ES2618023T3 - Fitoecdisonas para su utilización en la estabilización del peso de mamíferos obesos después de un régimen de adelgazamiento - Google Patents

Fitoecdisonas para su utilización en la estabilización del peso de mamíferos obesos después de un régimen de adelgazamiento Download PDF

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Abstract

Fitoecdisonas para su utilización con el fin de evitar la recuperación ponderal en mamíferos obesos después de un régimen hipocalórico adelgazante.

Description

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DESCRIPCION
Fitoecdisonas para su utilization en la estabilizacion del peso de mamlferos obesos despues de un regimen de adelgazamiento
Campo de la tecnica
La invention se refiere a las fitoecdisonas, que se suministran puras o contenidas en un extracto, para su utilization en la estabilizacion del peso despues de un regimen de adelgazamiento.
Mas particularmente, la invention permite evitar la recuperation ponderal de mamlferos obesos previamente sometidos a regimen de adelgazamiento.
Estado de la tecnica
La sobrecarga ponderal y la obesidad son actualmente estados fisiopatologicos de los que la prevalencia aumenta regularmente en todo el mundo. En Europa y en Estados Unidos, un individuo se considera con sobrecarga ponderal cuando su Indice de masa corporal (IMC) es superior a 25. Se considera como obeso cuando su IMC es superior a 30.
Este trastorno fisiologico puede estar en el origen de numerosas complicaciones de salud. Por ejemplo, el slndrome metabolico es una perturbation fisiologica a menudo ligada al sobrepeso. Se reconoce que una persona tiene el slndrome metabolico cuando presenta al menos tres de los cinco slntomas cllnicos asociados a este estado, es decir obesidad visceral o abdominal, hipertrigliceridemia, dislipidemia aterogenica, hipertension e hiperglicemia (Isomaa et al., 2001). Ademas, la obesidad aumenta por si misma los riesgos de desarrollar una diabetes de tipo II, o diabetes grasa, y enfermedades cardiovasculares (Rexrode et al., 1998).
Un metodo para que un mamlfero obeso pierda peso y masa grasa es seguir un regimen hipocalorico, eventualmente asociado a medicamentos y/o complementos alimentarios, as! como a una actividad flsica regular. Sin embargo, despues de una primera fase de perdida de peso, es frecuente observar una recuperation de peso en los individuos sometidos al regimen hipocalorico (Ulen et al., 2008). Este fenomeno se conoce con el nombre de "efecto de rebote".
Se han desarrollado numerosos complementos alimentarios o alimentos funcionales para favorecer la perdida de peso en mamlferos con sobrepeso (Saper et al., 2004) y prevenir el desarrollo de la diabetes (McWorther, 2001) y enfermedades cardiovasculares. La mayorla de los productos alimentarios actualmente en el mercado demuestran una eficacia insuficiente para actuar sobre la obesidad abdominal y, en algunos casos, han resultado toxicos (Piller et al., 2005). Por otra parte, no tienen eficacia para prevenir el efecto de rebote despues de una cierta duration de regimen alimentario hipocalorico.
Por lo tanto es necesario identificar nuevas moleculas naturales, ya presentes en la alimentation de los mamlferos, para desarrollar ingredientes y alimentos funcionales no toxicos y eficaces de larga duration sobre la masa grasa.
Las fitoecdisonas son ecdisteroides de origen vegetal. Se trata de moleculas naturales de la familia de los triterpenos, relativamente abundantes en el reino vegetal en el que estan presentes en el 5% de las plantas salvajes (Bathori y Pongracs, 2005).
Tal como se describe en la patente FR2.924.346 a nombre de la Solicitante, las fitoecdisonas, en particular la 20- hidroxiecdisona, se conocen porque reducen el aumento de la masa grasa en los mamlferos sometidos a un regimen hipercalorico engordante.
Ademas, estas moleculas presentan propiedades antioxidantes (Kuzmenko et al., 2001) y estan desprovistas de toxicidad (Ogawa et al., 1974).
Exposicion de la invencion
Los inventores han descubierto que la ingestion de fitoecdisonas, por mamlferos obesos permite reducir el fenomeno de recuperation de peso despues de una primera fase de perdida de peso gracias a un regimen hipocalorico.
Mas precisamente, los individuos sometidos a un tratamiento con fitoecdisonas estabilizan su peso, incluso continuan perdiendo peso, en el transcurso de una fase llamada de estabilizacion, durante la que un grupo testigo recupera peso.
Asimismo, durante esta fase de estabilizacion, los individuos sometidos a un tratamiento con fitoecdisonas presentan un tamano adipocitario mas pequeno que el grupo testigo. Ademas, presentan una insulinemia mas pequena y una mejor sensibilidad a la insulina que el grupo testigo.
La invencion propone por lo tanto aplicar fitoecdisonas, particularmente la 20-hidroxiecdisona, para evitar la recuperation de peso en los mamlferos obesos sometidos a un regimen hipocalorico adelgazante.
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Preferentemente, las fitoecdisonas tambien se utilizan para estabilizar, incluso continuar reduciendo, el diametro adipocitario durante la fase de estabilizacion despues de un regimen hipocalorico adelgazante.
Preferentemente, las fitoecdisonas tambien se utilizan para estabilizar la sensibilidad a la insulina mejorada por un regimen hipocalorico adelgazante previo. Aparte de su efecto en el tratamiento de la obesidad, las fitoecdisonas presentan por lo tanto un interes en el tratamiento de la diabetes, principalmente de la diabetes de tipo II.
Las fitoecdisonas utilizadas se pueden obtener por extraccion, a partir de plantas. Tambien se pueden utilizar ecdisonas preparadas por hemislntesis.
Las fitoecdisonas se eligen preferentemente entre la 20-hidroxiecdisona, la maquisterona A, la 24-epi-maquisterona A, la 24(28)-deshidro-maquisterona A, la 20,26-dihidroxiecdisona y las mezclas de dos o mas de estos compuestos.
Las fitoecdisonas se pueden suministrar puras o en forma de extractos de plantas mas o menos enriquecidos. Ventajosamente, las fitoecdisonas aplicadas segun la invencion se presentan en forma de un extracto de plantas enriquecido en fitoecdisonas, conteniendo dicho extracto al menos 1% en masa de fitoecdisonas. Preferentemente, el extracto contiene entre 1% y 7% de fitoecdisonas, mas preferentemente entre 1,5% y 3% y todavla mas preferentemente 2% en masa de fitoecdisonas.
Las plantas alimentarias a partir de las que se realizan los extractos segun la invencion se eligen ventajosamente entre las quenopodiaceas, en particular la quinoa y las espinacas (Findeisen, 2004). Tambien se pueden utilizar plantas medicinales para desarrollar extractos ricos en fitoecdisonas.
Preferentemente, un extracto de plantas enriquecido en fitoecdisonas segun la invencion procede de un extracto de quinoa. En efecto, la quinoa es un pseudo-cereal comestible naturalmente rico en fitoecdisonas (Zhu et al., 2001; Dini et al., 2005). Asl, es posible completar la alimentacion por ingestion de un extracto de quinoa enriquecido en fitoecdisonas, introduciendo este extracto en un alimento, tal como un producto lacteo o una bebida, o consumiendolo como complemento alimentario, por ejemplo en forma de capsulas.
La quinoa representa actualmente la planta alimentaria mas rica en fitoecdisonas. Los granos de quinoa contienen una mezcla de fitoecdisonas (Zhu et al., 2001). Estas fitoecdisonas son particularmente abundantes en la envoltura de los granos de quinoa. Por ejemplo, una racion de granos de quinoa de 60 gramos (peso seco) aporta entre 15 y 25 miligramos de 20-hidroxiecdisona.
Las fitoecdisonas aplicadas segun la invencion se presentan ventajosamente en forma de una composicion que se puede administrar por via oral.
La composicion se entiende por ejemplo de un producto alimentario tal como una bebida, un producto lacteo u otro. Evidentemente, la composicion puede ser una composicion medicinal, por ejemplo utilizada en forma de pastillas que contienen asl una dosis muy de fitoecdisonas.
Ventajosamente, las fitoecdisonas se administran por via oral a razon de 0,3 a 2,0 mg por kg de masa corporal y por dla, preferentemente 0,5 mg por kg y por dla.
Otro objetivo de la invencion es un procedimiento de preparacion de un extracto de quinoa enriquecido en una o varias fitoecdisonas, comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas:
- extraer con agua los granos de quinoa;
- separar solido/llquido y centrifugar el extracto acuoso;
- calentar el sobrenadante de forma que precipiten las protelnas;
- purificar por cromatografla el sobrenadante de forma que se le enriquezca en fitoecdisonas.
La invencion se refiere tambien al extracto de quinoa resultante del procedimiento mencionado anteriormente. Este extracto se puede utilizar ventajosamente para evitar la recuperacion de peso en los mamlferos obesos sometidos a un regimen hipocalorico adelgazante, tal como se ha descrito anteriormente.
Breve descripcion de las figuras
- Figuras 1A, 1B: graficos que representan la evolucion ponderal de individuos obesos sometidos a un regimen hipocalorico;
- Figuras 2A, 2B: graficos que representan la evolucion del diametro adipocitario de individuos obesos sometidos a un regimen hipocalorico;
- Figuras 3A, 3B: graficos que representan la evolucion de la insulinemia de individuos obesos sometidos a un regimen hipocalorico;
- Figuras 4A, 4B: graficos que representan la evolucion de la sensibilidad a la insulina de individuos obesos sometidos a un regimen hipocalorico;
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- Figura 5: formulas qulmicas de fitoecdisonas presentes en una composicion segun un modo de realizacion de la invencion.
Descripcion detallada
En la invencion, se propone suministrar una dosis de fitoecdisonas en forma de moleculas purificadas, o por medio de un extracto de plantas enriquecido en fitoecdisonas, con el fin de evitar la recuperacion ponderal, o "efecto rebote", en los mamlferos obesos sometidos a regimen hipocalorico adelgazante.
Segun la invencion, es posible suministrar esta dosis de fitoecdisonas en forma de un extracto de plantas, tal como de quinoa, incorporado por ejemplo en un alimento que entra en la alimentacion corriente de un individuo. En efecto, 1 gramo de extracto de quinoa enriquecido a un 2% en peso en fitoecdisonas contiene 20 miligramos de fitoecdisonas. Para obtener la misma cantidad de fitoecdisonas a partir de granos de quinoa serla necesario consumir 50 gramos de granos de quinoa no tratados (Dini et al., 2005; Kumpun et al., 2011). El extracto de quinoa segun la invencion puede as! contener hasta 50 veces mas fitoecdisonas que los granos de quinoa de los que se ha obtenido.
I - Ejemplo de procedimiento de preparacion de extracto de quinoa enriquecido en fitoecdisonas (extracto A).
Los granos de quinoa se muelen en primer lugar para separar la harina y el salvado del grano. Se procede a una extraccion anadiendo 4.000 L de agua a 400 kg de salvado de los granos. El extracto acuoso experimenta una separacion solido/llquido seguida por centrifugacion. El sobrenadante as! obtenido se trata con calor a 90°C para precipitar las protelnas. El extracto acuoso se purifica a continuacion pasandolo por una columna de resina alimentaria con el objetivo de enriquecerlo en fitoecdisonas. El eluato etanolico se seca a continuacion por spray drying despues de anadir una cantidad de maltodextrina apropiada para ajustar a un contenido de 2 ±0,2% en peso de 20-hidroxiecdisona (20E).
Dicha extraccion secuencial permite suprimir las saponinas del extracto, abundantes en los granos de quinoa (Muir et al., 2002) que confieren un sabor amargo a dicho extracto, as! como la mayorla de los azucares.
El extracto obtenido contiene una mezcla de fitoecdisonas de las que el 85-90% corresponden a la 20- hidroxiecdisona y el resto a otras fitoecdisonas de estructura muy similar, como la maquisterona A, la 24-epi- maquisterona A, la 24(28)-deshidro-maquisterona A o la 20,26-dihidroxiecdisona (Kumpun et al., 2011). Las estructuras de estos compuestos se representan en la figura 5.
Un extracto analogo al extracto A, utilizable en el marco de la invencion, se comercializa principalmente con la marca Quinolia®.
II- Estudio clinico en doble ciego de los efectos del extracto A en individuos obesos sometidos a un regimen hipocalorico durante 6 semanas seguido de un regimen de estabilizacion durante 6 semanas.
Protocolo
Se ha estudiado el efecto del extracto A en el marco de un estudio clinico en doble ciego en 60 voluntarios con sobrepeso y obesos formados por 18 hombres y 42 mujeres de IMC 27 a 38. Los voluntarios se someten a un regimen hipocalorico de 1.200 Kcal en las mujeres y 1.500 Kcal en los hombres durante 6 semanas. El regimen hipocalorico es seguido por un regimen de estabilizacion de 6 semanas, con un aporte calorico 20% superior al del regimen hipocalorico. Se han medido parametros tales como la insulinemia, la evolucion ponderal, el diametro adipocitario y la fuerza muscular durante las visitas al principio y al final de la fase de regimen hipocalorico y de estabilizacion.
Los sujetos se han repartido en dos grupos. Un primer grupo (grupo “extracto A”) ha recibido 6 capsulas de extracto A que contenlan en total 40 mg de fitoecdisonas, en 3 tomas diarias, durante toda la duracion del ensayo.
Un segundo grupo testigo (“grupo placebo”) ha recibido 6 capsulas de placebo en 3 tomas diarias, durante la misma duracion.
Se han realizado las diferentes medidas al principio del tratamiento (S0), al cabo de la sexta semana del regimen (S6) y al cabo de la duodecima semana de regimen (S12).
Medida de la evolucion ponderal durante los regfmenes de adelgazamiento y de estabilizacion
Se ha estudiado el efecto del extracto A durante un regimen hipocalorico sobre la evolucion ponderal (figuras 1A y 1B).
Los grupos “placebo” y “extracto A” muestran perdidas de peso respectivas de 4,05 y 3,86 kg durante la primera fase del regimen, denominada fase de adelgazamiento.
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Durante la segunda fase del regimen, denominada fase de estabilizacion, el grupo “extracto A” continua perdiendo peso (-0,483 kg), mientras que el grupo “placebo” registra una ganancia media de +0,504 kg.
El estudio de la evolucion relativa del peso de los individuos ensayados muestra que el grupo “extracto A” presenta solo un 10% de individuos que han mostrado una recalda (ganancia de 0,05 a 0,1 kg/dla) valor que se debe comparar con el 28% del grupo “placebo”.
El mismo grupo “extracto A” presenta 20% de individuos que han perdido entre 0,06 y 0,15 kg/dla, mientras que en el grupo “placebo” esta categorla solo representa 10% de individuos.
Medida del diametro adipocitario durante los regfmenes de adelgazamiento y de estabilizacion
Se ha estudiado el efecto del extracto A durante un regimen hipocalorico sobre la evolucion del diametro adipocitario (figuras 2A y 2B).
En la fase de adelgazamiento, el diametro adipocitario medio se reduce tanto en el grupo “extracto A” (-10,94 Dm) como en el grupo “placebo” (-8,80 Dm).
En fase de estabilizacion el diametro medio continua disminuyendo y se detecta una diferencia significativa entre los grupos "extracto A" (-9,25 pm) y el grupo "placebo" (-5,99 pm).
Este resultado se debe relacionar con una perdida de masa grasa superior en la fase de estabilizacion en el grupo “extracto A”. En efecto, la perdida de masa grasa inducida en la fase de estabilizacion es de -0,74 kg para el grupo “extracto A”, mientras que la del grupo “placebo” solo es de -0,33 kg.
Medida de la evolucion de la insulinemia y de la resistencia a la insulina durante los regfmenes hipocalorico y de estabilizacion
Se ha estudiado el efecto del extracto A sobre la evolucion de la insulinemia (figuras 3A y 3B) y de la resistencia a la insulina (figuras 4A y 4B). El Indice HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance, figuras 4A y 4B) es un marcador de la resistencia a la insulina.
La insulina plasmatica disminuye durante la fase de adelgazamiento en el grupo “extracto A” (-18,90 pmol/L) y el grupo “placebo” (-12,60 pmol/L). Esta vuelve a subir de forma importante en la fase de estabilizacion en el grupo “placebo” (7,69 pmol/L) mientras que se estabiliza en el grupo “extracto A”. El tratamiento con el extracto A permite estabilizar las tasas de insulina plasmatica en la fase de estabilizacion y disminuirlas significativamente mas que el placebo a lo largo del tratamiento.
La resistencia a la insulina, medida con el Indice HOMA-IR disminuye en los dos grupos durante la fase de adelgazamiento. Durante la fase de estabilizacion, permanece constante en el grupo “extracto A” mientras que vuelve a aumentar de forma significativa en el grupo “placebo”.
Conclusiones
La administracion del extracto A permite a los sujetos obesos evitar una recuperacion ponderal durante la segunda fase, denominada de estabilizacion, del regimen hipocalorico adelgazante.
Ademas, la administracion del extracto A permite una disminucion mas importante de la masa grasa y del diametro adipocitario medio durante la fase de estabilizacion.
Finalmente, la administracion del extracto A permite disminuir la insulinemia y mantener durante esta misma fase la mejora de la sensibilidad a la insulina aportada por el regimen hipocalorico.
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Referencias
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Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. - Fitoecdisonas para su utilizacion con el fin de evitar la recuperacion ponderal en mamlferos obesos despues de un regimen hipocalorico adelgazante.
  2. 2. - Fitoecdisonas para su utilizacion, segun la reivindicacion 1, con el fin de estabilizar el diametro adipocitario y la 5 masa grasa despues de un regimen hipocalorico adelgazante.
  3. 3. - Fitoecdisonas para su utilizacion, segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, con el fin de estabilizar la sensibilidad a la insulina mejorada por un regimen hipocalorico adelgazante previo.
  4. 4. - Fitoecdisonas para su utilizacion segun una de las reivindicaciones precedentes, tales que se eligen entre la 20- hidroxiecdisona, la maquisterona A, la 24-epi-maquisterona A, la 24(28)-deshidro-maquisterona A, la 20,2610 dihidroxiecdisona y las mezclas de dos o mas de estos compuestos.
  5. 5. - Fitoecdisonas para su utilizacion segun una de las reivindicaciones precedentes, suministradas en forma de extracto de plantas.
  6. 6. - Fitoecdisonas para su utilizacion segun la reivindicacion 5, tales que el extracto comprende al menos 1% en masa de fitoecdisonas.
    15 7.- Fitoecdisonas para su utilizacion segun una de las reivindicaciones 5 a 6, tales que el extracto de plantas
    proviene de la quinoa.
  7. 8. - Fitoecdisonas para su utilizacion segun una de las reivindicaciones precedentes, incorporadas a una composicion que puede ser administrada por via oral.
  8. 9. - Procedimiento de preparacion de un extracto de quinoa enriquecido en una o varias fitoecdisonas, 20 comprendiendo dicho procedimiento las etapas siguientes:
    - extraer con agua los granos de quinoa;
    - separar solido/llquido y centrifugar el extracto acuoso;
    - calentar el sobrenadante de forma que precipiten las protelnas;
    - purificar por cromatografla el sobrenadante de forma que se enriquezca en fitoecdisonas.
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