KR101870979B1 - 상기도 장애 치료용 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 바키늄 미르틸루스 또는 기타 안토시아노시드가 풍부한 종, 푸니카 그라나툼, 에키네시아, 및 선택적으로 크라메리아 트리안드라의 추출물을 함유하는 제제에 관한 것이다. 상기 제제는 구강 및 그의 부속기, 인후 및 호흡기 장애의 치료, 및 인플루엔자의 치료에 유용하다.

Description

상기도 장애 치료용 제제{Formulations for the treatment of disorders of the upper respiratory tract}
본 발명은 바키늄 미르틸루스 (Vaccinium myrtillus) 또는 기타 안토시아노시드가 풍부한 종, 푸니카 그라나툼 (Punica granatum), 에키네시아 (Echinacea), 및 선택적으로 크라메리아 트리안드라 (Krameria triandra)의 추출물을 함유하는 제제에 관한 것이다. 상기 제제는 구강 및 그의 부속기, 인후 및 호흡기 장애의 치료 및 예방, 및 인플루엔자의 치료에 유용하다.
특히, 적합한 담체에 포함된, 본 발명에 따른 조합물은 유아기의 세균 및 바이러스 장애에 특히 유용하다.
플라크의 형성과 함께, 적화 (reddening), 염증 및 인후의 세균 및/또는 진균 감염은 일반 인플루엔자, 감기 및 유사 장애에 수반되는 증상이다. 어린이와 성인 모두에게 평균적으로 1년에 3회 정도 영향을 미치는 일반 감기 및 인플루엔자는 주로 바이러스 감염과 연관되어 있고, 이 중 40%는 라이노바이러스에 의해, 10%는 코로나바이러스에 의해 유발되며, 보다 낮은 비율이 아데노바이러스 및 파라인플루엔자 바이러스에 의해 유발된다.
인플루엔자는 매년 공중 보건의 관점에서는 환자의 심신을 약화시켜 심각한 사망 위험을 초래하는 빈번하고 심각한 합병증으로 인해, 그리고 재정적 관점에서는 노동 시간의 손실로 인한 중대한 영향과 함께 전세계적으로 수백만명의 사람들에게 영향을 미치기 때문에, 인플루엔자의 예방적 및 근치적 치료 (curative treatment)는 중요한 목표이다.
인플루엔자는 그의 합병증 또는 노인 환자에게 전형적으로 존재하는 호흡기 장애로 인해, 특히 노인에게서 위험하다. 유아에게도 동일한 문제가 야기될 수 있는데, 유아에서 인플루엔자는 반복되는 감기 및 재발의 후유증을 남기기 때문이다. 수 년간, 예방 접종이 바이러스 질환을 다루는데 가장 효과적인 방법으로 여겨졌다; 그러나, 그 효능은 이전 종 (earlier strain)에 저항했던 면역력을 극복할 수 있는 새로운 바이러스 변종의 출현으로 인한 특이한 항원 이변성 (mutability)에 의해 제한된다.
이와 같은 장애에 대한 특정한 치료가 없으나, 부종의 경감은 통증을 완화시키고 염증의 근원이 되는 장애의 기간을 단축하기 때문에 항히스타민제, 충혈 완화제 (decongestant) 및 항-염증제가 유용한 것으로 여겨진다. 이와 같은 장애는, 부비동의 출구가 종종 병원균이 쉽게 증식할 수 있는 점막의 울혈로 인해 막혀, 발열과 국소적인 통증을 야기하기 때문에, 때때로 2차적인 세균 감염의 발생에 따른 합병증을 수반한다. 이러한 경우, 대증 치료 (symptomatic treatment)에 더불어 항생제 또는 정균 (bacteriostatic) 치료가 요구된다. 그러나, 특히 유아에게서, 항생제는 신체의 방어를 약화시켜, 재발을 초래한다.
지난 10년간 도입된 뉴라미니다아제 (neuraminidase) 저해제도 또한 낮은 효능, 및 종종 독성 및 바이러스 내성의 유도 문제를 야기한다. 이러한 물질은 A종 (strain) 및 B종에 대해 서로 다른 영향을 갖기 때문에, 감염의 유형이 선험적으로 알려지지 않은 경우에는 두 종 모두를 공격하는 물질이 필수적이다.
그러나, 현재 시장에서 이용가능한 모든 제제가 어린이 및 임산부에게 사용될 수 있는 것은 아니다. 이는 (임산부를 포함한) 성인 환자 및 어린이 모두에게 상당히 무해하고, 내성 바이러스의 발생을 유발하지 않는 항바이러스 제제가 필수적임을 의미한다.
이제 바키늄 미르틸루스 (Vaccinium myrtillus) 또는 기타 안토시아노시드가 풍부한 종의 추출물, 푸니카 그라나툼 (Punica granatum) 추출물, 에키네시아 (Echinacea) 추출물, 및 선택적으로 크라메리아 트리안드라 (Krameria triandra) 추출물을 포함하는 제제가, 상당한 항미생물 활성과 더불어, 인플루엔자 A 및 B의 여러 변종, 및 아데노바이러스, 파라믹소바이러스, 헤르페스 카타랄리스 (herpes catarrhalis) 바이러스, 사이토메갈로바이러스 및 호흡기 세포융합 바이러스 (respiratory syncytial virus)에 대한 현저한 항바이러스 활성을 갖고, 그 결과 구강 및 그의 부속기, 인후 및 호흡기 장애의 치료, 및 인플루엔자의 예방 및 치료에 효과적인 것으로 입증되었다는 것을 발견하였다.
그러므로 본 발명은:
a) 바키늄 미르틸루스 또는 기타 안토시아노시드가 풍부한 종의 추출물;
b) 푸니카 그라나툼 추출물;
c) 에키네시아 추출물;
및 선택적으로
d) 크라메리아 트리안드라 추출물을 포함하는 신규한 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 용어 "바키늄 미르틸루스 또는 기타 종 (Vaccinium myrtillus or other species)"은 안토시아노시드를 함유하는 식물을 포함한다. 이러한 식물에 존재하는 안토시아노시드는 주로, 모세혈관 보호 (capillary protection), 염증, 혈관 신생 및 면역 제어에 관련한 활성이 기술되어 있는, 시아니딘 및 델피니딘 글루코시드이다.
안토시아노시드에 의해 수행되는 항-염증 효과는 NFkB 저해 및 그의 항-혈관 신생력과 연관되어 있다; 혈관 신생 과정은 염증에서 필수적이고 혈관 신생은 혈관 내피 성장 인자 (vascular endothelial growth factor, VEGF)에 의존하기 때문에, 이들 파라미터가 평가되고, 활성이 나노몰 수준에서 알려졌다. 상기 분자는 또한 나노몰 농도에서 5- 및 12-리폭시게나아제를 저해한다. 염증 및 감염에 대한 면역 반응 모두에 관여하는 핵 인자 NF-kB는 안토시안 및 탄닌과 그의 대사물질에 의해 유의하게 저해되고, 이 인자도 나노몰 농도에서 저해된다.
본 발명에 따르면, 푸니카 그라나툼 추출물은 90%의 폴리페놀 함량을 갖는, 열매로부터 수득된 추출물이다. 상기 추출물은 인터페론 γ의 더 많은 합성에 의해 신체의 방어를 증가시키는, 항바이러스 특성 및 약한 항세균 특성이 입증되었다.
이 추출물의 제조는 물로 다양하게 희석된 C1 내지 C3 알코올, 바람직하게는 에탄올/물의 50% v/v 혼합액으로 식물의 열매 및/또는 지상부로부터 추출; 그 후 유기 용매가 완전히 제거될 때까지 물/에탄올 추출물의 농축, 바이오매스 중량의 0.2%에 해당하는 양의 폴리비닐피롤리돈으로 탁한 현탁액의 처리 및 원하지 않는 폴리머성 탄닌을 제거하기 위한 여과, 폴리스티렌 수지로의 투명한 용액의 흡수 및 가용성 물질이 완전히 제거될 때까지의 수지의 세척을 포함한다. 본 발명에서 사용되는 추출물을 구성하는 활성 성분은 90% 에탄올로 수지를 세척함으로써 회수된다. 에탄올 용리액의 작은 부피로의 농축 및 50℃를 초과하지 않는 온도에서 진공 하의 잔여물의 건조는 폴리페놀-고함유 (polyphenol-enriched) 추출물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 에키네시아 추출물은 바람직하게는 에키네시아 안구스티폴리아 (Echinacea angustifolia) 및/또는 푸르푸레아 (purpurea)의 뿌리 및 지상부의 알코올성 추출물이다.
에키네시아 추출물의 항미생물 활성 및 항바이러스 활성, 특히 스트렙토콕쿠스 피오게네스 (Streptococcus pyogenes), 스태필러콕쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus, 페니실린-내성), 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae) 및 레지오넬라 뉴모필라 (Legionella pneumophila) 종에 대한 항미생물 활성 및 항바이러스 활성이 기술되어 있다. 이러한 활성은 폴리페놀부 (polyphenol part) 및 다중불포화산의 이소부틸아미드가 풍부한 친유성부 (lipophilic part) 모두와 연관되어 있다 (Phytomedicine, 17, 563, 2010). 이소부틸아미드는 칸나비노이드 및 바닐로이드 TRPV1 수용체의 강력한 리간드이고, 그 결과 통증, 염증 및 면역 반응에 작용한다. 칸나비노이드 효능제 화합물은 또한, 칸나비스 (Cannabis) 유도체에 대해 최근 입증된 바와 같이, 면역 반응의 강화와 연관되어 있다.
본 발명에 따르면, 크라메리아 트리안드라 추출물은, 푸니카 그라나툼 추출물 제조에 대해 전술된 과정에 따라 정제된, 크라메리아 트리안드라의 뿌리 및 지상부로부터 수득된 물/알코올 추출물이다. 그에 의해 수득된 크라메리아 트리안드라 추출물은 14%의 벤조퓨란 함량 및 70%의 엘라기탄닌 및 프로토카테큐익 탄닌 함량을 갖는다. 크라메리아 추출물은 mL 당 마이크로그램의 농도에서 그의 항세균 작용 및 항진균 작용에 대해 알려져 있다.
본 발명에 따른 제제는 놀랍게도, 별개로 투여될 때의 여러 추출물의 항미생물 활성 및 항바이러스 활성을 상당히 초과하는 활성을 갖는 것으로 밝혀졌고, 이는 치료적 또는 예방적 관점에서, 특히 이들 물질의 항미생물 활성 및 항바이러스 활성을 증가시키는, 미리 예측할 수 없는 인 비보 상승적 기작 (in vivo synergic mechanism)의 존재를 시사한다.
본 발명에 따른 제제는 대부분의 일반적인 바이러스 종, 특히 인플루엔자 바이러스에 대해 크게 활성을 가져서, 정상적으로 감기 및 인플루엔자에 수반되는 발열과 함께 세균성 플라크의 형성을 예방하는 것으로 입증되었다. 이들 제제는 또한 일반적으로 화농성 중이염 및 구강 감염에 효과적이다.
바람직한 양상에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 단위 투여량 당 하기 중량 구간 내에서 활성 성분을 포함한다:
a) 바키늄 미르틸루스 또는 기타 안토시아노시드가 풍부한 종의 추출물: 20 내지 80 mg;
b) 푸니카 그라나툼 추출물: 20 내지 40 mg;
c) 에키네시아 추출물: 20 내지 100 mg;
및 선택적으로
d) 크라메리아 트리안드라 추출물: 10 내지 30 mg.
특히 바람직한 양상에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 단위 투여량 당 하기 중량 범위로 하기 활성 성분을 포함할 것이다:
a) 바키늄 미르틸루스 또는 기타 안토시아노시드가 풍부한 종의 추출물: 40 내지 60 mg;
b) 푸니카 그라나툼 추출물: 25 내지 35 mg;
c) 에키네시아 추출물: 40 내지 60 mg;
및 선택적으로
d) 크라메리아 트리안드라 추출물: 15 내지 20 mg.
사용되는 약학적 제제는 주로 구강 내에서 서서히 용해되는 정제로서, 또는 활성 성분을 서서히 방출하는 츄잉껌으로 제제화된다. 이들 제제는 예방적 치료에서 주로 사용될 뿐 아니라, 치유를 위해 사용되고, 구강 위생을 위해 사용된다.
그러므로 상기 제제는 "Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., USA에 기술된 바와 같이, 잘 알려진 통상적인 방법에 따라 적합한 부형제와 함께 제조될 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 상세하게 예시한다.
실시예 I - 하기를 포함하는 1000 mg 츄잉정 ( chewable tablet )
푸니카 그라나툼 추출물 30.0 mg
바키늄 미르틸루스 추출물 (40% 안토시아노시드) 60.0 mg
에키네시아 추출물 50.0 mg
만니톨 429.5 mg
프락토오스 300.0 mg
무수 시트르산 10.0 mg
카르복시메틸셀룰로오스 소듐 염 40.0 mg
글리세릴 베헤네이트 20.0 mg
소듐 사카린 0.5 mg
장과류 향미료 (soft fruit flavouring) 20.0 mg
실시예 II - 하기를 포함하는 1000 mg 츄잉정
푸니카 그라나툼 추출물 40.0 mg
바키늄 미르틸루스 추출물 (40% 안토시아노시드) 80.0 mg
크라메리아 트리안드라 추출물 35.0 mg
에키네시아 추출물 50.0 mg
사카로오스 472.0 mg
만니톨 230.0 mg
무수 시트르산 10.0 mg
카르복시메틸셀룰로오스 소듐 염 40.0 mg
글리세릴 베헤네이트 20.0 mg
소듐 사카린 0.5 mg
암모늄 글리시리지네이트 3.0 mg
장과류 향미료 20.0 mg
실시예 III - 하기를 포함하는 즉석 현탁액용 과립
푸니카 그라나툼 추출물 40.0 mg
바키늄 미르틸루스 추출물 (40% 안토시아노시드) 60.0 mg
크라메리아 트리안드라 추출물 20.0 mg
에키네시아 추출물 50.0 mg
만니톨 900.0 mg
구아 검 (guar gum) 100.0 mg
소듐 시클라메이트 21.0 mg
무수 시트르산 30.0 mg
암모늄 글리시리지네이트 10.0 mg
아세설팜 K 3.0 mg
히드록시프로필셀룰로오스 1.0 mg
실시예 IV - 하기를 포함하는 즉석 현탁액용 과립
푸니카 그라나툼 추출물 40.0 mg
바키늄 미르틸루스 추출물 (40% 안토시아노시드) 60.0 mg
에키네시아 추출물 50.0 mg
만니톨 920.0 mg
구아 검 100.0 mg
소듐 시클라메이트 21.0 mg
무수 시트르산 30.0 mg
암모늄 글리시리지네이트 10.0 mg
아세설팜 K 3.0 mg
히드록시프로필셀룰로오스 1.0 mg
실시예 Ⅴ - 생물학적 활성
본 발명에 따른 조성물을 구강의 세균 감염을 앓는 10명의 남녀 환자 그룹 6개를 대상으로 테스트하였다.
환자에게 조합물 (실시예 II) 또는 단일 성분을 함유하는 정제를, 하루에 3회 3일 동안 투여하였다. 제1 투여의 한 시간 전 및 최종 투여로부터 한 시간 후에, 인두 및 편도선의 충혈을 4-점 척도 (없음= 0, 경미 (slight)= 1, 중등 (moderate)= 2, 중증 (severe)= 3)로 평가하였다.
결과가 표 1에 표시된다.
인두 및 편도선의 염증
기저 값 투여 후
30 mg의 푸니카 그라나툼 추출물만을 함유하는, 실시예 II에 기술된 정제 2.2 1.9
60 mg의 바키늄 미르틸루스 추출물(40% 안토시아노시드)만을 함유하는, 실시예 II에 기술된 정제 1.9 1.5
50 mg의 에키네시아 추출물만을 함유하는, 실시예 II에 기술된 정제 1.8 1.7
20 mg의 크라메리아 트리안드라 추출물만을 함유하는, 실시예 II에 기술된 정제 2.1 2.0
실시예 II에 기술된 정제 2.3 0.4
플라시보 1.8 1.8
동시에, 환자들은 멸균 증류수 10 mL로 20초 동안 물로 양치시키고 (gargle), 시료를 수집하였다.
시료를 0.2% 디티오트레이톨을 함유하는 링거액으로 적절하게 희석하고, 각 희석액 0.5 mL을 5%의 양 혈액 (sheep blood)이 보충된 4개의 한천 평판배지 (Columbia)에 도말하였다; 이 평판배지를 혐기 배양을 위해 CO2 대기 중에서 72시간 동안 배양하였다. 배양 후, 콜로니의 수를 계수하였다.
결과가 표 2에 표시된다.
물 양치 ( gargling )로부터 수득된 시료 내 박테리아의 수 (×10 5 )
기저 값 투여 후
30 mg의 푸니카 그라나툼 추출물만을 함유하는, 실시예 II에 기술된 정제
37.0
33.0
60 mg의 바키늄 미르틸루스 추출물(40% 안토시아노시드)만을 함유하는, 실시예 II에 기술된 정제
38.4
30.4
50 mg의 에키네시아 추출물만을 함유하는, 실시예 II에 기술된 정제
29.9
27.3
20 mg의 크라메리아 트리안드라 추출물만을 함유하는, 실시예 II에 기술된 정제
31.4
26.3
실시예 II에 기술된 정제 36.2 6.7
플라시보 31.1 30.9

Claims (7)

  1. a) 바키늄 미르틸루스 (Vaccinium myrtillus)의 추출물;
    b) 푸니카 그라나툼 (Punica granatum)의 추출물;
    c) 에키네시아 (Echinacea)의 추출물; 및
    d) 크라메리아 트리안드라 (Krameria triandra)의 추출물을 포함하는,
    구강의 세균 감염 또는 염증의 치료 및 예방을 위한 제제.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 푸니카 그라나툼의 추출물은 90%의 폴리페놀 함량을 갖는, 열매로부터 얻어진 추출물인 제제.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 에키네시아의 추출물은 에키네시아 안구스티폴리아 (Echinacea angustifolia), 푸르푸레아 (purpurea), 또는 이들의 조합의 뿌리 및 지상부의 추출이고,
    상기 추출물은 알코올 및 물의 혼합물로 추출된 것인 제제.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 크라메리아 트리안드라의 추출물은 14%의 벤조퓨란 함량과 70%의 엘라기탄닌 (ellagitannin) 및 프로토카테큐익 탄닌 (protocatechuic tannin) 함량을 갖는, 식물의 뿌리 및 지상부로부터 수득된 것이고,
    상기 추출물은 알코올 및 물의 혼합물로 추출된 것인 제제.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여량 당 하기 중량 범위 내의 활성 성분을 함유하는 제제:
    a) 바키늄 미르틸루스의 추출물: 20 내지 80 mg;
    b) 푸니카 그라나툼의 추출물: 20 내지 40 mg;
    c) 에키네시아의 추출물: 20 내지 100 mg; 및
    d) 크라메리아 트리안드라의 추출물: 10 내지 30 mg.
  6. 청구항 5에 있어서, 단위 투여량 당 하기 중량 범위 내의 활성 성분을 함유하는 제제:
    a) 바키늄 미르틸루스의 추출물: 40 내지 60 mg;
    b) 푸니카 그라나툼의 추출물: 25 내지 35 mg;
    c) 에키네시아의 추출물: 40 내지 60 mg; 및
    d) 크라메리아 트리안드라의 추출물: 15 내지 20 mg.
  7. 삭제
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