ES2576844T3 - Ligandos sigma para uso para la prevención y/o el tratamiento de dolor postoperatorio - Google Patents

Ligandos sigma para uso para la prevención y/o el tratamiento de dolor postoperatorio Download PDF

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Margarita Puig-Riera de Conias
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Abstract

Ligando sigma para su uso en la prevención y/o el tratamiento del dolor desarrollado como consecuencia de la cirugía, teniendo el ligando sigma la fórmula general (I):**Fórmula** en la que R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH>=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N>=CR8R9, y halógeno; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH>=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N>=CR8R9 y halógeno; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH>=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N>=CR8R9 y halógeno, o juntos forman un sistema de anillos condensados opcionalmente sustituido; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH>=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N>=CR8R9 y halógeno, o juntos forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido; n se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8; t es 1, 2 ó 3; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido y halógeno; o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

imagen1
imagen2
Finalmente, es importante enfatizar que hay una necesidad de proporcionar una nueva forma de prevención y/o tratamiento del dolor crónico y agudo postquirúrgico, la alodinia, la hiperalgesia y las sensaciones anómalas secundarias a la lesión tisular (visceral y somática superficial y profunda) y de los nervios (neuropatía periférica) que se desarrollan durante y/o tras la cirugía.
5 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Los inventores de la presente invención han encontrado y demostrado sorprendentemente que la administración de ligandos de receptores sigma es sumamente eficaz para prevenir o tratar el dolor asociado a una cirugía. Este beneficio de la invención es más evidente cuando el ligando sigma es específicamente un antagonista de receptores sigma, preferiblemente en forma de un antagonista (neutro), un agonista inverso o un antagonista
10 parcial.
Por tanto, un aspecto de la presente invención se refiere a un ligando sigma para su uso en la prevención y/o el tratamiento del dolor desarrollado como consecuencia de la cirugía, teniendo dicho ligando sigma la fórmula general (I):
R5
imagen3 N R6
imagen4
︵︶n
CH2O R1
N
imagen5 imagen6R2
N
imagen7
imagen8
R3
R4
imagen9
15 (I)
en la que
R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático sustituido o no
20 sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y halógeno;
R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no
25 sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y halógeno;
R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no
30 sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y halógeno, o juntos forman un sistema de anillos condensados opcionalmente sustituido;
R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no
35 sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y halógeno, o juntos forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido;
n se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8;
t es 1, 2 ó 3;
R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido y halógeno;
o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización no reivindicada, el ligando sigma tiene la fórmula general (II):
R6 N
imagen10X
imagen11NR5 imagen12
n
N
imagen13N
imagen14R4
R3
R2
Rimagen151
(II)
10 en la que
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilo sustituido o no sustituido, ciano, NRaRb, NHCONRc, NHSO2Rd, COOH, COORe, en el que Ra es hidrógeno o alquilo y Rb, Rc, Rd y Re son independientemente un alquilo; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido y
15 heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido; R5 y R6 son independientemente un alquilo sustituido o no sustituido o forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido; X se selecciona de –S-, -SO-, -SO2-y O; y n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8,
20 o una sal, isómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización no reivindicada, el ligando sigma tiene la fórmula general (III):
imagen16
imagen17
R2
N imagen18
R4 N
n R3R1
(III)
25 en la que
R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido;
imagen19
imagen20
Las referencias en el presente documento a grupos sustituidos en los compuestos de la presente invención se refieren al resto especificado que puede sustituirse en una o más posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados, por ejemplo, halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoílo tal como un grupo alcanoílo C1-6 tal como acilo y similares; carboxamido; grupos alquilo incluyendo aquellos grupos que
5 tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono y más preferiblemente 1-3 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo incluyendo grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y desde 2 hasta aproximadamente 12 carbonos o desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxilo que tienen uno o más enlaces de oxígeno y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxilo tal como fenoxilo; grupos alquiltio incluyendo
10 aquellos restos que tienen uno o más enlaces tioéter y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo incluyendo aquellos restos que tienen uno o más enlaces sulfinilo y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos arilsulfonilo incluyendo aquellos restos que tienen uno o más enlaces sulfonilo y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6
15 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como grupos que tienen uno o más átomos de N y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico que tiene 6 o más carbonos, particularmente fenilo o naftilo y aralquilo tal como bencilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cada sustitución es independiente de las otras.
20 El término “sal” debe entenderse como cualquier forma de un compuesto activo usada según esta invención en la que dicho compuesto está en forma iónica o está cargado y acoplado a un contraión (un catión o anión) o está en disolución. Esta definición también incluye sales de amonio cuaternario y complejos de la molécula activa con otras moléculas e iones, particularmente, complejos formados a través de interacciones iónicas. La definición incluye en particular sales fisiológicamente aceptables; esta expresión debe entenderse como equivalente a “sales
25 farmacológicamente aceptables”.
La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” en el contexto de esta invención significa cualquier sal que se tolera fisiológicamente (lo que significa normalmente que no es tóxica, particularmente, como resultado del contraión) cuando se usa de manera apropiada para un tratamiento, aplicado o usado, particularmente, en seres humanos y/o mamíferos. Estas sales fisiológicamente aceptables pueden formarse con cationes o bases y, en el
30 contexto de esta invención, se entiende que son sales formadas por al menos un compuesto usado según la invención (normalmente un ácido (desprotonado)) tal como un anión y al menos un catión tolerado fisiológicamente, preferiblemente inorgánico, particularmente cuando se usa en seres humanos y/o mamíferos. Se prefieren particularmente sales con metales alcalinos y alcalinotérreos, así como las formadas con cationes amonio (NH4+). Sales preferidas son las formadas con (mono) o (di)sodio, (mono) o (di)potasio, magnesio o calcio. Estas sales
35 fisiológicamente aceptables también pueden formarse con aniones o ácidos y, en el contexto de esta invención, se entiende que son sales formadas por al menos un compuesto usado según la invención (normalmente protonado, por ejemplo en nitrógeno) tal como un catión y al menos un anión tolerado fisiológicamente, particularmente cuando se usa en seres humanos y/o mamíferos. Esta definición incluye específicamente en el contexto de esta invención una sal formada por un ácido tolerado fisiológicamente, es decir, sales de un compuesto activo específico con ácidos
40 orgánicos o inorgánicos tolerados fisiológicamente (particularmente cuando se usan en seres humanos y/o mamíferos). Ejemplos de este tipo de sales son las formadas con: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido cítrico.
El término “solvato” según esta invención debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto
45 activo según la invención en la que dicho compuesto está unido mediante un enlace no covalente a otra molécula (normalmente un disolvente polar), incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, como por ejemplo, metanolato. Un solvato preferido es el hidrato.
El término “profármaco” se usa en su sentido más amplio y abarca aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y 50 metabolitos de los compuestos de fórmula I que incluyen restos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. Preferiblemente, profármacos de compuestos con grupos funcionales carboxilo son los ésteres de alquilo inferior del ácido carboxílico. Los ésteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de los restos ácido carboxílico presentes en la molécula. Normalmente, pueden prepararse
55 profármacos usando métodos bien conocidos, tales como los descritos por Burger “Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6ª ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) y “Design and Applications of Prodrugs” (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers).
Cualquier compuesto al que se hace referencia en el presente documento pretende representar tal compuesto específico así como ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos a los que se hace 60 referencia en el presente documento pueden tener centros asimétricos y por tanto existen en diferentes formas
imagen21
compuesto que se une al receptor y genera una respuesta de antagonista; sin embargo, un antagonista parcial no genera la respuesta antagonista completa. Los antagonistas parciales son antagonistas débiles, bloqueando de ese modo parcialmente la acción de un agonista o agonista inverso sobre el receptor.
Un “agonista inverso” se define como un compuesto que produce un efecto opuesto al del agonista
5 ocupando el mismo receptor y, por tanto, disminuye la actividad basal de un receptor (es decir, señalización mediada por el receptor). Tales compuestos se conocen también como antagonistas negativos. Un agonista inverso es un ligando para un receptor que provoca que el receptor adopte un estado inactivo en relación con un estado basal que se produce en ausencia de cualquier ligando. Por tanto, mientras que un antagonista puede inhibir la actividad de un agonista, un agonista inverso es un ligando que puede alterar la conformación del receptor en ausencia de un
10 agonista.
“El/los receptor(es) sigma” tal como se usa en esta solicitud se conoce(n) bien y se define(n) usando la siguiente cita: “este sitio de unión representa una proteína típica diferente de la familia opioide, NMDA, dopaminérgica y otras familias de receptores de hormonas o neurotransmisores conocidas” (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). Los datos farmacológicos basados en estudios de unión a ligando, la 15 distribución anatómica y las características bioquímicas distinguen al menos dos subtipos de receptores  (R. Quiron et al., Trends Pharmacol. Sci. 13, 85-86 (1992); M.L.Leitner, Eur. J. Pharmacol. 259, 65-69 (1994); S.B. Hellewell y
W.D. Bowen; Brain Res. 527, 244-253 (1990)) (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). Las secuencias de proteína de los receptores sigma (Sigma 1 (1) y Sigma 2 (2)) se conocen en la técnica (por ejemplo Prasad, P.D. et al., J. Neurochem. 70 (2), 443-451 (1998)). Muestran una afinidad muy alta frente a diversos
20 analgésicos (por ejemplo pentazocina).
“Compuesto(s) que se une(n) al receptor sigma” o “ligando sigma” tal como se usa en esta solicitud se define(n) como un compuesto que tiene un valor de CI50 de ≤ 5000 nM, más preferiblemente ≤ 1000 nM, más preferiblemente ≤ 500 nM en el receptor sigma. Más preferiblemente, el valor de CI50 es ≤ 250 nM. Más preferiblemente, el valor de CI50 es ≤ 100 nM. Lo más preferiblemente, el valor de CI50 es ≤ 50 nM. Adicionalmente,
25 la expresión “compuesto(s) que se une(n) al receptor sigma”, tal como se usa en la presente solicitud se define como que tienen al menos 50% de desplazamiento usando radioligando 10 nM específico para el receptor sigma (por ejemplo preferiblemente [3H]-(+) pentazocina) por lo cual el receptor sigma puede ser cualquier subtipo de receptor sigma. Preferiblemente dichos compuestos se unen al subtipo de receptor sigma-1.
Los compuestos que se unen al receptor sigma, denominados también generalmente ligandos sigma, se
30 conocen bien en la técnica. Muchos de ellos se abarcan mediante la definición anterior “compuesto(s) que se une(n) al receptor sigma”. Aunque hay muchos usos conocidos para los ligandos sigma, tales como fármacos antipsicóticos, ansiolíticos, antidepresivos, tratamiento del accidente cerebrovascular, fármacos antiepilépticos y muchas otras indicaciones, incluyendo contra la migraña y el dolor general, no se menciona en la técnica que estos compuestos sean útiles para la prevención y/o el tratamiento del dolor que se desarrolla como consecuencia de la
35 cirugía.
La tabla 1 enumera algunos ligandos sigma conocidos en la técnica (es decir, que tienen una CI50 ≤ 5000 nM). Algunos de estos compuestos pueden unirse al receptor sigma-1 y/o al receptor sigma-2. Estos ligandos sigma también incluyen sus respectivas sales, bases y ácidos.
40 Tabla 1
(-)-Hemifumarato de cianopindolol
Clorhidrato de cutamesina
(-)-(1R,2S)-cis-N-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-2pirrolidinociclohexilamina
Ciclobenzaprina HCl
(-)-1-[1-(3-Clorofenil)pirrolidin-2-ilmetil]-4-(2feniletil)piperazina
Cicloheximida
(-)-Sulfato de esparteína pentahidratado
Ciproheptadina HCl
(+)-Himbacina
Darrow Red HCl
(±)-1-Ciclohexil-4-[3-(5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen1-il)propil]piperazina
Bromuro de demecario
Clorhidrato de (1S,5R)-3-[2-(2-adamantil)etil]-1,8,8trimetil-3-azabiciclo[3.2.1]octano
Benzoato de denatonio
Éster 2-(4-benzofuran-2-il-metil-piperazin-1-il)-etílico del ácido (2-dibutilamino-etil)-carbámico
Citrato de deptropina
Éster 1-(3-metoxi-2-nitro-bencil)-piperidin-3-il-metílico del ácido (4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-bencil)-carbámico
Desloratadina
(4aalfa,8aalfa)-6-(4-Fluorofenil)-2-(4-piridilmetil)-6hidroxidecahidroisoquinolina; (4a,8a-cis)-6-(4-fluorofenil)2-(piridin-4-ilmetil)perhidroisoquinolin-6-ol
Maleato de dexbromfeniramina
(4aalfa,8abeta)-2-Bencil-6-(4-fluorofenil)-6hidroxidecahidroisoquinolina
Maleato de dexclorfeniramina
(6aR,9R)-5-Bromo-7-metil-N-(2-propinil)-4,6,6a,7,8,9hexahidroindol[4,3-fg]quinolin-9-carboxamida
Dexfenfluramina HCl
Clorhidrato de (S)-(-)-N-(2-amino-3-fenilpropil)-2-(3,4diclorofenil)-N-metilacetamida
Diciclomina HCl
(S)-Metanfetamina HCl
Dietilpropión HCl
Éster 1-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-3-ilmetílico del ácido [1-(9-etil-9H-carbazol-3-il-metil)pirrolidin-3-il]-carbámico
Dimetisoquina HCl
Éster 2-(terc-butoxicarbonil-naftalen-1-il-metil-amino)etílico del ácido [1-(9-etil-9H-carbazol-3-il-metil)pirrolidin-3-il]-carbámico
Maleato de dimetindeno
[4-(4-Etil-3,5-dimetil-pirazol-1-il)-fenil]-[4-(3-fenil-alil)piperazin-1-il]-metanona
Metilsulfato de difemanilo
Maleato de 1-(1,2-difeniletil)piperidina, (+/-)
Difenidol HCl
Hidrato de 1-(1,4-etano-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftilmetil)-4metilpiperazina; hidrato de 1-(benzobiciclo[2.2.2]octen-2ilmetil)-4-metilpiperazina
Difenoxilato HCl
Clorhidrato de S,S-dióxido de 1-(1-adamantil)-2-[4-(2Hnafto[1,8-cd]isotiazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]etanona
Difenilpiralina HCl
1-(1-Naftil)piperazina HCl
Dipropildopamina HBr
Diclorhidrato de 1-(2-benciloxietil)-4-(3fenilpropil)piperazina
Doxepina HCl
Oxalato de 1-(2-feniletil)piperidina
Diclonina HCl
1-(3-Clorofenil)piperazina HCl
Ebastina
1-(3-Clorotien-2-il)-2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1il]etanol
Nitrato de econazol
1-(4-Bromo-bencenosulfonil)-4-(2-terc-butilsulfanilbencil)-piperazina
Epinastina HCl
1-(4-Cloro-3-hidroxifenil)-2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1il]etanol
Etaverina HCl
1-(4-Clorofenil)-3-(hexahidroazepin-1-ilmetil)pirrolidin-2ona
Etopropazina HCl
(-)-D-Tartrato de 1-(4-clorofenil)-3(R)-[4-(2-metoxietil)-1piperazinilmetil]pirrolidin-2-ona
Eticloprida HCl, S(-)-
Diclorhidrato de 1-(4-clorofenil)-3(R)-[4-(2metoxietil)piperazin-1-ilmetil]pirrolidin-2-ona
Etofenamato
1’-(4-Fluorobencil)-1,3-dihidroespiro[2-benzofuran-1,4’piperidina]
Isotiocianato de etonitazenilo
Clorhidrato de 1-(4-fluorofenil)-4-[4-(5-fluoro-2pirimidinil)-1-piperazinil]butan-1-ol
Femoxetina HCl
1-(4-Fluorofenil)-4-[4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-
Fenfluramina HCl
il]butan-1-ol; 1-[4-(4-fluorofenil)-4-hidroxibutil]-4-(5fluoropirimidin-2-il)piperazina
1’-(4-fenilbutil)espiro[1,3-dihidroisobenzofuran-1,4’piperidina]
Nitrato de fenticonazol
Clorhidrato de 1-(ciclobutilmetil)-2-[3-fenil-2(E)propenil]pirrolidina
Fipexida HCl
1-(Ciclohexilmetil)-3’-metoxi-5’-fenil-4’,5’-dihidro-3’Hespiro[piperidin-4,1’-pirano[4,3-c]pirazol]
Flavoxato HCl
Bromhidrato de 1-(ciclopropilmetil)-4-[2-(4-fluorofenil)-2oxoetil]piperidina
Flunarizina diHCl
1,4-Bis[espiro[isobenzofuran-1(3H),4’-piperidin]-1’il]butano
Compuesto B relacionado con fluoxetina
1-[(1R,3R)-2,2-Dimetil-3-(2fenoxietil)ciclobutilmetil]piperidina
Fluperlapina
1-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-3-(pirrolidin-1-il)piperidina
Decanoato de flufenazina DiHCl
1-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-4-(3-fenilpropil)piperazina
Enantato de flufenazina DiHCl
1-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-4-metilpiperazina
Flufenazina HCl
Clorhidrato de 1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4,4dimetilhexahidroazepina
N-mostaza de flufenazina DiHCl
Oxalato de 1-[2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4triazol-3-ilsulfanil]etil]piperidina
Compuesto C relacionado con flurazepam
Diclorhidrato de 1-[2-benciloxi-1(R)-feniletil]-4ciclohexilpiperazina
Fluspirileno
Clorhidrato de 1-[3-(2-oxo-3-fenilimidazolin-1il)propil]espiro[piperidin-4,1’(3H)-isobenzofurano]; clorhidrato de 1-fenil-3-[3-[espiro[piperidin-4,1’(3H)isobenzofuran]-1-il]propil]imidazolin-2-ona
GBR 12783 DiHCl
Diclorhidrato de 1-[3-(3,4-dimetoxifenil)propil]-4-(4fenilbutil)perhidro-1,4-diazepina
GBR 12909 DiHCl
Clorhidrato de 1-[3-(4-clorofenoxi)propil]-4metilpiperidina
GBR 13069 DiHCl
1-[3-(4-Fenil-2H-1,2,3-triazol-2-il)propil]piperidina
GBR-12935 DiHCl
Clorhidrato de 1-[4-(6-metoxinaftalen-1-il)butil]-3,3dimetilpiperidina
GR 89696 Fumarato
Oxalato de 1-[4-[2-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3iloxi]etil]piperazin-1-il]etanona
Acetato de guanabenz
11-[5-(4-Fluorofenil)-5-oxopentil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro7,10-iminociclohept[b]indol
Sulfato de guanadrel
1-Bencil-3beta-[3-(ciclopropilmetoxi)propil]2alfa,3alfa,4beta-trimetilpiperidina
Halofantrina HCl
1-Bencil-3-metoxi-3’,4’-dihidroespiro(piperidin-4,1’tieno[3,2-c]pirano)
HEAT HCl
1’-Bencil-3-metoxi-4-fenil-3,4-dihidroespiro[furo[3,4c]pirazol-1,4’-piperidina]
Hexilcaína HCl
1-Bencil-4-(4-fluorofenoximetil)piperidina
Hicantona
Maleato de 1-bencil-4-[2-(4-fluorofenil)-2oxoetil]piperidina
Sulfato de hidroxicloroquina
Clorhidrato de 1-bencil-4-[3-fenil-2(E)-
IBZM, S(-)
propeniloximetil]piperidina
Diclorhidrato de 1-bencil-4-[4-(4-fluorofenil)-3-ciclohexen1-il]piperazina hemihidratado
ICI-199,441 HCl
1’-Bencilespiro[1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1,4’-piperidina]
Tartrato de ifenprodil
1’-Bencilespiro[indan-1,4’-piperidina]
Indatralina HCl
1’-Butil-3-metoxi-4-fenil-3,4-dihidroespiro[furo[3,4c]pirazol-1,4’-piperidina]
Iofetamina HCl
Diclorhidrato de 1-ciclohexil-4-(3-fenoxipropil)piperazina
Hemifumarato de isamoltano
Clorhidrato de 1-hidroxi-1’-(2-feniletil)espiro[1,2,3,4tetrahidronaftalen-2,4’-piperidina]
Isoxsuprina HCl
Oxalato de 1-metil-4-[2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil]-4,5,6,7tetrahidro-1H-indazol
Sal de fumarato de ketotifeno
Oxalato de 1-fenil-3-(1-propil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3il)-1-propanona-oxima
L-693.403 Maleato
1-Fenil-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3c]pirazol
L-741.626
Ácido 2-(2-{[1-(3-cloro-bencil)-pirrolidin-3-il]-metilcarbamoil}-2-metil-propil)-4,6-dimetil-benzoico
L-741.742 HCl
2-(3,4-Diclorofenil)-N-metil-N-[2-(1,2alfa,3alfa,4betatetrametilpiperidin-3beta-il)etil]acetamida
L-745.870 TriHCl
Clorhidrato de 2-(ciclohexilmetilaminometil)-8-metoxi-3,4dihidro-2H-1-benzopirano
Levetimida HCl, R(-)
Éster etílico del ácido 2(S)-[(3aS,6aR)-5-butil-4-oxo1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2-il]propiónico
Levobunolol HCl
Clorhidrato de 2-[2-[5-metil-1-(2-naftil)-1H-pirazol-3iloxi]etilamino]etanol
Lidoflazina
2-[2-[N-(Ciclobutilmetil)-N-metilamino]etil]-1,2,3,4tetrahidronaftalen-2-ona
Lobelina HCl
2-[3-[4-(2-Metoxifenil)piperazin-1-il]propoxi]-9H-carbazol
Lomerizina diHCl
2-[4-(4-Metoxibencil)piperazin-1-ilmetil]-4H-1benzopiran-4-ona
Succinato de loxapina
2-[N-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-N-metilaminometil]-1etilpirrolidina
LY-53.857 Maleato
Éster etílico del ácido 2-bencil-3,4,8-trimetil-2azabiciclo[2.2.2]octano-6-carboxílico
Maprotilina HCl
2-Butil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-c]piridina
Mazindol
Maleato de 2-cloro-11-(4metilpiperazino)dibenz[B,F]oxepina
MDL 12.330A HCl
Clorhidrato del éster etílico del ácido 3-(1-bencil-2r,3c,4ttrimetilpiperidin-3t-il)propiónico
Sal de 1,5-naftalendisulfonato de mebhidrolina
Clorhidrato de 3-(3-cloro-4-ciclohexilfenil)-1(hexahidroazepin-1-il)-1(Z)-propeno; clorhidrato de 1-[3(3-cloro-4-ciclohexilfenil)-2(Z)-propenil]hexahidroazepina
Meclizina HCl
Oxalato de 3-(4-metilfenil)-5-(1-propil-1,2,5,6tetrahidropiridin-3-il)isoxazol
Mefloquina HCl
3-(N-Bencil-N-metilamino)-1-(4-nitrofenil)piperidina
Meprilcaína HCl
Yoduro de 3,3’-dietiltiacarbocianina
Besilato de mesoridazina
3-[1-(Benzociclobutan-1-ilmetil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1,2benzisoxazol
Metanosulfonato de metafit
3-[2-(2-Adamantil)etil]-3-azabiciclo[3.2.2]nonano
Metafit
3-[3-(4-Metilfenil)isoxazol-5-il]-1-propil-1,2,5,6tetrahidropiridina
Bromuro de metantelina
3a,6-Epoxi-2-[2-(4-fluorofenil)etil]-2,3,3a,6,7,7ahexahidro-1H-isoindol
Metdilazina
3a,6-Epoxi2-[2-(4-fluorofenil)etil]perhidroisoindol
Mesilato de metiotepina
Sal de difeniletilamina del ácido 3-mercapto-2metilpropanoico
Metixeno HCl
Monoclorhidrato de 3-fenil-1-(1-propil-1,2,5,6-tetrahidro3-piridil)-1-propanona-oxima
Violeta de metileno 3Rax HCl
Bencilato de 3-quinuclidinilo
Metipranolol
3,5-Diclorobenzoato de 3-tropanilo
Mianserina HCl
3-Carboxilato de 3-tropanil-indol HCl
Miconazol
Éster 2-(5-bromo-2-etoxi-fenilamino)-ciclohexilmetílico del ácido 4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-carboxílico
ML-9 HCl
Éster 2-tiofen-2-il-etílico del ácido 4-(2-terc-butilsulfanilbencil)-piperazin-1-carboxílico
L-Tartrato de Morantel hidrógeno
Éster 1-(2-fluoro-bencil)-piperidin-2-ilmetílico del ácido 4(3,5-dimetoxi-fenil)-piperazin-1-carboxílico
MR 16728 HCl
Éster 1-(2-fluoro-5-metoxi-bencil)-piperidin-3-ilmetílico del ácido 4-(3-nitro-5-sulfamoil-tiofen-2-il)-piperazin-1carboxílico
MT-210
4-(4-Bencilpiperazin-1-ilmetil)-7-metoxi-2H-1-benzopiran2-ona
Clorhidrato de N-(2-adamantil)-N-[2-(2adamantil)etil]-N-metilamina
Diclorhidrato de 4-(4-bromofenil)-5-[2(dihexilamino)etil]tiazol-2-amina
Fumarato del éster isobutílico del ácido N-[1-(2-indanil)piperidin-4-il]-Nmetilcarbámico
Oxalato de 4-(4-fluorobenzoil)-1-(4-fenilbutil)piperidina
N-[1-[4-Metoxi-3-(2-feniletoxi)bencil]-4metilpentil]-N-propilamina
4-(4-Metilfenil)-1-(3-morfolinopropil)-1,2,3,6tetrahidropiridina
N-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-N-etil-N-[2-(1pirrolidinil)etil]amina
Éster pent-2-inílico del ácido 4-(5-trifluorometil-piridin-2il)-piperazin-1-carboxílico
Dibromhidrato de N-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-N-metil-N-(2pirrolidinoetil)amina
4-(Dimetilamino)-1-fenilciclohexanol
N-[4-[4-(Dietilamino)piperidin-1il]fenil]metanosulfonamida
4,7-Epoxi-2-[2-(4-fluorofenil)etil]-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro1H-isoindol
N1-(1-Adamantil)-N2-(2metilfenil)acetamidina
4-[1-(3-[18F]fluoropropil)piperidin-4-ilmetoxi]benzonitrilo
N1-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-N1,N2,N2trimetil-1,2-etanodiamina
Ácido 4-[1-(4-clorobencil)-4-(bencilpiperidin-4-il]-2hidroxi-4-oxobut-2-enoico
Sal de oxalato de nafronilo
4-[1-(4-Fluorofenil)-1-hidroximetil]-1-[3-(4fluorofenoxi)propil]piperidina
Naftifina
Clorhidrato de 4-[2-(dipropilamino)etil]-2-(2feniletoxi)anisol
Naftopidil diHCl
Clorhidrato de 4-[2-(dipropilamino)etil]-5,8dimetilcarbazol
Mesilato de naltriben
4-[2-[1-(3,4-Diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3iloxi]etil]morfolina
NE-100
Fumarato de 4-[2-[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4il]acetil]benzonitrilo
Nefazodona
4-[4-(N-Bencil-N-metilamino)piperidin-1-il]benzonitrilo
N-Etil-N-[2-(1-piperidinil)etil]-N-[2-[4(trifluorometoxi)fenil]etil]amina
Diclorhidrato de 4-[N-[2-[N’-(4-fluorobencil)-N’metilamino]etil]-N-metilamino]-1-(4-fluorofenil)-1butanona
Nicergolina
Clorhidrato de 4-bencil-1-[4-(4-fluorofenil)-4hidroxibutil]piperidina
Niguldipina HCl, (+/-)
4-Bromo-N-[1-(9-etil-9H-carbazol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]2-trifluorometoxi-bencenosulfonamida
Nisoxetina HCl
4’-Cloro-3-alfa-(difenilmetoxi)tropano HCl
NP-07
Éster 2-{4-[3-(2-trifluorometil-fenotiazin-10-il)-propil]piperazin-1-il}-etílico del ácido 4-furan-2-ilmetil-piperazin1-carboxílico
Nilidrina HCl
Clorhidrato de 4-metoxi-1-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]6H-dibenzo[b,d]pirano
Maleato de octoclotepina, (±)
4-Metoxi-N-[1-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)pirrolidin-3-il]-Bencenosulfonamida
Oxamniquina
4-Fenil-1-(3-fenilpropil)-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidina
Compuesto A relacionado con oxamniquina
Diclorhidrato de 5-(2-pirrolidinoetil)-4-(2,4,6trimetoxifenil)tiazol-2-amina
Compuesto B relacionado con oxamniquina
5-(N-Etil-N-isopropil)-Amilorida
Oxatomida
6-[1-Hidroxi-2-[4-(2-feniletil)piperidin-1-il]etil]-1,2,3,4tetrahidroquinolin-2-ona
Nitrato de oxiconazol
6-[2-(4-Bencilpiperidin-1-il)etil]-3-metilbenzotiazol-2(3H)ona
Clorhidrato de panamesina
6-[2-[4-(2-Feniletil)piperidin-1-il]etil]-1,2,3,4tetrahidroquinolin-2-ona
Panaxatriol
6-[3-(Morfolin-4-il)propil]benzotiazol-2(3H)-ona
PAPP
6-[6-(4-Hidroxipiperidin-1-il)hexiloxi]-3-metil-2-fenil-4H-1benzopiran-4-ona
Paroxetina
7-(4-Metoxifenil)-4-[4-(4-piridil)butil]hexahidro-1,4tiazepina
Paxilina
Clorhidrato de 7-[3-[4-(4-fluorobenzoil)piperidin-1il]propoxi]-4H-1-benzopiran-4-ona
p-Clorobenzhidrilpiperazina
9-[4-({[4’-(Trifluorometil)-1,1’-bifenil-2il]carbonil}amino)piperidin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9Hfluoren-9-carboxamida
Sulfato de penbutolol
9-Hidroxi-2,3,6,7,7a,8,12b,12c-octahidro-1H,5Hnafto[1,2,3-ij]quinolizina
Isetionato de pentamidina
Maleato de acetofenazina
Metanosulfonato de pergolida
Acrinol
Perospirona
Ajmalina
Metanosulfonato de fenamilo
Alaproclato HCl
Fenosafranina HCl
Aloe-Emodina
Piboserod
Hidrato de sal alprenolol D-tartrato
Pimozida
Alprenolol HCl
Cloruro de pinacianol
AMI-193
Pindobind, (+/-)-
Aminobenzotropina
Piperacetazina
Amiodarona HCl
Piperidolato HCl
Amodiaquina HCl
Pirenperona
Amorolfina HCl
PPHT HCl, (±)-
Amoxapina
Sal de prenilamina lactato
AN2/AVex-73; AE-37; ANAVEX 2-73; N-(2,2difeniltetrahidrofuran-3-ilmetil)-N,N-dimetilamina
Sal de metanosulfonato de pridinol
Anavex 1-41; AE-14; clorhidrato de N-(5,5difeniltetrahidrofuran-3-ilmetil)-N,N-dimetilamina
Prociclidina HCl
Anavex 19-144; AE-37met; AN19/AVex-144
Sal de hemisulfato de proflavina
Anavex 7-1037
Propafenona HCl
Metilbromuro de anisotropina
Proparacaína HCl
Anpirtolina
Propiomazina
ARC 239 DiHCl
Protoquilol
Auramina O HCl
Protriptilina HCl
Azaperona
Maleato de pirilamina
Maleato de azatadina
Pirimetamina
Azelastina HCl
Éster 2-bencílico del éster 1-[1-(4aliloxi-bencil)-piperidin-2-ilmetílico] del ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico
Sulfato de bametán
Pamoato de pirvinio
BD 1008 DiHBr
Fumarato de quetiapina
BD-1063
Quinacrina HCl
Benextramina TetraHCl
Rojo de quinaldina
Benfluorex HCl
Dimaleato de quipazina
Benidipina HCl
Maleato de quipazina, 6-nitro-
Benoxatian HCl
Raloxifeno
Fosfato de benproperina
Rimantadina HCl
Bromuro de benzododecinio
Clorhidrato de rimcazol
Benzofetamina HCl
Risperidona
Mesilato de benzotropina
Ritanserina
Hidroxinaftoato de befenio
Ritodrina HCl
Bepridil HCl
RS 23597-190 HCl
Cloruro de berberina
RS 67333 HCl
Betaxolol HCl
RS 67506 HCl
Bifemelano
Safranina O HCl
BMY 7378 DiHCl
Salmeterol
Malonato de bopindolol
SB203186
Maleato de BP 554
SCH-23390 HCl, R(+)-
Bromhexina HCl
Nitrato de sertaconazol
Bromodifenhidramina HCl
Sertindol
Bromperidol
Sertralina
Maleato de bromfeniramina
Sibutramina HCl
BTCP HCl
Clorhidrato de siramesina
Buclizina HCl
SKF-525A HCl
Buflomedil HCl
SKF-96365 HCl
Bupropiona HCl
SNC 121
Buspirona HCl
Espiperona HCl
Sulfato de butacaína
T-226296
Butaclamol HCl, (±)-
Maleato de tegaserod
Butenafina HCl
Terbinafina HCl
Nitrato de butoconazol
Terconazol
BW 723C86 HCl
Terfenadina
Citrato de carbetapentano
Compuesto A relacionado con terfenadina
Maleato de carbinoxamina
Mesilato de tetrindol
Carpipramina DiHCl DiH2O
Malato de tietilperazina
Carvedilol
Maleato de tioperamida
Cefapirina benzatina
Tioproperazina
Maleato de CGS-12066A
Tioridazina
Cloroprocaína HCl
Tiotixeno
Maleato de clorfeniramina
Tiotixeno, (E)-
Clorfenoxamina HCl
Bromuro de tonzonio
Clorprotixeno
Compuesto A relacionado con tioconazol
Cinanserina HCl
TMB-8 HCl
Cinarizina
L-Tartrato de tolterodina
Cirazolina HCl
Citrato de toremifeno
Cis-(+/-)-N-Metil-N-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-2-(1pirrolidinil)ciclohexamina DiHBr
Tramazolina HCl
Cis(Z)-Flupentixol DiHCl
Trans-U-50488 metanosulfonato, (±)
cis-2-(Ciclopropilmetil)-7-(4fluorobenzoil)perhidropirido[1,2-a]pirazina
Cloruro de tridihexetilo
cis-2-[4-(trifluorometil)bencil]-3a,4,7,7atetrahidroisoindolina
Trifluoperazina HCl
Hidrato de cisaprida
Trifluperidol HCl
Citalopram HBr
Trihexifenidil HCl
Fumarato de clemastina
Hemi-L-tartrato de trimeprazina
Clemizol HCl
Maleato de trimipramina
Clenbuterol HCl
Tripelenamina HCl
Bromuro de clidinio
Triprolidina HCl
Clobenpropit 2HBr
Isómero Z de triprolidina HCl
Clofazimina
3,5-Dimetilbenzoato de tropanil
Tosilato de clofilio
2-(4-clorofenoxi)butanoato, maleato de tropina
Citrato de clomifeno
U-50488 HCl, (-)-
Compuesto A relacionado con clomifeno
U-62066
Clomipramina
UH 232 maleato, (+)-
Cloperastina HCl
Vesamicol HCl
Clorgilina HCl
Vinpocetina
Clozapina
W-7 HCl
Conesina
WB-4101 HCl
Preferiblemente, la tabla anterior también incluye haloperidol reducido. Haloperidol reducido es un metabolito activo de haloperidol que se produce en seres humanos, muestra una alta afinidad (en el intervalo nanomolar bajo) para los receptores sigma-1, y produce un bloqueo irreversible de receptores sigma-1 tanto en
5 células humanas como animales experimentales.
Los expertos en la técnica conocen ejemplos bien conocidos de métodos de producción de un profármaco de un compuesto activo dado (por ejemplo en Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drugdesign and Discovery, Taylor & Francis (abril de 2002)).
El ligando sigma en el contexto de la presente invención tiene la fórmula general (I) tal como se representó 10 anteriormente.
En una realización preferida, R1 en los compuestos de fórmula (I) se selecciona de H, -COR8, y alquilo sustituido o no sustituido. Más preferiblemente, R1 se selecciona de H, metilo y acetilo. Una realización más preferida es cuando R1 es H.
En otra realización preferida, R2 en los compuestos de fórmula (I) representa H o alquilo, más 15 preferiblemente metilo.
Aún en otra realización preferida de la invención, R3 y R4 en los compuestos de fórmula (I) se sitúan en las posiciones meta y para del grupo fenilo y, preferiblemente, se seleccionan independientemente de halógeno y alquilo sustituido o no sustituido.
En una realización especialmente preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (I) tanto R3 como
20 R4 junto con el grupo fenilo forman un sistema de anillos condensados opcionalmente sustituidos (por ejemplo, pueden condensarse un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido), más preferiblemente, un sistema de anillos de naftilo.
Además, en los compuestos de fórmula (I), se prefieren en el contexto de la presente invención realizaciones en las que n se selecciona de 2, 3, 4, más preferiblemente n es 2.
25 Finalmente, en otra realización, se prefiere en los compuestos de fórmula (I) que R5 y R6 sean, cada uno independientemente, alquilo C1-6, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos formen un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido, en particular un grupo elegido entre grupo morfolinilo, piperidinilo y pirrolidinilo. Más preferiblemente, R5 y R6 juntos forman un grupo morfolin-4-ilo.
En variantes preferidas de la invención, el ligando sigma de fórmula (I) se selecciona de:
30 [1] 4-{2-(1-(3,4-Diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil}morfolina
imagen22
En una variante más preferida de la invención, el ligando sigma de fórmula (I) es 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-morfolina. Este compuesto particular se denomina en los ejemplos de la presente invención compuesto 63.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales o solvatos pueden prepararse tal como se da a conocer en la 5 solicitud previa WO2006/021462.
En una realización no reivindicada, el ligando sigma en el contexto de la presente invención tiene la fórmula general (II) tal como se representó anteriormente.
En otra realización no reivindicada de la invención, se prefiere que en el compuesto de fórmula (II), al menos uno de R1 a R3 sea hidrógeno. En otra realización de la invención, se prefiere que en el compuesto de 10 fórmula (II), al menos uno de R1 a R3 sea halógeno. En otra realización, se prefiere que dos de R1 a R3 sean
hidrógeno o halógeno, siendo el último preferiblemente cloruro.
En otra realización no reivindicada, R4 en los compuestos de fórmula (II) es preferiblemente un alquilo inferior, más preferiblemente es metilo.
En una realización no reivindicada en los compuestos de fórmula (II), R5 y R6 son independientemente un 15 alquilo, más preferiblemente un alquilo C1-C6, incluso más preferiblemente etilo o isopropilo.
En otra realización no reivindicada en los compuestos de fórmula (II), R5 y R6 forman, junto con el nitrógeno el que están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido, seleccionado preferiblemente de pirrolidina, piperidina, azepan y morfolina.
Además, en una realización no reivindicada en los compuestos de fórmula (II), n es 1, 2, 3, 4 ó 5.
20 Compuestos preferidos de fórmula (II) son los siguientes:
[67] 4-[2-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iltioetil]morfolina;
[68] 1-[2-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il-tioetil]piperidina;
[69] 1-[2-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il-tioetil]pirrolidina;
[70] 2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il-tio]-N,N-diisopropil-etanamina; 25 [71] 2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il-tio]-N,N-dietil-etanamina;
[72] 1-[2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il-tio)etil]azepan;
[73] 4-[3-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)propil]-morfolina;
[74] 1-[3-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il-tio)propil]-4-pirrolidina;
[75] 1-[3-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)propil]-4-fenilpiperidina; 30 [76] 1-[4-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il-tio)butil]-4-fenilpiperidina;
[77] 4-[4-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il-tio)butil]morfolina;
[78] 1-[5-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)pentil]piperidina;
[79] 4-[5-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)pentil]morfolina;
[80] 1-[5-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)pentil]pirrolidina; 35 [81] 1-[2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il-sulfinil)etil]pirrolidina;
[82] 4-[2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il-sulfinil)-etil]-morfolina;
[83] 2-[2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilsulfinil]-N,N-diisopropiletanamina;
[84] 1-[4-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilsulfinil)butil]-4-fenilpiperidina;
[85] 1-[2-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilsulfonil]etilpirrolidina; 40 [86] 2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il-sulfonil]-N,N-dietiletanamina;
[87] 4-[4-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il-sulfonil)-butil]-morfolina;
[88] 1-[2-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etil]piperidina;
[89] 2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iloxi]-N,N-dietiletanamina;
[90] 1-[2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etil]pirrolidina; 45 [91] 4-[2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etil]morfolina;
[92] 2-(5-metil-1-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina;
[93] 1-[2-(5-metil-1-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etil]pirrolidina;
[94] 4-[2-(5-metil-1-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etil]morfolina;
[95] 1-[2-(5-metil-1-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etil]piperidina; 50 [96] 4-[4-(5-metil-1-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)butil]morfolina;
[97] 1-[2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]-4-metilpiperidina;
[98] 4-[2-(5-metil-1-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]morfolina;
[99] 4-[2-(1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]morfolina;
[100] N-[2-(1-(3-clorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]-N,N-diisopropilpropan-2-amina; 55 [101] 1-[2-(1-(3-clorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]piperidina;
[102] 4-[2-(1-(3-clorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]morfolina;
imagen23
3-fenilpiperidin-1-ilo, 4-bencilpiperazin-1-ilo, 4-fenil-piperazin-1-ilo, 2-[espiro[isobenzofuran-1(3H),4’-piperidin]-1’-ilo, azepan-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-fenil-pirrolidin-1-ilo, isoindolin-2-ilo o imidazol-1-ilo; especialmente cuando R2 es hidrógeno, m es 1 y n es 1; más especialmente cuando R3 y R4 son ambos hidrógeno; y incluso más especialmente cuando R1 es fenilo sustituido o no sustituido. Se obtienen buenos resultados cuando
5 R5 es bencilo y R6 es metilo.
Las realizaciones y preferencias no reivindicadas anteriores para R1 a R6, n, m y la línea discontinua -----pueden combinarse para dar compuestos preferidos adicionales.
Los compuestos no reivindicados individuales particulares de la invención que se encuentran bajo la fórmula (III) incluyen los compuestos enumerados a continuación:
10 [139] 4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,
[140] oxalato de 4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,
[141] 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,
[142] oxalato de 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,
[143] (E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etiliden)-1-fenil-1H-indazol, 15 [144] 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1H-indazol,
[145] oxalato de 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1H-indazol,
[146] 4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,
[147] oxalato de 4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,
[148] 4-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-1H-indazol, 20 [149] 4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran-1(3H),4’-piperidin]-1’-il]etil)-1H-indazol,
[150] oxalato de 4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran-1(3H),4’-piperidin]-1’-il]-etil)-1H-indazol,
[151] 4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-indazol,
[152] oxalato de 4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-indazol,
[153] (E)-4-(2-(azepan-1-il)etiliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-1H-indazol, 25 [154] oxalato de (E)-4-(2-(azepan-1-il)etiliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-1H-indazol,
[155] (E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etiliden)-1H-indazol,
[156] (E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran-1(3H),4’-piperidin]-1’-il]-etiliden)-1H-indazol,
[157] oxalato de (E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran
1(3H),4’-piperidin]-1’-il]etiliden)-1H-indazol, 30 [158] (E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etiliden)-1H-indazol,
[159] 1,2,3,4-tetrahidro-2-((E)-2-(6,7-dihidro-1-fenil-1H-indazol-4(5H)-iliden)etil)isoquinolina,
[160] oxalato de 1,2,3,4-tetrahidro-2-((E)-2-(6,7-dihidro-1-fenil-1H-indazol-4(5H)-iliden)etil)isoquinolina,
[161] (E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(3-fenilpiperidin-1-il)etiliden)-1H-indazol,
[162] (E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(3-fenilpirrolidin-1-il)etiliden)-1H-indazol 35 [163] oxalato de (E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(3-fenilpirrolidin-1-il)etiliden)-1H-indazol,
[164] (E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(isoindolin-2-il)etiliden)-1-fenil-1H-indazol,
[165] (E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(piperidin-1-il)etiliden)-1H-indazol,
[166] 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)-1H-indazol,
[167] oxalato de 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)-1H-indazol, 40 [168] 1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenilciclopenta[c]pirazol,
[169] oxalato de 1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenilciclopenta[c]pirazol,
[170] 4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)-1H-indazol,
[171] oxalato de 4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)-1H-indazol,
[172] 2-(2-(1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)etil)isoindolina, 45 [173] oxalato de 2-(2-(1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)etil)isoindolina,
[174] 1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)ciclopenta[c]-pirazol,
[175] 1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(piperidin-1-il)etil)ciclopenta[c]pirazol,
[176] 1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)ciclopenta[c]pirazol,
[177] 1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclopenta[c]pirazol, 50 [178] oxalato de 1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclopenta[c]pirazol,
[179] 4-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)etil)-1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol,
[180] dioxalato de 4-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)etil)-1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol,
[181] 1,2,3,4-tetrahidro-2-(2-(1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)etil)-isoquinolina,
[182] oxalato de 1,2,3,4-tetrahidro-2-(2-(1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)etil)-isoquinolina, 55 [183] 4-(2-(1H-imidazol-1-il)etil)-1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol,
[184] cis-1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil)-1-fenil-ciclopenta[c]pirazol,
[185] oxalato de cis-1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil)-1-fenil-ciclopenta[c]pirazol,
[186] cis-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,
[187] oxalato de cis-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol, 60 [188] 1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran-1(3H),4’-piperidin]-1’-il]-etil)ciclopenta[c]pirazol,
[189] oxalato de 1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran
1(3H),4’-piperidin]-1’-il]-etil)ciclopenta[c]pirazol,
imagen24
[251] oxalato de 4-(2-(1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-il)etil)morfolina;
[252] oxalato de 4-(1-(2-(1-metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-il)etil)piperidin-4-il)benzonitrilo; y
[253] acetato de 1-(4-(7-((5-bromotiofen-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-ilamino)fenil)etilo.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse tal como se da a conocer en la solicitud previa 5 WO2006/021463.
En una realización particular de la presente invención, el dolor desarrollado como consecuencia de la cirugía es dolor superficial y/o profundo y por ejemplo es dolor neuropático periférico, con neuralgia, alodinia, causalgia, hiperalgesia, hiperestesia y/o hiperpatía.
En otro aspecto de la presente invención, el dolor desarrollado como consecuencia de la cirugía tal como se 10 definió anteriormente en el presente documento está acompañado de neuropatía y/o neuritis. Más preferiblemente, el dolor es hiperalgesia térmica o alodinia mecánica.
“Dolor neuropático” se define por la IASP como “dolor iniciado o provocado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 210). Para los fines de esta invención esta expresión debe tratarse como sinónimo de “dolor neurogénico” que se define por la
15 IASP como “dolor iniciado o provocado por una lesión primaria, disfunción o perturbación transitoria en el sistema nervioso central o periférico”. El dolor neuropático según esta invención se limita al dolor neuropático resultante de una cirugía.
Según la IASP “alodinia” se define como “un dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolor” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 210). Según la IASP “dolor neuropático
20 periférico” se define como “un dolor iniciado o provocado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso periférico” y “dolor neurogénico periférico” se define como “un dolor iniciado o provocado por una lesión primaria, disfunción o perturbación transitoria en el sistema nervioso periférico” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 213).
Según la IASP “causalgia” se define como “un síndrome de dolor urente sostenido, alodinia e hiperpatía tras 25 una lesión nerviosa por traumatismo, a menudo combinado con disfunción vasomotora y sudomotora y cambios tróficos posteriores” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 210).
Según la IASP “hiperalgesia” se define como “una respuesta aumentada a un estímulo que normalmente es doloroso” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 211).
Según la IASP “hiperestesia” se define como la “sensibilidad aumentada a la estimulación, excluyendo los 30 sentidos” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 211).
Según la IASP “hiperpatía” se define como “un síndrome doloroso caracterizado por una reacción anómalamente dolorosa a un estímulo, especialmente un estímulo repetitivo, así como un umbral aumentado” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 212).
La IASP indica la siguiente diferencia entre “alodinia”, “hiperalgesia” e “hiperpatía” (IASP, Classification of 35 chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 212):
Alodinia
Umbral reducido El modo de estímulo y respuesta difieren
Hiperalgesia
Respuesta aumentada La velocidad de estímulo y respuesta es la misma
Hiperpatía
Umbral aumentado Respuesta aumentada La velocidad de estímulo y respuesta puede ser la misma o diferente
Según la IASP “neuralgia” se define como el “dolor en la distribución de un nervio o nervios” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 212).
Según la IASP “neuritis” se define como la “inflamación de un nervio o nervios” (IASP, Classification of 40 chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 212).
Según la IASP “neuropatía/neuritis” se define como “una alteración de la función o cambio patológico en un nervio: en un nervio mononeuropatía, en varios nervios mononeuropatía múltiple, si es difusa y bilateral, polineuropatía” (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 212).
Tal como se indicó anteriormente, un aspecto no reivindicado de esta invención se refiere al uso del ligando 45 sigma tal como se definió anteriormente para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento del dolor desarrollado como consecuencia de la cirugía.
Los aditivos o materiales auxiliares de una composición farmacéutica según la presente invención pueden seleccionarse entre vehículos, excipientes, materiales de soporte, lubricantes, cargas, disolventes, diluyentes, colorantes, acondicionadores de aroma tales como azúcares, antioxidantes, aglomerantes, adhesivos, disgregantes, antiadherentes, deslizantes y/o aglutinantes. En el caso de supositorios, esto puede implicar ceras o ésteres de
5 ácidos grasos o conservantes, emulsionantes y/o vehículos para aplicación parenteral. La selección de estos aditivos y/o materiales auxiliares y las cantidades que van a usarse dependerán de la forma de aplicación de la composición farmacéutica.La composición farmacéutica que comprende el ligando sigma según la invención puede adaptarse a cualquier forma de administración, puede ser por vía oral o parenteral, por ejemplo por vía pulmonar, por vía nasal, por vía rectal y/o por vía intravenosa. Por tanto, la formulación según la invención puede adaptarse
10 para aplicación por vía tópica o sistémica, particularmente para administración dérmica, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intraarticular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intravesical, intraósea, intracavernosa, pulmonar, bucal, sublingual, ocular, intravítrea, intranasal, percutánea, rectal, vaginal, oral, epidural, intratecal, intraventricular, intracerebral, intracerebroventricular, intracisternal, intramedular, perimedular, intracraneal por medio de agujas o catéteres con o sin dispositivos de bombeo, u otras vías de aplicación.
15 Preparaciones adecuadas para aplicaciones por vía oral son comprimidos, píldoras, comprimidos oblongos, cápsulas de gelatina, gomas de mascar, cápsulas, gránulos, gotas o jarabes.
Preparaciones adecuadas para aplicaciones por vía parenteral son disoluciones, suspensiones, preparaciones secas reconstituibles, aerosoles o pulverizaciones.
La composición de la invención puede formularse como depósitos en forma disuelta o en parches, para 20 aplicación por vía percutánea.
Las aplicaciones en la piel incluyen pomadas, geles, cremas, lociones, suspensiones o emulsiones.
La forma adecuada para aplicación por vía rectal es por medio de de supositorios.
Además, la composición puede presentarse en una forma adecuada para administración una vez al día, a la semana o al mes.
25 Por consiguiente, en otro aspecto no reivindicado la invención proporciona un método de tratamiento de un paciente que padece dolor postquirúrgico, o es probable que padezca dolor como resultado de una operación quirúrgica, que comprende administrar al paciente que necesita un tratamiento o una profilaxis de este tipo una cantidad terapéuticamente eficaz de un ligando sigma a la frecuencia de tratamiento apropiada tal como se definió anteriormente.
30 En algunas realizaciones, el dolor postquirúrgico incluye uno o más de: alodinia, hiperalgesia, dolor inducido térmicamente, dolor inducido mecánicamente o dolor en reposo. Por ejemplo, el dolor postquirúrgico puede incluir dolor inducido mecánicamente y/o dolor en reposo. En algunos casos, el dolor postquirúrgico incluye dolor en reposo.
En ciertas realizaciones, se suprime, mejora y/o previene la alodinia, y en algunas realizaciones, se
35 suprime, mejora y/o previene la hiperalgesia. En algunos casos, el dolor es dolor crónico. En otros casos, el dolor es proximal y/o cerca de uno o más sitio(s) de incisión, herida o traumatismo externo. Los aspectos adicionales de los métodos objeto incluyen métodos de mejora y/o prevención del desarrollo o la evolución del dolor postquirúrgico administrando los ligandos sigma objeto. En ciertas realizaciones, el ligando sigma puede administrarse antes de una actividad que probablemente de como resultado incisión, herida o traumatismo externo, tal como cirugía. Por
40 ejemplo, la formulación de emulsión puede administrarse 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 5 horas, 10 horas, 15 horas, 24 horas o incluso más, tales como 1 día, varios días, o incluso una semana, dos semanas, tres semanas o más antes de la actividad que probablemente de como resultado incisión, herida o traumatismo externo, tal como antes de la cirugía. En otras realizaciones, el ligando sigma puede administrarse durante y/o tras la cirugía o actividad que da como resultado incisión, herida o traumatismo externo. En algunos casos, el ligando sigma se administra 1 hora,
45 2 horas, 3 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 12 horas, 24 horas, 30 horas, 36 horas, o más, tras la cirugía o actividad que da como resultado incisión, herida o traumatismo externo.
En una realización de la invención se prefiere que se use el ligando sigma en cantidades terapéuticamente eficaces. El médico determinará la dosificación de los presentes agentes terapéuticos que será la más adecuada y variará según la forma de administración y el compuesto particular elegido y, además, variará según el paciente en
50 tratamiento, la edad del paciente, el tipo de dolor que está tratándose. Deseará generalmente iniciar el tratamiento con pequeñas dosificaciones sustancialmente inferiores a la dosis óptima del compuesto y aumentará la dosificación mediante pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias. Cuando se administra la composición por vía oral, se requerirán mayores cantidades del principio activo para producir el mismo efecto que una cantidad menor administrada por vía parenteral. Los compuestos son útiles de la misma manera que agentes
imagen25
imagen26

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Ligando sigma para su uso en la prevención y/o el tratamiento del dolor desarrollado como consecuencia de la cirugía, teniendo el ligando sigma la fórmula general (I):
    R5
    imagen1 N R6
    imagen2
    CH2
    ︵︶n
    O R1
    N
    imagen3 imagen4R2
    N
    imagen5
    imagen6
    R3
    R4
    imagen7
    5 (I)en la que
    R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido,
    10 heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, y halógeno;
    R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,
    15 arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y halógeno;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo
    20 sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y halógeno, o juntos forman un sistema de anillos condensados opcionalmente sustituido;
    R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o
    25 no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 y halógeno, o juntos forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo
    30 aromático o no aromático, sustituido o no sustituido;
    n se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8;
    t es 1, 2 ó3;
    R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido 35 o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido
    o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido y halógeno;
    o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Ligando sigma para uso según la reivindicación 1, en el que el dolor se selecciona de dolor agudo y/o crónico desarrollado como consecuencia de la cirugía.
    28
    imagen8
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