KR20100134686A

KR20100134686A - 만성염증을 갖는 질 감염의 치료를 위한 조성물

Info

Publication number: KR20100134686A
Application number: KR1020107023537A
Authority: KR
Inventors: 에지오 봄바르델리; 가브리엘레 폰타나; 안드레아 기오리; 파올로 모라쪼니; 안토넬라 리바; 마시모 론치
Original assignee: 인데나 에스.피.에이
Priority date: 2008-04-24
Filing date: 2009-04-06
Publication date: 2010-12-23
Also published as: CN102014906A; RU2504379C2; IL208849A0; CA2722211C; AU2009240295A1; AU2009240295B2; RU2010143226A; IL208849A; EP2278971A1; US20110104313A1; WO2009129927A1; CA2722211A1; JP2011518793A; WO2009129927A8; JP5677936B2

Abstract

본 발명은 질 감염 및 이로 인한 염증 상태의 치료에 유용한 항 염증, 항균 및 항진균 활성을 갖는 벤조푸란 화합물 및 벤조페난트리딘 알칼로이드를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

Description

만성염증을 갖는 질 감염의 치료를 위한 조성물{Compositions for the treatment of vaginal infections with chronic inflammation}

요약

본 발명은 질 감염 및 이로 인한 염증 상태의 치료에 유용한 항-염증, 항균(antibateria) 및 항진균 활성을 갖는 벤조푸란 화합물 및 벤조페난트리딘(benzophenanthridine) 알칼로이드를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

종래기술

질염은 흔히 처음에는 징후가 없으나, 시간이 흐름에 따라 위험할 수 있는 감염으로 악화될 수 있다. 외음질 감염은 그들이 바이러스, 세균(bacteria), 진균 또는 원충 기원(헤르페스, 트리코모나스증, 칸디다증)인지에 상관없이 외음부(vulvar) 가려움, 따가움, 염증(irritation) 및 병변(lesion)을 유발하고 외부(external) 배뇨통 및 외음부 성교통증을 유발한다. 질염은, 재발하는 감염과 함께, 다른 장기 및 기관에 독성을 미치는 것과 같은 심각한 사건의 연속으로 이어질 수 있다. 이 현상은 이 사건이 이로 인한 환자의 HIV 또는 다른 성매개병(sexually transmissible disease)에 걸리는 위험을 높이는 곳인 많은 개발도상국에서 특히 중요하다.

트리코모나스증은 누르스름한, 화농성 삼출물과 함께 외음부 자극(irritation), 질 및 외음부 상피의 염증 및 자궁경부의 점상 병변과 같은 증상을 나타낸다. 상기 분비물의 pH는 5보다 커서, 트리코모나스증의 발달을 촉진한다. 칸디다증에서는 홍반 및 부종과 함께 심한 외음부 가려움이 나타나고 세균 질염의 경우 분비물은 불쾌한 냄새(foul-smelling)가 난다. 이 질환들은 높은 투여량으로 투여되는 경구 항생제 및 항진균제 또는 국소 치료를 위한 겔로 치료된다. 이러한 치료는 항상 긴 시간이 걸리고 부작용을 가질 수 있다.

마클레아야 코르다타(Macleaya cordata), 마클레아야 미크로카르파(Macleaya microcarpa), 생귀나리아 카나덴시스(Sanguinaria canadensis) 및 첼리도니아 마주스(Chelidonia majus)로부터 분리된 벤조페난트리딘 알칼로이드는 특히 트리코모나스 바기날리스균(Trichomonas vaginalis), 대장균, 녹농균 등과 같은 질 감염에 직접적으로 관련된 균주에 활성이 있다.

본 발명에 따른 벤조푸란 화합물은 하기 식을 갖는다.

상기 R은 수소 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직선 또는 분지된 알킬 사슬, 또는 아민, 니트로 기로 치환된 알킬 사슬일 수 있고; R은 바람직하게는 수소 또는 C1-3 알킬이다.

상기 벤조푸란 화합물은 알려져 있고 통상적인 방법, 예를 들면 Chimie Therapeutique 1973, 8, 398에 보고된 조건에서 적절하게 치환된 페놀을 2-페녹시-2',4'-디메톡시아세토페논과 반응시킨 후, 자일렌 중의 폴리포스포르산의 존재하에서 고리화시키고 메톡시 및 히드록시 기를 가수분해시켜 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물에 사용되는 벤조푸란 화합물은 구조식 1을 가지고 칸디다(Candida) 속의 많은 균주에 대해 강력한 항균 및 항진균 활성을 갖는다.

발명의 상세한 설명

본 발명은

a) 벤조페난트리딘 알칼로이드; 및

b) 벤조푸란 화합물;

및 가능하게는

c) 잔토실룸 분게아눔(Zanthoxylum bungeanum) 또는 에키나세아 안구스티폴리아(Echinacea angustifolia)의 추출물;을 포함하고,

질 감염 및 이로 인한 염증 상태, 특히 염증 문제와 관련한 다양한 원인으로 인한 질염의 치료에 유용한 항염증, 항균 및 항진균 활성을 갖는 조성물에 관한 것이다.

더 구체적으로, 본 발명은

a) 생귀나린(sanguinarine) 및/또는 체레리트린(chelerythrine) 및/또는 그들의 유도체로부터 선택된 벤조페난트리딘 알칼로이드; 및

b) 상기 명시된 벤조푸란 화합물;

및 가능하게는

c) 잔토실룸 분게아눔 또는 에키나세아 안구스티폴리아의 추출물을 포함하는 제제에 관한 것이다.

놀랍게도 본 발명에 따른 조성물이 별개로 투여된 다양한 구성성분의 항균, 항진균 및 항효소 활성의 합보다 큰 활성을 갖는다는 것을 발견했다. 상기 효과는 상기 조합의 다양한 구성 성분 간에 일어나는 상승 작용 기작으로 인한 것일 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 부패균(saprophyte)의 존재를 제거하고 염증, 가려움 및 질 pH를 감소시킴에 의해 이러한 감염을 빠르게 제거한다.

본 발명에 따르면, 상기 조성물은 하기 범위의(단위 투여 당 중량) 다양한 구성 성분을 포함할 것이다:

a) 벤조페난트리딘 알칼로이드: 0.15 mg 내지 15 mg; 및

b) 벤조푸란 화합물: 0.2 내지 25 mg;

및 가능하게는

c) 잔토실룸 분게아눔 또는 에키나세아 안구스티폴리아의 추출물: 0.1 내지 10 mg.

특히 바람직한 일 양태에 따르면, 상기 조성물은 하기의 범위(단위투여 당 중량) 내의 다양한 구성 성분을 포함할 것이다:

a) 벤조페난트리딘 알칼로이드: 0.4 내지 10 mg; 및

b) 벤조푸란 화합물: 0.4 내지 10 mg;

및 가능하게는

c) 잔토실룸 분게아눔 또는 에키나세아 안구스티폴리아의 추출물: 0.2 내지 5 mg.

상기 벤조페난트리딘 알칼로이드 생귀나린 및 체레리트린은 실질적으로 순수한 형태 또는 생귀나리아 카나덴시스(Sanguinaria canadensis), 마크레아야 코르다타(Macleaya cordata), 마크레아야 미크로카르파(Macleaya microcarpa) 또는 첼리도니아 마주스(Chelidonia majus)의 추출물의 형태로서 유리(free) 또는 염화된 형태로 존재할 수 있다. 바람직한 일 양태에 따르면 벤조페난트리딘 알칼로이드는 루테인 산(luteic acid)으로 염화된 형태로 존재할 것이다. 알칼로이드의 술페이트 또는 클로라이드를 루테인 산의 소듐 또는 포타슘 염과 반응시킨 후 결정화시켜 제조되는 상기 염은 본 발명의 목적에 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 특히, 생귀나린은 염증을 감소시키는데 도움이 되는 강력한 항-혈관형성 인자이다(Jong-Pil Eun 2004). 인 비보에서, 생귀나린은 마트리겔(Matigel)에서 및 닭 배아의 융모막요막(chorioallantoic membrane)에서 모세관 형성을 억제한다(Jong-Pil Eun 2004).

상기 벤조페난트리딘 알칼로이드는 상당한 항균, 항진균, 및 항트리코모나스 활성을 가질 뿐만 아니라, 거대세포바이러스(cytomegalovirus) 및 유두종바이러스(papillomavirus)에 대한 상당한 활성도 나타낸다. 이러한 이유로 진통 효과도 갖는 이들 알칼로이드, 생귀나린, 체레리트린 및 첼리도닌(chelidonine)의 원형(archetype)은 상이한 병인의 질염의 치료에 매우 유용하다. 이 화합물들은 서로 상승 작용을 하여 염증, 및 결과적으로는 증상을 감소시키고, 질환을 억제한다.

상기 기술된 벤조푸란 구조를 갖는 화합물은 그 자체 또는 크라메리아 트리안드라(Krameria triandra), 유포마티아 라우리나(Eupomatia laurina) 및 피퍼 에스피(Piper sp)의 추출물과 같은 그를 포함하는 추출물의 형태로서 존재할 수 있다. 크라메리아 트리안드라로부터 분리된, 특히 활성인 것으로 밝혀진, 화합물은 유포마테노이드 6(Eupomatenoid 6) 및 네오리그난 2-(2,4-디히드록시페닐)-5-(E)-프로페닐-벤조푸란으로 그램 양성 세균, 진균 및 혐기성 세균의 많은 균주에 항균 및 항진균 활성이 있는 것으로 입증되었다.

특히 바람직한 일 양태에 따르면, 또한 상기 조성물은 존재할 때 가려움 및/또는 통증을 없애는데 도움이 되는 잔토실룸 분게아눔 또는 에키나세아 안구스티폴리아의 추출물을 포함할 것이다. 이러한 작용은 카나비노이드(cannabinoid) CB2 및 CB1 수용체에 결합하는 이소부틸아미드의 존재 때문이다. 본 발명에 따른 제제는 "Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N. Y., USA에 기술된 것과 같은 잘 알려진 통상적인 방법에 따라 적절한 부형제와 함께 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 항문 생식기 영역의 외부 치료를 위해 다른 양립가능한 부형제와 함께 수성/유성 에멀젼 중에 알맞게 제제화될 것이다; 내부 치료를 위해, 상기 화합물은 질구(vaginal meatus)로 도입된 후 쉽게 붕괴되는 연질 캡슐 안의 오일 중에 현탁될 것이다.

본 발명에 따른 제제의 실시예는 크림, 연고, 분말, 로션 등, 내부 체온에서 분해되는 캡슐을 포함하는 질 페서리 또는 동등한 제제를 포함한다.

하기의 실시예는 본 발명의 범위를 제한함이 없이 본 발명을 예시한다.

실시예 1- 벤조푸란 화합물의 제조

A 단계. 2- 페녹시 -2',4'- 디메톡시아세토페논 (a)의 제조

2-부탄온 25 mL 중의 2-브로모-2',4'-디메톡시아세토페논 (5 g, 19.1 mmols)의 용액을 동일한 용매 20.0 mL 중의 페놀 (1.8 g, 19.1 mmols), K₂CO₃ (2.6 g, 19.1 mmols) 및 KI (41.5 mg, 0.25 mmols)의 현탁액에 첨가하였다. 그 후 용액을 20시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과시키고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 얻은 잔여물을 EtOAc 중에 용해시키고 10% NaOH 수용액으로 세척하고 그 후 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에서 증발시켰다. 최종적으로, 조 잔여물(crude residue)을 Et₂O로 세척하고 낮은 압력하에서 건조시켜 표제 화합물 4.4 g (수율: 84%)를 수득하였다.

단계 B. 2-(2',4'- 디메톡시페닐 ) 벤조푸란 (b)의 제조

12 g의 폴리포스포르산을 130.0 mL 자일렌 중의 단계 A에서 얻은 화합물(4.4 g, 16.2 mmols)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 냉각되도록 실온에 두었다. 그 후 용액을 가만히 따라내고(decant) 감압하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물 (3.7 g, 수율: 90%)을 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 C. 2-(2',4'- 디히드록시페닐 ) 벤조푸란 (1)의 제조

단계 B에서 제조한 화합물(3.7 g, 14.5 mmols) 및 피리딘 히드로클로라이드 (11.1 g, 96.4 mmols)의 혼합물을 45분 동안 225℃까지 가열시켰다. 형성된 적색 생성물을 10% HCl에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 반복해서 세척하고; 수집한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc= 7:3)에 의해 정제하였다. 벤젠으로부터의 결정화 후 41% 수율 (1.36 g)로 최종 화합물을 얻었다.

제제예 1

질구로 삽입되기 위한 연질 젤라틴 캡슐을 위한 오일 현탁액

마클레아야 코르다타 친지질성 추출물 (75%) 10 mg

2,4-디히드록시페닐-3-벤조푸란 10 mg

콩 레시틴 60 mg

밀랍 50 mg

식물 오일(Vegetable oil) 800 mg에 충분한 양까지 (q.s. to 800 mg)

제제예 2

크림( 수중유 에멀젼 ( oil - in - water emulsion ))

크라메리아 트리안드라의 추출물 0.4 g

마클레아야 코르다타 알칼로이드 분획 0.4 g

잔토실룸 분게아눔 친지질성 추출물 0.2 g

프로필렌 글리콜 10.00 g

이소프로필 미리스테이트(Isopropyl myristate) 5.00 g

세틸 알코올 5.00 g

폴리소르베이트 80 3.00 g

카르보머 0.40 g

메틸 파라히드록시 벤조에이트 0.10 g

프로필 파라히드록시 벤조에이트 0.05 g

정제수 100 g에 충분한 양까지

제제예 3

질 페서리

2,4-디히드록시페닐-3-벤조푸란 10 mg

마클레아야 알칼로이드 분획 3 mg

지방산의 글리세리드 2.0 g에 충분한 양까지

Claims

a) 벤조페난트리딘 알칼로이드; 및
b) R은 수소 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직선 또는 분지된 알킬 사슬 또는 아민, 니트로 기로 치환된 알킬 사슬일 수 있는 하기 식의 벤조푸란 화합물;

및 가능하게는
c) 잔토실룸 분게아눔 또는 에키나세아 안구스티폴리아의 추출물
을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서,
a) 생귀나린, 체레리트린 또는 첼리도닌 또는 그들의 유도체로부터 선택된 벤조페난트리딘 알칼로이드; 및
b) 상기 특정된 것과 같은 벤조푸란 화합물;
및 가능하게는
c) 잔토실룸 분게아눔 또는 에키나세아 안구스티폴리아의 추출물
을 포함하는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 다양한 구성성분은 하기의 범위 (단위 투여 당 중량)로 존재하는 것인 조성물:
a) 벤조페난트리딘 알칼로이드: 0.15 mg 내지 15 mg; 및
b) 벤조푸란 화합물: 0.2 내지 25 mg;
및 가능하게는
c) 잔토실룸 분게아눔 또는 에키나세아 안구스티폴리아의 추출물: 0.1 내지 10 mg.
제3항에 있어서, 상기 다양한 구성성분은 하기의 범위(단위투여 당 중량)로 존재하는 것인 조성물:
a) 벤조페난트리딘 알칼로이드: 0.4 내지 10 mg; 및/또는
b) 벤조푸란 화합물: 0.4 내지 10 mg;
및 가능하게는
c) 잔토실룸 분게아눔 또는 에키나세아 안구스티폴리아의 추출물: 0.2 내지 5 mg.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벤조페난트리딘 알칼로이드 생귀나린 및 체레리트린은 실질적으로 순수한 형태 또는 생귀나리아 카나덴시스, 마클레아야 코르다타, 마클레아야 미크로카르파 또는 첼리도니아 마주스의 추출물의 형태로서 유리 또는 염화된 형태로 존재하는 것인 조성물.
제5항에 있어서, 상기 벤조페난트리딘 알칼로이드는 루테인 산으로 염화된 형태로 존재하는 것인 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 식 1 및 2의 상기 벤조푸란 화합물은 그 자체 또는 그를 포함하는 추출물의 형태로 존재하는 것인 조성물.
제7항에 있어서, 상기 벤조푸란 화합물은 크라메리아 트리안드라, 유포마티아 라우리나 및 피퍼 에스피의 추출물의 형태로 존재하는 것인 조성물.
수성/유성 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 질 페서리 또는 동등한 제제, 크림, 연고, 분말, 로션 등의 형태인 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된 것과 같은 제제.
a) 벤조페난트리딘 알칼로이드; 및
b) 벤조푸란 화합물;
및 가능하게는
c) 잔토실룸 분게아눔 또는 에키나세아 안구스티폴리아의 추출물의
질 감염 및 이로 인한 염증 상태의 치료를 위한 국소 제제의 제조를 위한 용도.
제10항에 있어서, 상기 질 감염은 염증 문제와 관련한 다양한 원인으로 인한질염(vaginitis)인 것인 용도.