUR-Tegomer-0.03％Bi涂层(3个导管的均值)   0.014
实施例9
膜的制备
第1步：
80g甲基异丁基酮
20g硅MED 1011(Nusil，Polytec GmbH)
于室温轻微搅拌混合约20分钟。MED-1011为一个组分，自流平型(selfleveling)硅氧烷。
第2步：
加入0.03g二氯三苯铋(511.21g/mol)(Aldrich)，相当于0.01g铋。于室温轻微搅拌约10分钟。
a.在具有支撑衬、例如聚乙烯的玻璃板上浇铸膜；
b.通过将溶液转运在硅导管外和穿过导管，形成膜。
通过扫描电子显微镜检术检测该膜。
实施例10：
细菌粘附
用BacTrac体系(Sy-Lab GmbH，奥地利)测量细菌粘附和增殖。在这一阻抗方法中，采用由微生物代谢引起的营养培养基的离子组合物的变化作为参数，其中连续检测所有代谢产物的总和。阻抗的变化与样品上增殖细菌的数量相关。
这一方法由Futschik等人(1995)在“电极和培养基对检测的阻抗和微生物的特征”(Electrode and Media Impedance for the Detection andCharacterisation of Microorganisms，Proceedings RC IEEEEMBS & 14thBMESI，1.75-1.76)一文中记载。
为了测量细菌粘附和增殖，将按照实施例9制备的膜于37℃用30×106浓度的表皮葡萄球菌在胰酶大豆肉汤中培养24小时。
接着，将预培养的膜转移至充有新鲜肉汤的BacTrac体系的测量细胞中。在20小时内用BacTrac测量阻抗。
可以证明：如PUR/SMA-铋制剂所证明的，在硅聚合物制剂中添加铋导致增殖抑制/延迟。
实施例11
硅-铋膜的ICG水平：
按照实施例3，在实施例9中制备的硅-铋膜上进行实施例11。
所研究的膜(根据实施例9制备)的结果显示在表7中。
 表7：硅-铋膜(实施例9)的ICG水平
  膜   ICG(％)
  硅(不含铋)   0.3
  硅，0.06％铋   0
  硅，0.2％铋   99.6
在ICG检测中，含有浓度为0.5重量％的二氯三苯铋、相当于0.2重量％铋的膜(5-20μm厚度)是有毒的。不含铋的硅膜和含有0.15重量％的二氯三苯铋、相当于0.06％铋的膜没有显示出细胞生长的抑制作用。

Claims (27)

1.用于物品的生物相容性聚合物组合物，所述的物品具有意欲与血液、组织、皮肤、上皮层、创伤以及在培养液、体液、透析液和/或用于除去或输注的治疗液中的细胞接触的表面，其特征在于该聚合物组合物包含以相当于聚合物组合物的0.001-0.5重量％铋、更优选0.001-0.1重量％铋、最优选0.002-0.08重量％铋的量掺入该聚合物组合物中的铋复合物。
2.根据权利要求1的生物相容性聚合物组合物，其特征在于所述的聚合物组合物还包含含有铋复合物的纳米粒。
3.根据权利要求1或2的生物相容性聚合物组合物，其特征在于所述的铋复合物选自柠檬酸铋铵、氧化铋(III)、桔酸铋(III)水合物、柠檬酸铋、氯氧化铋(III)、四甲基庚二酸铋(III)、六氟丙酮酸铋(III)、次水杨酸铋(III)、三苯铋、环丙沙星铋(III)、三氯化铋(III)、二氯三苯铋、碳酸三苯铋、三苯铋二氢氧化物、二硝酸三苯铋、二水杨酸三苯铋、三苯
Figure A2004800105340002C1
双(2-氯乙酸)三苯铋、双(4-氨基苯甲酸)三苯铋、双(乙酸离子-O)三苯铋、二溴三苯铋和二氟三苯铋。
4.根据权利要求1或2的生物相容性聚合物组合物，其特征在于所述的铋复合物为三苯铋或二氯三苯铋，优选为二氯三苯铋。
5.根据权利要求1-3中任一项的生物相容性聚合物组合物，其特征在于所述的聚合物组合物包含成膜聚合物组分。
6.根据权利要求5的生物相容性聚合物组合物，其特征在于所述的成膜聚合物为硅氧烷聚合物和/或硅氧烷低聚物。
7.根据权利要求5的生物相容性聚合物组合物，其特征在于所述的聚合物组合物还包含具有反应活性端基的疏水性聚合物嵌段。
8.根据权利要求7的生物相容性聚合物组合物，其特征在于所述的成膜聚合物选自聚氨酯、聚烯烃、高弹体、聚乙烯二醇、聚碳酸酯、聚醚砜、聚砜、聚乙烯吡咯烷酮和聚氯乙烯，所述的疏水性嵌段选自硅氧烷聚合物、硅氧烷低聚物、氟聚合物、聚乙烯二醇、聚乙烯二醇-聚二甲基硅氧烷共聚物、硅氧烷聚酯和聚内酯-聚硅氧烷-聚内酯三嵌段共聚物。
9.根据权利要求8的生物相容性聚合物组合物，其特征在于所述的成膜聚合物为聚氨酯，且所述的疏水性聚合物嵌段为含有单、双或多重反应活性端基的聚内酯-聚硅氧烷-聚内酯三嵌段共聚物。
10.制备生物相容性共聚物组合物的方法，其特征在于铋复合物以相当于聚合物组合物的0.001-0.5重量％铋、更优选0.001-0.1重量％铋、最优选0.002-0.08重量％铋的量掺入该聚合物组合物中。
11.根据权利要求10的制备生物相容性共聚物组合物的方法，其特征在于将含有铋复合物的纳米粒掺入聚合物组合物中。
12.根据权利要求10或11的制备生物相容性共聚物组合物的方法，其特征在于所述的铋复合物选自柠檬酸铋铵、氧化铋(1II)、桔酸铋(III)水合物、柠檬酸铋、氯氧化铋(III)、四甲基庚二酸铋(III)、六氟丙酮酸铋(III)、次水杨酸铋(III)、三苯铋、环丙沙星铋(III)、三氯化铋(III)、二氯三苯铋、碳酸三苯铋、三苯铋二氢氧化物、二硝酸三苯铋、二水杨酸三苯铋、三苯
Figure A2004800105340003C1
双(2-氯乙酸)三苯铋、双(4-氨基苯甲酸)三苯铋、双(乙酸离子-O)三苯铋、二溴三苯铋和二氟三苯铋。
13.根据权利要求10或11的制备生物相容性共聚物组合物的方法，其特征在于所述的铋复合物为三苯铋或二氯三苯铋，优选为二氯三苯铋。
14.根据权利要求10-13中任一项的制备生物相容性共聚物组合物的方法，其特征在于以下步骤：
将成膜聚合物组合物和铋复合物在使所有组分溶于溶剂的溶剂存在下合并；
在允许组分在溶液中相互反应的条件下使溶于溶剂的组分温育，和
在允许剂蒸发的条件下将溶液铺展在欲涂层的表面上来形成膜。
15.根据权利要求10-14中任一项的制备生物相容性共聚物组合物的方法，其特征在于所述的成膜聚合物为硅氧烷聚合物和/或硅氧烷低聚物，且所述的铋复合物为二氯三苯铋。
16.根据权利要求10-13中任一项的制备生物相容性共聚物组合物的方法，其特征在于以下步骤：
将成膜聚合物组合物与含有疏水性聚合物嵌段的铋复合物在使所有组分溶于溶剂的溶剂存在下合并，其中所述的聚合物嵌段具有对成膜聚合物组分而言是反应活性的端基；
在允许组分在溶液中相互反应的条件下使溶于溶剂的组分温育，和
在允许剂蒸发的条件下将溶液铺展在欲涂层的表面上来形成膜。
17.根据权利要求10-13和16中任一项的制备生物相容性共聚物组合物的方法，其特征在于所述的成膜聚合物为聚氨酯，所述的铋复合物为二氯三苯铋，且所述的疏水性聚合物嵌段为含有单、双或多重反应活性端基的聚内酯-聚硅氧烷-聚内酯三嵌段共聚物。
18.具有意欲与血液、组织、皮肤、上皮层、创伤以及在培养液、体液、透析液和/或用于除去或输注的治疗液中的细胞接触的表面的物品，其特征在于所述的物品具有至少一层聚合物组合物膜覆盖在所述表面，其中所述的聚合物组合物包含相当于聚合物组合物的0.001-0.5重量％铋、更优选0.001-0.1重量％铋、最优选0.002-0.08重量％铋的铋复合物。
19.根据权利要求18的物品，其特征在于所述的物品具有多层所述聚合物组合物的涂层。
20.根据权利要求18的物品，其特征在于所述物品具有所述聚合物组合物的涂层，并且所述的聚合物组合物还包含含有铋复合物的纳米粒。
21.根据权利要求20的物品，其特征在于所述的聚合物组合物包含成膜聚合物组分。
22.根据权利要求21的物品，其特征在于所述的成膜聚合物为硅氧烷聚合物和/或硅氧烷低聚物。
23.根据权利要求21的物品，其特征在于所述的聚合物组合物还包含具有一个或多个反应活性端基的疏水性聚合物嵌段。
24.根据权利要求23的物品，其特征在于所述的成膜聚合物选自聚氨酯、聚烯烃、高弹体、聚乙烯二醇、聚碳酸酯、聚醚砜、聚砜、聚乙烯吡咯烷酮和聚氯乙烯，所述的疏水性嵌段选自硅氧烷聚合物、硅氧烷低聚物、氟聚合物、聚乙烯二醇、聚乙烯二醇-聚二甲基硅氧烷共聚物、硅氧烷聚酯和聚内酯-聚硅氧烷-聚内酯三嵌段共聚物。
25.根据权利要求24的物品，其特征在于所述的成膜聚合物为聚氨酯，且所述的疏水性聚合物嵌段为含有单、双或多重反应活性端基的聚内酯-聚硅氧烷-聚内酯三嵌段共聚物。
26.包含掺入该聚合物组合物中的铋复合物的生物相容性聚合物组合物的用途，用于意欲与血液、组织、创伤组织以及在培养液、体液、透析液或用于除去或输注的治疗液中的细胞接触的医疗装置，以增强生物相容性和防止细菌生长。
27.包含掺入该聚合物组合物中的铋复合物的生物相容性聚合物组合物的用途，用于与血液、组织、皮肤、上皮层、创伤以及在培养液、体液、透析液和/或用于除去或输注的治疗液中的细胞接触的表面上。
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