ES2602786T3 - Procedimientos para prevenir y tratar la mucositis - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento de la mucositis que comprende al menos un extracto derivado de Vitis vinifera; un extracto de Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata o Macleaya macrocarpa y un extracto lipófilo de Echinacea angustifolia.

Description

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DESCRIPCION
Procedimientos para prevenir y tratar la mucositis Campo de la invencion
En el presente documento se desvelan composiciones farmaceuticas para tratar y prevenir la mucositis, en particular la mucositis que sigue a la administracion de farmacos quimioterapicos o una combinacion de dichos farmacos con radioterapia. Mas espedficamente, en el presente documento se desvelan composiciones farmaceuticas que comprenden un extracto que contiene al menos uno de entre un antocianosido o una proantocianidina para el tratamiento o la prevencion de la mucositis. La cantidad terapeuticamente eficaz del extracto puede administrarse en combinacion con una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos uno de entre un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un analgesico, un agente antimicrobiano o un agente antifungico.
Antecedentes
El primer objetivo de la oncologfa es la erradicacion completa del tumor por cualquier medio, incluso cuando esto conduzca a efectos secundarios graves; el lema primum non nocere ("en primer lugar, no danar") no se usa como directriz en el tratamiento de tumores, sino tiene que reemplazarse por primum succerrere ("en primer lugar, apresurarse a ayudar"). El tratamiento oncologico implica normalmente la cirugfa radical, una radioterapia dirigida que incluye el tratamiento fotodinamico, altas dosis de farmacos quimioterapicos, radioterapia y la dosis maxima tolerada de citocinas cuando los pacientes tienen efectos secundarios graves. Ademas de estos tratamientos, se establece la practica de administrar anticuerpos monoclonales para tumores espedficos en combinacion con la quimioterapia, lo que tiene efectos secundarios similares a los notificados para la combinacion de quimioterapia y radioterapia. El desaffo al que se enfrenta la profesion medica, en consecuencia, es usar todos los medios disponibles para maximizar el resultado terapeutico.
Sin embargo, los tratamientos actuales no son lo suficientemente selectivos para dirigirse solo a la celula tumoral; la quimioterapia tambien se dirige a todos los tejidos que proliferan activamente, creando problemas en los tejidos similares a los causados por la radioterapia. Estos tratamientos inducen procedimientos necroticos que conducen a respuestas inmunitarias negativas e inducen procedimientos inflamatorios graves.
Uno de los efectos secundarios de la radioterapia y sobre todo de la quimioterapia, es la mucositis, que normalmente afecta al tracto gastrointestinal, especialmente la boca, el esofago, el estomago, el intestino y la vagina en las mujeres. El colon esta implicado en la mayona de los casos, al igual que otras membranas mucosas accesibles. Ademas, el tratamiento de la mucositis debe ajustarse para cada tipo de farmaco quimioterapico o antiproliferativo utilizado. La mucositis tambien puede afectar a los organos sexuales.
Los farmacos que principalmente provocan mucositis son las antraciclinas, el fluorouracilo, el paclitaxel, la actinomicina, la mitramicina, el etoposido, el topotecan, la amsacrina, el metotrexato, la hidroxiurea y sus combinaciones con otros farmacos quimioterapicos tales como los complejos de platino, etc., que son los farmacos mas habituales utilizados mas en el tratamiento oncologico.
La mucositis es un smtoma grave, que afecta negativamente la calidad de vida del paciente, ya que hace diffcil comer y conduce a infecciones que requieren la interrupcion de la quimioterapia o el reemplazo de componentes efectivos de la mezclas, con una consiguiente reduccion de la eficacia del tratamiento. La combinacion de la quimioterapia y la radioterapia produce mucositis en el 90 % de los pacientes. La mucositis es provocada por reacciones inmunitarias, que todavfa se estan investigando, junto con el efecto directo de la quimioterapia sobre los tejidos que proliferan activamente. Como las membranas mucosas son tejidos que proliferan activamente, las lesiones que se forman durante la quimioterapia, debido al adelgazamiento de la capa mucosa, normalmente van seguidas de infecciones de origen bacteriano, fungico y viral. En vista de la genesis de la mucositis, el tratamiento completo requiere generalmente la administracion sistemica de antibioticos, antifungicos o agentes antiinflamatorios con propiedades inmunoestimulantes, combinados con tratamientos topicos que contienen compuestos que modulan la curacion de heridas y previenen la infeccion.
Sumario de la invencion
En el presente documento se describen composiciones farmaceuticas para su uso en el tratamiento o la prevencion de la mucositis en un paciente, por ejemplo, un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un extracto, tal como un extracto vegetal, que comprende al menos uno de entre un antocianosido o una proantocianidina, derivado de Vitis Vinifera. Como se usa en el presente documento, el termino "antocianosido" o "antocianosidos" incluye los antocianosidos, las agliconas de los antocianosidos, es decir, las antocianidinas, asf como las sales y los derivados de los mismos. Ademas, como se usa en el presente documento, el termino "antocianosido" es intercambiable y sinonimo del termino "antocianina". Ademas, como se usa en el presente documento, el termino "aglicona" es intercambiable y sinonimo del termino "aglicon". Ademas, como se usa en el presente documento, el termino "proantocianidina" es intercambiable y sinonimo del termino "procianidina".
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Los ejemplos de antocianosidos incluyen, sin limitacion, glucosidos de cianidina, delfinidina o pelargonidina o agliconas de dichos glucosidos. Los ejemplos de proantocianidinas incluyen, sin limitacion, proantocianidina A2 o proantocianidina B2. Los ejemplos de extractos vegetales que comprenden al menos uno de entre un antocianosido o una proantocianidina incluyen, sin limitacion, extractos derivados de Vaccinium myrtillus, Vitis vinifera u otras plantas que contengan dichos compuestos.
En algunas realizaciones, la cantidad terapeuticamente eficaz del extracto que comprende al menos un antocianosido o proantocianidina puede ser de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg por dosis unitaria. En otras realizaciones, la cantidad terapeuticamente eficaz del extracto que comprende al menos un antocianosido o proantocianidina puede ser de aproximadamente 3000 mg o menos por dfa. Ademas, la cantidad terapeuticamente eficaz del extracto que comprende al menos un antocianosido o proantocianidina puede administrarse al paciente mediante administracion sistemica, tal como la administracion oral o mediante administracion topica.
En ciertas realizaciones, las composiciones que se describen en el presente documento pueden comprender adicionalmente una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos uno de entre un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un analgesico, un agente antimicrobiano o agente antifungico. El agente antiinflamatorio, el agente inmunomodulador o el analgesico pueden comprender un andrografolido o un analogo natural o sintetico del mismo, una lactona sesquiterpenica o un analogo natural o sintetico de la misma, un partenolido o un analogo natural o sintetico del mismo, una cinaropicrina o un analogo natural o sintetico de la misma, o una isobutilamida de un acido graso poliinsaturado, o un extracto lipofilo de Zanthoxilum bungeanum.
Las composiciones farmaceuticas que se describen en el presente documento comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un extracto lipofilo de Echinacea angustifolia. En ciertas composiciones, el extracto lipofilo de Echinacea angustifolia esta presente en cantidades de aproximadamente 0,02 mg a 0,05 mg por dosis unitaria.
El agente antimicrobiano o el agente antifungico pueden ser naturales o sinteticos. Por ejemplo, el agente antimicrobiano o el agente antifungico pueden comprender miconazol; un antibiotico; un benzofurano; un alcaloide de isoquinolina, tal como un alcaloide de benzofenantridina o un alcaloide de fenantridina; una sanguinarina o un analogo natural o sintetico de la misma; queleritrina o un analogo natural o sintetico de la misma; quelidonina o un analogo natural o sintetico de la misma; eupomatenoide o un analogo natural o sintetico del mismo; o un extracto, tal como un extracto vegetal, que comprende cualquiera de dichos compuestos. Las composiciones farmaceuticas que se describen en el presente documento comprenden un agente antimicrobiano o un agente antifungico seleccionados entre un extracto de Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata o Macleaya macrocarpa. La cantidad terapeuticamente eficaz del agente antimicrobiano o del agente antifungico puede administrarse al paciente mediante administracion sistemica, tal como la administracion oral, o mediante administracion topica.
Por ejemplo, el uso puede comprender la administracion y la composicion puede comprender un comprimido, tal como un comprimido de disolucion lenta u otra composicion farmaceutica. Las composiciones farmaceuticas comprenden un extracto derivado de Vitis vinifera, un alcaloide de isoquinolina extrafdo de Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata o Macleaya macrocarpa y un extracto lipofilo de Echinacea angustifolia.
La composicion farmaceutica puede tomar varias formas. En algunos casos, esta en forma de un comprimido, una capsula, un chile, una forma lfquida, un gel vaginal o granulados. En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica esta en forma de un comprimido, tal como un comprimido de disolucion lenta y la cantidad terapeuticamente eficaz del extracto que comprende al menos un antocianosido o una proantocianidina esta contenida en el comprimido en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg por comprimido. En otra realizacion, la composicion farmaceutica esta en forma de un comprimido y la cantidad terapeuticamente eficaz del agente antimicrobiano o del agente antifungico esta contenida en el comprimido en una cantidad de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg por comprimido.
La mucositis en diversas partes del cuerpo del paciente puede tratarse o prevenirse usando los procedimientos y composiciones que se describen en el presente documento. Por ejemplo, la mucositis puede aparecer en una parte del tracto gastrointestinal del paciente, tal como la boca, el esofago, el estomago, el intestino grueso o el colon del paciente. En otras realizaciones, la mucositis puede aparecer en un organo sexual, tal como la vagina, o en la piel. En ciertos casos que implican un organo sexual, puede administrarse al paciente o incluirse en las composiciones una cantidad terapeuticamente eficaz de un alcaloide de benzofenantridina, un benzofurano o un analogo del mismo, un hiperforina o un analogo de la misma o un floroglucinol o un analogo del mismo.
En algunas realizaciones, el paciente tiene un cancer. Ademas, la mucositis puede aparecer en relacion con la administracion de quimioterapia o radioterapia al paciente, tal como la administracion de una antraciclina, fluorouracilo, paclitaxel, actinomicina, mitramicina, etoposido, topotecan, amsacrina, metotrexato, hidroxiurea o un complejo de platino. La cantidad terapeuticamente eficaz de las composiciones farmaceuticas puede administrarse al paciente antes, despues o mientras el paciente recibe quimioterapia.
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Descripcion detallada
Los antocianosidos y las proantocianidinas son sustancias con diferentes mecanismos de accion en parte asociados a su naturaleza qmmica. Estas sustancias son antioxidantes potentes, estimuladores de la proliferacion de fibroblastos y la produccion de moco a nivel gastrico, inhibidores potentes de proteasas, (especialmente p- glucuronidasa, hialuronidasa y colagenasa) y agentes potentes de curacion de heridas. Una caractenstica especial es su efecto sobre la fragilidad y la permeabilidad capilares, que con frecuencia conduce a una actividad antiinflamatoria topica significativa. Los antocianosidos y las proantocianidinas, asf como las composiciones que comprenden dichos compuestos se describen en la Publicacion Internacional n.° WO 2006/063716A1 (solicitud PCT n.° PCT/EP2005/013047). Los agentes de polifenol mas apropiados se seleccionaran dependiendo de la zona afectada por la mucositis. Como los antocianosidos y las antocianidinas tienen una fuerte coloracion roja debido a su naturaleza qmmica, se usaran para el tratamiento del tracto gastrointestinal. Para el tratamiento de los organos sexuales o areas expuestas de la piel, los antocianosidos se reemplazaran por proantocianidinas, que no tienen color y son igualmente activos para estos fines.
Los antocianosidos, especialmente los glucosidos de cianidina o delfinidina o las agliconas de dichos glucosidos, que estan presentes abundantemente, por ejemplo, en los extractos de Vaccinium myrtillus y otras especies, han demostrado una actividad antiulcerosa preventiva y curativa significativa en la rata, cuando se administran por via oral, en diversos modelos experimentales de ulceras gastricas (pfloro-ligadura, reserpina, fenilbutazona, restriccion y acido acetico) sin afectar a la secrecion gastrica y aumentando la capa mucosa, como puede demostrarse histologicamente. De nuevo en la rata, estos compuestos protegen la mucosa gastrica frente a las lesiones inducidas por la aspirina, un hallazgo que tambien se ha confirmado en el ser humano mediante la medicion de sangre oculta en las heces.
Cuando se administran por via gastrica, los compuestos inhiben la reduccion del potencial transmucosa y aumentan la retrodispersion de H+ inducida por salicilatos. Todos estos parametros indican que la actividad gastroprotectora se asocia a la eficiencia de la barrera mucosa. En voluntarios, la administracion de cianidina aumento significativamente la secrecion de PGE2 en comparacion con los controles, lo que ayuda a explicar el efecto gastroprotector de los antocianosidos. La relacion ARN/DNA y la smtesis de protemas tambien aumentan, al igual que la secrecion de moco. El fenomeno mas notable se relaciona con la produccion de moco y su almacenamiento despues de la formacion debido al efecto inhibidor sobre las metaloproteasas, tales como la hialuronidasa, la colagenasa y la glucuronidasa. Estas acciones pueden documentarse mediante la accion directa topica y sistemica. Tanto los antocianosidos como las proantocianidinas divulgados en el presente documento tienen una actividad de curacion de heridas notable, que es util para proteger contra el dano tisular.
Por tanto, es muy importante usar estos productos para tratar pacientes que se someten a quimioterapia con farmacos que se sabe bien que provocan mucositis.
Como las infecciones bacterianas y/o fungicas son especialmente frecuentes en la mucositis, es particularmente importante un tratamiento, tal como un tratamiento topico, con sustancias que inhiben el crecimiento de bacterias y hongos. Las sustancias o agentes antimicrobianos o antifungicos elegidas para este proposito incluyen alcaloides de isoquinolina, tales como alcaloides de benzofenantridina o alcaloides de fenantridina, sanguinarina, queleritrina y quelidonina, que inhiben el crecimiento de bacterias Gram+ y Gram- y numerosas cepas de Candida y otros hongos patogenos, a concentraciones nanomolares. Pueden usarse antifungicos sinteticos, tales como el miconazol o antibioticos antifungicos y benzofuranos tales como el eupomatenoide y sus analogos naturales o sinteticos, en combinacion de diferentes maneras. La ventaja de los alcaloides de isoquinolina, tales como los alcaloides de benzofenantridina o los alcaloides de fenantridina, es que estos compuestos se absorben solamente en un pequeno grado por administracion oral, son agentes antimicrobianos muy potentes y poseen una accion analgesica local fuerte. En algunas formulaciones para el tratamiento de la mucositis inducida por farmacos quimioterapicos, puede ser util para algunas formas combinar isobutilamidas de acidos grasos poliinsaturados que poseen un efecto agonista sobre los receptores de cannabinoide CB1 y CB2 y una accion antiinflamatoria y analgesica.
El tratamiento con las formulaciones desveladas en el presente documento tiene la caractenstica inusual de que todos los componentes de la combinacion se absorben en un grado insignificante en la administracion oral, por lo que pueden administrarse de forma preventiva, antes de que comience la quimioterapia o simultaneamente, continuando el tratamiento entre los ciclos para reducir el riesgo de mucositis. Si estos componentes se absorben, tienen una actividad angiogenica como se informo en Free Radical Research, 36, 1023-1031, 2002, que inhibe la expresion de VEGF. El tratamiento sistemico con antiinflamatorios inmunoestimulantes implica el uso de andrografolido y sus analogos naturales o sinteticos o el uso de lactonas sesquiterpenicas tales como partenolido, cinaropicrina o sus analogos naturales o sinteticos. Estos compuestos inhiben procedimientos inflamatorios actuando sobre TNF-a y NF-kB y estimulan la reactividad inmunologica.
Ademas de agentes antimicrobianos alcaloideos, se eligieron benzofuranos naturales o sinteticos, que presentan una actividad complementaria a esos agentes, actuando con diferentes mecanismos.
Las composiciones desveladas en el presente documento previenen la formacion de placas purulentas en la cavidad oral infectadas de diversas maneras por saprofitos, evitando el uso de antibioticos y al mismo tiempo reduciendo la
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duracion de la infeccion. Las composiciones farmaceuticas que se usan se formulan principalmente en forma de comprimidos que se disuelven lentamente en la cavidad oral o en forma de chicles que permiten la liberacion lenta de los componentes activos. Estas composiciones se usan principalmente en tratamientos preventivos, pero tambien de forma curativa y para la higiene oral. De acuerdo con un aspecto preferido, las composiciones desveladas en la presente invencion tambien contendran aceites esenciales para aumentar su mdice de aprobacion en terminos de frescura de la cavidad oral.
En el tratamiento farmacologico de seres humanos, las dosis que han demostrado ser eficaces cuando se administran en un intervalo de formulacion adecuado oscilan entre 10 y 200 mg por comprimido para los antocianosidos, las proantocianidinas o los extractos que comprenden al menos un antocianosido o proantocianidina, y una concentracion de un alcaloide de isoquinolina, tal como un alcaloide de benzofenantridina o un alcaloide de fenantridina, que oscila entre 2 y 10 mg por comprimido o entre el 0,05 y el 0,2 % cuando se administra en formas lfquidas para hacer gargaras, etc. Las composiciones pueden comprender extractos que contengan un antocianosido o una proantocianidina en cantidades de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg por dosis unitaria. En algunas realizaciones, las composiciones comprenden extractos que contienen alcaloides de isoquinolina en cantidades de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 20 mg por dosis.
En particular, las composiciones desveladas en el presente documento ejercen no solo un efecto preventivo sino tambien un efecto terapeutico, especialmente en lo que respecta a la duracion de la forma patologica.
Las composiciones tambien incluyen formulaciones pediatricas, tales como formas de goma o de caramelo de disolucion lenta compatibles con la estabilidad de los componentes activos. Se usaran comprimidos, capsulas y granulados dispersables o formas lfquidas orales que promuevan el contacto mtimo entre los componentes activos y las paredes del tracto gastrointestinal para tratar la mucositis gastrica y colorrectal. Las formulaciones para esta indicacion espedfica no pueden contener agentes antimicrobianos, pero siempre contendran preferentemente agentes antiinflamatorios e inmunomoduladores. El tratamiento preferentemente se realizara con antocianosidos de Vitis vinifera, a dosis comprendidas entre 50 y 500 mg por dosis unitaria con un tratamiento diario de hasta 3000 mg.
Las formulaciones incluyen pesarios vaginales, espumas, geles o cremas, dependiendo de la tolerabilidad de las preparaciones para las membranas mucosas danadas. Por tanto, estas composiciones se prepararan de acuerdo con procedimientos convencionales, como los descritos en "Remington’s Pharmaceutical Handbook', Mack Publishing Co., NY, EE.UU., junto con excipientes adecuados.
Los siguientes ejemplos ilustrativos se exponen para ayudar a entender las composiciones que se describen en el presente documento.
Ejemplos
1.
Ejemplo I - Comprimidos de 1000 mg Extracto alcoholico de Vitis vinifera 80,0 mg
2.
Extracto alcoholico de Sanguinaria canadensis 2,0 mg
3.
Extracto lipofilo de Echinacea angustifolia 5,0 mg
4.
Lecitina de soja 30,0 mg
5.
Acido dtrico anhidro 5,0 mg
6.
L-Cistema 5,0 mg
7.
Lactosa 200,0 mg
8.
Manitol 507,5 mg
9.
Metilcelulosa 40,0 mg
10.
Palmitoestearato de glicerol 50,0 mg
11.
Sabores de bayas 40,0 mg
12.
Acesulfamo de potasio 0,5 mg
13.
Talco 10,0 mg
14.
Bicarbonato de sodio 25,0 mg
El extracto de Echinacea angustifolia se adsorbio sobre una pequena cantidad de manitol y se mezclaron con los componentes restantes de la formulacion junto con la porcion restante del manitol. La mezcla se hizo pasar a traves de un tamiz de malla 20 y se comprimio con punzones de tamano adecuado para obtener comprimidos de 1000 mg.
Ejemplo II- Capsulas de gelatina dura - composicion por capsula

Cianidina 250 mg

Lactosa 100 mg

Celulosa microcristalina 100 mg

Carboximetilcelulosa de sodio reticulada 45 mg

Dioxido de silicio coloidal 5 mg
Los polvos se mezclaron en un mezclador adecuado y la mezcla obtenida se uso para rellenar capsulas de gelatina dura en una cantidad de 500 mg/capsula.
5 Ejemplo III - Capsulas de gelatina dura - composicion por capsula
1.
Cianidina 200 mg
2.
Andrografolido 70 mg
3.
Lactosa 100 mg
4.
Celulosa microcristalina 100 mg
5.
Carboximetilcelulosa de sodio reticulada 40 mg
6.
Dioxido de silicio coloidal 5 mg
7.
Estearato de magnesio 5 mg
El procedimiento de preparacion para el Ejemplo III fue similar al descrito para el Ejemplo II.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica para su uso en la prevencion o el tratamiento de la mucositis que comprende al menos un extracto derivado de Vitis vinifera; un extracto de Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata o Macleaya macrocarpa y un extracto lipofilo de Echinacea angustifolia.
    5 2. Una composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la composicion es
    adecuada para administracion sistemica o para administracion oral o topica.
  2. 3. Una composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en la que la composicion esta en forma de un comprimido, una capsula, un chicle, una forma lfquida, un gel vaginal o granulados.
  3. 4. Una composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en la que la mucositis 10 aparece en una parte del tracto gastrointestinal del paciente.
  4. 5. Una composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en la que la mucositis aparece en la boca, el esofago, el estomago, el intestino, el colon, los organos sexuales o la piel del paciente.
  5. 6. Una composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en la que la mucositis aparece en la boca del paciente.
    15 7. Una composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en la que el paciente tiene un
    cancer.
  6. 8. Una composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en la que la mucositis aparece en relacion con la administracion de una quimioterapia o una radioterapia al paciente.
  7. 9. Una composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en la que la mucositis 20 aparece en relacion con la administracion de una quimioterapia que comprende la administracion de una
    antraciclina, fluorouracilo, paclitaxel, actinomicina, mitramicina, etoposido, topotecan, amsacrina, metotrexato, hidroxiurea o un complejo de platino.
  8. 10. Una composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicha composicion se administra al paciente antes, durante o despues de que el paciente reciba una quimioterapia.
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