WO2019212110A1 - 피부 감염의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

피부 감염의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing or treating skin infections.
  • the skin covers the surface of the body, there are many opportunities for direct contact with various pathogens, such as filamentous fungi and candida, making it susceptible to infection.
  • pathogens such as filamentous fungi and candida
  • the skin and fur of the animal is parasitic due to various bacteria, fungi and yeasts are common skin diseases.
  • Pathogenic bacteria that cause various skin diseases in the skin of animals include Propionibacterium acnes, Borelia burgdorferi, staphilococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa and Proteus mirabilis, and pathogenic fungi include Microsporium canis, Microsporium gypseum and Trichophyton mentagrophytes.
  • antifungal agents for treating skin infections caused by these pathogenic fungi include Ampotericin B, clotrimazole, crinipan AD, fluconazole, and griseofulvin.
  • ketoconazole ketoconazole
  • triclinic acid triclinic acid
  • triclocarban triclocarban
  • benzalkonium chloride benzetonium chloride
  • antifungal agents or antimicrobial agents are difficult to purify, costly to manufacture, and have problems such as increased resistance to microorganisms, and do not exhibit antimicrobial effects in small amounts.
  • skin infections appear as a complex factor such as bacteria, fungi and yeasts, and thus have a disadvantage in that they do not exhibit antimicrobial activity against all of them.
  • the present specification is to provide a composition for the prevention or treatment of skin infections having a wide antibacterial spectrum is excellent in the treatment effect of skin infections and less side effects, no precipitate is produced.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating skin infections includes terbina hydrochloride, chlorhexidine gluconate and cyclopyroxolamine.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating skin infections is terbina hydrochloride, chlorhexidine gluconate, cyclopyroxolamine, tea tree oil, oat extract, blood Tosphingosine, salts of phytosphingosine, ceramides and ceramide derivatives alone or mixtures thereof.
  • the cosmetic composition for preventing or treating skin infections includes terbina hydrochloride, chlorhexidine gluconate and cyclopyroxolamine.
  • Composition for the prevention or treatment of skin infections does not produce a precipitate.
  • composition for preventing or treating skin infections is excellent in antimicrobial activity but less toxic to the skin and does not cause side effects even after long-term use.
  • composition for preventing or treating skin infections has a broad antimicrobial spectrum ranging from pathogenic bacteria, pathogenic fungi and yeasts.
  • 1 to 3 is a result of the formation of the inhibition zone which is the antimicrobial activity test results for Candida albicans of the composition according to the present specification.
  • 4 and 5 are graphs showing the results of antimicrobial activity against Candida albicans of the composition according to the present disclosure.
  • 6 to 15 are the results of the formation of the inhibitory band which is the antimicrobial activity test result for Candida parapsilosis of the composition according to the present specification.
  • 16 and 17 are graphs showing the results of antimicrobial activity against Candida parapsilosis of the composition according to the present disclosure.
  • 40 and 41 are graphs showing the results of antimicrobial activity against Aspergillus fumigatus of the composition according to the present disclosure.
  • composition for preventing or treating a skin infection includes terbinaphine hydrochloride, chlorhexidine gluconate and cyclopyroxolamine.
  • Skin infection according to the present specification mainly means skin infection due to pathogens, and includes skin diseases caused by various bacteria, fungi and yeasts.
  • Terbinafine Hydrochloride [Terbinafine Hydrochloride, [(2E) -6,6-dimethylhept-2-en-4-yn-1-yl] (methyl) (naphthalen-1-ylmethyl) aminehydrochloride) is represented by the following Chemical Formula 1 It can be dissolved in methanol, dichloromethane, ethanol and water as a fine white crystalline powder.
  • Terbinapine hydrochloride inhibits the synthesis of ergosterol by inhibiting squalene epoxidase, one of the enzymes involved in the synthesis of fungal cell membranes. This causes a change in the permeability of the cell membrane and lyses the fungus to act as an antifungal action.
  • the hydrochloric acid terbinapine may be included in an amount of 0.1 to 10 parts by weight, preferably 0.1 to 5 parts by weight, or 0.1 to 2 parts by weight, based on the composition.
  • the antibacterial activity is excellent, but the skin is less irritant and does not show toxicity even after long-term use.
  • terbina hydrochloride in the above range, it can be prevented from generating a precipitate by further including malic acid and sodium borate described later.
  • the chlorhexidine gluconate may be an aqueous 2-gluconate solution of chlorhexidine represented by the following Formula 2.
  • the chlorhexidine gluconate exhibits antimicrobial activity against various bacteria and fungi, including gram-positive and gram-negative bacteria.
  • the chlorhexidine gluconate is a liquid substance in which gluconic acid and chlorhexidine are combined.
  • the glohexidine tends to react with other anions than gluconic acid to form precipitates.
  • chloride ions can bind to the chlorhexidine to form a precipitate.
  • a precipitate may be produced by the combination of chloride ions of chlorhexidine and terbinaline hydrochloride.
  • composition for preventing or treating a skin infection may further include malic acid and sodium borate.
  • the composition for preventing and treating skin infection may have a pH value in the range of 5.3 to 5.7.
  • Mallic acid is one of the polycarboxylic acids and can serve as an ion scavenger and prevent the generation of precipitates.
  • the maleic acid unlike citric acid, oxalic acid, tartaric acid may play a role of preventing a precipitate derived from chlorohexidine gluconate.
  • Malic acid may be included in an amount of 0.5 to 2.0 parts by weight based on the composition.
  • Sodium borate can prevent the formation of a precipitate, unlike sodium chloride, ammonia water, sodium citrate, ammonium carbonate, as can be confirmed through the experimental example described later.
  • Sodium borate can adjust the pH of a composition that is altered by maleic acid.
  • Sodium borate may be included in an amount of 0.3 to 0.5 parts by weight based on the composition.
  • the present invention is not limited thereto, and sodium borate may be adjusted in an appropriate amount such that the composition has a pH value within the above range.
  • the chlorhexidine gluconate may be included in an amount of 0.1 to 20 parts by weight based on the composition. Preferably 1 to 10 parts by weight, or 0.1 to 4 parts by weight. When included in the above range is excellent antibacterial activity and less irritation to the skin.
  • it may further include malic acid and sodium borate to prevent the formation of a precipitate.
  • cyclopyroxolamine (Ciclopirox Olamine, C12H17NO2C2H7NO, [2 (1H) -Pyridinone, 6-cyclohexyl-1-hydroxy-4-methyl-compound with 2-aminoethanol (1: 1)]) is represented by the following Chemical Formula 3 It is expressed as an olamine salt form of cyclopirox.
  • Cyclopyroxolamine is a synthetic antimicrobial agent with antibacterial and anti-inflammatory action with a synthetic antimicrobial action. Cyclopyroxe exerts its function by inhibiting the availability of cofactors essential for enzymes by binding and chelating trivalent cations such as Fe 3+ and Al 3+ . This can result in the loss of activity of enzymes essential for cell metabolism, organization of cell wall structures and other important cellular functions. Cyclopyrox can also exhibit anti-inflammatory activity by inhibiting 5-lipoxygenase and cyclooxygenase (COX).
  • COX 5-lipoxygenase and cyclooxygenase
  • the cyclopyroxolamine may be included in an amount of 0.1 to 10 parts by weight, preferably 0.1 to 6 parts by weight, or 1 to 5 parts by weight based on the composition.
  • microorganisms such as pathogenic bacteria, fungi and yeast
  • pathogenic bacteria fungi and yeast
  • the bacteria can be activated and cause secondary diseases.
  • the combination of terbinaic acid hydrochloride, chlorhexidine gluconate, and cyclopyroxolamine is used, the spectrum of antimicrobial activity to bacteria, fungi, and yeast is broadened, and thus, excellent antimicrobial activity is obtained even with a small amount. More suitable for animals.
  • the composition according to the present disclosure may be applied as a cosmetic composition as well as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of skin infection.
  • composition for preventing or treating a skin infection of the present invention may further include a tea tree oil (oat), oat extract, phytosphingosine, salts thereof, ceramides and ceramide derivatives alone or in a mixture thereof. have.
  • tea tree oil oat
  • oat extract oat extract
  • phytosphingosine salts thereof
  • ceramides and ceramide derivatives alone or in a mixture thereof.
  • the tea tree oil has antibacterial properties, especially when used in combination with hydrochloric acid terbinafine, chlorhexidine gluconate and cyclopyroxolamine, the antimicrobial activity is further increased by natural extracts and does not cause any side effects even after long-term use. . It also helps to swell the edema caused by infection and to relieve erythema.
  • the tea tree oil refers to a pale yellow essential oil obtained from a tea tree named Melaleuca alternifolia.
  • the tea tree oil may be prepared according to a conventional method. Specifically, the tea tree oil may be obtained by separating the solution obtained by extracting the fresh leaf of the tea tree or the tip portion of the twig by steam distillation.
  • the tea tree oil contains more than 48 kinds of components, mainly 1-terpinen-4-ol, ⁇ -pinene, ⁇ -terpinene ( ⁇ - terpinene, ⁇ -cimen, ⁇ -terpinene, tefpinolene, ⁇ -terpineol, 1,8-cineol (1,8) terpenes such as -cineol).
  • the tea tree oil may be included in an amount of 0.1 to 10 parts by weight, and preferably 1 to 5 parts by weight, based on the composition. When included in the above range can increase the antimicrobial effect of the composition of the present invention and alleviate the symptoms of skin infections such as erythema, while inhibiting the overgrowth of microorganisms other than pathogenic microorganisms.
  • the oat extract may relieve skin itching due to infection and may impart moisturizing power to the skin.
  • even long-term use as a natural extract has fewer side effects, and when used in combination with terbina hydrochloride and chlorhexidine gluconate hydrochloride can further enhance the treatment and prevention of skin infections caused by pathogens.
  • the oat extract is obtained from the grain oven (Avena sativa). Oats are rich in minerals such as high quality protein, phosphorus, magnesium and calcium.
  • the oat extract can be obtained by extracting the conventional grain extract manufacturing method.
  • the ground product obtained by drying or grinding the oats may be extracted with a solvent selected from the group consisting of distilled water, an organic solvent and a mixture thereof, and two or more solvents may be sequentially used depending on the polarity of the organic solvent.
  • a solvent selected from the group consisting of distilled water, an organic solvent and a mixture thereof, and two or more solvents may be sequentially used depending on the polarity of the organic solvent.
  • the organic solvent may be used without limitation, those known in the art, specifically, lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butanol, glycerol, ethylene glycol, propylene glycol, 1, 3-butylene glycol, and the like.
  • Polyhydric alcohols and petroleum ether, methyl acetate, ethyl acetate, benzene, hexane, methylene chloride, diethyl ether, dichloromethane, chloroform, acetone alone or a mixture thereof may be used selected from the group consisting of.
  • it can be extracted using water, ethanol or mixtures thereof to reduce irritation and toxicity to the skin.
  • the content of the solvent during the extraction is added in an amount of 1 to 15% by volume based on the dry weight of the pulverized product and then heated by 50 to 100 ° C. for 1 to 24 hours to extract, or a low temperature of 4 to 25 ° C.
  • a cold immersion method is used which is deposited at temperatures for 1-20 days.
  • the extract filtrate obtained at this time is dehydrated or desolvated, and then concentrated under reduced pressure or lyophilized, and then blended into a composition for preventing or treating skin infection of the present invention in liquid or powder form.
  • the oat extract may be included in an amount of 0.1 to 10.0 parts by weight based on the composition, preferably 1 to 5 parts by weight. When included in the above range can be obtained by the effect of using the oat extract, there is no difficulty in formulating a variety of good feeling.
  • the phytosphingosine has a molecular formula of C 18 H 39 NO 3 , and may be represented by the following Chemical Formula 4.
  • the phytosphingosine is produced by the decomposition of ceramide on the skin surface and is present in the stratum corneum by about 1 to 2%.
  • the phytosphingosine may further increase the antibacterial activity of the composition of the present invention when used in combination with terbinaphine hydrochloride and chlorhexidine gluconate hydrochloride to antibacterial action against external pathogens.
  • by promoting the synthesis of ceramide may reduce the inflammation caused by skin infections and improve the skin regeneration ability to play a role in the rapid recovery of skin wounds.
  • the phytosphingosine may be included in an amount of 0.005 to 1 parts by weight, and preferably 0.005 to 0.1 parts by weight, based on the composition. When included in the above range can improve the skin regeneration ability and increase the antibacterial ability to achieve the purpose of using phytosphing gosin, there is no difficulty in formulating.
  • the phytosphingosine may be used in the form of its salt within the scope of not impairing the object of the present invention such as phytosphingosine hydrochloride.
  • the ceramide is the most important lipid of intercellular lipids (total 40-50%) to prevent moisture evaporation and to maintain moisture to serve to provide moisture to the skin. In addition, it improves the function of the skin protective barrier of the stratum corneum to prevent skin infections and allow skin infections to heal faster.
  • the ceramide derivatives increase the regenerative capacity of the skin to further increase the skin infection treatment effect as well as provide moisturizing power to the skin.
  • the ceramide derivatives may include bishydroxyethyl biscetyl maloamide, hydroxypropyl bispamitamide MEA, and hydroxypropyl bislauramiamide according to lipophilic chain length and hydrophilic group. Hydroxypropyl bislauramide MEA), Hydroxypropyl bisstearoylamide MEA, and Hydroxypropyl bisstearoylamide MEA, or a mixture thereof, may be used alone or in combination. Can be.
  • the ceramide or ceramide derivative may be included in an amount of 0.005 to 1 parts by weight, and preferably 0.005 to 0.1 parts by weight based on the composition. When included in the above range can improve the skin regeneration ability while improving the therapeutic effect of skin infection to achieve the object of the present invention, including ceramide or ceramide derivatives, there is no difficulty in formulating.
  • composition for preventing or treating a skin infection of the present invention may be formulated into an external preparation for skin as a pharmaceutical composition.
  • effective ingredient for administration may further comprise one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol and ethanol may be used alone or in a mixture thereof, if necessary.
  • other conventional additives such as buffers and bacteriostatic agents can be added.
  • It may also be formulated by additionally adding diluents, dispersants, surfactants, binders and lubricants.
  • it may be preferably formulated according to each disease or component by a suitable method in the art or using a method disclosed in Remington's Pharmaceutical Science (Recent Edition), Mack Publishing Company, Easton PA.
  • compositions of the present invention are preferably administered topically and may be provided in the form of ointments, creams, emulsions, plasters, powders, impregnation pads, solutions, gels, sprays, lotions or suspensions for the treatment of skin and mucous membranes.
  • Preferred dosages of the pharmaceutical compositions of the present invention vary depending on the condition, condition, extent of disease, form of drug, route of administration and duration of the patient, but may be appropriately selected by those skilled in the art. Preferably it is applied to the affected area several times by about 10-30 ml or 10-30 g once. The dosage does not limit the scope of the invention in any aspect.
  • compositions for the treatment and prevention of skin infections of the invention may be prepared as cosmetic compositions.
  • the cosmetic composition of this invention can mix
  • natural animal and vegetable fats and oils such as lanolin and squalene, higher alcohols such as stearyl alcohol and isostearyl alcohol, moisturizing agents such as higher fatty acids, glycerin, hyaluronic acid, vitamin C, vitamin E, ultraviolet absorbers, and ultraviolet ray shielding agents.
  • Preservatives, viscosity modifiers, pigments, fragrances and the like can be blended in any amount as required by those skilled in the art.
  • the cosmetic composition may have a formulation such as lotion, cream, cleansing cream, cleansing foam, cleansing water, powder, essence, pack, ointment, soap or shampoo.
  • KCCM ATCC Strain name Used badge Incubation temperature 60450 28188 Trichophyton rubrum Sabouraud's agar 30 °C 11894 12078 Malassezia furfur YM 30 °C Candida albicans YM 30 °C 51287 Candida tropicalis YM 30 °C 50701 Candida glabrata YM 25 °C 50030 Candida parapsilosis YM 24 °C 11655 Candida krusei YM 24 °C 50544 2344 Cryptococcus neoformans YM 26 °C 60044 16883 Aspergillus flavus Czapek 24 °C 60072 Microsporum canis Sabouraud's agar 28 °C 60331 96918 Asoergillus fumigatus PDA 24 °C 60449 28185 Trichophyton mentagrophytes Sabouraud's agar 25 °C
  • ⁇ 'CiO' means 'cyclopyroxolamine
  • ⁇ 'CHX' means 'chlorhexidine gloconate'
  • Candida albicans, Candida prapsilosis, Candida krusei and Aspergillus fumigatus as an indicator to determine the antimicrobial activity of the composition according to the present specification was conducted.
  • 1 to 3 is a result of the formation of the inhibition zone which is the antimicrobial activity test results for Candida albicans of the composition according to the present specification.
  • 4 and 5 are graphs showing the results of antimicrobial activity against Candida albicans of the composition according to the present disclosure.
  • FIG. 5 is an enlarged graph of a portion of a suppressor (y-axis) in FIG. 4.
  • Candida albicans is a strain involved in candidiasis, atopic dermatitis, etc. of the animal, and the inhibition band of the existing product in the strain was 27 mm, and the new sample of all concentrations except the 0.2% CiO concentration was larger than the existing product. Inhibitors were formed.
  • sample C3 having a 0.3% CiO concentration a large suppression band of 34 mm or more was formed from a sample having a CHX concentration of 0.6% or more, and the value increased in a concentration-dependent manner.
  • the rest of the samples except C3 showed a tendency to decrease the size of the inhibitor band from more than 0.6% of CHX concentration, and the size of the inhibitor band also increased as the CiO concentration increased.
  • 6 to 15 are the results of the formation of the inhibitory band which is the antimicrobial activity test result for Candida parapsilosis of the composition according to the present specification.
  • 16 and 17 are graphs showing the results of antimicrobial activity against Candida parapsilosis of the composition according to the present disclosure.
  • FIG. 17 is an enlarged graph of a portion of a suppressor (y-axis) in FIG. 16.
  • the inhibitory band of the existing product was found to be 34 mm, and unlike C. albicans, only 0.2% CiO concentration showed a larger inhibitory band than the conventional product. Did not show an increasing tendency. However, the C2 and C3 samples showed a tendency to decrease the size of the inhibitor band as the CHX concentration increased.
  • FIG. 29 is an enlarged graph of a portion of a suppressor (y-axis) in FIG. 28.
  • the suppression band of the existing product was found to be 41.3 mm, and it was confirmed that no new sample showed a large error with the existing product as a whole. (Because the restraint size is measured by the experimenter's hand, it is judged to be an error range from 2 to 3 mm.) The size of the inhibitor is decreasing and then increasing again from 0.7%.
  • 40 and 41 are graphs showing the results of antimicrobial activity against Aspergillus fumigatus of the composition according to the present disclosure.
  • FIG. 41 is an enlarged graph of a portion of a suppressor (y-axis) in FIG. 40.
  • Aspergillus fumigatus is a disease-causing agent that infects animals' ears, nose and respiratory system.
  • the inhibitor of the existing product was found to be 35 mm, and the new sample showed higher antimicrobial activity than the existing product.
  • C10 samples with the highest CiO concentrations showed high antimicrobial activity.
  • the effect of CHX concentration was mainly observed in samples with a CiO concentration of 0.6% or less, but there was no significant error in the reduction due to a difference of 1-2mm when comparing 0.2% and 0.8%.
  • composition of the present invention in combination with terbinaline hydrochloride may also cause precipitation.
  • it may further include malic acid and sodium borate to prevent the formation of precipitates of terbina hydrochloride.
  • a description will be given of the precipitation production experiments of terbinaline hydrochloride.
  • a liquid formulation containing hydrochloric acid terbinafine, chlorhexidine gluconate and cyclopyroxolamine is prepared as shown in Table 3 below. Malic acid or polycarboxylic acid other than malic acid is added to the prepared liquid formulation, and the presence or absence of a precipitate is observed.
  • malic acid, citric acid, oxalic acid, tartaric acid are prepared with a polycarboxylic acid such as malic acid.
  • polycarboxylic acid was added as 0.1, 0.3, 0.5, 0.7, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0 (w / v%), and then chlorhexidine glue using a pH adjuster. The pH is adjusted to a stable pH 5.0.
  • the liquid formulations were stored under accelerated conditions of 40 ⁇ 2 ° C. and relative humidity of 75 ⁇ 5% to observe the occurrence of precipitates.
  • chlorhexidine gluconate is 0.1 wt%
  • terbinapine hydrochloride is 0.1 wt%
  • cyclopyroxol ol It can be seen that when the amine is 0.1 wt% to 6.0 wt%, no precipitate occurs.
  • sodium borate may be added as malic acid and a pH adjuster to prevent the occurrence of precipitates.
  • the content of the malic acid and sodium borate is 0.5 to 2.0% by weight and 0.3 to 0.5% by weight, respectively, and the pH value ranges from 5.3 to 5.7.

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Abstract

본 명세서는 피부 감염증 치료 효과가 우수하고 부작용이 적은 피부 감염의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. 본 발명의 피부 감염의 예방 또는 치료용 약학적조성물 또는 화장료 조성물은 염산 테르비나핀, 클로르헥시딘 글루 콘산염 및 시클로피록스 올아민을 포함한다.

Description

피부 감염의 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 피부 감염의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
피부는 신체의 표면을 덮고 있으므로 피부 사상균, 칸디다 등의 여러 병원체에 직접 접촉될 기회가 많아 감염되기 쉽다. 더군다나 동물의 피부 및 털에는 각종 세균, 곰팡이 및 효모균 등이 기생하여 피부 질환이 흔하게 나타난다.
동물의 피부에서 각종 피부 질환을 유발하는 병원성 세균으로는 Propionibacterium acnes, Borelia burgdorferi, staphilococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa 및 Proteus mirabilis 등이 있고, 병원성 진균으로는 Microsporium canis, Microsporium gypseum 및 Trichophyton mentagrophytes 등이 있다.
현재 이러한 병원성 진균에 의한 피부 감염을 치료하기 위한 항진균제로 암포테리신 비(Ampotericin B), 클로트 리마졸(clotrimazole), 크리니판 에이디(crinipan AD), 플루코나졸(fluconazole), 그리세오풀빈 (griseofulvin) 또는 케토코나졸(ketoconazole) 등이 사용되고 있으며, 항균제로 트리클로산(triclinicacid), 트리클로카반 (triclocarban), 염화벤잘코늄 benzalkonium chloride) 또는 염화벤제토늄(benzetonium chloride) 등이 사용 되고 있다.
그러나, 이러한 항진균제 또는 항균제는 정제과정이 까다롭고 제조비용이 많이 들며, 미생물에 대한 내성이 증가하는 문제점 등이 있고, 소량으로는 항균 효과를 나타내지 못한다. 또한, 피부 감염증은 세균, 진균 및 효모 등의 복합적인 요인으로 나타나므로 이들 모두에 대해 항균 활성을 나타내지 못한다는 단점이 있다.
본 명세서는 항균 스펙트럼이 넓어 피부 감염증 치료 효과가 우수하고 부작용이 적으며, 침전물이 생성되지 않는 피부 감염의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
본 명세서는 상기 언급된 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명의 일 실시예에 따른 피부 감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 염산 테르비나핀, 클로르헥시딘 글루콘산염 및 시클로피록스 올아민을 포함한다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명의 다른 실시예에 따른 피부 감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 염산 테르비나핀, 클로르헥시딘 글루콘산염, 시클로피록스 올아민, 티트리 오일, 귀리 추출물, 피토스핑고신, 피토스핑고신의 염, 세라마이드 및 세라마이드 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 단독 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명의 일 실시예에 따른 피부 감염의 예방 또는 치료용 화장료 조성물은 염산 테르비나핀, 클로르헥시딘 글루콘산염 및 시클로피록스 올아민을 포함한다.
본 발명의 기타 구체적인 사항들은 상세한 설명 및 도면들에 포함되어 있다.
본 명세서의 일 실시예에 따른 피부 감염의 예방 또는 치료용 조성물은 침전물이 생성되지 않는다.
본 명세서의 일 실시예에 따른 피부 감염의 예방 또는 치료용 조성물은 항균 활성이 우수하면서도 피부에 대한 독성이 적고 장기간 사용하여도 부작용을 일으키지 않는다.
본 명세서의 일 실시예에 따른 피부 감염의 예방 또는 치료용 조성물은 병원성 세균, 병원성 진균 및 효모균에 이르기 까지 항균 스펙트럼이 넓다.
본 발명의 효과들은 이상에서 언급된 효과로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1 내지 도 3은 본 명세서에 따른 조성물의 Candida albicans에 대한 항균활성 실험결과인 억제대 형성 결과이다.
도 4 및 도 5는 본 명세서에 따른 조성물의 Candida albicans에 대한 항균활성 실험결과 그래프이다.
도 6 내지 도 15는 본 명세서에 따른 조성물의 Candida parapsilosis에 대한 항균활성 실험결과인 억제대 형성 결과이다.
도 16 및 도 17은 본 명세서에 따른 조성물의 Candida parapsilosis에 대한 항균활성 실험결과 그래프이다.
도 18 내지 도 27은 본 명세서에 따른 조성물의 Candida krusei에 대한 항균활성 실험결과인 억제대 형성 결과이다.
도 28 및 도 29는 본 명세서에 따른 조성물의 Candida krusei에 대한 항균활성 실험결과 그래프이다.
도 30 내지 도 39는 본 명세서에 따른 조성물의 Aspergillus fumigatus에 대한 항균활성 실험결과인 억제대 형성 결과이다.
도 40 및 도 41은 본 명세서에 따른 조성물의 Aspergillus fumigatus에 대한 항균활성 실험결과 그래프이다.
본 명세서에 개시된 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나, 본 명세서가 이하에서 개시되는 실시예들에 제한되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시예들은 본 명세서의 개시가 완전하도록 하고, 본 명세서가 속하는 기술 분야의 통상의 기술자(이하'당업자')에게 본 명세서의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본명세서의 권리 범위는 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 명세서에서 사용된 용어는 실시예들을 설명하기 위한 것이며 본 명세서의 권리 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함한다. 명세서에서 사용되는 "포함한다(comprises)" 및/또는 "포함하는(comprising)"은 언급된 구성요소 외에 하나 이상의 다른 구성요소의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다. 명세서 전체에 걸쳐 동 일한 도면 부호는 동일한 구성 요소를 지칭하며, "및/또는"은 언급된 구성요소들의 각각 및 하나 이상의 모든 조합을 포함한다.
다른 정의가 없다면, 본 명세서에서 사용되는 모든 용어(기술 및 과학적 용어를 포함)는 본 명세서가 속하는 기술분야의 통상의 기술자에게 공통적으로 이해될 수 있는 의미로 사용될 수 있을 것이다. 또한, 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 용어들은 명백하게 특별히 정의되어 있지 않는 한 이상적으로 또는 과도하게 해석되지 않는다.
이하, 당업자가 명확하게 이해할 수 있도록 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서에 따른 피부 감염의 예방 또는 치료용 조성물은 염산 테르비나핀, 클로르헥시딘 글루콘산염 및 시클로피록스 올아민을 포함한다. 본 명세서에 따른 피부 감염은 주로 병원균으로 인한 피부 감염을 의미하는 것이며, 다양한 세균, 곰팡이 및 효모 등에 의한 피부 질환을 포함한다.
상기 염산 테르비나핀(Terbinafine Hydrochloride, [(2E)-6,6-dimethylhept-2-en-4-yn-1-yl](methyl)(naphthalen-1-ylmethyl)aminehydrochloride)은 하기 화학식 1로 표현될 수 있으며, 흰색의 미세한 결정성 분말로 메탄올, 디클로로메탄, 에탄올 및 물에 용해될 수 있다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2018013614-appb-I000001
상기 염산 테르비나핀은 진균의 세포 멤브레인의 합성에 관여하는 효소 중 하나인 스쿠알렌 에폭시다제(squalene epoxidase)를 저해하여 에르고스테롤 (ergosterol)의 합성을 저해한다. 이에 의해 세포 멤브레인의 투과성에 변화를 일으키고 진균을 용해(lysis)시켜 항진균 작용을 한다.
상기 염산 테르비나핀은 조성물에 대하여 0.1 내지 10 중량부로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량부, 또는 0.1 내지 2 중량부로 포함될 수 있다. 상기 범위로 포함되는 경우 항균 활성이 우수하면서도 피부에 자극이 적고 장기간 사용시에도 독성을 나타내지 않는다. 또한, 상기 범위의 염산 테르비나핀을 포함하는 경우, 후술하는 말릭산과 붕산 나트륨을 더 포함하여 침전물이 생성되는 것을 방지할 수 있다.
예시적인 실시예에서, 상기 클로르헥시딘 글루콘산염(Chlorhexidine gluconate)은 하기화학식 2로 표현되는 클로르헥시딘의 2 글루콘산염 수용액일 수 있다.
<화학식 2>
Figure PCTKR2018013614-appb-I000002
상기 클로르헥시딘 글루콘산염은 그램-양성 및 그램-음성 박테리아를 포함하여 다양한 세균 및 곰팡이에 대하여 항균 활성을 나타낸다. 상기 클로르헥시딘 글루콘산염은 클루콘산과 클로르헥시딘이 결합된 액상 물질이다. 상기 글로르헥시딘은 글루콘산보다 다른 음이온과 반응하여 침전물을 형성하는 경향이 있다.
대부분의 액상 의약품의 경우 염화 이온을 포함한 부형제를 포함하고 있으므로, 상기 염화 이온은 상기 클로르 헥시딘과 결합하여 침전물을 생성시킬 수 있다. 더욱이, 상기 클로르헥시딘 글루콘산염이 염산 테르비나핀과 복합 제형으로 사용되는 경우, 클로르헥시딘과 염산 테르비나핀의 염화 이온의 결합으로 침전물이 생성될 수 있다.
일 실시예에 따른 피부 감염의 예방 또는 치료용 조성물은 말릭산 및 붕산나트륨을 더 포함할 수 있다. 예시적인 실시예에서, 피부 감염의 예방 및 치료용 조성물은 pH 값의 범위가 5.3 내지 5.7일 수 있다.
말릭산(mallic acid)은 폴리카르복실산 중 하나이고, 이온 스캐빈저(scavenger)로서 역할을 수행하고 침전물의 발생을 방지할 수 있다. 후술하는 실험예를 통해 확인할 수 있는 바와 같이, 말릭산은 구연산, 옥살릭산, 타르타르산과 달리 클로로헥시딘 글루콘산염으로부터 유래되는 침전물을 방지하는 역할을 수행할 수 있다. 말릭산은 조성물에 대하여 함량이 0.5 내지 2.0 중량부로 포함될 수 있다.
붕산 나트륨은 후술하는 실험예를 통해 확인할 수 있는 바와 같이, 염화나트륨, 암모니아수, 구연산나트륨, 탄산암묘늄과 달리 침전물의 형성을 방지할 수 있다. 붕산 나트륨은 말릭산에 의해 변하는 조성물의 pH를 조절할 수 있다.
붕산 나트륨은 조성물에 대하여 함량이 0.3 내지 0.5 중량부로 포함될 수 있다. 다만, 이에 제한되는 것은 아니며, 붕산 나트륨은 조성물이 상술한 범위 내의 pH 값을 갖도록 적절한 함량이 조절될 수 있다.한편, 상기 클로르헥시딘 글루콘산염은 조성물에 대하여 0.1 내지 20 중량부로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 10 중량부, 또는 0.1 내지 4 중량부로 포함될 수 있다. 상기 범위로 포함되는 경우 항균 활성이 우수하며 피부에 대한 자극이 적다. 또한, 상기 범위의 클로로헥시딘 글루콘산염을 포함하는 경우, 말릭산과 붕산 나트륨을 더 포함하여 침전물이 생성되는 것을 방지할 수 있다.
상기 시클로피록스 올아민(Ciclopirox Olamine, C12H17NO2·C2H7NO, [2(1H)-Pyridinone, 6-cyclohexyl-1-hydroxy-4-methyl-compound with 2-aminoethanol (1:1)])은 하기 화학식 3으로 표현되며, 시클로피록스(ciclopirox)의 올아민(olamine)염 형태이다.
<화학식 3>
Figure PCTKR2018013614-appb-I000003
시클로피록스 올아민은 합성 항균 작용을 하는 항균 및 항염증 작용을 가진 합성 항균제이다. 시클로피록스는 Fe3+ 및 Al3+와 같은 3가의 양이온에 결합하고 킬레이트함으로써 효소에 필수적인 보조 인자의 이용 가능성을 억제함으로써 그 작용을 발휘한다. 이것은 세포 대사, 세포벽 구조의 조직화 및 다른 중요한 세포 기능에 필수적인 효소의 활성을 상실 시킬 수 있다. 또한 시클로피록스는 5-lipoxygenase와 cyclooxygenase(COX)를 억제함으로써 항염증 활성을 나타낼 수 있다.
상기 시클로피록스 올아민은 조성물에 대하여 0.1 내지 10 중량부로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.1 내지 6 중량부, 또는 1 내지 5중량부로 포함될 수 있다.
또한, 상기 염산 테르비나핀 및 클로르헥시딘 글루콘산염과 병용하는 경우 각각 단독으로 사용하였을 때 활성을 나타내지 못했던 병원성 세균, 진균 및 효모균에도 활성을 나타내고 소량 사용하는 경우에도 우수한 항균 활성을 나타내므로 피부에 대한 자극을 줄일 수 있다.
동물의 피부에는 병원성 세균, 진균 및 효모균등 다양한 미생물이 기생하는 바, 세균만 사멸시키면 진균이 활성 화되거나 진균을 사멸시키면 세균이 활성화되어 2차적인 질병의 원인이 될 수 있다. 상기 염산 테르비나핀, 클로르헥시딘 글루콘산염 및 시클로피록스 올아민을 조합하여 사용하는 경우에는 세균, 진균 및 효모에까지 항균 활성의 스펙트럼이 넓어 지면 소량 사용으로도 우수한 항균활성을 나타내므로 피부 자극이 줄어 동물용으로 더욱 적합하다. 게다가, 피부 외용제로 사용시 미백 작용도 할 수 있어 본 명세서에 따른 조성물은 피부 감염의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물 뿐만 아니라 화장료 조성물로도 적용이 가능하다.
본 발명의 피부 감염의 예방 또는 치료용 조성물은 티트리 오일(teatree oil), 귀리 추출물, 피토스핑고신, 이의 염, 세라마이드 및 세라마이드 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 단독 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다.
상기 티트리 오일은 항균력을 가지고 있으며, 특히 염산 테르비나핀, 클로르헥시딘 글루콘산염 및 시클로피록스 올아민과 병용시 항균력이 더욱 증대되며 천연 추출물로 피부에 자극이 없고 장기간 사용하여도 부작용이 나타나지 않는다. 또한, 감염으로 인한 부종을 진정시키며 홍반을 완화시키는 역할도 수행한다.
상기 티트리 오일은 학명이 멜라레카 알터니폴리아 (Melaleucaalternifolia)인 티트리로부터 얻은 담황색 정유를 의미한다.
상기 티트리 오일은 통상의 방법에 따라 제조할 수 있는데, 구체적으로, 티트리의 신선한 잎이나 작은 가지의 선단 부분을 스팀 증류로 추출하여 얻은 용액을 분리함으로써 얻을 수 있다.
상기 티트리 오일에는 48종류 이상의 성분이 함유되어 있으며, 주로 1-테르피넨-4-올(1-terpinen-4-ol), α-피 넨(α-pinene), α-테르피넨(α-terpinene), ρ-시멘(ρ-cimen), γ-테르피넨(γ-terpinene), 테프피놀렌(terpinolene), α-테르피네올(α-terpineol), 1,8-시네올(1,8-cineol) 등의 테르펜류 성분이다.
상기 티트리 오일은 조성물에 대하여 0.1 내지 10 중량부로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 5 중량부로 포함될 수 있다. 상기 범위로 포함되는 경우 본 발명의 조성물의 항균 효과를 증대 시키고 홍반 등의 피부 감염 증상을 완화시키는 한편, 병원성 미생물이 아닌 다른 미생물 들의 과대 증식을 억제할 수 있다.
상기 귀리 추출물은 감염으로 인한 피부 가려움증을 완화할 수 있으며, 피부에 보습력을 부여할 수 있다. 또한, 천연 추출물로 장기간 사용하여도 부작용이 적을 뿐만 아니라 염산 테르비나핀 및 클로르헥시딘 글루콘산염과 병용 사용시 병원균으로 인한 피부 감염증의 치료 및 예방 효과를 더욱 증대 시킬 수 있다.
상기 귀리 추출물은 곡류인 귀리(Avena sativa)에서 얻어진다. 귀리는 양질의 단백질, 인, 마그네슘, 칼슘 등의 무기물이 풍부하다. 상기 귀리 추출물은 통상의 곡물 추출물 제조 방법으로 추출하여 얻을 수 있다.
구체적으로, 귀리를 건조시키거나 그대로 분쇄하여 얻어진 분쇄물에, 증류수, 유기용매 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매로 추출될 수 있으며, 유기용매의 극성에 따라 순차적으로 2종 이상의 용매를 사용할 수 있다. 상기 유기용매는 당업계에 공지된 것이 제한없이 사용될 수 있으며, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 부탄올 등의 저급 알코올, 글리세롤, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 1, 3-부틸렌 글리콜 등의 다가 알코올 및 석유에테르, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 벤젠, 헥산, 메틸렌클로라이드, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤 등의 탄화수소계 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 단독 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 피부에 대한 자극 및 독성을 줄이기 위해 물, 에탄올 또는 이들의 혼합물을 사용하여 추출할 수 있다.
추출 시 용매의 함량은 분쇄물의 건조 중량에 대하여 1 내지 15 부피비의 양으로 첨가한 후 50 ℃ 내지 100 ℃ 에서 1 내지 24시간 동안 가열하여 추출하는 온침 방법을 사용하거나, 4 ℃ 내지 25 ℃의 낮은 온도에서 1 내지 20일간 침적시키는 냉침 방법을 사용한다. 이 때 얻어진 추출 여액을 탈수 또는 탈용매화한 후 감압 농축 또는 동결 건조하여 액상 또는 분말 형태로 본 발명의 피부 감염의 예방 또는 치료용 조성물에 배합된다.
상기 귀리 추출물은 조성물에 대하여 0.1 내지 10.0 중량부로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 5 중량부로 포함될 수 있다. 상기 범위로 포함되는 경우 귀리 추출물의 사용에 따른 효과를 얻을 수 있고, 사용감도 좋아 각종 제형화에 어려움이 없다.
상기 피토스핑고신(phytosphingosine)은 분자식이 C18H39NO3이고, 하기 화학식 4로 표현될 수 있다.
<화학식 4>
Figure PCTKR2018013614-appb-I000004
상기 피토스핑고신은 피부 표면에서 세라마이드가 분해되면서 생성되는 것으로 각질층에 약 1~2%정도 존재한다. 상기 피토스핑고신은 외부 병원균에 대해 항균 작용을 하여 염산 테르비나핀 및 클로르헥시딘 글루콘산염과 병용시 본 발명의 조성물의 향균력을 더욱 증대시킬 수 있다. 또한, 세라마이드 합성을 촉진시켜 피부 감염으로 인한 염증을 완화시키고 피부 재생 능력을 향상시켜 피부 상처를 빠르게 회복시키는 역할을 할 수 있다.
상기 피토스핑고신은 조성물에 대하여 0.005 내지 1 중량부로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.005 내지 0.1 중량부로 포함될 수 있다. 상기 범위로 포함되는 경우 피부 재생 능력이 향상되고 항균력을 증대시켜 피토스핑 고신을 사용하는 목적을 달성할 수 있으며, 제형화에 어려움이 없다.
상기 피토스핑고신은 피토스핑고신 염산염 등 본 발명의 목적을 해치지 않는 범위내에서 그 염의 형태로 사용하여도 무방하다.
상기 세라마이드는 세포간 지질(intercellular lipids)의 가장 중요한 지질로서(전체 40~50%) 수분 증발을 막고 수분을 유지할 수 있어 피부에 보습력을 제공하는 역할을 한다. 또한, 피부 각질층의 피부 보호 장벽 기능을 향상시키므로 피부 감염을 예방하며 피부 감염증이 보다 빠른 속도로 치유될 수 있도록 한다.
상기 세라마이드 유도체는 피부의 재생 능력을 증가시켜 피부 감염치료 효과를 더욱 증대시킬 뿐만 아니라 피부에 보습력을 제공한다. 상기 세라마이드 유도체는 친유성 사슬 길이 및 친수기에 따라 비스히드록시에틸 비스 세틸 말로아마이드(Bishydroxyethyl biscetyl maloamide), 히드록시프로필 비스 팔미타미드엠이에이 (Hydroxypropyl bispamitamide MEA), 히드록시프로필 비스라우라미드 엠이에이(Hydroxypropyl bislauramide MEA), 히드록시프로필 비스스테아로일아미드 엠이에이(Hydroxypropyl bisstearoylamide MEA) 및 히드록시프로필 비스이소스테아로일아미드 엠이에이(Hydroxypropyl bisisostearoyl amide MEA)로 이루어진 군에서 선택된 단독 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 세라마이드 또는 세라마이드 유도체는 조성물에 대하여 0.005 내지 1 중량부로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.005 내지 0.1 중량부로 포함될 수 있다. 상기 범위로 포함되는 경우 피부 재생 능력을 향상시키는 한편 피부 감염의 치료 효과를 향상시켜 세라마이드 또는 세라마이드 유도체를 포함한 본 발명의 목적을 달성할 수 있으며, 제형화에 어려움이 없다.
본 발명의 피부 감염의 예방 또는 치료용 조성물은 약학적 조성물로 피부 외용제로 제형화될 수 있다. 이 때, 투여를 위해서 상술한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체로 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 단독 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 제제화할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 국부 투여가 바람직하며, 피부 및 점막치료용으로 연고, 크림, 유액, 고약, 파우더, 함침 패드, 용액, 겔, 스프레이, 로션 또는 현탁액 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 상태, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 바람직하게는 일회 약 10~30 ㎖ 또는 10~30 g씩 수회에 걸쳐 환부에 바른다. 상기 투여량은 어떤 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 피부 감염의 치료 및 예방을 위한 조성물은 화장료 조성물로 제조될 수 있다. 본 발명의 화장료 조성 물은 상기 성분 외에 본 발명의 목적을 해치지 않는 범위 내에서 통상 화장료에 사용되는 각종 성분을 배합할 수 있다. 구체적으로 예를 들어, 라놀린, 스쿠알렌 등의 천연 동식물 유지류, 스테아릴알코올, 이소스테아릴알콜 등의 고급 알콜류, 고급 지방산, 글리세린, 히알론산 등의 보습제, 비타민 C, 비타민 E, 자외선 흡수제, 자외선 차폐제, 방부제, 점도 조정제, 안료, 향료 등을 당업자의 필요에 따라 임의의 함량으로 배합할 수 있다.
상기 화장료 조성물은 화장수, 크림, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 파우더, 에센스, 팩, 연고, 비누 또는 샴푸 등의 제형을 가질 수 있다.
이하, 실험예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 이는 본 발명의 설명을 위한 것일 뿐이므로 인해 본 발명의 범위가 제한되지 않는다.
<실험개요>
1. 실험 방법: 디스크확산법 (modified clsi method)
2. 지표균 및 조건(표01)
KCCM ATCC 균주명 사용배지 배양온도
60450 28188 Trichophyton rubrum Sabouraud's agar 30℃
11894 12078 Malassezia furfur YM 30℃
Candida albicans YM 30℃
51287 Candida tropicalis YM 30℃
50701 Candida glabrata YM 25℃
50030 Candida parapsilosis YM 24℃
11655 Candida krusei YM 24℃
50544 2344 Cryptococcus neoformans YM 26℃
60044 16883 Aspergillus flavus Czapek 24℃
60072 Microsporum canis Sabouraud's agar 28℃
60331 96918 Asoergillus fumigatus PDA 24℃
60449 28185 Trichophyton mentagrophytes Sabouraud's agar 25℃
3. 실험샘플: 기존 항균제, 신규 샘플 63종(표02)
CioCHX 0.20% 0.30% 0.40% 0.50% 0.60% 0.70% 0.80% 0.90% 1.00%
0.20% C2-2 C3-2 C4-2 C5-2 C6-2 C7-2 C8-2 C9-2 C10-2
0.30% C2-3 C3-3 C4-3 C5-3 C6-3 C7-3 C8-3 C9-3 C10-3
0.40% C2-4 C3-4 C4-4 C5-4 C6-4 C7-4 C8-4 C9-4 C10-4
0.50% C2-5 C3-5 C4-5 C5-5 C6-5 C7-5 C8-5 C9-5 C10-5
0.60% C2-6 C3-6 C4-6 C5-6 C6-6 C7-6 C8-6 C9-6 C10-6
0.70% C2-7 C3-7 C4-7 C5-7 C6-7 C7-7 C8-7 C9-7 C10-7
0.80% C2-8 C3-8 C4-8 C5-8 C6-8 C7-8 C8-8 C9-8 C10-8
※기존 항균제: 염산 테르비나핀과 클로르헥시딘 글로콘산염 혼합조성물
※'CiO'는 '시클로피록스 올아민'을 의미
※'CHX'는 '클로르헥시딘 글로콘산염'을 의미
<실험결과>
본 명세서에 따른 조성물의 항균활성을 판단하기 위하여 Candida albicans, Candida prapsilosis, Candida krusei 및 Aspergillus fumigatus를 지표균(indicator)으로 하여 실험을 진행하였다.
1. Candida albicans
도 1 내지 도 3은 본 명세서에 따른 조성물의 Candida albicans에 대한 항균활성 실험결과인 억제대 형성 결과이다.
도 4 및 도 5는 본 명세서에 따른 조성물의 Candida albicans에 대한 항균활성 실험결과 그래프이다.
도 4 및 도 5를 참조하면, 기존제품의 항균활성 억제대 크기는 빨간 선으로 표기하여 비교분석을 용이하게 하였다. 도 5는 도 4에서 억제대(y축)의 일부 구간 확대 그래프이다.
상기 Candida albicans은 동물의 칸디다증, 아토피성 피부염 등에 관여하는 균주로서, 해당 균주에서 기존 제품의 억제대는 27mm로 나타났으며, CiO농도가 0.2%인 샘플을 제외한 모든 농도의 신규 샘플에서 기존 제품보다 큰 억제대를 형성하였다. 특히, CiO 농도 0.3%인 샘플 C3의 경우 CHX 농도 0.6% 이상인 샘플부터 34mm 이상의 큰 억제대를 형성하였으며 그 값이 농도 의존적으로 증가하는 양상을 보인다. 그러나 C3을 제외한 나머지 샘플의 경우 CHX 농도 0.6% 이상부터는 억제대의 크기가 감소하는 경향을 보였으며 전반적으로 CiO 농도가 증가함에 따라 억제대의 크기도 증가하는 양상을 보였다. 특이한 사항으로는, 그래프에는 명시되어 있지 않지만, C4~C6까지의 샘플에서 갑자기 억제대가 증가하는 현상을 나타낸 바 있다.
2. Candida parapsilosis
도 6 내지 도 15는 본 명세서에 따른 조성물의 Candida parapsilosis에 대한 항균활성 실험결과인 억제대 형성 결과이다.
도 16 및 도 17은 본 명세서에 따른 조성물의 Candida parapsilosis에 대한 항균활성 실험결과 그래프이다.
도 16 및 도 17을 참조하면, 기존제품의 항균활성 억제대 크기는 빨간 선으로 표기하여 비교분석을 용이하게 하였다. 도 17은 도 16에서 억제대(y축)의 일부 구간 확대 그래프이다.
상기 Candida parapsilosis에서 기존 제품의 억제대는 34mm로 나타났으며, C. albicans에서와는 다르게 CiO 농도가 0.2%인 샘플만이 기존 제품에 비하여 큰 억제대를 형성하는 양상이 확인되었으며, CiO 농도 의존적으로 억제대의 크기가 증가하는 경향을 나타내지도 않았다. 다만, C2와 C3 샘플에서는 CHX농도가 증가함에 따라 억제대의 크기가 감소하는 경향을 나타내고 있으나 나머지 샘플에 대해서는 CHX 농도의 증가에 따른 억제대 감소 경향은 오차가 작은 것으로 확인되었다.
3. Candida krusei
도 18 내지 도 27은 본 명세서에 따른 조성물의 Candida krusei에 대한 항균활성 실험결과인 억제대 형성 결과이다.
도 28 및 도 29는 본 명세서에 따른 조성물의 Candida krusei에 대한 항균활성 실험결과 그래프이다.
도 28 및 도 29를 참조하면, 기존제품의 항균활성 억제대 크기는 빨간 선으로 표기하여 비교분석을 용이하게 하였다. 도 29는 도 28에서 억제대(y축)의 일부 구간 확대 그래프이다.
상기 Candida krusei에서 기존 제품의 억제대는 41.3mm로 나타났으며 전체적으로 기존 제품과 큰 오차를 보이는 신규 샘플은 없는 것으로 확인된다. (억제대 크기는 실험자의 손으로 측정하는 것이기 때문에 2~3mm 까지는 오차 범위로 판단) 특이한 점은, CiO 농도가 낮은 C2, C3 샘플이 비교적 높은 항균활성 억제대를 나타내고 있으며 CHX 농도 0.4~0.6% 범위에서 억제대의 크기가 감소하다가 0.7%부터 다시 증가하는 양상을 보이고 있다.
4. Aspergillus fumigatus
도 30 내지 도 39는 본 명세서에 따른 조성물의 Aspergillus fumigatus에 대한 항균활성 실험결과인 억제대 형성 결과이다.
도 40 및 도 41은 본 명세서에 따른 조성물의 Aspergillus fumigatus에 대한 항균활성 실험결과 그래프이다.
도 40 및 도 41을 참조하면, 기존제품의 활성성균 억제대 크기는 빨간 선으로 표기하여 비교분석을 용이하게 하였다. 도 41은 도 40에서 억제대(y축)의 일부 구간 확대 그래프이다.
Aspergillus fumigatus는 동물의 귀, 코, 호흡기 등에 감염되면 질환을 일으키는 요인이다. 상기 Aspergillus fumigatus에서 기존 제품의 억제대는 35mm로 나타났으며, 신규 샘플 전체적으로 기존 제품보다 높은 항균활성을 나타냈다. CiO 농도가 가장 높은 C10 샘플에서 항균활성이 높게 나타났으며 전반적인 샘플에서 CiO 농도 의존적으로 항균활성이 증가하는 경향을 보였다. CHX 농도에 따른 영향은 CiO 농도 0.6% 이하인 샘플에서 주로 확인되고 있으나 0.2%와 0.8% 비교 시 1~2mm 차이로 감소폭은 큰 오차를 보이지 않았다.
5. 침전물 생성 방지 실험
상술한 바와 같이, 대부분의 액상 의약품의 경우 염화이온을 포함한 부형제가 포함되며, 염산 테르비나핀과 복합제형의 본 발명의 조성물 또한 침전이 발생할 수 있다. 다만, 말릭산과 붕산 나트륨을 더 포함하여, 염산 테르비나핀의 침전물 생성을 방지할 수 있다. 이하에서는 염산 테르비나핀의 침전물 생성 실험에 대하여 설명하기로 한다.
먼저, 하기의 표 3과 같이 염산 테르비나핀, 클로르헥시딘 글루콘산염 및 시클로피록스 올아민을 포함하는 액상 제제를 조제한다. 상기 조제된 액상 제제에 말릭산, 또는 말릭산 이외의 폴리카르복실산을 첨가하고, 침전물의 발생 여부를 관찰한다.
성분 함량(%)
에탄올 54.0
정제수 35.0
클로르헥시딘 글루콘산염 2.0
시클로피록스 올아민 0.5
염산 테르비나핀 1.0
총합 100.0
먼저, 말릭산과 같은 폴리카르복실산으로, 말릭산, 구연산, 옥살릭산, 타르타르산을 준비한다. 상기 표 3에서 조제된 액상 제제에, 폴리카르복실산을 각각 0.1, 0.3, 0.5, 0.7, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0(w/v%)으로 넣은 후, pH조절제를 이용하여 클로르헥시딘 글루콘산염이 안정한 pH 5.0까지 조절한다. 그리고, 상기 액상 제제를 가속조건 40±2℃, 상대습도 75±5 %에서 보관하여, 침전물의 발생 여부를 관찰한다.
폴리카르복실산 및 pH 조절제의 종류에 따른 침전물 발생 결과를 하기의 표 4에 도시하였다.
폴리 카르복실산 pH조절제 폴리카르복실산 농도(%)
0.1 0.3 0.5 0.7 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0
말릭산 붕산나트륨 O O X X X X O O O
염화나트륨 O O O O O O O O O
암모니아수 O O O O O O O O O
구연산나트륨 O O O O O O O O O
탄산암묘늄 O O O O O O O O O
pH 조절 x O O O O O O O O O
구연산 붕산나트륨 O O O O O O O O O
염화나트륨 O O O O O O O O O
암모니아수 O O O O O O O O O
구연산나트륨 O O O O O O O O O
탄산암묘늄 O O O O O O O O O
pH 조절 x O O O O O O O O O
옥살릭산 붕산나트륨 O O O O O O O O O
염화나트륨 O O O O O O O O O
암모니아수 O O O O O O O O O
구연산나트륨 O O O O O O O O O
탄산암묘늄 O O O O O O O O O
pH 조절 x O O O O O O O O O
타르타르산 붕산나트륨 O O O O O O O O O
염화나트륨 O O O O O O O O O
암모니아수 O O O O O O O O O
구연산나트륨 O O O O O O O O O
탄산암묘늄 O O O O O O O O O
pH 조절 x O O O O O O O O O
※침전 생성 여부 O: 생김 X: 안생김
상기 표 4를 참조하면, 폴리카르복실산으로 말릭산을, pH 조절제로 붕산나트륨을 포함한 액상 제제가 침전물이 발생하지 않는 것을 알 수 있다.
다음으로, 붕산나트륨의 함량과 액상 제제의 pH를 조절하며 상기 표 4와 동일하게 침전물 발생 여부 실험을 수행하였다. 말릭산을 1.0%로 첨가하고, 붕산나트륨의 함량과 액상 제제의 pH를 조절하며 침전물이 발생하지 않는 범위를 실험하였다. 상기 실험 결과를 하기의 표 5에 도시하였다.
폴리카르복실산 pH조절제 붕산나트륨 투여량(중량%)
0.0 0.1 0.3 0.5 0.7 0.9 1.1
말릭산 pH 4.6 4.9 5.3 5.7 6.0 6.4 6.6
결과 O O X X O O O
※침전 생성 여부 O: 생김 X: 안생김
상기 표 5를 참조하면, 붕산나트륨을 0.3중량% 내지 0.5중량% 첨가하여 말릭산을 포함하는 액상 제제의 pH를 5.3 또는 5.7로 조절하였을 때 침전물이 발생하지 않는 것을 알 수 있다.
다음으로, 말릭산 1.0%, 붕산나트륨을 0.3%를 첨가한 뒤, 클로르헥시딘 글루콘산염, 염산 테르비나핀, 시클로피록스 올아민의 함량을 조절하여 침전물 발생 여부 실험을 수행한다. 상기 실험 결과를 하기 표 6 및 표 7에 도시하였고, 말릭산과 붕산나트륨을 첨가하지 않고 조제된 액상 제제의 침전물 발생 여부 실험을 수행하여, 하기 표 8에 도시하였다.
농도(%) 0.1 0.3 0.5 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0
클로르헥시딘글루콘산염 X X X X X X X O O
염산테르비나핀 X X X X X O O O O
※침전 생성 여부 O: 생김 X: 안생김
클로르헥시딘글루콘산염 (중량%) 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
염산테르비나핀 (중량%) 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
시클로피록스올아민 (중량%) 0.1 0.3 0.5 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0
에탄올 (중량%) 59 59 59 59 59 59 59 59 59
정제수 (중량%) 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
총합 100
pH 5.3 ~ 5.7
결과 X X X X X X X X X
※침전 생성 여부 O: 생김 X: 안생김
클로르헥시딘글루콘산염 (중량%) 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
염산테르비나핀 (중량%) 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
시클로피록스올아민 (중량%) 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
에탄올 (중량%) 59 59 59 59 59 59 59 59 59
정제수 (중량%) 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
총합 100
pH 조절 x
결과 O O O O O O O O O
※침전 생성 여부 O: 생김 X: 안생김
상기 표 6 내지 표 8을 참조하면, 말릭산과 붕산나트륨을 포함하고 pH가 5.3 내지 5.7인 액상 제제에서, 클로르헥시딘 글루콘산염이 0.1 중량%, 염산테르비나핀이 0.1중량%이고, 시클로피록스 올아민이 0.1 중량% 내지 6.0 중량%일 때, 침전물이 발생하지 않은 것을 알 수 있다.
반면에, 말릭산과 붕산나트륨을 포함하지 않고, pH가 조절되지 않는 액상 제제에서, 클로르헥시딘 글루콘산염이 0.1 중량%, 염산테르비나핀이 0.1중량%이고, 시클로피록스 올아민이 0.1 중량% 내지 0.9 중량%일 때, 침전물이 발생한 것을 알 수 있다.
따라서, 클로로헥시딘 글루콘산염 2.0 중량%, 염산 테르비나핀 1.0 중량%, 시클로피록스 올아민 0.5 중량%인 액상 제제에서, 말릭산과 pH 조절제로 붕산나트륨을 첨가하여 침전물의 발생을 방지할 수 있다. 상기 말릭산과 붕산나트륨의 함량은 각각 0.5 내지 2.0 중량% 및 0.3 내지 0.5 중량%이고, pH 값의 범위는 5.3 내지 5.7 가 적당하다. 또한, 상기의 방법으로 조제된 액상 제제에서, 침전물이 발생하지 않는 클로르헥시딘 글루콘산염의 범위는 0.1 내지 4.0 중량%이고, 염산 테르비나핀의 농도는 0.1 내지 2.0중량%임을 알 수 있다.
이상, 첨부된 도면을 참조로 하여 본 명세서의 실시예를 설명하였지만, 본 명세서가 속하는 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며, 제한적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (21)

  1. 염산 테르비나핀;
    클로르헥시딘 글루콘산염; 및
    시클로피록스 올아민;을 함유하는 피부 감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 염산 테르비나핀이 조성물에 대하여 0.1 내지 10.0 중량부로 포함되는 피부 감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1 항에 있어서,
    상기 클로르헥시딘 글루콘산염이 조성물에 대해 0.1 내지 20.0 중량부로 포함되는 피부 감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1 항에 있어서,
    상기 시클로피록스 올아민이 조성물에 대해 0.1 내지 10.0 중량부로 포함되는 피부 감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제1 항에 있어서,
    티트리 오일;을 더 포함하는 피부 감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제5 항에 있어서,
    상기 티트리 오일이 조성물에 대하여 0.1 내지 10.0 중량부로 포함되는 피부감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제5 항에 있어서,
    귀리 추출물;을 더 포함하는 피부 감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7 항에 있어서,
    상기 귀리 추출물이 조성물에 대하여 0.1 내지 10.0 중량부로 포함되는 피부감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제7 항에 있어서,
    피토스핑고신, 및 피토스핑고신과 세라마이드의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나를 더 포함하는 피부 감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제1 항에 있어서,
    상기 조성물이 동물에 사용되는 피부 감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 염산 테르비나핀;
    클로르헥시딘 글루콘산염;
    시클로피록스 올아민; 및
    티트리 오일, 티트리 오일과 귀리 추출물의 혼합물, 티트리 오일과 귀리 추출물과 피토스핑고신의 혼합물, 및 티트리 오일과 귀리 추출물과 피토스핑고신과 세라마이드의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나를 포함하는 피부 감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 염산 테르비나핀;
    클로르헥시딘 글루콘산염; 및
    시클로피록스 올아민;을 포함하는 피부 감염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  13. 제12 항에 있어서,
    티트리 오일, 티트리 오일과 귀리 추출물의 혼합물, 티트리 오일과 귀리 추출물과 피토스핑고신의 혼합물, 및 티트리 오일과 귀리 추출물과 토스핑고신과 세라마이드의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나를 더 포함하는 피부감염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  14. 제12 항에 있어서,
    상기 조성물의 제형이 로션, 크림, 연고, 샴푸, 스프레이, 겔 또는 샴푸인 피부 감염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  15. 제12 항에 있어서,
    상기 염산 테르비나핀이 조성물에 대하여 0.1 내지 10.0 중량부로 포함되는 피부 감염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  16. 제12 항에 있어서,
    상기 클로르헥시딘 글루콘산염이 조성물에 대해 0.1 내지 20.0 중량부로 포함되는 피부 감염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  17. 제12 항에 있어서,
    상기 시클로피록스 올아민이 조성물에 대해 0.1 내지 10.0 중량부로 포함되는 피부 감염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  18. 제1 항에 있어서,
    말릭산; 및
    붕산 나트륨;을 더 포함하고,
    pH 값의 범위가 5.3 내지 5.7 인 피부 감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  19. 제18 항에 있어서,
    상기 조성물에 대하여,
    상기 염산 테르비나핀이 0.1 내지 2.0 중량부;
    상기 클로르헥시딘 글루콘산염이 0.1 내지 4.0 중량부;
    상기 시클로피록스 올아민이 0.1 내지 6.0 중량부;
    상기 말릭산이 0.5 내지 2.0 중량부 및
    상기 붕산 나트륨이 0.3 내지 0.5 중량부 포함되는 피부 감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  20. 제12 항에 있어서,
    말릭산; 및
    붕산 나트륨;을 더 포함하고,
    pH 값의 범위가 5.3 내지 5.7인 피부 감염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  21. 제20 항에 있어서,
    상기 조성물에 대하여,
    상기 염산 테르비나핀이 0.1 내지 2.0 중량부;
    상기 클로르헥시딘 글루콘산염이 0.1 내지 4.0 중량부;
    상기 시클로피록스 올아민이 0.1 내지 6.0 중량부;
    상기 말릭산이 0.5 내지 2.0 중량부 및
    상기 붕산 나트륨이 0.3 내지 0.5 중량부 포함되는 피부 감염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022077084A1 (pt) * 2020-10-15 2022-04-21 Oliveira Ygurey Tiaraju Elmano De Formulação para produto antisséptico com propriedades hidratantes na forma de gel e na forma de solução para spray

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101899413B1 (ko) * 2018-05-03 2018-09-18 주식회사 케어사이드 피부 감염의 예방 또는 치료용 조성물

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6437002B1 (en) * 1998-05-15 2002-08-20 Showa Denko K.K. Agent for preventing and treating skin diseases
KR101658361B1 (ko) * 2010-12-10 2016-09-21 유영국 피부 감염의 예방 및 치료용 조성물
KR101658365B1 (ko) * 2015-06-10 2016-09-22 주식회사 케어사이드 피부 감염의 예방 및 치료용 조성물
US20170290778A1 (en) * 2016-04-12 2017-10-12 Illustris Pharmaceuticals, Inc. Compositions for topical application of compounds
KR101899413B1 (ko) * 2018-05-03 2018-09-18 주식회사 케어사이드 피부 감염의 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3603924B2 (ja) * 1997-03-25 2004-12-22 ライオン株式会社 殺菌剤組成物
KR100639531B1 (ko) * 1997-12-05 2006-10-27 코스모페름 베.파우 유리 스핑고이드 염기 및 세라미드의 조합으로 이루어지는 조성물 및 그것의 제조방법
KR100371491B1 (ko) * 1999-07-27 2003-02-07 주식회사 두산 피부 보호용 크림조성물
TW200501959A (en) * 2003-02-20 2005-01-16 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Antifungal agents
CN1524531A (zh) * 2003-02-24 2004-09-01 北京亚科希药物研究所 一种皮肤抗菌药物复方盐酸特比萘芬组合物
CN1552314A (zh) * 2003-05-27 2004-12-08 北京亚科希药物研究所 一种抗菌药物组合物
US20080207560A1 (en) * 2005-01-07 2008-08-28 Ayako Harada Composition For External Use
JP2007091661A (ja) * 2005-09-29 2007-04-12 Nippon Nohyaku Co Ltd 外用抗真菌剤組成物
JP5559449B2 (ja) * 2006-06-05 2014-07-23 小林製薬株式会社 抗真菌組成物
US20080113037A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-15 Green Barbara A Topical Compositions Comprising Polyhydroxy Acids and/or Lactones for Improved Cutaneous Effects of Oxidative Therapeutic Drugs
JP6339940B2 (ja) * 2011-12-20 2018-06-06 ビョーメ バイオサイエンシズ ピーブイティー．リミテッド 真菌感染症の治療用の局所用オイル組成物
FR3004353B1 (fr) * 2013-04-10 2015-05-15 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Association synergique de l'alanine-glutamine, l'acide hyaluronique et un extrait d'avoine, et son utilisation dans une composition destinee a la cicatrisation et la reparation des lesions cutanees
BR112016017690A2 (pt) * 2014-01-29 2017-08-08 Vyome Biosciences Pvt Ltd Tratamentos para acne resistente

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6437002B1 (en) * 1998-05-15 2002-08-20 Showa Denko K.K. Agent for preventing and treating skin diseases
KR101658361B1 (ko) * 2010-12-10 2016-09-21 유영국 피부 감염의 예방 및 치료용 조성물
KR101658365B1 (ko) * 2015-06-10 2016-09-22 주식회사 케어사이드 피부 감염의 예방 및 치료용 조성물
US20170290778A1 (en) * 2016-04-12 2017-10-12 Illustris Pharmaceuticals, Inc. Compositions for topical application of compounds
KR101899413B1 (ko) * 2018-05-03 2018-09-18 주식회사 케어사이드 피부 감염의 예방 또는 치료용 조성물

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Remington's Pharmaceutical Science", MACK PUBLISHING COMPANY

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022077084A1 (pt) * 2020-10-15 2022-04-21 Oliveira Ygurey Tiaraju Elmano De Formulação para produto antisséptico com propriedades hidratantes na forma de gel e na forma de solução para spray

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