ES2576205T3 - Ligandos de receptores cannabinoides - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde X1 es O; A1 es -(CR1aR1b)q1-A2; A2 es -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(S)N(Rb)(Rc), -C(>=NORf)Ra, -CN, -N(Rc)C(O)Rm, -N(Rc)C(O)ORd, o -N(Rc)C(O)N(Rb)(Rc); A3 es C(O)Rh, -S(O)2Rc, -C(O)N(Rh)2, -C(S)N(Rh)2, -S(O)2N(Rh)2, -C(>=NORh)Rh, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORc, -N(Rh)S(O)2Rc, -N(Rh)C(O)N(Rh)2, -N(Rh)S(O)2N(Rh)2, -CN, -ORi, o -N(Rh)2; Ra y Rc, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-Oalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d; Rb, en cada aparición, es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo), o haloalcoxialquilo; Rd, en cada aparición, es alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-O-alquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d; Rm es haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-O-alquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d; R1b, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -ORh, -N(Rh)2, - N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORc, o -N(Rh)S(O)2Rc; G1d, en cada aparición, es independientemente un heterociclo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocíclico; opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por -N(Rh)2, -CN, oxo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halo, y hidroxi; Re y Ri, en cada aparición, son cada uno independientemente alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico); Rf, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -(CR1cR1d)q3-ORg, cicloalquilo monocíclico, heterociclo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico); Rg y Rh, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico); en donde el cicloalquilo, el cicloalquilo monocíclico, y el heterociclo monocíclico, como sustituyente o parte de un sustituyente, de Rb, Rc, Ri, Rf, Rg, y Rh, en cada aparición, están cada uno insustituidos o sustituidos independientemente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo C1-C4, halo, hidroxi, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquilo C1-C4; R2 es -(CR2aR2b)q4-O-alquilo o -(CR2aR2b)q5-G2; G2 es un heterociclo monocíclico de 5 miembros que contiene cero dobles enlaces, un oxígeno, y cero nitrógenos como sustituyentes anulares; en donde cada G2 está insustituido o sustituido independientemente con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, halo, - OH, alcoxi, y haloalquilo; R3 y R4 son cada uno independientemente G3, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -CN, halo, -ORh, haloalquilo, -(CR3aR3b)q6-ORh, o -(CR3aR3b)q6-N(Rh)2; G3 es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido independientemente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halo, haloalquilo C1-C4, >=N-CN, >=N-ORh, -CN, oxo, -ORh, -OC(O)Rh, -OC(O)N(Rh)2, -S(O)2Ri, -S(O)2N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)N(Rh)2, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)S(O)2Ri, -N(Rh)C(O)O(Ri), y -N(Rh)C(O)N(Rh)2; R1a, R1c, R1d, R2a, R2b, R3a y R3b, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4; Rx en cada aparición, es independientemente G1d, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, -CN, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Rc, -S(O)2N(Rf)2, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(O)Rf, -N(Rf)S(O)2Rc, -N(Rf)C(O)O(Rc), -N(Rf)C(O)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-ORf, -(CR1cR1d)q3-OC(O)Rf, -(CR1cR1d)q3- OC(O)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-S(O)2Re, -(CR1cR1d)q3-S(O)2N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-C(O)Rf, -(CR1cR1d)q3-C(O)ORf, -(CR1cR1d)q3-C(O)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)Rf, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)S(O)2Re, -(CR1cR1d)q3- N(Rf)C(O)O(Re), -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)N(Rf)2, o -(CR1cR1d)q3-CN; q1 es 1, 2, 3, o 4; q4 es 2, 3, 4, o 5; q3 es 1, 2, o 3; q5 y q6, en cada aparición, son cada uno independientemente 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y z es 0, 1, o 2.
Description
DESCRIPCIÓN
Ligandos de receptores cannabinoides
5 Campo técnico y antecedentes
En la presente memoria se describen compuestos que son ligandos de receptores cannabinoides, composiciones que comprenden tales compuestos, y métodos de tratamiento de afecciones y trastornos que utilizan tales compuestos y composiciones.
10 El (-)-Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), el principal constituyente psicoactivo de la marihuana, ejerce una amplia gama de efectos a través de sus interacciones con dos subtipos de receptores cannabinoides (CB), CB1 y CB2. Los receptores CB1 son expresados sumamente en el sistema nervioso central y en menor grado en la periferia en una variedad de tejidos de los sistemas cardiovascular y gastrointestinal. Por el contrario, los receptores CB2 se
15 expresan muy abundantemente en múltiples órganos linfoides y células del sistema inmunitario, incluyendo el bazo, el timo, las amígdalas, la médula ósea, el páncreas y las células cebadas.
Los efectos psicotrópicos causadas por el Δ9-THC y otros agonistas de CB no selectivos están mediados por los receptores CB1. Estos efectos mediados por los receptores CB1, tales como euforia, sedación, hipotermia,
20 catalepsia, y ansiedad, han limitado el desarrollo y la utilidad clínica de los agonistas de CB no selectivos. Estudios recientes han demostrado que los moduladores de CB2 son analgésicos en modelos preclínicos de dolor nociceptivo y neuropático sin causar los efectos secundarios adversos asociados con la activación del receptor CB1. Por lo tanto, los compuestos que se dirigen selectivamente a los receptores CB2 son un enfoque atractivo para el desarrollo de nuevos analgésicos.
25 El dolor es el síntoma más común de enfermedad y la queja más frecuente con la que los pacientes se presentan a los médicos. El dolor es comúnmente segmentado por la duración (agudo frente a crónico), la intensidad (leve, moderado y grave), y el tipo (nociceptivo frente neuropático). El dolor nociceptivo es el tipo de dolor mejor conocido, y es causado por la lesión del tejido detectada por los nociceptores en el sitio de la lesión. Después de la lesión, el
30 sitio se convierte en una fuente de dolor y sensibilidad constante. Este dolor y sensibilidad son considerados dolor nociceptivo "agudo". Este dolor y sensibilidad disminuyen gradualmente a medida que progresa la curación y desaparecen cuando la curación es
El documento WO 2007/140385 describe compuestos que son ligandos de receptores cannabinoides, 35 composiciones que comprenden tales compuestos, y métodos de tratamiento de afecciones y trastornos como el dolor y enfermedades inmunitarias que utilizan tales compuestos y composiciones.
Compendio
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o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde
X1 es O;
45 A1 es -(CR1aR1b)q1-A2; A2 es -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(S)N(Rb)(Rc), -C(=NORf)Ra -CN, -N(Rc)C(O)Rm, -N(Rc)C(O)ORd, o -N(Rc)C(O)N(Rb)(Rc); A3 es C(O)Rh, -S(O)2Re, -C(O)N(Rh)2, -C(S)N(Rh)2, -S(O)2N(Rh)2, -C(=NORh)Rh, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORe, -N(Rh)S(O)2Re, -NRh)C(O)N(Rh)2, -N(Rh)S(O)2N(Rh)2, -CN, -ORj, o -N(Rh)2;
50 Ra y Rc, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-Oalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d; Rb, en cada aparición, es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo,
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aquellos en donde R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C4 tal como, pero sin limitarse a, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo). En ciertas realizaciones, R3 es hidrógeno o alquilo (p. ej. alquilo C1-C4 tal como, pero sin limitarse a, metilo) y R4 es alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C4 tal como, pero sin limitarse a, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo). En ciertas realizaciones, R3 es hidrógeno y R4 es metilo, terc-butilo, o isopropilo.
En ciertas realizaciones de esta descripción, R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que están anclados forman un anillo monocíclico de 4, 5, 6, o 7 miembros que contiene cero o un doble enlace adicionales y cero o un átomo de oxígeno como átomos anulares; dos átomos no adyacentes de dicho anillo monocíclico se pueden conectar opcionalmente por medio de un puente de alquenileno de 2, 3, o 4 átomos de carbono, o conectados opcionalmente por medio de un puente de alquileno de 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono, dicho anillo monocíclico está insustituido o sustituido independientemente con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, halo, -OH, -O(alquilo), y haloalquilo; dos sustituyentes sobre el mismo átomo de carbono de dicho anillo monocíclico, junto con el átomo de carbono al que están anclados, forman opcionalmente un anillo de cicloalquilo monocíclico de 3, 4, 5, o 6 miembros, en donde el anillo de cicloalquilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo y haloalquilo; o R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que están anclados, forman opcionalmente un anillo monocíclico de 6 miembros que contiene dos dobles enlaces adicionales y uno o dos átomos de nitrógeno como átomos anulares en donde el anillo monocíclico está insustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, halo, -OH, alcoxi, y haloalquilo.
X1 tiene los valores expuestos en el Compendio . Por ejemplo, ciertas realizaciones se refiere a compuestos en donde X1 es O o N(Rbx). Ciertas realizaciones se refieren a aquellos en donde X1 es S. Realizaciones adicionales se refieren a aquellos en donde X1 es O. En ciertas clases de compuestos X1 es N(Rbx). Los Rbx en los compuestos anteriormente mencionados son los mostrados en el Compendio y las realizaciones de la presente memoria. Por ejemplo, Rbx es hidrógeno, alquilo (p. ej. metilo), o -C(O)O(alquilo). En ciertas realizaciones, Rbx es hidrógeno.
Como se ha descrito en general anteriormente para los compuestos de fórmula (I), A1 es -G1a-G1b, -(CR1aR1b)q1-G1c, -(CR1aR1b)q1-A2, -(CR1gR1h)q2-A4, -N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORd, -N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc), -N(Rb)(Rc), o -N=C(Rp)(Rq). Por ejemplo, A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c, -(CR1aR1b)q1-A2, -N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORd, -N(Rb)(Rc), o -N=C(Rp)(Rq). G1a, G1b, R1a, R1b, q1, G1c, A2, R1g, R1h, q2, A4, Rp, Rq, Rb, Ra, Rd, y Rc se describen como en el Compendio y las realizaciones descritas en la presente memoria a continuación.
En la presente memoria se describen también compuestos en donde A1 es -G1a-G1b, y G1a y G1b se describen como en el Compendio y las realizaciones descritas en la presente memoria. Por ejemplo, G1a es a cicloalquilo monocíclico
G1a
y G1b es un heterociclo monocíclico o un heteroarilo monocíclico; o es un heterociclo monocíclico o un heteroarilo monocíclico y G1b es un cicloalquilo monocíclico, un heterociclo monocíclico o un heteroarilo monocíclico;
G1a G1b
y cada uno de los anillos que están representados por y están insustituidos o sustituidos independientemente como se describe generalmente en el Compendio y las realizaciones descritas en la presente memoria.
En la presente memoria se describen también compuestos de fórmula (I) en donde A1 es -(CRa1R1b)q1-G1c y R1a , R1b, q1, y G1c se describen como en el Compendio y las realizaciones descritas en la presente memoria. Por ejemplo, R1a y R1b son hidrógeno o alquilo (p. ej. alquilo C1-C4 tal como, pero sin limitarse a, metilo). q1, por ejemplo, es 1 o 2. G1c, por ejemplo, es fenilo, un heterociclo monocíclico (p. ej. azetidinilo tal como, pero sin limitarse a, azetidin-2-ilo y azetidin-3-ilo, pirrolidinilo tal como, pero sin limitarse a, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidinilo tal como, pero sin limitarse a, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, y piperidin-4-ilo, tetrahidrofuranilo tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofuran-2-ilo, terahidropiranilo tal como, pero sin limitarse a, tetrahidro-2H-piran-2-ilo, morfolinilo tal como, pero sin limitarse a, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, piperazinilo tal como, pero sin limitarse a, piperazin-2-ilo), o un heteroarilo monocíclico (p. ej. imidazolilo tal como, pero sin limitarse a, 1H-imidazol-4-ilo, 1H-imidazol-5-ilo, piridinilo tal como, pero sin limitarse a, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirazinilo tal como, pero sin limitarse a, pirazin-2-ilo, oxazolilo tal como, pero sin limitarse a, 1,3-oxazol-5-ilo, tiazolilo tal como, pero sin limitarse a, 1,3-tiazol-2-ilo), cada uno de los anillos ilustrativos de G1c está insustituido o sustituido independientemente como se describe en el Compendio y en las realizaciones de la presente memoria. En ciertas realizaciones, los sustituyentes opcionales de G1c se seleccionan del grupo que consiste en -(CR1cR1d)q3-G1d (por ejemplo, -CH2-fenilo), alquilo (p. ej. alquilo C1-C4 tal como, pero sin limitarse a, metilo, etilo, isopropilo), halo, haloalquilo, oxo, -S(O)2Rc (Re, por ejemplo, es alquilo C1-C4 tal como, pero sin limitarse a, metilo), -C(O)Rf(Rf, por ejemplo, es alquilo C1-C4 tal como, pero sin limitarse a, metilo), y -(CR1cR1d)q3-C(=NORf(Ra) en donde Rf, Ra, R1c, R1d, y q3 se definen como en el Compendio y las realizaciones en la presente memoria. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, Rf, Ra, R1c, y R1d son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 (p. ej. metilo).
En ciertas realizaciones de esta descripción, A1 es -(CR1aR1b)q1-A2 en donde R1a, R1b, q1, y A2 se describen como en el Compendio y en las realizaciones de la presente memoria. A2, por ejemplo, es -C(O)Ra, -C(=NORf)Ra, OH, -L1-
G1d
, o -L1-(CR1aR1b)q1-A3. En ciertas realizaciones, A1 es -(CR1aR1b)q1-OH. Rf, Ra, R1a, R1b, A3, y q1 se describen
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como en el Compendio y las realizaciones en la presente memoria. L1, por ejemplo, es N(Rb), y Rb es hidrógeno o alquilo (p. ej. alquilo C1-C4 tal como, pero sin limitarse a, metilo). G1d, por ejemplo, es fenilo, opcionalmente sustituido como se describe en el Compendio. Ra, por ejemplo, es alquilo (p. ej. alquilo C1-C4 tal como, pero sin limitarse a, metilo, etilo, terc-butilo, etc.). Rf, por ejemplo, es hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 (p. ej. CF3), o heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido (p. ej. tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido). A3, por ejemplo, es -ORj en donde Rj se describe como en el Compendio y las realizaciones en la presente memoria. Por ejemplo, Rj es hidrógeno. R1a y R1b, en cada aparición, son por ejemplo, independientemente hidrógeno, alquilo (p. ej. alquilo C1-C4), N(Rh)2, o -N(Rh)C(O)Rh. Rh, por ejemplo, es hidrógeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4 (p. ej. CF3). En ciertas realizaciones, R1a y R1b, en cada aparición, son por ejemplo, independientemente hidrógeno o alquilo (p. ej. alquilo C1-C4).
En ciertas realizaciones de esta descripción, A1 es -N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORd, -N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc), -N(Rb)(RC), o -N=C(Rp)(Rq); en donde Ra, Rb, Rc, Rd, Rp, y Rq se describen generalmente como en el Compendio y en la presente memoria más abajo.
Una clase de compuestos de esta descripción se refiere a aquellos en donde A1 es -N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORd, o -N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc); en donde Ra, Rb, Rc, y Rd se describen como en el Compendio y en la presente memoria. Rb y Rc, por ejemplo, son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 (p. ej. metilo, etilo, terc-butilo, etc.). Rd, por ejemplo, es alquilo (p. ej. metilo, etilo, terc-butilo) o haloalquilo. Ra, por ejemplo, es alquilo C1-C4 (incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, terc-butilo), haloalquilo, o G1d; en donde los G1d son los expuestos en el Compendio y en la presente memoria. G1d, por ejemplo, es fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido (incluyendo pero sin limitarse a, piridinilo). En ciertas realizaciones, Ra es alquilo C1-C4 (incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo, terc-butilo).
En ciertas realizaciones de esta descripción, A1 es -N(Rb)(Rc) en donde Rb y Rc se describen generalmente como en el Compendio y en la presente memoria. Por ejemplo, Rb es hidrógeno o alquilo (p. ej. alquilo C1-C4 tal como, pero sin limitarse a, isopropilo, metilo, etilo) y Rc es alquilo (p. ej. alquilo C1-C4 tal como, pero sin limitarse a, terc-butilo, isopropilo, metilo, etilo), -(CR1aR1b)q3-G1d, o G1d en donde R1a, R1b, q3, y G1d son los expuestos en el Compendio y en la presente memoria. Por ejemplo, ciertas realizaciones se refiere a aquellos en donde G1d es fenilo o heteroarilo monocíclico (incluyendo pero sin limitarse a, piridinilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se describe en el Compendio. R1a y R1b son, por ejemplo, cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4. En ciertas realizaciones, A1 es -N(Rb)(Rc) en donde Rb es hidrógeno o alquilo C1-C4 y Rc es alquilo C1-C4.
En ciertas realizaciones de esta descripción, A1 es -N=C(Rp)(Rq) en donde Rp y Rq se describen generalmente como en el Compendio y en la presente memoria. Por ejemplo, ciertas realizaciones se refiere a aquellos en donde Rp es alquilo (p. ej. alquilo C1-C4 tal como pero sin limitarse a, terc-butilo, isopropilo, metilo, etilo), haloalquilo (p. ej. haloalquilo C1-C4 tal como, pero sin limitarse a, trifluorometilo), -C(O)ORd, -C(O)Rd, o G1d; y Rq es hidrógeno, alquilo
(p. ej. alquilo C1-C4 tal como pero sin limitarse a, metilo, etilo, isopropilo), haloalquilo (p. ej. haloalquilo C1-C4 tal como, pero sin limitarse a, trifluorometilo), o -N(Rb)(Rc). En ciertas realizaciones, Rp es alquilo (p. ej. alquilo C1-C4 tal como pero sin limitarse a, terc-butilo, isopropilo, metilo, etilo), haloalquilo (p. ej. haloalquilo C1-C4 tal como, pero sin limitarse a, trifluorometilo), o -C(O)Rd ; y Rq es alquilo (p. ej. alquilo C1-C4 tal como pero sin limitarse a, metilo, etilo, isopropil) o haloalquilo (p. ej. haloalquilo C1-C4 tal como, pero sin limitarse a, trifluorometilo). Rd, G1d, Rb, y Rc se describen como en el Compendio y las realizaciones en la presente memoria. Rd, por ejemplo, es alquilo (p. ej. alquilo C1-C4 tal como pero sin limitarse a, metilo, etilo). G1d, por ejemplo, es fenilo, heteroarilo monocíclico (p. ej. piridinilo), o cicloalquilo monocíclico (p. ej. ciclopropilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se describe en el Compendio. Rb y Rc, por ejemplo, son hidrógeno.
En ciertas realizaciones de esta descripción en donde A1 es -N=C(Rp)(Rq), Rp y Rq, junto con el átomo de carbono al que están anclados, forman un anillo de cicloalquilo o de heterociclo de 5, 6, y 7 miembros monocíclico, opcionalmente sustituido como se describe en el Compendio. Por ejemplo, dicho anillo monocíclico es azepanilo o ciclopentilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
R2 tiene los valores que se describen generalmente en el Compendio.
Ciertos compuestos de esta descripción incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R2 es -(CR2aR2b)q5-G2 o -(CR2aR2b)q4-O-alquilo en donde G2, R2a, R2b, q4, y q5 se describen generalmente como en el Compendio y en las realizaciones de la presente memoria más abajo.
Ciertos compuestos de esta descripción incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R2 es -(CR2aR2b)q5-G2; y G2 se describe como generalmente en el Compendio y en la presente memoria más abajo. Por ejemplo, G2 es un heterociclo monocíclico que contiene 4, 5, 6, y 7 miembros que contiene cero o un enlaces dobles, uno o dos oxígenos, y cero o un nitrógeno como átomos anulares; o G2 es furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, u oxadiazolilo. Cada G2 está insustituido o sustituido independientemente con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, halo, -OH, alcoxi, y haloalquilo. R2a, R2b, y q5 se
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ii) Animales para datos in vivo
Se utilizan ratas Sprague-Dawley macho adultas (250-300 g de peso corporal, Charles River Laboratories, Portage,
5 MI). El manejo de los animales y los protocolos experimentales están aprobados por el Comité Institucional para el Cuidado y Uso de Animales (IACUC) en Abbott Laboratories. Para todos los procedimientos quirúrgicos, los animales se mantienen bajo anestesia con isoflurano (4-5% para inducir, 1-3% para mantener) y los sitios de incisión se esterilizan utilizando una disolución de povidona yodada al 10% antes y después de las cirugías.
10 Modelo de incisión de dolor postoperatorio
Se puede producir un modelo de incisión en la piel del dolor postoperatorio utilizando los procedimientos descritos por Brennan et al., 1996, en Pain, 64, 493. Todas las ratas se anestesian con isofluorano suministrado a través de un cono nasal. Se realiza una incisión la pata trasera derecha siguiendo procedimientos de esterilización. La cara 15 plantar de la pata trasera izquierda se coloca a través de un orificio en un apósito de plástico estéril. Se realiza una incisión longitudinal de 1 cm a través de la piel y la fascia de la cara plantar de la pata trasera, partiendo de 0,5 cm desde el borde proximal del talón y extendiéndose hacia los dedos de los pies, el músculo plantar se eleva y se realiza una incisión longitudinalmente dejando el origen muscular y puntos de inserción intactos. La piel se cierra con dos puntos de sutura (nailon 5-0). Después de la cirugía, se permite que los animales se recuperen durante 2 horas,
20 momento en el cual se evalúa la alodinia táctil como se describe a continuación. Para evaluar los efectos antinociceptivos, a los animales se les administra i.p. vehículo o compuesto de ensayo 90 minutos después de la incisión en la piel. La alodinia táctil se evalúa 30 minutos después de la administración del compuesto.
La alodinia táctil se puede medir utilizando filamentos de von Frey calibrados (Stoelting, Wood Dale, IL) como
25 describen Chaplan, S.R., F.W. Bach, J.M. Pogrel, J.M. Chung y T.L. Yaksh, 1994, Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Methods, 53,55. Las ratas se colocan en una jaula de plástico individual invertida (20 x 12,5 x 20 cm) en la parte superior de una rejilla de malla de alambre suspendida, y se aclimatan a las cámaras de ensayo durante 20 minutos. Los filamentos de von Frey se aplican perpendicularmente desde debajo de la jaula a través de aberturas en el piso de malla de alambre directamente a una zona dentro de 1-3 mm
20
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