ES2568796T3 - Nuevos péptidos y procedimientos para su preparación y uso - Google Patents

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ES2568796T3 ES11711424.9T ES11711424T ES2568796T3 ES 2568796 T3 ES2568796 T3 ES 2568796T3 ES 11711424 T ES11711424 T ES 11711424T ES 2568796 T3 ES2568796 T3 ES 2568796T3
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Abstract

Un péptido que consiste en la secuencia:**Tabla** en la que Xaa1 en la posición 22 es Nal o Phe; Xaa2 en la posición 43 es Cys o está ausente; Xaa3 en la posición 44 es Cys o está ausente; el aminoácido C-terminal está opcionalmente amidado; y a condición de que cuando Xaa2 en la posición 43 o Xaa3 en la posición 44 sea Cys, entonces, cualquiera de ellos o ambos están opcionalmente PEGilados.

Description

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generados en cada pocillo se convierten en un porcentaje de la respuesta máxima observada con el control de hGIP. Se obtiene un valor relativo de CE50 mediante análisis de regresión no lineal usando el porcentaje de respuesta máxima frente a la concentración de péptido añadido.
Tabla 4
Ejemplo
CE50
1
0,005 nM
2
0,023 nM
3
0,244 nM
4
0,277 nM
5
0,207 nM
Estos datos demuestran que los péptidos de la tabla 4 se unen y activan a GIP-R y, de esa manera, pueden iniciar respuestas fisiológicas mediadas por GIP-R.
Activación funcional de células hGLP-1-R para generar AMPc intracelular
El ensayo funcional de AMPc usa una línea clonal de células que expresan hGLP-1-R aisladas a partir de la transfección de hGLR-1-R clonado en pcDNA3.1/Neo (Promega) ((Graziano MP, Hey PJ, Borkowski D, Chicchi GG, Strader CD, Biochem Biophys Res Commun. 1993 Oct 15;196(1):141-6)) y transfectado a células 293HEK. Las células hGLP-1-R se estimulan con los péptidos y el AMPc generado dentro de la célula se cuantifica usando el kit CisBio AMPc Dynamic 2 HTRF® Assay kit, (62AM4PEB). Brevemente, El AMPc inducido dentro de la célula se detecta mediante la unión el anticuerpo de captura AMPc-d2 (CisBio) en presencia del tampón de lisis celular. Un segundo anticuerpo de detección, antiAMPc criptato (CisBio), se añade para crear un sandwich que se detecta después usando un equipo Perkin-Elmer Envision®.
Las células hGLP-1-R-293HEK se recogen a partir de placas de cultivo en subconfluencia con solución de disociación celular libre de enzimas, (especialidad de medios 5-004-B). Las células se sedimentan a baja velocidad y se lavan 3 veces con tampón de ensayo DMEM de AMPc [Hepes 10 mM en DMEM (Gibco-31053) SBF al 0,5 % y 2 ml de glutamina, IBMX 500 µM], después se diluyen hasta una concentración final de 50.000 células por ml. Se preparan el hGLP-1 y los péptidos como soluciones de reserva 5X y se diluyen en serie en el tampón de ensayo DMEM de AMPc, así como una curva patrón de AMPc, que se prepara a partir de soluciones de reserva congeladas de AMPc 2.848 nM en PBS almacenadas a -20 °C. Para empezar el ensayo, se transfieren 40 µl de suspensión celular a placas negras de medio pocillo no tratadas para cultivo celular (CoStar 3694), seguido de la adición de 10 µl de las diluciones 5X de péptidos. Las células se dejan a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se detiene mediante la adición de 25 µl del anticuerpo de captura AMPc-d2 (CisBio) diluido en el tampón de lisis de CisBio, después se mezcla suavemente en un agitador Titertek. Después de 15 minutos de lisis, se añaden 25 µl del anticuerpo de detección, antiAMPc criptato (CisBio), se mezcla suavemente. Las mezclas de células lisadas y anticuerpo se leen después de 1 hora a temperatura ambiente usando el Perkin-Elmer Envision®. Las unidades de Envision® se convierten a AMPc nM/pocillo usando la curva patrón de AMPc. Los nmoles AMPc generados en cada pocillo se convierten en un porcentaje de la respuesta máxima observada con el control de hGLP-1. Se obtiene un valor relativo de CE50 mediante análisis de regresión no lineal usando el porcentaje de respuesta máxima frente a la concentración de péptido añadido.
Tabla 5
Ejemplo
CE50
1
0,036 nM
2
0,045 nM
3
1,11 nM
4
0,844 nM
5
0,959 nM
Estos datos demuestran que los péptidos de la tabla 5 se unen y activan a GLP-1-R y, de esa manera, pueden iniciar respuestas fisiológicas mediadas por GLP-1-R.
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Tabla 7a. Efectos de los ejemplos 3 y 4 sobre las fluctuaciones de glucosa después de una carga de glucosa oral. Los datos se dan como área bajo la curva de glucosa (media  ETM).
Ejemplo (dosis)
ABC de glucosa (mg*min/dl)
MEDIA
ETM Dunnett
Vehículo
18232 624
4 (10 nmol/Kg)
11725 448 < 0,01
4 (30 nmol/Kg)
10907 252 < 0,01
3 (30 nmol/Kg)
10293 179 <0,01
3 (100 nmol/Kg)
10892 396 <0,01
Tabla 7b. Efectos de los ejemplos 4 y 5 sobre las fluctuaciones de glucosa después de una carga de glucosa oral. Los datos se dan como área bajo la curva de glucosa (media  ETM)
Ejemplo (dosis)
ABC de glucosa (mg*min/dl)
MEDIA
ETM Dunnett
Vehículo
24412 1511
4 (10 nmol/Kg)
13719 385 <0,01
5 (10 nmol/Kg)
14332 413 <0,01
5 (30 nmol/Kg)
12474 369 <0,01
Estos datos de las tablas 7a y 6b muestran que los ejemplos 3, 4, y 5 redujeron significativamente la fluctuación de glucosa después de una carga de glucosa oral. Significación estadística evaluada mediante la prueba de Dunnett.
Efectos sobre la ingesta de alimento, el peso corporal y la composición corporal en ratas Long Evans obesas inducidas por la dieta (DIO)
Se usan ratas macho Long Evans obesas inducidas por la dieta de cuatro a cinco meses de edad. Los animales se alojan de forma individual en una instalación con temperatura controlada (24 °C) con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (luces encendidas a las 22:00), y tienen libre acceso al alimento (dieta TD95217) y al agua. Los animales se aclimatan a la instalación durante al menos 2 semanas. En el día 0, se determina la composición corporal mediante RMNC y las ratas se asignan de forma aleatoria a los grupos respectivos (n= 6/grupo) sobre la base del peso corporal, % de grasa, y % de masa magra. El compuesto se administra mediante inyección subcutánea en los días 1, 4, 8, 11, y 15. En el día 14 la composición corporal se determina de nuevo mediante RMNC y en el día 16, los animales se pesan y se someten a sangrado de la cola para la extracción de muestras para determinar glucosa, lípidos, insulina, glucagón, y PYY en plasma. Después de la eutanasia con CO2, se toman muestras de sangre mediante punción cardiaca para el análisis de la determinación de la exposición.
La administración de los ejemplos 3 y 4 durante16 días produjo modificaciones en el peso corporal y en la composición corporal de las ratas DIO en comparación con las ratas DIO tratadas con vehículo, incrementando el porcentaje de masa magra y reduciendo el porcentaje de masa grasa. Por ejemplo, tras la administración de una dosis de 10 nmol/Kg del ejemplo 3 durante 16 días, la masa magra aumenta un 0,6 % y la masa grasa se reduce un 1,3 %. De forma similar, tras la administración de una dosis de 30 nmol/Kg del ejemplo 3 durante 16 días, la masa magra aumenta un 1,3% y la masa grasa se reduce un 2,3%. Además, tras la administración de una dosis de 30 nmol/Kg del ejemplo 4 durante 16 días, la masa magra aumenta un 0,4% y la masa grasa se reduce un 1,8%. De forma similar, tras la administración de una dosis de 100 nmol/Kg del ejemplo 4 durante 16 días, la masa magra aumenta un 1,8% y la masa grasa se reduce un 3,2%.
La administración de los ejemplos 3 y 4 redujo las cantidades de lípidos en plasma, incluyendo los triglicéridos y el colesterol total, y aumentó la cantidad de ácidos grasos libres en las ratas DIO en comparación con los ratones tratados con vehículo. Por ejemplo, tras la administración de una dosis de 10 nmol/Kg del ejemplo 3, los triglicéridos y el colesterol total se redujeron de 507,3 mg/dl y 104 mg/dl (vehículo) a 262,1 mg/dl y 91 mg/dl, respectivamente, y los ácidos grasos libres aumentaron de 0,69 mEq/L a 0,94 mEq/L. De forma similar, tras la administración de una dosis de 30 nmol/Kg del ejemplo 3, los triglicéridos y el colesterol total se redujeron de 507,3 mg/dl y 104 mg/dl (vehículo) a 233,5 mg/dl y 94 mg/dl, respectivamente, y los ácidos grasos libres aumentaron de 0,69 mEq/L a 1,01 mEq/L. Además, tras la administración de una dosis de 10 nmol/Kg del ejemplo 4, los triglicéridos y el colesterol total
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se redujeron de 808,1 mg/dl y 127 mg/dl (vehículo) a 488,7 mg/dl y 110 mg/dl, respectivamente. De forma similar, tras la administración de una dosis de 30 nmol/Kg del ejemplo 4, los triglicéridos y el colesterol total se redujeron de 808,1 mg/dl y 127 mg/dl (vehículo) a 212,2 mg/dl y 104 mg/dl, respectivamente, y los ácidos grasos libres aumentaron de 0,67 mEq/L a 0,82 mEq/L.
Efectos sobre la fluctuación de la glucosa en sangre durante una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa ratas normales
En este estudio se usan ratas macho Wistar normales (225-250 g). Los animales se asignan de forma aleatoria a los grupos sobre la base del peso corporal y la glucosa en sangre alimentados. Se inyecta a los animales vehículo o análogo de péptido (dosis 3-400 µg contenido de péptido/kg) 16 horas antes del comienzo de la prueba. El alimento se retira en el momento de la inyección. Antes del ensayo, los animales se someten a anestesia, 65 mg/kg de fenobarbital i.p., y se insertan dos catéteres, uno en la vena yugular y otro en la arteria carótida. En el momento 0, los animales reciben 0,5 g glucosa/kg a través del catéter venoso. La sangre se recoge de la arteria carótida en los momentos 0 (antes de la glucosa), y a los 2, 4, 6, 10,20 y 30 minutos de la estimulación con glucosa. La concentración de glucosa se mide mediante un glucómetro. La insulina se mide mediante Mesoscale®. La eficacia se mide como el incremento del área total bajo la curva de insulina (= valores integrados de insulina en plasma desde t+0 a 30 min) así como el área bajo la curva de glucosa, la cual es una medida de la fluctuación de glucosa tras la estimulación con glucosa intravenosa.
La administración de los ejemplos 3 y 4 aumentó el ABC de insulina y redujo el ABC de glucosa en comparación con las ratas tratadas con vehículo. Por ejemplo, tras la administración de una dosis de 50 µg/Kg del ejemplo 3, el ABC de insulina aumentó de 55 ng*min/ml (vehículo) a 137 ng*min/ml y el ABC de glucosa se redujo de 7830 mg*min/dl (vehículo) a 6780 mg*min/dl. De forma similar, tras la administración de una dosis de 200 µg/Kg del ejemplo 3, el ABC de insulina aumentó de 55 ng*min/ml (vehículo) a 183 ng*min/ml y el ABC de glucosa se redujo de 7830 mg*min/dl (vehículo) a 7020 mg*min/dl. Además, tras la administración de una dosis de 50 µg/Kg del ejemplo 4, el ABC de insulina aumentó de 44 ng*min/ml (vehículo) a 150 ng*min/ml y el ABC de glucosa se redujo de 8010 mg*min/dl (vehículo) a 7730 mg*min/dl. De forma similar, tras la administración de una dosis de 200 µg/Kg del ejemplo 4, el ABC de insulina aumentó de 44 ng*min/ml (vehículo) a 161 ng*min/ml y el ABC de glucosa se redujo de 8010 mg*min/dl (vehículo) a 7420 mg*min/dl.
Tras la administración de una dosis de 50 µg/Kg del ejemplo 5, el ABC de insulina aumenta de 41 ng*min/ml (vehículo) a 133 ng*min/ml y el ABC de glucosa se reduce de 7739 mg*min/dl (vehículo) a 7202 mg*min/dl. De forma similar, tras la administración de una dosis de 200 µg/Kg del ejemplo 5, el ABC de insulina aumenta de 41 ng*min/ml (vehículo) a 124 ng*min/ml y el ABC de glucosa se reduce de 7739 mg*min/dl (vehículo) a 7351 mg*min/dl.
Efectos esqueléticos
El ejemplo 4 se evaluó en ratas Sprague Dawley ovariectomizadas (OvX; véase Endocrinology 144: 2008-2015) de 6 meses de edad. Las ratas recibieron dosis de 0, 2,9, 9,7, o 29 nmol/kg en forma de inyecciones subcutáneas diarias que comenzaron a los 9 días de la cirugía. El tratamiento duró 35 días y, como respuesta, la dosis del ejemplo 4 redujo como respuesta el consumo de alimento y el peso corporal hasta un 8% en comparación con las ratas OvX operadas de forma simulada. La reducción del peso corporal se debió al descenso de la masa grasa y no se observó ninguna modificación de la masa magra en las ratas OvX. El ejemplo 4 redujo la glucosa y los triglicéridos en suero en las ratas OvX sin ayuno. El compuesto evitó de forma dependiente de la dosis la pérdida de contenido mineral óseo y de densidad mineral ósea en las vértebras lumbares inducidas por la OvX pero no tuvo ningún efecto en la cortical medial ósea del fémur. El ejemplo 4 no afectó de forma adversa la densidad mineral ósea ni el contenido mineral óseo en el fémur y las vértebras lumbares de las ratas OvX. Hay que destacar que la pérdida de poso corporal (8% en este estudio) puede afectar directamente a la masa ósea. La resistencia ósea depende de la carga y la pérdida de peso da como resultado una carga menor en los huesos que llevan peso y, como consecuencia, se observa menos impacto en los parámetros esqueléticos de los huesos que llevan peso, es decir, la cortical ósea del fémur. Las significaciones estadísticas se evaluaron mediante ANOVA unidireccional seguida por una prueba de Dunnett.
Tabla 8: Modificaciones en la densidad mineral ósea (DMO) de las vértebras lumbares
Ejemplo (dosis)
Densidad mineral ósea (mg/cm3)
MEDIA
ETM Significación frente a OvX+Veh
Cirugía simulada + vehículo
589 9,6 <0,05
OvX + vehículo
540 10,2 n/a
OvX + 2,9 nmol/kg Ej. 4
557 10,7 n.s.
OvX + 9,7 nmol/kg Ej. 4
558 10,9 n.s.
OvX + 29 nmol/kg Ej. 4
588 21,6 <0,05
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