ES2561582T3 - Recubrimiento de poli(D,L-lactida) amorfa - Google Patents
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Abstract
Recubrimiento para un dispositivo implantable, en el que el recubrimiento comprende una poli(D, L-lactida) (PDLLA) amorfa que presenta un grado de cristalinidad de o por debajo de 10 %, en el que la PDLLA no está hecha a partir de una mezcla 50/50 de L,L-lactida y D,D-lactida, en el que la PDLLA amorfa está preparada por polimerización de meso-D,L-lactida y en el que el recubrimiento comprende además un polímero biocompatible seleccionado de entre poli(esteramida), polihidroxialcanoatos (PHA), poli(3-hidroxialcanoatos), poli(4-hidroxialcanoatos), polímeros y copolímeros que comprenden un monómero seleccionado de entre 3-hidroxipropanoato, 3-hidroxibutirato, 3-hidroxivalerato, 3-hidroxihexanoato, 3-hidroxiheptanoato, 3-hidroxioctanoato, 4-hidroxibutirato, 4-hidroxivalerato, 4-hidroxihexanoato, 4-hidroxiheptanoato y 4-hidroxioetanoato, polipoliésteres, poli(D,L-lactida), poli(L-lactida), poliglicolida, poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(L-lactida-co-glicolida), policaprolactona, poli(lactida-co-caprolactona), poli(glicolida-co-caprolactona), poli(dioxanona), poli(ortoésteres), poli(anhídridos), poli(carbonatos de tirosina) y derivados de estos, poli(éster de tirosina) y derivado de este, poli(carbonatos de imino), poli(ácido glicólico-co- carbonato de trimetileno), polifosfoéster, uretano de polifosfoéster, poli(aminoácidos), policianoacrilatos, poli(carbonato de trimetileno), poli(iminocarbonato), poliuretanos, polifosfacenos, siliconas, poliésteres, poliolefinas, poliisobutileno y copolímeros de etileno-alfaolefina, polímeros y copolímeros acrílicos, polímeros y copolímeros de haluro de vinilo, como cloruro de polivinilo, éteres de polivinilo, éter de metilo polivinílico, haluros de polivinilideno, poli(fluoruro de vinilideno-co-hexafluoropropileno), cloruro de polivinilideno, poliacrilonitrilo, cetonas de polivinilo, aromáticos de polivinilo, poliestireno, ésteres de polivinilo, acetato de polivinilo, copolímeros de monómeros de vinilo entre sí y olefinas, copolímeros de metacrilato de etilenmetilo, copolímeros de acrilonitrilo-estireno, resinas de ABS, copolímeros de acetato de etilenvinilo, poli(metacrilato de n-butilo), poli(metacrilato de sec-butilo), poli(metacrilato de isobutilo), poli(metacrilato de terc-butilo), poli(metacrilato de n-propilo), poli(metacrilato de isopropilo), poli(metacrilato de etilo), poliamidas de poli(metacrilato de metilo), Nylon 66 y policaprolactama, resinas de alquilo, policarbonatos, polioximetilenos, poliimidas, poliéteres, poli(glicerilsebacato), poli(fumarato de propileno), resinas epoxi, poliuretanos, rayón, rayóntriacetato, acetato de celulosa, butirato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, celofán, nitrato de celulosa, propionato de celulosa, éteres de celulosa, celulosa de carboximetilo, poliéteres, poli(éter-ésteres), poli(óxido de etileno-co-ácido láctico) (PEO/PLA), óxidos de polialquileno, poli(óxido de propileno), oxalatos de polialquileno, polifosfacenos, colina de fosforilo, poli(aspirina), polímeros y copolímeros y copolímeros de monómeros que portan hidroxilo, HEMA, metacrilato de hidroxipropilo (HPMA), hidroxipropilmetacrilamida, acrilato de PEG (PEGA), metacrilato de PEG, 2-metacriloiloxietilfosforilcolina (MPC) y pirrolidona de n-vinilo (VP), monómeros que portan ácido carboxílico, ácido metacrílico (MA), ácido acrílico (AA), alcoximetacrilato, alcoxiacrilato y metacrilato de 3-trimetilsililpropilo (TMSPMA), poli(estireno-isopreno-estireno)-PEG (SIS35 PEG), poliestireno-PEG, poliisobutileno-PEG, policaprolactona-PEG(PCL-PEG), PLA-PEG, poli(metacrilato de metilo)-PEG (PMMA-PEG), polidimetilsiloxano-co-PEG (PDMS-PEG), tensioactivos PLURONIC- (óxido de polipropileno-co-polietilenglicol), poli(tetrametilenglicol), poli(pirrolidona de vinilo) que actúa como hidroxi, glicosaminoglicano (GAG), derivados de GAG, siliconas y combinaciones de estos.
Description
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DESCRIPCIÓN
Recubrimiento de poli(D.L-lactida) amorfa ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención
[0001] La presente invención se refiere en general a recubrimientos o dispositivos implantables, tales como stents o recubrimientos sobre un stent, formados de un material que contiene poli(D,L-lactida) amorfa (PDLLA) con una cristalinidad de alrededor de o inferior a 10 %.
Descripción de los antecedentes de la técnica
[0002] Aunque los stents funcionan bien mecánicamente, perduran los problemas crónicos de la reestenosis y, en menor medida, la trombosis del stent. La terapia farmacológica en forma de stent liberador de fármacos parece un medio factible de abordar dichos problemas derivados biológicamente. Los recubrimientos poliméricos colocados en el stent sirven para actuar tanto como depósito de fármacos como para controlar la liberación del fármaco. Uno de los productos recubiertos de polímero disponibles en el mercado son stents fabricados por Boston Scientific. Por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos n.° 5.869.127; 6.099.563; 6.179.817; y 6.197.051, asignadas a Boston Scientific Corporation, describen diversas composiciones para recubrir dispositivos médicos. Dichas composiciones proporcionan a los stents descritos en dicho documento una mejora de la biocompatibilidad, y puede que incluyan opcionalmente un agente bioactivo. La patente de los Estados Unidos n.° 6.231.590 de Scimed Life Systems, Inc., describe una composición de recubrimiento, que incluye un agente bioactivo, un material de colágeno o un recubrimiento de colágeno que contiene opcionalmente o que está recubierto de otros agentes bioactivos. Otra técnica anterior relevante se da a conocer en Zhang L. et al, Polymer, 2, 235-241, 1996 que describe la miscibilidad, cristalización y morfología de mezclas de poli((3- hidroxibutirato)/poli(d,l-lactida).
[0003] Un paradigma actual en los biomateriales es el control de la absorción de proteínas en la superficie del implante. La absorción de proteínas descontrolada, que conduce a una capa mezclada de proteínas parcialmente desnaturalizadas, es una característica distintiva de los biomateriales actuales a la hora de ser implantados. Una superficie de dicho tipo presenta diferentes sitios de unión celular a partir de proteínas de plasma absorbidas como fibrógeno e inmunoglobulina G. Las plaquetas y las células inflamatorias como los monocitos/macrófagos y neutrófilos se adhieren a dichas superficies. Las situaciones desfavorables se pueden controlar mediante el uso de superficies antiincrustantes. Se trata de materiales que absorben pocas proteínas o ninguna, principalmente debido a sus propiedades superficiales hidrófilas.
[0004] Otra limitación de los stents liberadores de fármacos actuales proviene del hecho de que el stent es un cuerpo extraño. El uso de stents liberadores de fármacos ha demostrado ser satisfactorio mediante el uso de una liberación controlada de fármacos antiproliferativos o antiinflamatorios para controlar la reestenosis. No obstante, los stents liberadores de fármacos todavía presentan una incidencia leve pero cuantificable de trombosis subaguda. Asimismo, los stents liberadores de fármacos no han conseguido reducir a cero los niveles de reestenosis, especialmente en subconjuntos de pacientes más problemáticos como los diabéticos o pacientes con vasos pequeños y/o lesiones largas y difusas. Una estrategia a base de biomateriales para mejorar aún más los resultados de los stents liberadores de fármacos consiste en el uso de materiales o superficies biobeneficiosos en recubrimientos de stent. Un material biobeneficioso es aquel que mejora la biocompatibilidad de un dispositivo al ser antiincrustante, hemocompatible, activamente no trombogénco o antiinflamatorio, todo ello sin depender de la liberación de un agente farmacéuticamente activo.
[0005] El poli(ácido láctico) (PLA) es un material bioabsorbible que lleva mucho tiempo usándose. Uno de los aspectos negativos de usar un material bioabsorbible es las reacciones inflamatorias tardías. Una de las razones que provoca reacciones inflamatorias tardías es una liberación repentina de productos de degradación ácida en un punto tardío. Otra causa es la liberación de cristalitas de polímero en un punto tardío una vez que se ha degradado la fase amorfa del polímero. Se ha documentado ampliamente que la polimerización de D,L-ácido láctico, y durante la degradación de los polímeros resultantes, puede conducir a la formación de estereocomplejos de polímeros de PLA. Dichos estereocomplejos son resultado de la cocristalización de polímeros o bloques poliméricos de poli(D-ácido láctico) (PDLA) y poli(L-ácido láctico) (PLLA) enantioméricamente puros (véase, por ejemplo, Ikada, Y., et al., Macromolecules 20:904-06 (1987)). Estudios han demostrado que dichos estereocomplejos presentan estructuras cristalinas (véase, por ejemplo, Okihara, T., et al., J. Macromol. Sci. Phys. B30(1/1):119-140 (1991); Tsuji, H., et al., Macromolecules 24:5651-6 (1991)). En consecuencia, el PLA formado por polimerización de D,L-ácidos lácticos que permite la formación de secuencias homologas de L-ácido láctico y/o D-ácido láctico puede que provoque reacciones inflamatorias tardías.
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[0006] La presente invención aborda dichos problemas al proporcionar un material polimérico para recubrir dispositivos implantables.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0007] En la presente memoria se proporciona un recubrimiento sobre un dispositivo ¡mplantable. Unos
dispositivos implantables y un stent, de acuerdo con las presentes reivindicaciones. El recubrimiento contiene un polímero de PLA amorfo formado por D-ácido láctico y L-ácido láctico, el polímero no está hecho a partir de una mezcla 50/50 de L,L-lactida y D,D-lactida. El polímero de PLA amorfo presenta una cristalinidad de alrededor de 10 % o inferior, alrededor de 5 % o inferior, alrededor de 2 % o inferior, alrededor de 1 % o inferior, alrededor de 0,5% o inferior, alrededor de 0,2% o inferior, alrededor de 0,1 % o inferior, alrededor de 0,05% o inferior, alrededor de 0,01 % o inferior, alrededor de 0,005 % o inferior o alrededor de 0,0001 %. El polímero definido en la presente memoria se usa solo o en combinación con otro polímero biocompatible y/o un material biobeneficioso para formar recubrimientos sobre dispositivos médicos implantables, o para formar ellos mismos los dispositivos médicos implantables. En algunas formas de realización, los recubrimientos o dispositivos médicos incluyen opcionalmente un agente bioactivo. Algunos agentes bioactivos de ejemplo son paclitaxel, docetaxel, estradiol, donantes de óxido nítrico, superóxido dismutasas, miméticos de superóxido dismutasas, 4- amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxil (4-amino-TEMPO), tacrolimús, dexametasona, rapamicina, derivados de rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina (everolimús), 40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina, 40-O-[2-(2-
hidroxi)etoxi]etil-rapamicina, y 40-O-tetrazol-rapamicina, 40-epi-(N1-tetrazolil)-rapamicina (ABT-578),
pimecrolimús, mesilato de imatinib, midostaurina, clobetasol, profármacos de estos, cofármacos de estos y combinaciones de estos. El dispositivo ¡mplantable puede implantarse en un paciente para el tratamiento, atenuación, prevención o inhibición de un trastorno como ateroesclerosis, trombosis, reestenosis, hemorragia, disección o perforación vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusión crónica total, claudicación, proliferación anastomótica para injertos venosos y artificiales, obstrucción del conducto biliar, obstrucción del uréter, obstrucción tumoral o combinaciones de estos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0008] En la presente memoria se proporciona un recubrimiento sobre un dispositivo ¡mplantable. El recubrimiento contiene un polímero de PLA amorfo formado por D-ácido láctico y L-ácido láctico, que no está hecho a partir de una mezcla 50/50 de L,L-lactida y D,D-lactida. El polímero de PLA amorfo presenta una cristalinidad de alrededor de 10 % o inferior, alrededor de 5 % o inferior, alrededor de 2 % o inferior, alrededor de 1 % o inferior, alrededor de 0,5 % o inferior, alrededor de 0,2 % o inferior, alrededor de 0,1 % o inferior, alrededor de 0,05 % o inferior, alrededor de 0,01 % o inferior, alrededor de 0,005 % o inferior o alrededor de 0,0001 %. El polímero definido en la presente memoria puede usarse solo o en combinación con otro polímero biocompatible y/o un material biobeneficioso para formar recubrimientos sobre dispositivos médicos implantables, o para formar ellos mismos los dispositivos médicos implantables. En algunas formas de realización, los recubrimientos o dispositivos médicos incluyen opcionalmente un agente bioactivo. Algunos agentes bioactivos de ejemplo son paclitaxel, docetaxel, estradiol, donantes de óxido nítrico, superóxido dismutasas, miméticos de superóxido dismutasas, 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxil (4-amino-TEMPO), tacrolimús, dexametasona, rapamicina, derivados de rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina (everolimús), 40-O-(3-hidroxi)propil- rapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina, 40-O-tetrazol-rapamicina, 40-epi-(N1-tetrazolil)-rapamicina (ABT-578), pimecrolimús, mesilato de imatinib, midostaurina, clobetasol, profármacos de estos, cofármacos de estos y combinaciones de estos. El dispositivo ¡mplantable puede implantarse en un paciente para tratar o prevenir un trastorno como ateroesclerosis, trombosis, reestenosis, hemorragia, disección o perforación vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusión crónica total, claudicación, proliferación anastomótica para injertos venosos y artificiales, obstrucción del conducto biliar, obstrucción del uréter, obstrucción tumoral o combinaciones de estos.
[0009] La cristalinidad del polímero se usa por lo general para definir la morfología de un polímero. El estado cristalino de un material se puede definir de diversas maneras, como por ejemplo, densidad, entalpia o cambio de energía libre en el calentamiento, asociaciones espectroscópicas o presencia de determinados planos de registro en un microscopio. Por ejemplo, en términos de difracción de rayos X, un cristal se define como un orden en 3-D perfecto. Un orden en 3-D perfecto quiere decir que la estructura se repite en todas direcciones, de modo que al describir la estructura localmente (en una unidad en 3-D que se repite), la totalidad de la estructura puede describirse de manera única. En un polímero, la cristalinidad refleja la presencia en las regiones de polímeros de un orden tridimensional que consiste en unidades idénticas que se repiten con la misma orientación. La prueba más directa proviene de estudios de difracción de rayos X en los que la muestra presenta uno o varios picos agudos de difracción, aunque también se usan otros métodos como la determinación de un punto de fusión mediante DSC. La cristalinidad de un polímero depende de la estructura del polímero y de fuerzas intermoleculares, como por ejemplo fuerzas de enlace de hidrógeno o de Van der Waal, de moléculas de polímero. Una buena exposición sobre la cristalinidad en polímeros se encuentra en Odian, George, Principies of Polymerization, 3a ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1991, p.27.
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Formación de PLA amorfo
[0010] La formación de estereocomplejos requiere la presencia de secuencias homologas de L-ácido láctico y D-ácido láctico. Con un determinado conjunto de condiciones, como por ejemplo temperatura, presión, disolvente(s) y concentración, la presencia de un grado mayor de secuencias homologas de L-lactida y D-lactida en un polímero de PLA provocará por lo general que el PLA presente una tendencia mayor a formar estereocomplejos, generando un polímero de PLA con un grado mayor de cristalinidad. En consecuencia, para formar un polímero de PLA con un grado bajo de cristalinidad, es deseable reducir el grado de secuencias homologas de L-lactida y D-lactida en un polímero de PLA.
[0011] Los polímeros de PDLLA se sintetizan por lo general por polimerización de D,L-lactida usando octanoato de estaño como catalizador. Existen tres tipos de D,L-lactida, meso-D,L-lactida, D,L-lactida racémica, y mezcla- D,L-lactida (Fórmulas l-lll):
meso-D, L-lactida Fórmula I
D,L-lactida racémica Fórmula II
mezcla-D, L-lactida Fórmula III
[0012] En una forma de realización de la presente invención, el polímero de PLA amorfo puede sintetizarse por polimerización de una meso-lactida (Esquema I):
o
meso-D,L-lactida
polimerización
Esquema I
-D-L-D-L-L-D-L-L-D-L-
-L-D-L-D-D-L-D-D-L-D-
Al usar meso-D,L-lactida, el mayor número de D o L en la secuencia es 2. Por consiguiente, no existen secuencias homologas con más de 2 D o L en el polímero.
[0013] En otra forma de realización, el polímero de PLA amorfo puede sintetizarse por polimerización de lactida racémica (Esquema II):
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o
o
L
H3C
D
polimerización -d-d-l-l-D-d-l-l-d-d-
-L-L-D-D-L-L-D-D-L-L-
+
Esquema II
La distribución de las diversas combinaciones de D-lactida y L-lactida depende de la longitud de la secuencia de polímero, pero es predecible con estadísticas. Por ejemplo, en una secuencia de ocho (8) lactatos, la distribución de todas las D o todas las L se proporciona en la Tabla 1.
[0014] En otra forma de realización de la presente invención, el polímero de PLA amorfo puede sintetizarse por polimerización de mezcla-D,L-lactida. De acuerdo con las estadísticas de distribución, una mezcla de 50 % de D-lactida y 50 % de L-lactida presenta una distribución de 25 % de D,D-lactida, 50 % de meso-D, L-lactida y 25 % de L-lactida (Fórmula III), que es fundamentalmente una mezcla de meso-D, L-lactida y D,L-lactida racémica. Por tanto, la polimerización de mezcla-D,L-lactida generará un polímero de PLA que presente secuencias homologas de lactatos cuyo número y tamaño en el polímero se encuentren entre aquellos de los polímeros de PLA a partir de la polimerización de meso-D,L-lactida y D,L-lactida racémica.
[0015] Las D, L-lactida del modo usado en la presente memoria son lactidas cíclicas. La preparación de las lactidas cíclicas está ampliamente documentada en la técnica, y las lactidas cíclicas se elaboran por lo general mediante: (1) policondensación de ácido láctico para crear un poli(ácido láctico) de bajo peso molecular; (2) despolimerización del poli(ácido láctico) aumentando la temperatura y disminuyendo la presión, y (3) destilación de la lactida cíclica formada.
[0016] Las meso-D-L-lactidas pueden aislarse de las lactidas cíclicas de acuerdo con los procedimientos expuestos anteriormente. Los momentos dipolares de las D,D/L,L-lactidas y el momento dipolar de la meso-D, L- lactida son diferentes. En consecuencia, la meso-D,L-lactida puede separarse de las D,D/L,L-lactidas mediante métodos de separación convencionales como por ejemplo destilación, recristalización y/o cromatografía.
[0017] El polímero de PLA amorfo puede usarse para formar un dispositivo implantable como por ejemplo un stent o un recubrimiento sobre un dispositivo implantable como un stent. En algunas formas de realización, el polímero de PLA amorfo puede usarse solo o en combinación con otro polímero biocompatible, opcionalmente con un material biobeneficioso y/o un agente bioactivo.
Esquemas de recubrimiento
[0018] En algunas formas de realización, la poli(meso-D, L-lactida) (meso-DLPLA) puede usarse para modularla velocidad de absorción in vivo tanto para un recubrimiento como por ejemplo un recubrimiento formado sobre un stent liberador de fármacos como un dispositivo completamente absorbible como un stent. La composición de meso-DLPLA puede oscilar de entre alrededor de 5 % y alrededor de 100 % en el recubrimiento o el dispositivo absorbible. Por ejemplo, la meso-DLPLA puede usarse en combinación con poli(D,L-lactida) racémica (DLPLA racémica) para formar un recubrimiento que presente cualquiera de los siguientes esquemas:
(1) mezclas de meso-DLPLA con DLPLA racémica,
(2) una capa de meso-DLPLA como capa externa y una capa de DLPLA racémica como capa interna o viceversa para modular la velocidad de absorción del recubrimiento y/o para modular la velocidad de liberación de un fármaco, si lo hubiera, y
(3) intercalar la meso-DLPLA y la DLPLA racémica.
[0019] De manera alternativa, la meso-DLPLA puede usarse con poli(L-lactida) (LPLA) sindiotáctica para formar un recubrimiento que presente cualquiera de los siguientes esquemas, cada uno de manera independiente o en combinación:
Tabla 1. Distribución de lactatos D o L en una secuencia de ocho (8) lactatos
2 en secuencia (L-L/D-D):
4 en secuencia (L-L-L-L/D-D-D-D):
6 en secuencia (D-D-D-D-D-D/L-L-L-L-L-L):
8 en secuencia (D-D-D-D-D-D-D-D/L-L-L-L-L-L-L-L):
12,5%, 50 %, 25 %, 12,5%
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(1) mezclas de meso-DLPLA con LPLA,
(2) una capa de meso-DLPLA como capa externa y una capa de LPLA como capa interna o viceversa para modular la velocidad de absorción del recubrimiento y/o para modular la velocidad de liberación de un fármaco, si lo hubiera, y
(3) intercalar la meso-DLPLA y la DLPLA.
[0020] En algunas formas de realización, la meso-DLPLA puede formar una composición con DLPLA racémica para formar un recubrimiento con LPLA que presente cualquiera de los siguientes esquemas, cada uno de manera independiente o en combinación:
(1) mezclas de LPLA con una composición que incluya meso-DLPLA y DLPLA racémica, y
(2) una capa que incluya meso-DLPLA y DLPLA racémica intercalada con una capa que incluya LPLA. La estructura intercalada puede aplicarse bien mediante el recubrimiento de la DLPLA o mediante extrusión.
[0021] En una forma de realización, la meso-DLPLA puede formar una composición con poli(L-lactida-co-D,L- lactida) (LPLA-co-DLPLA) para formar un recubrimiento con LPLA que presente cualquiera de los siguientes esquemas, cada uno de manera independiente o en combinación:
(1) mezclas de LPLA con una composición que incluya meso-DLPLA y LPLA-co-DLPLA, y
(2) una capa que incluya meso-DLPLA y LPLA-co-DLPLA intercalada con una capa que incluya LPLA.
La LPLA sindiotáctica puede sintetizarse a partir de meso-lactida mediante un catalizador quiral (véase, por ejemplo, Ovit, T.M., et al., «Stereochemistry of lactide polymerization with chiral catalysts: new opportunities for stereocontrol using polymer exchange mechanisms», J Am Chem Soc. 124(7): 1316-26 (2002)).
[0022] El recubrimiento que presenta meso-poli(D,L-lactida) puede presentar diversas propiedades beneficiosas. Por ejemplo, la inclusión de meso-poli(D,L-lactida) aumenta la velocidad de absorción de la matriz polimérica en el recubrimiento, y la inclusión de meso-poli(D,L-lactida) aumenta la absorción del agua de la matriz polimérica debido a la ausencia de la estructura en bloque D-D-D o L-L-L en el polímero. Por tanto, al modificar la velocidad de absorción y la absorción del agua de la matriz polimérica, se puede modular la velocidad de liberación de un fármaco encapsulado dentro de la matriz polimérica. Asimismo, el aumento de la velocidad de absorción y la absorción del agua de la matriz polimérica permite que se use un material de partida de alto peso molecular para lograr propiedades mecánicas relevantes en determinadas aplicaciones.
Polímeros biocompatibles que no sean meso-DLPLA
[0023] En algunas formas de realización de la presente invención, la meso-DLPLA puede usarse en combinación con uno o varios polímeros biocompatibles adicionales que no sean meso-DLPLA. El polímero biocompatible adicional puede ser biodegradable (tanto bioerosionable como bioabsorbible) o no degradable, y puede ser hidrófilo u hidrófobo. El hidrófilo se define por presentar un valor 6 (cal/cm)1'2 (parámetro de solubilidad de Hildebrand) mayor que alrededor de 8,5 (cal/cm)1/2, por ejemplo, un valor 6 de alrededor de 8,5 (cal/cm)1'2, alrededor de 9,5 (cal/cm)1'2, alrededor de 10,5 (cal/cm)1'2 o alrededor de 11,5 (cal/cm)1'2. El parámetro de solubilidad de Hildebrand es una medida de la densidad energética de cohesión, o de la polaridad de una sustancia.
[0024] Los polímeros biocompatibles representativos incluyen, a modo de ejemplo, poli(esteramida),
polihidroxialcanoatos (PHA), poli(3-hidroxialcanoatos) como poli(3-hidroxipropanoato), poli(3-hidroxibutirato), poli(3-hidroxivalerato), poli(3-hidroxihexanoato), poli(3-hidroxiheptanoato) y poli(3-hidroxioctanoato), pol¡(4- hidroxialcanoato) como poli(4-hidroxibutirato), poli(4-hidroxivalerato), poli(4-hidroxihexanoato), pol¡(4-
hidroxiheptanoato), poli(4-hidroxioctanoato) y copolímeros que incluyan cualquiera de los monómeros de 3-hidroxialcanoato o 4-hidroxialcanoato descritos en la presente memoria o mezclas de estos, polipoliésteres, poli(D,L-lactida), poli(L-lactida), poliglicolida, poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(L-lactida-co-glicolida),
policaprolactona, poli(lactida-co-caprolactona), poli(glicolida-co-caprolactona), poli(dioxanona), poli(ortoésteres), poli(anhídridos), poli(carbonatos de tirosina) y derivados de estos, poli(éster de tirosina) y derivados de este, poli(carbonatos de imino), poli(ácido glicólico-co-carbonato de trimetileno), polifosfoéster, uretano de polifosfoéster, poli(aminoácidos), policianoacrilatos, poli(carbonato de trimetileno), poli(iminocarbonato), poliuretanos, polifosfacenos, siliconas, poliésteres, poliolefinas, poliisobutileno y copolímeros de etileno- alfaolefina, polímeros y copolímeros acrílicos, polímeros y copolímeros de haluro de vinilo como cloruro de polivinilo, éteres de polivinilo como éter de metilo polivinílico, haluros de polivinilideno como cloruro de polivinilideno, poliacrilonitrilo, cetonas de polivinilo, aromáticos de polivinilo como poliestireno, ésteres de polivinilo como acetato de polivinilo, copolímeros de monómeros de vinilo entre sí y olefinas, como copolímeros de metacrilato de etilenmetilo, copolímeros de acrilonitrilo-estireno, resinas de ABS, y copolímeros de acetato de etilenvinilo, poliamidas como Nylon 66 y policaprolactama, resinas de alquilo, policarbonatos, polioximetilenos, poliimidas, poliéteres, poli(glicerilsebacato), poli(fumarato de propileno), poli(metacrilato de n-butilo),
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poll(metacrllato de metllo)-PEG (PMMA-PEG), polidimetilsiloxano-co-PEG (PDMS-PEG), poli(fluoruro de vlnll¡deno)-PEG (PVDF-PEG), tensloactivos PLURONIC™ (óxido de polipropileno-co-polletilenglicol), poM(tetrametilenglicol), poli(pirrolidona de vinilo) que actúa como hldroxl, blomoléculas como colágeno, qultosano, alglnato, fibrina, fibrinógeno, celulosa, almidón, colágeno, dextrano, dextrlna, fragmentos y derivados de ácido hialurónico, heparlna, fragmentos y derivados de heparina, gllcosamlnogllcano (GAG), derivados de GAG, pollsacárldos, elastlna, qultosano, alglnato y combinaciones de estos. En algunas formas de realización, el polímero puede excluir cualquiera de los polímeros anteriormente mencionados.
[0025] Como se usa en la presente memoria, los términos poli(D,L-lactida), poli(L-lactida), poli(D,L-lactida-co- glicolida) y poli(L-lactida-co-glicolida) pueden usarse indistintamente con los términos poli(D,L-ácido láctico), poli(L-ácido láctico), poli(D,L-ácido láctico-co-ácido glicólico) y poli(L-ácido láctico-co-ácido glicólico), respectivamente.
Material biobeneficioso
[0026] La meso-DLPLA puede formar de manera opcional un dispositivo absorbible, o un recubrimiento, con un material biobeneficioso. La combinación puede mezclarse, combinarse o extenderse en capas independientes. El material biobeneficioso de utilidad en los recubrimientos descritos en la presente memoria puede ser un material polimérico o un material no polimérico. El material biobeneficioso es preferiblemente no tóxico, no antigénico y no inmunógeno. Un material biobeneficioso es aquel que mejora la biocompatibilidad de un dispositivo al ser antiincrustante, hemocompatible, activamente no trombogénico o antiinflamatorio, todo ello sin depender de la liberación de un agente farmacéuticamente activo.
[0027] Los materiales biobeneficiosos representativos incluyen, a título de ejemplo, poliéteres como
poli(etilenglicol), copoli(ésteres de éter) (p. ej., poli(óxido de etileno/poli(ácido láctico) (PEO/PLA)), óxidos de polialquileno como poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno), poli(éster de éter), oxalatos de polialquileno, polifosfacenos, colina de fosforilo, colina, poli(aspirina), polímeros y copolímeros de monómeros que portan hidroxilo como metacrilato de hidroxietilo (HEMA), metacrilato de hidroxipropilo (HPMA),
hidroxipropilmetacrilamida, acrilato de poli(etilenglicol) (PEGA), metacrilato de PEG, 2-metacriloiloxietilfosforilcolina (MPC) y pirrolidona de n-vinilo (VP), monómeros que portan ácido carboxílico como ácido metacrílico (MA), ácido acrílico (AA), alcoximetacrilato, alcoxiacrilato y metacrilato de 3-trimetilsililpropil (TMSPMA), poli(estireno-isopreno-estireno)-PEG (SIS-PEG), poliestireno-PEG,
poliisobutileno-PEG, policaprolactona-PEG(PCL-PEG), PLA-PEG, poli(metacrilato de metilo)-PEG (PMMA-PEG), polidimetilsiloxano-co-PEG (PDMS-PEG), poli(fluoruro de vinilideno)-PEG (PVDF-PEG), tensioactivos PLURONIC™ (óxido de polipropileno-co-polietilenglicol), poli(tetrametilenglicol), poli(pirrolidona de vinilo) que actúa como hidroxi, biomoléculas como albúmina, fibrina, fibrinógeno, celulosa, almidón, colágeno, dextrano, dextrina, ácido hialurónico, fragmentos y derivados de ácido hialurónico, heparina, fragmentos y derivados de heparina, glicosaminoglicano (GAG), derivados de GAG, polisacáridos, elastina, quitosano, alginato, siliconas, PoIyActive™ y combinaciones de estos. En algunas formas de realización, el recubrimiento puede excluir cualquiera de los polímeros anteriormente mencionados.
[0028] El término PoIyActive™ se refiere a un copolímero en bloque que presenta bloques flexibles de poli(etilenglicol) y poli(tereftalato de butileno) (PEGT/PBT). Se pretende que PoIyActive™ incluya copolímeros AB, ABA, BAB que presenten dichos segmentos de PEG y PBT (p. ej., poli(etilenglicol)-bloque- poli(butilentereftalato)-bloque poli(etilenglicol) (PEG-PBT-PEG).
[0029] En una forma de realización preferida, el material biobeneficioso puede ser un poliéter como por ejemplo poli(etilenglicol) (PEG) u óxido de polialquileno.
Agentes bioactivos
[0030] La meso-DLPLA puede formar de manera opcional un dispositivo absorbible o un recubrimiento con uno o varios agentes bioactivos. Dichos agentes bioactivos pueden ser cualquier agente que sea un agente
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terapéutico, profiláctico o de diagnóstico. Dichos agentes pueden poseer propiedades antiproliferativas o antiinflamatorias, o pueden poseer otras propiedades como agentes antineoplásicos, antiplaquetarios, anticoagulantes, antifibrina, antitrombóticos, antimitóticos, antibióticos, antialérgicos, antioxidantes así como agentes citostáticos. Ejemplos de agentes terapéuticos y profilácticos adecuados incluyen compuestos sintéticos inorgánicos y orgánicos, proteínas y péptidos, polisacáridos y otros azúcares, lípidos y secuencias de ácido nucleico de ADN y ARN que presentan actividades terapéuticas, profilácticas o diagnósticas. Las secuencias de ácido nucleico incluyen genes, moléculas antisentido que se unen a ADN complementario para inhibir la transcripción, y ribozimas. Otros ejemplos de otros agentes bioactivos incluyen anticuerpos, ligandos receptores, enzimas, péptidos de adhesión, factores de coagulación, inhibidores o agentes disolventes del coágulo como la estreptoquinasa y activador tisular del plasminógeno, antígenos para la inmunización, hormonas y factores de crecimiento, oligonucleótidos como oligonucleótidos antisentido y ribozimas y vectores retrovíricos para su uso en terapia génica. Ejemplos de agentes antiproliferativos incluyen rapamicina y sus derivados funcionales o estructurales, 40-O-(2-h¡drox¡)et¡l-rapam¡c¡na (everolimús) y sus derivados funcionales o estructurales, paclitaxel y sus derivados funcionales y estructurales. Ejemplos de derivados de rapamicina incluyen metilrapamicina (ABT-578), 40-O-(3- hidroxijpropil-rapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina y 40-O-tetrazol-rapamicina. Ejemplos de derivados de paclitaxel incluyen docetaxel. Ejemplos de antineoplásicos y/o antimitóticos incluyen metotrexato, azatioprina, vincristina, vinblastina, fluorouracilo, hidrocloruro de doxorrubicina (p. ej., Adrianiycin® de Pharmacia & Upjohn, Peapack N.J.) y mitomicina (p. ej., Mutamycin® de Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, Conn.). Ejemplos de dichos antiplaquetarios, anticoagulantes, antifibrina y antitrombinas incluyen heparina sódica, heparinas de bajo peso molecular, heparinoides, hirudina, argatroban, forscolina, vapiprost, prostaciclina y análogos de prostaciclina, dextrano, D-phe-pro-arg-clorometilcetona (antitrombina sintética), dipiridamol, anticuerpo antagonista del receptor de la membrana plaquetaria glicoproteína llb/llla, hirudina recombinante, inhibidores de trombina como por ejemplo Angiomax a (Biogen, Inc., Cambridge, Mass.), bloqueantes cálcicos (como nifedipino), colchicina, antagonistas del factor de crecimiento fibroblástico (FCF), aceite de pescado (ácido graso omega 3), antagonistas de la histamina, lovastatina (inhibidor de la reductasa HMG-Co, un fármaco rebajador del colesterol, de nombre comercial Mevacor® de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ), anticuerpos ionoclonales (como aquellos específicos de los receptores del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF)), nitroprusiato, inhibidores de la fosfodiesterasa, inhibidores de la prostaglandina, suramina, bloqueadores de la serotonina, esteroides, inhibidores de la tioproteasa, triazolpirimidina (antagonista del PDGF), óxido nítrico o donantes de óxido nítrico, superóxido dismutasas, miméticos de superóxido dismutasas, 4-am¡no-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxil (4-amino-TEMPO), estradiol, agentes frente al cáncer, suplementos alimenticios como diversas vitaminas, y una combinación de estos. Ejemplos de agentes antiinflamatorios que incluyen agentes antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos incluyen tacrolimús, dexametasona, clobetasol, combinaciones de estos. Ejemplos de dicha sustancia citostática incluyen angiopeptina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina como captopril (p. ej., Capoten® y Capozide® de Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, Conn ), cilazapril o lisinopril (p. ej., Prinivil® y Prinzide® de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ). Un ejemplo de agente antialérgico es potasio de permirolast. Otras sustancias o agentes terapéuticos que puede que sean apropiados incluyen ¡nterferón alfa, pimecrolimús, mesilato de imatinib, midostaurina, RGD bioactivo y células epiteliales genéticamente modificadas. Las sustancias anteriores también pueden usarse en forma de profármacos o cofármacos de estas. Las sustancias anteriores se encuentran enumeradas a modo de ejemplo y no se pretende que sean limitantes. Son de igual aplicación otros agentes activos que estén actualmente disponibles o que puede que se desarrollen en el futuro.
[0031] La dosis o concentración del agente bioactivo necesario para producir un efecto terapéutico favorable debería ser inferior al nivel en que el agente bioactivo produce efectos tóxicos y superior al nivel en que se obtienen resultados no terapéuticos. La dosis o concentración del agente bioactivo puede depender de factores como las circunstancias concretas del paciente, la naturaleza del traumatismo, la naturaleza del tratamiento deseado, el tiempo que permanece el ingrediente administrado en el sitio vascular y, si se emplean otros agentes activos, la naturaleza y tipo de la sustancia o combinación de sustancias. Las dosis eficaces a nivel terapéutico pueden determinarse empíricamente, por ejemplo mediante la perfusión a vasos de sistemas modelo de animales adecuados y mediante el empleo de métodos inmunohistoquímicos, fluorescentes o de microscopía electrónica para detectar el agente y sus efectos, o mediante la realización de estudios in vitro adecuados. Los expertos en la materia entienden los procedimientos estándar de ensayo farmacológico para determinar las dosis.
Ejemplos de dispositivo implantable
[0032] Como se usa en la presente memoria, un dispositivo implantable puede que sea cualquier sustrato médico adecuado que pueda implantarse en un paciente humano o animal. Ejemplos de dichos dispositivos implantables incluyen stents autoexpandibles, stents de balón expandióle, stents cubiertos, injertos (p. ej., injertos aórticos), válvulas cardiacas artificiales, dispositivos de cierre del foramen oval permeable, derivaciones de líquido cefalorraquídeo, electrodos de marcapasos y cables endocárdlcos (p. ej., FINELINE y ENDOTAK, disponibles de Guidant Corporation, Santa Clara, CA). La estructura subyacente del dispositivo puede ser de prácticamente cualquier diseño. El dispositivo puede estar hecho de un material metálico o de una aleación como, a título de ejemplo, aleación de cromo y cobalto (ELGILOY), acero inoxidable (316L), acero inoxidable con
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elevado contenido de nitrógeno, como por ejemplo BIODUR 108, aleación de cromo y cobalto L-605, "MP35N", "MP20N", ELASTINITE (Nitinol), tántalo, aleación de níquel y titanio, aleación de platino e Iridio, oro, magnesio o combinaciones de estos. "MP35N" y "MP20N" son nombres comerciales para aleaciones de cobalto, níquel, cromo y molibdeno disponibles de Standard Press Steel Co., Jenkintown, PA. "MP35N" consiste en 35% de cobalto, 35 % de níquel, 20 % de cromo y 10 % de molibdeno. "MP20N" consiste en 50 % de cobalto, 20 % de níquel, 20 % de cromo y 10 % de molibdeno. Los dispositivos elaborados a partir de polímeros bloabsorbibles o bioestables también podrían usarse con las formas de realización de la presente invención. El dispositivo en sí mismo, como por ejemplo un stent, también puede estar hecho a partir de los polímeros o mezclas de polímeros descritos en la Invención.
Método de uso
[0033] De acuerdo con formas de realización de la invención, puede formarse un recubrimiento o dispositivo de las diversas formas de realización descritas sobre un dispositivo o prótesis implantable, como por ejemplo un stent. Para recubrimientos que incluyan uno o varios agentes activos, el agente se mantendrá en el dispositivo médico como por ejemplo un stent durante la introducción y expansión del dispositivo, y se liberará a una velocidad deseada y durante un periodo de tiempo predeterminado en el lugar de implantación. De acuerdo con otras formas de realización de la invención, los dispositivos bioabsorbibles o no degradables pueden estar formados de un material que contenga el polímero de Fórmula I. El material puede ser el polímero de Fórmula I o una mezcla de polímero que contenga el polímero de Fórmula I con uno o varios polímeros biocompatibles, opcionalmente con un material biobeneficioso y/o un agente bioactivo, que se encuentran definidos anteriormente.
[0034] Preferiblemente, el dispositivo médico es un stent. El stent descrito en la presente memoria resulta de utilidad para diversos procedimientos médicos, que incluyen, a modo de ejemplo, el tratamiento de obstrucciones provocadas por tumores en los conductos biliares, esófago, tráquea/bronquios y otros conductos biológicos. Un stent que posea el recubrimiento anteriormente descrito resulta de especial utilidad para tratar regiones ocluidas de vasos sanguíneos provocadas por una migración y proliferación anormales o inapropiadas de células de músculo liso, trombosis y reestenosis. Los stents puede que se sitúen en una amplia diversidad de vasos sanguíneos, tanto arterias como venas. Ejemplos representativos de lugares incluyen las arterias ilíacas, renales y coronarias.
[0035] Para la implantación de un stent, se lleva primero a cabo un angiograma para determinar la colocación apropiada para el tratamiento con stent. Un angiograma se realiza normalmente mediante la inyección de un agente de contraste radiopaco a través de un catéter insertado en una arteria o vena mientras se toma una radiografía. A continuación, se avanza un alambre guía por la lesión o el lugar de tratamiento propuesto. Por encima del alambre guía se pasa un catéter de introducción, el cual permite que un stent en su forma contraída se inserte en el conducto. El catéter de introducción se inserta o bien de manera percutánea o bien mediante operación quirúrgica en la arteria femoral, arteria braquial, vena femoral o vena braquial, y se avanza al vaso sanguíneo apropiado conduciendo el catéter por el sistema vascular siguiendo indicaciones radioscópicas. A continuación, puede que se expanda un stent que presente el recubrimiento anteriormente descrito en la zona de tratamiento deseada. También puede que se utilice un angiograma posterior a la inserción para confirmar la correcta colocación.
EJEMPLOS
[0036] Las formas de realización de la presente invención estarán ilustradas por los siguientes ejemplos teóricos. No debe interpretarse que todos los parámetros y datos limitan indebidamente el alcance de las formas de realización de la invención.
[0037] Aunque se han mostrado y descrito formas de realización concretas de la presente invención, resultará evidente para los expertos en la materia que se pueden hacer cambios y modificaciones sin desviarse de la presente invención en sus aspectos más amplios. Por tanto, las reivindicaciones adjuntas pretenden abarcar dentro de su alcance todos dichos cambios y modificaciones comprendidos en el espíritu y alcance verdaderos de la presente invención.
Ejemplo 1. Síntesis de meso-poli(D, L-lactida)
[0038] A un matraz de 3 cuellos de 500 mi equipado con purga con argón, tubería de vacío, cabeza de destilación corta y agitador mecánico se le añade L-ácido láctico (125 g, y, mol), D-ácido láctico (125 g, y, mol) y óxido de zinc (5 g. Y mol). Se aplica un vacío de 100 mm Hg, y la solución se calienta con agitación a 140 °C durante alrededor de 8 horas para formar un oligómero de ácido láctico al tiempo que se destila el agua formada. La presión se reduce a 2 mm Hg, y la temperatura de la disolución se aumenta hasta alrededor de 210 °C para destilar la lactida formada por despolimerización, que consiste en una mezcla 25/25/50 de L-lactida, D-lactida y
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meso-D.L-lactida. Las lactidas formadas se transfieren a otro matraz de 500 mi, y se destilan al vacio a una presión de 1 mm Hg para separar la D,L-lactida racémica de la meso-D.L-lactida. La meso-D.L-lactida también puede separarse de la D,L-lactida racémica por recristalización. En general, la D,L-lactida racémica cristalizará más rápidamente, dejando la meso-D.L-lactida en el licor madre.
Ejemplo 2. Síntesis de poli(meso-D,L-lactida)
[0039] A un matraz de 3 cuellos de 250 mi, equipado con agitación magnética, vacío y purga con argón se le añade 1,6-hexanediol (14,77 g, 0,125 moles). Por medio de un baño de aceite, el diol se calienta hasta 60 °C, y se agita al vacío durante dos horas para retirar el agua. El matraz se purga con argón y se añade la meso-D.L- lactida del Ejemplo 1 (108,0 g, 0,75 moles). Se aplica un vacío con agitación durante otros 30 minutos. Tras la purga con argón, el matraz se calienta hasta 140 °C y se inicia la polimerización mediante adición de 10,8 mi de una disolución al 5 % (p/p) de octanoato de estaño en tolueno seco. Tras agitar durante 24 horas, la disolución de la reacción se enfría y se vierte en 500 mi de metanol frío para precipitar el polímero. El polímero se lava con metanol/éter de petróleo y se seca al vacío.
Ejemplo 3. Recubrimiento de stent con poli(meso-D,L-lactida)
[0040] Un artículo médico con dos capas de recubrimiento puede fabricarse para que comprenda everolimús preparando una primera composición y una segunda composición, donde la primera composición puede ser una capa de imprimación que comprenda una matriz de una polilactida, y la segunda composición puede ser una matriz de una polilactida y un agente activo. Una primera composición puede prepararse mezclando la poli(/77eso- D,L-lactida) a un 2% (p/p) de sólidos en una mezcla 70/30 (p/p) de acetona/ciclohexanona. La primera composición puede pulverizarse en una superficie de un stent no recubierto de 12 mm Vision™ (Guidant Corp.) («stent de ejemplo») y secarse para formar una imprimación. Una técnica de recubrimiento de ejemplo comprende el recubrimiento por pulverización con una boquilla redonda de 0,014, una presión de alimentación de alrededor de 0,2 atm y una presión de pulverización de alrededor de 1,3 atm, la aplicación de alrededor de 20 pg de recubrimiento seco por pasada hasta alcanzar un peso de recubrimiento seco de alrededor de 80 pg, el secado del recubrimiento a alrededor de 50 °C durante alrededor de 10 segundos entre pasadas y el cocimiento del recubrimiento a alrededor de 80 °C durante alrededor de 1 hora tras la pasada final para formar una capa de imprimación seca con alrededor de 60 pg de sólidos. Puede prepararse una segunda composición mezclando poli(meso-D,L-lactida) con everolimús con una razón de peso de 1/2 con 2 % (p/p) de polímeros sólidos en una mezcla 70/30 de acetona/ciclohexanona. Esta disolución se pulveriza en los stents Imprimados y se seca para formar un recubrimiento de capa de agente. El recubrimiento por pulverización se lleva a cabo con una boquilla de 0,014, una presión de alimentación de alrededor de 0,2 atm y una presión de alimentación de alrededor de 1,3 atm, se aplica alrededor de 20 pg de recubrimiento seco por pasada hasta alcanzar un peso de recubrimiento seco de alrededor de 190 pg, se seca el recubrimiento a alrededor de 50 °C durante alrededor de 10 segundos entre pasadas y se cuece el recubrimiento a alrededor de 50 °C durante alrededor de 1 hora tras la pasada final para formar una capa de agente seca con alrededor de 167 pg de sólidos.
Claims (16)
- 51015202530354045505560REIVINDICACIONES1. Recubrimiento para un dispositivo ¡mplantable, en el que el recubrimiento comprende una poli(D, L-lactida) (PDLLA) amorfa que presenta un grado de cristalinidad de o por debajo de 10 %,en el que la PDLLA no está hecha a partir de una mezcla 50/50 de L,L-lactida y D,D-lactida, en el que la PDLLA amorfa está preparada por polimerización de meso-D,L-lactida yen el que el recubrimiento comprende además un polímero biocompatible seleccionado de entre poli(esteramida), polihidroxialcanoatos (PHA), poli(3-hidrox¡alcanoatos), poli(4-hidrox¡alcanoatos), polímeros y copolímeros que comprenden un monómero seleccionado de entre 3-hidroxipropanoato, 3-hidroxibutirato,3- hidroxivalerato,4- hidroxivalerato, poli(D,L-lactida), policaprolactona, poli(ortoésteres), derivado de este,3- hidroxihexanoato, 3-hidroxiheptanoato, 3-hidroxioctanoato, 4-h id roxi buti rato,4- hidroxihexanoato, 4-hidroxiheptanoato y 4-hidroxioetanoato, polipoliésteres, poli(L-lactida), poliglicolida, poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(L-lactida-co-glicolida),poli(lactida-co-caprolactona), poli(gl¡col¡da-co-caprolactona), poli(dioxanona), poli(anhídndos), poli(carbonatos de tirosina) y derivados de estos, poli(éster de tirosina) y poli(carbonatos de ¡mino), poli(ácido glicólico-co- carbonato de trimetileno), polifosfoéster, uretano de polifosfoéster, polijaminoácidos), policianoacrilatos, poli(carbonato de trimetileno), poli(iminocarbonato), poliuretanos, polifosfacenos, siliconas, poliésteres, poliolefinas, poliisobutileno y copolímeros de etileno-alfaolefina, polímeros y copolímeros acrílicos, polímeros y copolímeros de haluro de vinilo, como cloruro de polivinilo, éteres de polivinilo, éter de metilo polivinílico, haluros de polivinilideno, poli(fluoruro de vinilideno-co-hexafluoropropileno), cloruro de polivinilideno, poliacrilonitrilo, cetonas de polivinilo, aromáticos de polivinilo, poliestireno, ásteres de polivinilo, acetato de polivinilo, copolímeros de monómeros de vinilo entre sí y olefinas, copolímeros de metacrilato de etilenmetilo, copolímeros de acrilonitrilo-estireno, resinas de ABS, copolímeros de acetato de etilenvinilo, poli(metacrilato de n-butilo), poli(metacrilato de sec-butilo), poli(metacrilato de ¡sobutilo), poli(metacrilato de tere-butilo), poli(metacrilato de n-propilo), poli(metacrilato de isopropilo), poli(metacrilato de etilo), poliamidas de poli(metacrilato de metilo), Nylon 66 y policaprolactama, resinas de alquilo, policarbonatos, polioximetilenos, poliimidas, poliéteres, poli(glicerilsebacato), poli(fumarato de propileno), resinas epoxi, poliuretanos, rayón, rayón- triacetato, acetato de celulosa, butirato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, celofán, nitrato de celulosa, propionato de celulosa, éteres de celulosa, celulosa de carboximetilo, poliéteres, poli(éter-ésteres), poli(óxido de etileno-co-ácido láctico) (PEO/PLA), óxidos de polialquileno, poli(óxido de propileno), oxalatos de polialquileno, polifosfacenos, colina de fosforilo, poli(aspirina), polímeros y copolímeros y copolímeros de monómeros que portan hidroxilo, HEMA, metacrilato de hidroxipropilo (HPMA), hidroxipropilmetacrilamida, acrilato de PEG (PEGA), metacrilato de PEG, 2-metacriloiloxietilfosforilcolina (MPC) y pirrolidona de n-vinilo (VP), monómeros que portan ácido carboxílico, ácido metacrílico (MA), ácido acrílico (AA), alcoximetacrilato, alcoxiacrilato y metacrilato de 3-trimetilsililpropilo (TMSPMA), poli(estireno-isopreno-estireno)-PEG (SIS- PEG), poliestireno-PEG, poliisobutileno-PEG, policaprolactona-PEG(PCL-PEG), PLA-PEG, poli(metacrilato de metilo)-PEG (PMMA-PEG), polidimetilsiloxano-co-PEG (PDMS-PEG), tensioactivos PLURONIC™ (óxido de polipropileno-co-polietilenglicol), poli(tetrametilenglicol), poli(pirrolidona de vinilo) que actúa como hidroxi, glicosaminoglicano (GAG), derivados de GAG, siliconas y combinaciones de estos.
- 2. Recubrimiento según la reivindicación 1, en el que la PDLLA amorfa presenta un grado de cristalinidad de o por debajo de 1 %.
- 3. Dispositivo ¡mplantable que comprende un recubrimiento del modo definido en la reivindicación 1 o 2.
- 4. Dispositivo ¡mplantable según la reivindicación 3 en el que el recubrimiento comprende además un material biobeneficioso.
- 5. Dispositivo ¡mplantable según la reivindicación 4 en el que el material biobeneficioso se selecciona de entre poli(etilenglicol), poli(óxidos de alquileno), colina de fosforilo, 2-metaciloiloxietilfosforilcolina, poli(pirrolidona de vinilo), poli(sulfonato de estireno), conservante de óxido nítrico, péptido anfifílico, polímeros que favorecen la cicatrización, polímeros donantes de NO, ácido hialurónico, fibrina, albúmina, elastina, dextrano, dextrina, polisacáridos, heparina, fullerenos y una combinación de estos.
- 6. Dispositivo ¡mplantable según la reivindicación 3, que comprende además un agente bioactivo.
- 7. Dispositivo ¡mplantable según la reivindicación 6, en el que el agente bioactivo se selecciona de entre paclitaxel, docetaxel, estradiol, donantes de óxido nítrico, superóxido dismutasas, miméticos de superóxido dismutasas, 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxil (4-amino-TEMPO), tacrolimús, dexametasona, rapamicina, derivados de rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)et¡l-rapam¡c¡na (everolimús), y 40-O-(3-hidroxi)propil- rapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxi)etox¡]et¡l-rapamicina, y 40-O-tetrazol-rapamicina, ABT-578, pimecrolimús, mesilato de imatinib, midostaurina, clobetasol, profármacos de estos, cofármacos de estos y una combinación de estos.Dispositivo ¡mplantable según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7 que es un stent.115101520253035404550
- 9. Stent absorbible formado de un material que comprende una poli(D,L-lact¡da) (PDLLA) amorfa que presenta un grado de cristalinidad de o por debajo de 10 % en el que la PDLLA no está hecha a partir de una mezcla 50/50 de L,L-lactida y D,D-lactida.
- 10. Stent absorbible según la reivindicación 9, en el que la PDLLA amorfa está preparada por polimerización de meso-D.L-lactida.
- 11. Stent absorbióle según la reivindicación 9 o 10, que comprende además al menos un polímero blocompatlble adicional y opcionalmente un material biobeneficioso y/o un agente bioactlvo.
- 12. Dispositivo ¡mplantable del modo definido en la reivindicación 3 para su uso en un método de tratamiento, atenuación, prevención o inhibición de un trastorno seleccionado de entre ateroesclerosis, trombosis, reestenosis, hemorragia, disección o perforación vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusión crónica total, foramen oval permeable, claudicación, proliferación anastomótica para injertos venosos y artificiales, obstrucción del conducto biliar, obstrucción del uréter, obstrucción tumoral y combinaciones de estos.
- 13. Stent absorbible del modo definido en la reivindicación 9 para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado de entre ateroesclerosis, trombosis, reestenosis, hemorragia, disección o perforación vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusión crónica total, foramen oval permeable, claudicación, proliferación anastomótica para injertos venosos y artificiales, obstrucción del conducto biliar, obstrucción del uréter, obstrucción tumoral y combinaciones de estos.
- 14. Dispositivo ¡mplantable que comprende un recubrimiento que comprende:(1) una capa de una mezcla de meso-DLPLA con DLPLA racémica,(2) una capa de meso-DLPLA como capa externa y una capa de DLPLA racémica como capa interna o una capa de DLPLA racémica como capa externa y una capa de meso-DLPLA como capa interna,(3) capas intercaladas de la meso-DLPLA y de la DLPLA racémica, o(4) una combinación de estas.
- 15. Dispositivo ¡mplantable que comprende un recubrimiento que comprende:(1) una capa de una mezcla de meso-DLPLA con LPLA,(2) una capa de meso-DLPLA como capa externa y una capa de LPLA como capa interna o una capa de LPLA como capa externa y una capa de meso-DLPLA como capa interna,(3) capas intercaladas de la meso-DLPLA y de la LPLA, o(4) combinaciones de estas.
- 16. Dispositivo ¡mplantable que comprende un recubrimiento que comprende:(1) una capa de una mezcla de LPLA con una composición que incluye meso-DLPLA y DLPLA racémica,(2) una capa que incluye meso-DLPLA y DLPLA racémica intercalada con una capa que incluye LPLA, o(3) una combinación de estas.
- 17. Dispositivo ¡mplantable que comprende un recubrimiento que comprende:(1) una capa de una mezcla de LPLA con una composición que incluye meso-DLPLA y LPLA-co- DLPLA,(2) una capa que incluye meso-DLPLA y LPLA-co-DLPLA intercalada con una capa que incluye LPLA, o(3) una combinación de estas.
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