BRPI0715364A2 - mÉtodos para tratar e prevenir mucosite - Google Patents
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Abstract
MÉTODOS PARA TRATAR E PREVENIR MUCOSITE. A presente invenção refere-se a métodos para tratar e prevenir mucosite, em particular mucosite a seguir da administração de fármacos quimioterapêuticos ou uma combinação dos ditos fármacos com radioterapia, que são descritos aqui. Mais especificamente, descrita aqui é a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um de um antocianosídeo, uma proantocianidina, ou um extrato contendo pelo menos um de um antocianosídeo ou uma proantocianidina para o tratamento ou prevenção de mucosite. A quantidade terapeuticamente eficaz do antocianosídeo, proantocianidina ou extrato pode ser administrada sozinha ou em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um de um agente anti-inilamatório, agente imunomodulador, analgésico, agente antimicrobiano ou agente antifúngico. Também descritas aqui são composições farmacêuticas para tratar e prevenir mucosite.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOS PARA TRATAR E PREVENIR MUCOSITE".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a métodos para tratar e prevenir mucosite, em particular mucosite a seguir da administração de fármacos quimioterapêuticos ou uma combinação dos ditos fármacos com radioterapi- a, são divulgados aqui. Mais especificamente, divulgada aqui é a administra- ção de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um de um antocianosídeo, uma proantocianidina, ou um extrato contendo pelo menos um de um antocianosídeo ou uma proantocianidina para o tratamento ou prevenção de mucosite. A quantidade terapeuticamente eficaz do antociano- sídeo, proantocianidina ou extrato pode ser administrada sozinha ou em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um de um agente anti-inflamatório, agente imunomodulador, analgésico, a- gente antimicrobiano ou agente antifúngico. Também divulgadas aqui são composições farmacêuticas para tratar e prevenir mucosite. ANTECEDENTES
O primeiro alvo da oncologia é a erradicação completa do tumor por quaisquer meios, mesmo quando isto leva a sérios efeitos colaterais; o lema primum non nocere ("antes de tudo, não causa nenhum dano") não é usado como uma diretriz no tratamento de tumores, mas tem que ser substi- tuído com primum succerrere ("antes de tudo, apressa-se a ajudar"). O tra- tamento oncológico normalmente envolve cirurgia radical, uma radioterapia alvejada incluindo tratamento fotodinâmico, altas doses de fármacos quimio- terapêuticos, radioterapia, e a dose tolerada máxima de citocinas quando pacientes têm sérios efeitos colaterais. Além destes tratamentos, é estabele- cida prática para administrar anticorpos monoclonais para tumores específi- cos em combinação com quimioterapia, que tem efeitos colaterais similares àqueles relatados para a combinação de quimioterapia e radioterapia. O de- safio que enfrenta o profissional médico é consequentemente usar todos os meios disponíveis para maximizar o resultado terapêutico.
Entretanto, tratamentos correntes não são suficientemente sele tivos para alvejar a célula tumorosa sozinha; quimioterapia também alveja todos os tecidos ativamente proliferantes, criando problemas nos tecidos similares àqueles causados por radioterapía. Estes tratamentos induzem processos necróticos que levam a respostas imunes negativas, e induzem sérios processos inflamatórios.
Um dos efeitos colaterais da radioterapia, e acima de toda qui- mioterapia, é a mucosite, que normalmente afeta o trato gastroentérico, es- pecialmente a boca, esôfago, estômago, intestino e a vagina em mulheres. O cólon está envolvido na maioria dos casos, como estão outras membranas mucosas acessíveis. Além disso, o tratamento de mucosite deve ser ajusta- do para cada tipo de quimioterapia ou fármaco antiproliferação usado. A mu- cosite também pode afetar os órgãos sexuais.
Os fármacos que principalmente causam mucosite são antraci- clinas, fluorouracila, paclitaxel, actinomicina, mitramicina, etoposídeo, topo- tecano, ansacrina, metotrexato, hidroxiuréia e combinações destes com ou- tros fármacos quimioterapêuticos tais como os complexos de platina, etc., que são os fármacos mais comuns usados no tratamento oncológico.
A mucosite é um sintoma sério, que afeta adversamente a quali- dade de vida do paciente, visto que ela torna o ato de comer difícil, e leva a infecções que requerem a descontinuação da quimioterapia ou a substitui- ção de constituintes eficazes das misturas, com uma redução conseqüente na eficácia do tratamento. A combinação de quimioterapia e radioterapia causa mucosite em 90% dos pacientes. A mucosite é causada por reações imunes, que ainda estão sendo pesquisadas, juntamente com o efeito direto da quimioterapia sobre tecidos ativamente proliferantes. Como as membra- nas mucosas são tecidos ativamente proliferantes, lesões que se formam durante a quimioterapia, devido ao afinamento da camada mucosa, são normalmente seguidas por infecções de origem bacteriana, fúngica e viral. Em vista da gênese de mucosite, o tratamento completo geralmente requer a administração sistêmica de antibióticos, antifúngicos ou agentes anti- inflamatórios com propriedades imunoestimulantes, combinado com trata- mentos tópicos contendo compostos que modulam a cura do ferimento e previnem a infecção. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
São descritos aqui métodos de tratar ou prevenir mucosite em um paciente, por exemplo, um paciente em necessidade destes, compreen- dendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um de um antocianosídeo, uma proantocianidina, ou um extrato, tal como um extrato vegetal, compreendendo pelo menos um de um antoci- anosídeo ou uma proantocianidina. Por exemplo, os métodos podem com- preender administrar quantidades terapeuticamente eficazes de um ou mais de um antocianosídeo, uma proantocianidina ou um tal extrato, ou várias combinações de tais compostos e extratos. Como usado aqui, o termo "an- tocianosídeo(s)" inclui antocianosídeos, agliconas de antocianosídeos, isto é, antocianidinas, assim como sais e derivados destes. Além disso, como usado aqui, o termo "antocianosídeo" é permutável e sinônimo com o termo "antocian." Também, como usado aqui, o termo "aglicona" é permutável e sinônimo com o termo "aglicon." Além disso, como usado aqui, o termo "pro- antocianidina" é permutável e sinônimo com o termo "procianidina."
Também descritas aqui são composições farmacêuticas para tratar ou prevenir mucosite, em que as composições compreendem (1) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um de um antocianosí- deo, uma proantocianidina, ou um extrato, tal como um extrato vegetal, compreendendo pelo menos um de um antocianosídeo ou uma proantocia- nidina, e (2) um excipiente farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, as composições podem compreender quantidades terapeuticamente eficazes de um ou mais de um antocianosídeo, uma proantocianidina ou um tal extra- to, ou várias combinações de tais compostos e extratos.
Exemplos de antocianosídeos incluem sem limitação glicosídeos de cianidina, delfinidina, ou pelargonidina, ou agliconas de tais glicosídeos. Exemplos de proantocianidinas incluem sem limitação proantocianidina A2 ou proantocianidina B2. Exemplos de extratos vegetais compreendendo pelo menos um de um antocianosídeo ou uma proantocianidina incluem sem limi- tação extratos derivados de Vaccinium myrtillus, Vitis vinifera ou outras plan- tas contendo tais compostos. Em algumas concretizações, a quantidade te- rapeuticamente eficaz do antocianosídeo, proantocianidina ou extrato com- preendendo pelo menos um antocianosídeo ou proantocianidina pode ser cerca de 50 mg a cerca de 500 mg por dose unitária. Em outras concretiza- ções, a quantidade terapeuticamente eficaz do antocianosídeo, proantocia- nidina ou extrato, compreendendo pelo menos um antocianosídeo ou proan- tocianidina, pode ser cerca de 3000 mg ou menos por dia. Também, a quan- tidade terapeuticamente eficaz do antocianosídeo, proantocianidina ou extra- to, compreendendo pelo menos um antocianosídeo ou proantocianidina, po- de ser administrada ao paciente por administração sistêmica, tal como admi- nistração oral, ou por administração tópica.
Em certas concretizações, os métodos descritos aqui podem compreender ainda administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um de um agente anti-inflamatório, agente imunomodulador, analgésico, agente antimicrobiano ou agente antifúngico. Também, as com- posições descritas aqui podem compreender ainda uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de pelo menos um de tais agentes. O agente anti- inflamatório, agente imunomodulador ou analgésico pode compreender um andrografolide ou um análogo natural ou sintético deste, uma sesquiterpeno Iactona ou um análogo natural ou sintético deste, um partenolídeo ou um análogo natural ou sintético deste, uma cinaropicrina ou um análogo natural ou sintético deste, ou uma isobutilamida de um ácido graxo poliinsaturado, ou um extrato lipofílico de Zanthoxylum bungeanum ou um extrato de Echi- nacea angustifolia. Em certos métodos e composições, o extrato lipofílico de Zanthoxylum bungeanum ou um extrato de Echinacea angustifolia está pre- sente em quantidades de cerca de 0,02 mg a 0,05 mg por dose unitária.
O agente antimicrobiano ou agente antifúngico pode ser natural ou sintético. Por exemplo, o agente antimicrobiano ou agente antifúngico pode compreender miconazol; um antibiótico; um benzofurano; um alcalóide de isoquinolina, tal como um alcalóide de benzofenantridina ou alcalóide de fenantridina; uma sanguinarina ou um análogo natural ou sintético deste; queleritrina ou um análogo natural ou sintético deste; quelidonina ou um aná- logo natural ou sintético deste; eupomatenóide ou um análogo natural ou sintético deste; ou um extrato, tal como um extrato vegetal, compreendendo qualquer um de tais compostos. Também, o agente antimicrobiano ou agen- te antifúngico pode compreender um extrato de Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata ou Macleaya microcarpa. A quantidade terapeuticamente eficaz do agente antimicrobiano ou do agente antifúngico pode ser adminis- trada ao paciente por administração sistêmica, tal como administração oral, ou por administração tópica.
Por exemplo, o método pode compreender administração e a composição pode compreender um comprimido, tal como um comprimido de dissolução lenta, ou outra composição farmacêutica. A composição farma- cêutica pode compreender um extrato de Vaccinium myrtillus, e um alcalóide de isoquinolina extraído de Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata ou Macleaya microcarpa. A composição farmacêutica pode compreender ainda um extrato Iipof flico de Zanthoxylum bungeanum.
A composição farmacêutica pode assumir várias formas. Em al- guns exemplos, ela está na forma de um comprimido, uma cápsula, uma goma de mascar, uma forma líquida, um gel vaginal ou granulados. Em al- gumas concretizações, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido, tal como um comprimido de dissolução lenta, e a quantidade terapeuticamente eficaz do antocianosídeo, proantocianidina ou extrato compreendendo pelo menos um antocianosídeo ou uma proantocianidina está contida no comprimido em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg por comprimido. Em uma outra concretização, a composição far- macêutica está na forma de um comprimido e a quantidade terapeuticamen- te eficaz do agente antimicrobiano ou do agente antifúngico está contida no comprimido em uma quantidade de cerca de 2 mg a cerca de 10 mg por comprimido.
A mucosite em várias partes do corpo do paciente pode ser tra- tada ou prevenida usando os métodos e composições descritos aqui. Por exemplo, a mucosite pode ocorrer em uma parte do trato gastroentérico do paciente, tal como a boca, esôfago, estômago, intestino, ou cólon do pacien- te. Em outras concretizações, a mucosite pode ocorrer em um órgão sexual, tal como a vagina, ou na pele. Em certos casos envolvendo um órgão sexu- al, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um alcalóide de benzofenan- tridina, um benzofurano ou um análogo deste, uma hiperforina ou um análo- go deste, ou um fluoroglucinol ou um análogo deste podem ser administra- dos ao paciente ou incluídos nas composições.
Em algumas concretizações, o paciente tem um câncer. Além disso, a mucosite pode ocorrer em combinação com a administração de uma quimioterapia ou uma radioterapia ao paciente, tal como a administração de uma antraciclina, fluorouracila, paclitaxel, actinomicina, mitramicina, etoposí- deo, topotecano, ansacrina, metotrexato, hidroxiuréia ou um complexo de platina. A quantidade terapeuticamente eficaz do antocianosídeo, proantoci- anidina ou extrato compreendendo pelo menos um de um antocianosídeo ou uma proantocianidina pode ser administrada ao paciente antes, depois ou enquanto o paciente recebe uma quimioterapia. DESCRIÇÃO DETALHADA
Antocianosídeos e proantocianidinas são substâncias com dife- rentes mecanismos de ação parcialmente associados a sua natureza quími- ca. Estas substâncias são antioxidantes potentes, estimuladores da prolife- ração de fibroblasto e produção mucosa no nível gástrico, inibidores poten- tes de proteases, (especialmente β-glucuronidase, hialuronidase e colage- nase), e potentes agentes de cura do ferimento. Uma característica especial é seu efeito sobre a fragilidade e a permeabilidade capilares, que freqüen- temente levam à atividade anti-inflamatória tópica significante. Antocianosí- deos e proantocianidinas assim como composições compreendendo tais compostos são descritos na Publicação Internacional N2 WO 2006/063716A1 (Pedido PCT n2 PCT/EP2005/013047), que é incorporada aqui em sua totalidade para todos os propósitos. Os agentes de polifenol mais apropriados serão selecionados, dependendo da área afetada pela mucosite. Visto que antocianosídeos e antocianidinas têm uma coloração vermelho forte devido à sua natureza química, eles serão usados para o tra- tamento do trato gastroentérico. Para o tratamento de órgãos sexuais ou áreas expostas da pele, antocianosídeos serão substituídos com proantocia- nidinas, que não são coloridas e igualmente ativas para estes propósitos.
Antocianosídeos, especialmente glicosídeos de cianidina ou del- finidina ou agliconas de tais glicosídeos, que estão abundantemente presen- tes, por exemplo, nos extratos de Vaccinium myrtillus e outras espécies, de- monstraram atividade antiúlcera preventiva e curativa significante no rato, quando administrados oralmente, em vários modelos de úlceras gástricas experimentais (ligadura do piloro, reserpina, fenilbutazona, restrição, e ácido acético) sem afetar a secreção gástrica, e aumentar a camada mucosa como pode ser demonstrado histologicamente. Novamente no rato, estes compos- tos protegem a mucosa gástrica contra lesões induzidas por aspirina, uma descoberta que também foi confirmada no ser humano medindo-se o sangue oculto nas fezes.
Quando administrados pela via gástrica, os compostos inibem a redução de potencial transmucoso, e aumentam a retrodispersão de H+ in- duzida por salicilatos. Todos estes parâmetros sugerem que a atividade gas- troprotetiva é associada à eficiência da barreira mucosa. Em voluntários, a administração de cianidina aumentou significantemente a secreção de PGE2 comparada aos controles, que ajuda a explicar o efeito gastroprotetivo de antocianosídeos. A razão de RNA/DNA e síntese de proteína também au- menta, como a secreção de muco. O fenômeno mais marcante refere-se à produção de muco e seu armazenamento depois da formação devido ao e- feito inibitório sobre metaloproteases, tais como hialuronidase, colagenase e glucuronidase. Estas ações podem ser documentadas por ação tópica e sis- têmica direta. Tanto os antocianosídeos quanto as proantocianidinas divul- gados aqui têm uma atividade marcante de cura do ferimento, que é útil para proteger contra o dano tecidual.
Portanto é muito importante usar estes produtos para tratar pa- cientes que sofrem quimioterapia com fármacos que são bem conhecidos causarem mucosite.
Visto que infecções bacterianas e/ou fúngicas são particularmen- te freqüentes em mucosite, um tratamento, tal como um tratamento tópico, com substâncias que inibem o crescimento tanto de bactérias quanto fungos é particularmente importante. Os agentes antimicrobianos ou antifúngicos ou substâncias escolhidas para este propósito incluem alcalóides de isoquinoli- na, tais como alcalóides de benzofenantridina ou alcalóides de fenantridina, sanguinarina, queleritrina e quelidonina, que inibem o crescimento de bacté- ricas Gram + e Gram e numerosas cepas de Candida e outros fungos pa- togênicos, em concentrações nanomolares. Antifúngicos sintéticos tais como miconazol ou antibióticos antifúngicos, e benzofuranos tais como eupomate- nóide e seus análogos naturais ou sintéticos, podem ser usados em combi- nação em diferentes modos. A vantagem dos alcalóides de isoquinolina, tais como alcalóides de benzofenantridina ou alcalóides de fenantridina, é que estes compostos são apenas absorvidos a uma extensão pequena por ad- ministração oral, são antimicrobianos muito potentes, e possuem uma forte ação analgésica local. Em algumas formulações para o tratamento de muco- site induzida por fármacos quimioterapêuticos, pode ser útil para algumas formas combinar isobutilamidas de ácidos graxos poliinsaturados que pos- suem um efeito agonístico sobre os receptores CB1 e CB2 canabinóides e uma ação anti-inflamatória e analgésica.
O tratamento com as formulações divulgadas aqui tem a carac- terística incomum de que todos os constituintes da combinação são absorvi- dos a uma extensão insignificante na administração oral, de modo que eles possam ser administrados em uma base preventiva, antes que a quimiotera- pia comece, ou simultaneamente, continuando o tratamento entre ciclos para reduzir o risco de mucosite. Se estes componentes são absorvidos, eles têm uma atividade angiogenética como relatado em Free Radical Research, 36, 1023-31, 2002, inibindo a expressão de VEGF. O tratamento sistêmico com imunoestimulantes anti-inflamatórios envolve o uso de andrografolide e seus análogos naturais ou sintéticos, ou o uso de sesquiterpeno Iactonas tais co- mo partenolídeo, cínaropicrina ou seus análogos naturais ou sintéticos. Es- tes compostos inibem processos inflamatórios agindo-se sobre TNF-α e NF- kB, e estimulam a reatividade imunológica.
Além de agentes antimicrobianos alcalóides, benzofuranos natu- rais ou sintéticos foram escolhidos que apresentam atividade complementar àqueles agentes, que agem com diferentes mecanismos.
As composições divulgadas aqui impedem a formação de placas purulentas na cavidade oral diferentemente infectada por saprófitos, evitando o uso de antibióticos, e ao mesmo tempo reduzindo a extensão da infecção. As composições farmacêuticas a serem usadas são principalmente formula- das como comprimidos que dissolvem lentamente na cavidade oral, ou como gomas de mascar que permitem a liberação lenta dos constituintes ativos. Estas composições são principalmente usadas em tratamentos preventivos, mas também curativamente, e para higiene oral. De acordo com um aspecto preferido, as composições divulgadas aqui também conterão óleos essenci- ais para aumentar sua taxa de aprovação em termos de frescor da cavidade oral.
No tratamento farmacológico humano, as doses que provaram ser eficazes quando administradas em uma formulação adequada variam entre 10 e 200 mg por comprimido para antocianosídeos, proantocianidinas ou extratos compreendendo pelo menos um antocianosídeo ou proantocia- nidina, e uma concentração de um alcalóide de isoquinolina, tal como um alcalóide de benzofenantridina ou alcalóide de fenantridina, variando entre 2 e 10 mg por comprimido, ou entre 0,05 e 0,2% quando administradas em formas líquidas por gargarejo, etc. Também, os métodos podem compreen- der administração ou as composições podem compreender extratos conten- do um antocianosídeo ou uma proantocianidina em quantidades de cerca de mg a cerca de 80 mg por dose unitária. Em algumas concretizações, os métodos compreendem administração ou as composições compreendem extratos contendo alcalóides de isoquinolina em quantidades de cerca de 2 mg a cerca de 20 mg por dose.
Em particular, as composições divulgadas aqui exercem não a- penas um efeito preventivo mas um efeito terapêutico, especialmente quanto à duração da forma patológica.
As composições também incluem formulações pediátricas, tais como formas de goma ou bala de dissolução lenta compatíveis com a estabi- Iidade dos constituintes ativos. Comprimidos, cápsulas e granulados disper- síveis ou formas líquidas orais que promovem contato íntimo entre os consti- tuintes ativos e as paredes do trato gastroentérico serão usados para tratar mucosite gástrica e colorretal. As formulações para esta indicação específica não podem conter agentes antimicrobianos, mas preferivelmente sempre conterão agentes anti-inflamatórios e imunomoduladores. O tratamento pre- ferivelmente será realizado com antocianosídeos de Vaccinium myrtilius ou Vitis vinifera em doses variando entre 50 e 500 mg por dose unitária, ou com cianidina, delfinidina ou pelargonidina em doses similares, com tratamento diário de até 3000 mg.
Proantocianidinas, tais como proantocianidina A2 ou B2, serão usadas para tratar mucosite dos órgãos sexuais, especialmente a vagina, preferivelmente em combinação com alcalóides de isoquinolina, tais como alcalóides de benzofenantridina ou alcalóides de fenantridina, ou benzofura- nos tais como eupomatenóide e seus análogos, ou com terpenos tais como hiperforina e seus análogos e fluoroglucinóis extraídos de Myrtus communis ou Humuius luppulus. Estas formulações incluem pessários vaginais, espu- mas, géis ou cremes, dependendo da tolerabilidade das preparações às membranas mucosas danificadas. Estas composições portanto serão prepa- radas de acordo com métodos convencionais, como aqueles descritos em "Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., USA, juntamente com excipientes adequados.
Os seguintes exemplos ilustrativos são apresentados para auxi- liar no entendimento dos métodos e composições descritos aqui e não Iimi- tam os métodos e as composições reivindicados. EXEMPLOS
Exemplo I - Comprimidos - composição por comprimido
1. Extrato de Vaccinium myrtilius 100,0 mg
2. Alcalóides de Sanguinaria eanadensis 6,0 mg 3. Manitol 688,0 mg
4. Xilitol 600,0 mg
5. Beenato de glicerila 30,0 mg 6. Ácido cítrico anidro 20,0 mg
7. Dióxido de silício 15,0 mg
8. Flavorizante de alcaçuz 15,0 mg
9. Flavorizante de hortelã 10,0 mg 10. Estearato de magnésio 7,0 mg
11. Cristais de mentol 5,0 mg
12. Acessulfame de potássio 4,0 mg
Os cristais de mentol foram triturados a um pó fino e misturados com todos os outros constituintes da formulação, usando um misturador a- dequado (por exemplo, um misturador em V). A mistura de pós depois foi comprimida com uma prensa de comprimido, equipada com punções de di- mensões adequadas, para fornecer comprimidos de 1500 mg. Exemplo Il - Comprimidos - composição por comprimido
I. Cloreto de cianidina 100,00 mg 2. Alcalóides de Sanguinaria canadensis 4,00 mg
3. Extrato Iipofflico de Zanthoxylum bungeanum 0,25 mg
4. Manitol 442,75 mg
5. Xilitol 300,00 mg
6. Lactose 100,00 mg 7. Palmitoestearato de glicerol 50,00 mg
8. Metilcelulose 40,00 mg
9. Flavorizante de frutos pequenos 30,00 mg
10. Óleos vegetais hidrogenados 10,00 mg
II. Flavorizante de alcaçuz 10,00 mg 12. Flavorizante de hortelã 6,00 mg
13. Ácido cítrico anidro 5,00 mg
14. Acessulfame de potássio 2,00 mg
Ximenoil isobutilamida, absorvida em uma pequena quantidade de manitol, foi misturada com cloreto de cianidina, alcalóides de Sanguinaria canadensis, o manitol remanescente, xilitol, lactose, flavorizantes e ácido cítrico anidro. A mistura de pós depois foi misturada com uma solução hidro- alcoólica de metilcelulose (granulação úmida). A mistura obtida foi passada através de uma peneira de malha 10, seca na estufa, peneirada através de uma peneira de malha 20 e finalmente misturada com os outros componen- tes da formulação usando um misturador adequado. A mistura de pós foi comprimida com uma prensa de comprimido, equipada com punções de di- mensões adequadas, para obter comprimidos de 1100 mg.
Exemplo Ill - Comprimidos de 1000 mg
1. Extrato alcoólico de Vaccinium myrtillus 40,0 mg
2. Sanguiritrinum 2,0 mg
3. Zanthoxyium bungeanum extraído purificado 0,025 mg 4. Beenato de glicerila 30,0 mg
5. Ácido cítrico anidro 20,0 mg
6. Suco de alcaçuz em pó 80,0 mg
7. Xilitol 628,975 mg
8. Manitol 700,0 mg 9. Dióxido de silício 15,0 mg
10. Flavorizante de hortelã-pimenta 10,0 mg
11. Estearato de magnésio 7,5 mg
12. Acessulfame de potássio 4,0 mg
13. Mentol 5,0 mg 14. Hidroxipropilcelulose 0,004 mg
Os cristais de mentol foram triturado para obter um pó fino. Ex- trato de Zanthoxylum bungeanum foi absorvido em uma pequena quantidade de manitol e misturado aos componentes remanescentes da formulação jun- to com a porção remanescente do manitol e com o mentol triturado. A mistu- ra foi passada através de uma peneira de malha 20 e comprimida com pun- ções de tamanho adequado para obter comprimidos de 1000 mg. Hidroxi- propilcelulose foi dissolvida em água purificada e pulverizada sobre os com- primidos.
Exemplo IV - comprimidos de 1000 mg 1. extrato alcoólico de Vaccinium myrtillus 40,0 mg
2. extrato alcoólico de Sanguinaria canadensis 2,0 mg
3. Zanthoxylum bungeanum extraído purificado 0,025 mg 4. Lecitina de soja 30,0 mg
5. Acido citrico anidro 5,0 mg
6. L-Cisteina 5,0 mg
7. Lactose 200,0 mg
8. Manitol 552,475 mg
9. Metilcelulose 40,0 mg
10. Palmitoestearato de glicerol 50,0 mg
11. Sabor de baga 40,0 mg
12. acessulfame de potassio 0,5 mg 13. Talco 10,0 mg
14. Bicarbonato de sodio 25,0 mg
Extrato de Zanthoxylum bungeanum foi absorvido em uma pe- quena quantidade de manitol e misturado com os componentes remanes- centes da formulagao junto com a porgao remanescente do manitol. A mistu- ra foi passada atraves de uma peneira de malha 20 e comprimida com pun- g5es de tamanho adequado para obter comprimidos de 1000 mg.
Exemplo V - comprimidos de 1000 mg
1. Extrato alcoolico de Vitis vinifera 80,0 mg
2. Extrato alcoolico de Sanguinaria canadensis 2,0 mg 3. Zanthoxylum bungeanum extraido purificado 0,025 mg
4. Lecitina de soja 30,0 mg
5. Acido citrico anidro 5,0 mg
6. L-Cisteina 5,0 mg
7. Lactose 200,0 mg 8. Manitol 512,475 mg
9. Metilcelulose 40,0 mg
10. Palmitoestearato de glicerol 50,0 mg
11. Sabores de baga 40,0 mg
12. Acessulfame de potassio 0,5 mg 13. Talco 10,0 mg
14. Bicarbonato de sodio 25,0 mg
Extrato de Zanthoxylum bungeanum foi absorvido em uma pe- quena quantidade de manitol e misturado aos componentes remanescentes da formulagao junto com a porgao remanescente do manitol. A mistura foi passada atraves de uma peneira de malha 20 e comprimida com pungoes de tamanho adequado para obter comprimidos de 1000 mg.
Exemplo Vl - comprimidos de 1000 mg
1. Extrato alcoolico de Vaccinium myrtillus 40,0 mg 2. Extrato alcoolico de Sanguinaria canadensis 2,0 mg 3. Extrato Iipofilico de Echinacea angustifolia 5,0 mg 4. Lecitina de soja 30,0 mg 5. Acido citrico anidro 5,0 mg 6. L-Cisteina 5,0 mg 7. Lactose 200,0 mg 8. Manitol 547,5 mg 9. Metilcelulose 40,0 mg 10. Palmitoestearato de glicerol 50,0 mg 11. Sabores de baga 40,0 mg 12. Acessulfame de potassio 0,5 mg 13. Talco 10,0 mg 14. Bicarbonato de sodio 25,0 mg
Extrato de Echinacea angustifolia foi absorvido em uma pequena
quantidade de manitol e misturado aos componentes remanescentes da formulagao junto com a porgao remanescente do manitol. A mistura foi pas- sada atraves de uma peneira de malha 20 e comprimida com pungdes de tamanho adequado para obter comprimidos de 1000 mg.
Exemplo Vll 一 comprimidos de 1000 mg
1. Extrato alcoolico de Vitis vinifera 80,0 mg 2. Extrato alcoolico de Sanguinaria canadensis 2,0 mg 3. Extrato Iipofilico de Echinacea angustifolia 5,0 mg 4. Lecitina de soja 30,0 mg 5. Acido citrico anidro 5,0 mg 6. L-Cisteina 5,0 mg 7. Lactose 200,0 mg 8. Manitol 507,5 mg 9. Metilcelulose 40,0 mg 10. Palmitoestearato de glicerol 50,0 mg 11. Sabores de baga 40,0 mg 12. Acessulfame de potassio 0,5 mg 13. Talco 10,0 mg 14. Bicarbonato de sodio 25,0 mg
Extrato de Echinacea angustifolia foi absorvido em uma pequena quantidade de manitol e misturado aos componentes remanescentes da formulagao junto com a porgao remanescente do manitol. A mistura foi pas- sada atraves de uma peneira de malha 20 e comprimida com pungoes de tamanho adequado para obter comprimidos de 1000 mg. Exemplo Vlll - Capsulas de gelatina dura - composigao por capsula
Cianidina 250 mg
Lactose 100 mg
Celulosemicrocristalina 100 mg
Carboximetilcelulose de sodio reticulada 45 mg
Dioxido de silicio coloidal 5 mg
Os pos foram misturados em um misturador adequado, e a mis- tura obtida foi usada para encher capsulas de gelatina dura em uma quanti- dade de 500 mg/capsula.
Exemplo IX - Capsulas de gelatina dura - composigao por capsula
1. Cianidina 200 mg 2. Andrografolide 70 mg 3. Lactose 100 mg 4. Celulose microcristalina 100 mg 5. Carboximetilcelulose de sodio reticulada 40 mg 6. Dioxido de silicio coloidal 5 mg 7. Estearato de magnesio 5 mg
O metodo de preparagao para ο exemplo IX foi similar aquele
descrito para ο exemplo VIII. Exemplo X - Granulado dispersive! em agua 1. Extrato alcoolico de Vaccinium myrtillus 100,0 mg 2. Quelidonina 3,0 mg 3. Manitol 1200,0 mg 4. Maltodextrina 913,0 mg 5. Goma guar 120,0 mg 6. Hidroxipropilcelulose 20,0 mg 7. Flavorizante de morango 15,0 mg 8. Acido citrico anidro 15,0 mg 9. Aspartame 10,0 mg 10. Neoesperidina 4,0 mg
Extrato alcoolico de Vaccinium myrtillus, quelidonina, manitol, maltodextrina, goma guar, acido citrico anidro, aspartame e neoesperidina foram misturados com um misturador adequado (por exemplo, um mistura- dor em V). A mistura de pos assim obtidos foi misturada com uma solugao alcoolica de hidroxipropilcelulose (granulagao iimida). A mistura obtida foi granuIada em uma peneira de malha 10, seca em uma estufa sob vacuo, peneirada atraves de uma peneira de malha 20 e misturada ao fIavorizante. Saches foram enchidos com ο granulado assim obtido, na quantidade de
2400 mg/sache Exemplo Xl - Gel vaginal
1. Proantocianidina A2 1,0 g
2. Alcaloides de Sanguinaria canadensis 0,003 g
3. Propileno glicol 10,0 g
4. Etoxidiglicol 10,0 g 5. Softigen 767 10,0 g
6. Polissorbato 80 4,0 g
7. Carbomero 2,0 g
8. Solugao a 20% de trietanolamina 2,0 g
9. Metil parabeno 0,2 g 10. Propil parabeno 0,1 g
11. Agua purificada q.s para 100,0 g
Proantocianidina A2 e alcaloides de Sanguinaria canadensis fo- ram adicionados a uma mistura de propileno glicol e etoxidiglicol. A solu?ao foi aquecida, e Softigen 767 foi adicionado sob agitagao. A solugao foi dei- xada resfriar, e Polissorbato 80’ metil- e propil parabeno foram adicionados. Agua purificada foi adicionada a solugao, e ο carbomero foi dispersado sob agitagao intensa. A solugao foi desaerada sob vacuo, e gelificada sob agita- gao com solugao de trietanolamina a 20%.
Exemplo Xll - Gel vaginal
1. Proantocianidina A2 1,0 g
2. Sanguinarina 0,002 g 3. Propileno glicol 10,0 g
4. Etoxidiglicol 10,0 g
5. Softigen 767 10,0 g
6. Polissorbato 80 4,0 g
7. Carbomero 2,0 g 8. Solugao a 20% de trietanolamina 2,0 g
9. Metil parabeno 0,2 g
10. Propil parabeno 0,1 g
11. Agua purificada q.s para 100,0 g
Proantocianidina A2 e sanguinarina foram adicionados a uma mistura de propileno glicol e etoxidiglicol. A solugao foi aquecida, e Softigen 767 foi adicionado sob agitagao. A solugao foi deixada resfriar, e Polissorba- to 80, metil- e propil parabeno foram adicionados. Agua purificada foi adicio- nada a solugao, e ο carbomero foi dispersado sob agitagao intensa. A solu- gao foi desaerada sob vacuo, e gelificada sob agitagao com solugao de trie- tanolamina a 20%.
Exemplo Xlll - Gel vaginal
1. Proantocianidina A2 1,0 g
2. Eupomatenoide 6 0,012 g
3. Propileno glicol 10,0 g 4. Etoxidiglicol 10,0 g
5. Softigen 767 IO1Og
6. Polissorbato 80 4,0 g 7. Carbomero 2,0 g
8. Solugao a 20% de trietanolamina 2,0 g
9. Metil parabeno 0,2 g
10. Propil parabeno 0,1 g
11. Agua purificada q.s para 100,0 g
Proantocianidina A2 e eupomatenoide 6 foram adicionados a uma mistura de propileno glicol e etoxidiglicol. A solugao foi aquecida, e Sof- tigen 767 foi adicionado sob agitagao. A solugao foi deixada resfriar, e Polis- sorbato 80，metil- e propil parabeno foram adicionados. Agua purificada foi adicionada a solugao, e ο carbomero foi dispersado sob agitagao intensa. A solugao foi desaerada sob vacuo, e gelificada sob agitagao com solugao de trietanolamina a 20%.
A descrigao contida aqui e para propositos de iIustragao e nao para propositos de limitagao. Os metodos e composigdes descritos aqui po- dem compreender qualquer caracteristica descrita aqui sozinha ou em com- binagao com quaisquer outras caracteristicas descritas aqui. Mudangas e modificagoes podem ser feitas as concretizag5es da descrigao. Alem disso, mudangas, modificagoes ou varia?5es obvias ocorrerao aqueles versados na tecnica. Tambem, todas as referencias citadas acima sao incorporadas aqui, em suas totalidades, para todos os propositos relacionados a esta divulga- gao.
Claims (16)
1. Uso de uma combinagao de: -pelo menos um antocianosideo ou uma proantocianidina, ou um extrato compreendendo pelo menos um de um antocianosideo ou uma proantocianidina; -um agente anti-inflamatorio, agente imunomodulador ou agente analgesico compreendendo um andrografolide ou um analogo natural ou sintetico deste, uma sesquiterpene) Iactona ou um analogo natural ou sinteti- co deste, um partenolideo ou um analogo natural ou sintetico deste, uma cinaropicrina ou um analogo natural ou sintetico deste, uma isobutilamida de um acido graxo poliinsaturado, ou um extrato de Zanthoxylum bungeanum ou Echinacea angustifolia·, -um agente antimicrobiano ou agente antifiingico selecionado de miconazol, um antibiotico, um benzofurano, um alcaloide de isoquinolina, ou um extrato compreendendo benzofurano ou alcaloides de isoquinolina para a preparagao de um medicament。para ο tratamento de mucosite.
2. Uso de acordo com a reivindicagao 1, em que ο antocianosi- deo compreende um glicosideo de uma cianidina, uma delfinidina ou uma pelargonidina ou a aglicona correspondente.
3. Uso de acordo com a reivindicagao 1，em que ο extrato, com- preendendo pelo menos um de um antocianosideo ou uma proantocianidina, e um extrato vegetal compreendendo um glicosideo de uma cianidina, uma delfinidina ou uma pelargonidina ou uma aglicona correspondente.
4. Uso de acordo com a reivindicagao 1, em que a proantociani- dina e proantocianidina A2 ou proantocianidina B2.
5. Uso de acordo com a reivindicagao 1, em que ο extrato com- preendendo pelo menos um antocianosideo ou uma proantocianidina e um extrato vegetal compreendendo proantocianidina A2 ou proantocianidina B2.
6. Uso de acordo com a reivindicagao 1，em que ο extrato com- preendendo pelo menos um antocianosideo e derivado de Vaccinium myrtil- lus.
7. Uso de acordo com a reivindicagao 1, em que ο extrato com- preendendo pelo menos uma proantocianidina e derivado de Vitis vinifera.
8. Uso de acordo com a reivindicagao 1, em que os alcaloides de isoquinolina compreendem um alcaloide de benzofenantridina ou um extrato compreendendo um alcaloide de benzofenantridina.
9. Uso de acordo com a reivindicagao 8，em que os alcaloides de isoquinolina compreendem sanguinarina ou um analog。natural ou sintetico deste, queleritrina ou um analogo natural ou sintetico deste, quelidonina ou um analogo natural ou sintetico deste, eupomatenoide ou um analogo natu- ral ou sintetico deste, ou um extrato de Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata ou Macleaya microcarpa.
10. Uso de acordo com a reivindicagao 1, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de antocianosideo, proantocianidina ou do extrato compreendendo pelo menos um antocianosideo ou uma proantocianidina e cerca de 50 mg a cerca de 500 mg por dose unitaria.
11. Uso de acordo com a reivindicagao 1, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do antocianosideo, proantocianidina ou do extrato compreendendo pelo menos um antocianosideo ou uma proantocianidina e cerca de 3000 mg ou menos por dia.
12. Uso de acordo com a reivindicagao 1, em que a mucosite ocorre em uma parte do trato gastroenterico, orgao sexual ou pele do paci- ente.
13. Uso de acordo com a reivindicagao 12’ em que a mucosite ocorre na boca do paciente.
14. Uso de acordo com a reivindicagao 1, em que a mucosite ocor- re em combinagao com a administragao de uma quimioterapia anticancer.
15. Uso de acordo com a reivindicagao 1 compreendendo em que ο medicamento compreende um extrato de Vaccinium myrtillus, um alca- loide de isoquinolina extraido de Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata ou Macleaya microcarpa e um extrato Iipofilico de Zanthoxylum bungeanum.
16. Uso de acordo com a reivindicagao 15, em que ο medica- mento e administrado por administragao oral ou topica.
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