ITMI20080751A1 - Composizioni per il trattamento delle infezioni vaginali con infiammazione cronica - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“COMPOSIZIONI PER IL TRATTAMENTO DELLE INFEZIONI VAGINALI CON INFIAMMAZIONE CRONICA”
Riassunto
La presente invenzione riguarda composizioni a base di composti benzofuranici e alcaloidi benzofenantridinici, dotate di attività antiinfiammatoria, antibatterica ed antifungina utili nel trattamento delle infezioni vaginali e degli stati infiammatori conseguenti.
Stato della Tecnica
Molto spesso le vaginiti sono inizialmente asintomatiche, ma nel tempo degenerano in infezioni anche pericolose. Le infezioni vulvovaginali, siano esse di origine virale, batterica, fungina o protozoale (Herpes, tricomoniasi, candidasi) portano a prurito vulvare, bruciore, irritazioni e lesioni seguite da disuria esterna e dispareunia vulvare. Le vaginiti possono comportare una sequela di eventi seri, con infezioni ricorrenti, quali tossicità su altri organi ed apparati. Il fenomeno è di particolare importanza in molti Paesi in via di sviluppo, dove questi eventi sono predisponenti al rischio di contrarre HIV o altre malattie legate alla trasmissione sessuale.
La tricomoniasi presenta sintomi quali essudato giallastro e purulento con irritazione vulvare, infiammazione dell’epitelio vaginale e vulvare e lesioni petecchiali della cervice. Il pH del secreto è superiore a 5, favorendo lo sviluppo di Trichomonas è favorito. Nella candidiasi si ha forte prurito vulvare con eritema ed edema ed il secreto è maleodorante, in modo simile a quanto accade nelle vaginiti batteriche. Queste patologie vengono trattate con antifungini e con antibiotici per via orale a dosi sostenute, o con gel per il trattamento locale. Questi trattamenti comportano sempre tempi lunghi e non sono privi di effetti collaterali.
Gli alcaloidi benzofenantridinici isolati da Macleaya cordata, da Macleaya micocarpa, da Sanguinaria canadensis o da Chelidonia majus sono particolarmente attivi anche su ceppi direttamente interessanti le infezioni vaginali, quali Tricomonas vaginalis, Escherichia coli, Psedomonas aeruginosa e simili.
Secondo la presente invenzione, i composti benzofuranici hanno la seguente formula
dove R può essere idrogeno oppure una catena alchilica lineare o ramificata da 2 a 6 atomi di carboni, o una catena alchilica sostituita da gruppi amminici, nitro. R è preferibilmente idrogeno o alchile C1-C3.
Tali composti benzofuranici sono noti e sono preparabili con metodi convenzionali, ad esempio per reazione di un fenolo opportunamente sostituito con 2-fenossi-2’,4’-dimetossiacetofenone nelle condizioni riportate in Chimie Therapeutique 1973, 8, 398, seguita da ciclizzazione in presenza di acido polifosforico in xilene e idrolisi dei gruppi metossi ad idrossi. I composti benzofuranici impiegati nelle composizioni della presente invenzione rispondono alla formula di struttura 1 e sono dotati di potente azione antibatterica ed antifungina su numerosi ceppi di Candida.
Descrizione dell’invenzione
La presente invenzione ha per oggetto composizioni a base di:
a) alcaloidi benzofenantridinici; e
b) composti benzofuranici;
ed eventualmente
c) estratto di Zanthoxylum bungeanum o di Echinacea angustifolia; dotate di attività antiinfiammatoria, antibatterica ed antifungina, utili nel trattamento delle infezioni vaginali e degli stati infiammatori conseguenti, in particolare delle vaginiti di varia origine con problemi infiammatori connessi.
Più particolarmente, la presente invenzione ha per oggetto formulazioni a base di:
a) alcaloidi benzofenantridinici scelti fra sanguinarina e/o cheleritrina e/o chelidonina e/o loro derivati; e
b) composti benzofuranici come sopra indicati;
ed eventualmente
c) estratto di Zanthoxylum bungeanum o di Echinacea angustifolia. È stato sorprendentemente trovato che le composizioni dell’invenzione esercitano un’attività attività antiinfiammatoria, antibatterica ed antifungina superiore a quella ottenuta dalla somma delle attività risultanti dalla somministrazione separata dei diversi componenti. È ipotizzabile che tale effetto sia dovuto a un meccanismo d’azione sinergico che si instaura tra i diversi componenti dell’associazione in oggetto. Le composizioni dell’invenzione permettono di eliminare rapidamente queste infezioni, eliminando la presenza del saprofita, e riducendo l’infiammazione, il prurito ed il pH vaginale.
Secondo la presente invenzione, le composizioni conterranno i vari componenti entro i seguenti intervalli (in peso per dosaggio unitario):
a) alcaloidi benzofenantridinici: da 0,15 mg a 15 mg; e
b) composti benzofuranici: da 0,2 a 25 mg;
ed eventualmente
c) estratto di Zanthoxylum bungeanum o di Echinacea angustifolia: da 0,1 a 10 mg.
Secondo un aspetto particolarmente preferito, le composizioni in oggetto conterranno i vari componenti entro i seguenti intervalli (in peso per dosaggio unitario):
a) alcaloidi benzofenantridinici: da 0,4 a 10 mg; e
b) composti benzofuranici: da 0,4 a 10 mg;
ed eventualmente
c) estratto di Zanthoxylum bungeanum o di Echinacea angustifolia: da 0,2 a 5 mg.
Gli alcaloidi benzofenantridinici sanguinaria, cheleritrina o chelidonina potranno essere presenti in forma libera o salificata, come tali in forma sostanzialmente pura o sotto forma di estratti di Sanguinaria canadensis, di Macleaya cordata, Macleaya macrocarpa o Chelidonia majus. Secondo un aspetto preferito, gli alcaloidi benzofenantridinici saranno presenti in forma salificata con l’acido luteico. Questi sali, che vengono preparati per reazione dei solfati o dei cloruri degli alcaloidi con il sale di sodio o di potassio dell’acido luteico e per successiva cristallizzazione, si sono infatti dimostrati particolarmente efficaci ai fini della presente invenzione. In particolare, la sanguinarina è un potente fattore antiangigenetco che contribuisce alla riduzione dell’infiammazione (Jong-Pil Eun 2004). In vivo la sanguinarina sopprime la formazione di capillari nel matrigel e nella membrana corioallantoidea nell’embrione di pollo. (Jong-Pil Eun 2004).
Questi alcaloidi benzofenantridinici, oltre ad avere una notevole attività antibatterica, antifungina, antitricomonas, presentano anche una notevole attività a livello di citomegalovirus e papillomavirus. Per questa ragione i capostipiti di questi alcaloidi, sanguinaria, cheleritrina o chelidonina dotati anche di effetto analgesico, sono di grande utilità nel trattamento di vaginiti di differente eziologia. Questi composti agiscono in sinergia tra loro nella riduzione dell’infiammazione e di conseguenza della sintomatologia, come pure nella soppressione della patologia.
I composti a struttura benzofuranica come sopra definiti potranno essere presenti come tali o sotto forma di estratti che li contengono, per esempio estratti di Krameria triandra, Eupomatia laurina e Piper sp. I composti isolati da Krameria triandra risultati particolarmente attivi sono l’Eupomatenoide 6 e il neolignano 2-(2,4-diidrossifenil)-5-(E)-propenilbenzofurano, che hanno dimostrato un’attività antibatterica ed antifungina su numerosi ceppi di batteri gram , su funghi e sui batteri anaerobi.
Secondo un aspetto particolarmente preferito, le composizioni in oggetto conterranno anche un estratto di Zanthoxylum bungeanum o di Echinacea angustifolia per favorire l’eliminazione del prurito e/o del dolore, quando presenti. Questa azione è dovuta alla presenza di isobutilammidi in grado di legare i recettori per i cannabinoidi CB2 e CB1. Le formulazioni dell’invenzione possono essere preparate secondo metodi convenzionali ben noti, come quelli descritti in “Remington’s Pharmaceutical Handbook”, Mack Publishing Co., N.Y., USA, insieme a opportuni eccipienti.
Le composizioni dell’invenzione saranno convenientemente formulate in emulsioni acqua/olio ed altri eccipienti compatibili per il trattamento esterno della regione anogenitale; per trattamenti interni i composti saranno sospesi in oli in capsule di gelatina molle facilmente disintegrabili dopo introduzione nel meato vaginale.
Esempi di formulazioni secondo l’invenzione comprendono creme, unguenti, polveri, lozioni, e simili, candelette vaginali o supposte o formulazioni equivalenti, incluse capsule a dissoluzione a temperatura corporea interna.
Gli esempi qui di seguito riportati illustreranno l’invenzione senza tuttavia limitarne la portata.
Esempio 1 - Preparazione dei composti benzofuranici
Stadio A. Preparazione del 2-fenossi-2’,4’-dimetossiacetofenone (a) Una soluzione di 2-bromo-2’,4’-dimetossiacetofenone (5 g, 19,1 mmoli) in 25 mL di 2-butanone fu aggiunta a una sospensione di fenolo (1,8 g, 19,1 mmoli), K2CO3(2,6 g, 19,1 mmoli) e KI (41,5 mg, 0,25 mmoli) in 20,0 mL dello stesso solvenet. La soluzione fu quindi posta a ricadere per 20 ore. La miscela fu filtrata e il solvente fu eliminato sotto vuoto. Il residuo ottenuto fu sciolto in EtOAc e lavato con una soluzione acquosa di NaOH al 10% e poi con acqua. L’estratto organico fu seccato su Na2SO4, filtrato ed evaporato sotto vuoto. Infine il residuo grezzo fu lavato con Et2O e seccato sotto pressione ridotta a fornire 4,4 g (resa: 84%) di composto del titolo.
Stadio B. Preparazione del 2-(2’,4’-dimetossifenil)benzofurano (b) 12 g di acido polifosforico furono aggiunti a una soluzione di composto dello stadio A (4,4 g, 16,2 mmoli) in 130,0 mL di xilene. La miscela fu posta a ricadere per 2 ore, poi lasciata raffreddare a temperatura ambiente. La soluzione fu quindi decantata ed evaporata sotto pressione ridotta. Il residuo risultante (3,7 g, resa: 90%) fu usato nello stadio successivo senza ulteriore purificazione.
Stadio C. Preparazione del-(2’,4’-diidrossifenil)benzofurano (1) Una miscela di composto dello stadio B (3,7 g, 14,5 mmoli) e piridinio cloridrato (11,1 g, 96,4 mmoli) fu scaldata a 225°C per 45 minuti. Il prodotto rosso formatosi fu versato in HCl al 10%. La miscela fu lavata ripetutamente con EtOAc; gli strati organici combinati furono seccati su Na2SO4ed evaporati. Il residuo fu purificato mediante cromatografia su colonna (esano/EtOAc=7:3) a fornire. Il composto finale fu ottenuto con resa del 41% (1,36 g) dopo cristallizzazione da benzene.
Esempio di Formulazione 1
Sospensione Oleosa per capsule di gelatina molle da inserire nel meato vaginale
Macleaya cordata estratto lipofilo (75%) 10 mg 2,4-Diidrossifenil-3-benzofurano 10 mg Lecitina di soia 60 mg Cera d’api 50 mg Olio vegetale q.b. a 800 mg Esempio di Formulazione 2
Crema (emulsione olio in acqua)
Estratto di Krameria triandra 0,4 g Macleaya cordata frazione alcaloidica 0,4 g Zanthoxylum bungeanum estratto lipofilo 0,2 g Glicole propilenico 10,00 g Isopropil miristato 5,00 g Alcool cetilico 5,00 g Polisorbato 80 3,00 g Carbomer 0,40 g Metile paraidrossi benzoato 0,10 g Propile paraidrossi benzoato 0,05 g Acqua depurata q.b. a 100 g Esempio di Formulazione 3
Ovulo vaginale
2,4-Diidrossifenil-3-benzofurano 10 mg Macleaya frazione alcaloidica 3 mg Gliceridi di acidi grassi q.b. a 2,0 g
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizioni a base di: a) alcaloidi benzofenantridinici; e b) composti benzofuranici di formuladove R può essere idrogeno oppure una catena alchilica lineare o ramificata da 2 a 6 atomi di carboni, o una catena alchilica sostituita da gruppi amminici, nitro; ed eventualmente c) estratto di Zanthoxylum bungeanum o di Echinacea angustifolia.
- 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1 a base di: a) alcaloidi benzofenantridinici scelti fra sanguinarina o cheleritrina o chelidonina o loro derivati; e b) composti benzofuranici come sopra indicati; ed eventualmente c) estratto di Zanthoxylum bungeanum o di Echinacea angustifolia.
- 3. Composizioni secondo le rivendicazioni 1 e 2, in cui i vari componenti sono presenti entro i seguenti intervalli (in peso per dosaggio unitario): a) alcaloidi benzofenantridinici: da 0,15 mg a 15 mg; e b) composti benzofuranici: da 0,2 a 25 mg; ed eventualmente c) estratto di Zanthoxylum bungeanum o di Echinacea angustifolia: da 0,1 a 10 mg.
- 4. Composizioni secondo la rivendicazione 3, in cui i vari componenti sono presenti entro i seguenti intervalli (in peso per dosaggio unitario): a) alcaloidi benzofenantridinici: da 0,4 a 10 mg; e/o b) composti benzofuranici: da 0,4 a 10 mg; ed eventualmente c) estratto di Zanthoxylum bungeanum o di Echinacea angustifolia: da 0,2 a 5 mg.
- 5. Composizioni secondo le rivendicazioni precedenti, in cui gli alcaloidi benzofenantridinici sanguinaria, cheleritrina e chelidonina sono presenti in forma libera o salificata, come tali in forma sostanzialmente pura o sotto forma di estratti di Sanguinaria canadensis, di Macleaya cordata, Macleaya macrocarpa o Chelidonia majus.
- 6. Composizioni secondo la rivendicazione 5, in cui gli alcaloidi benzofenantridinici sono presenti in forma salificata con l’acido luteico.
- 7. Composizioni secondo le rivendicazioni 1 - 4, in cui i composti benzofuranici delle formule 1 e 2 sono presenti come tali o sotto forma di estratti che li contengono.
- 8. Composizioni secondo la rivendicazione 7, in cui i composti benzofuranici sono presenti sotto forma di estratti di Krameria triandra, Eupomatia laurina e Piper sp.
- 9. Formulazioni secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 8, sotto forma di emulsioni acqua/olio, capsule di gelatina molle, candelette vaginali o supposte o formulazioni equivalenti, creme, unguenti, polveri, lozioni, e simili.
- 10. Uso di: a) alcaloidi benzofenantridinici; e b) composti benzofuranici; ed eventualmente c) estratto di Zanthoxylum bungeanum o di Echinacea angustifolia; per la preparazione di formulazioni topiche per il trattamento delle infezioni vaginali e degli stati infiammatori conseguenti.
- 11. Uso secondo la rivendicazione 10, in cui le infezioni vaginali sono vaginiti di varia origine con problemi infiammatori connessi.
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