ES2559410T3 - Generadores de aerosol y métodos para producir aerosoles - Google Patents

Abstract

Un método para producir un aerosol con un generador de aerosol que comprende: un paso de flujo (20) que incluye un extremo de entrada (21), un extremo de salida (29) y una primera sección de flujo (24); un estrangulamiento (60) (260) (360) en el extremo de salida (29) del paso de flujo, el estrangulamiento define una segunda sección de flujo (66) (366) del paso de flujo (20) aguas abajo de la primera sección de flujo (24); y un calentador (32, 34) dispuesto a lo largo de la primera sección de flujo el cual se adapta para calentar el líquido en la primera sección de flujo (24) para producir vapor en la primera sección de flujo (24) que se expulsa desde el extremo de salida (29), en donde el paso de flujo (20) comprende una estructura laminada que incluye una primera pieza que tiene una superficie en la cual se forma una ranura o canal, y una segunda pieza que se adapta para cubrir la ranura o canal para definir el paso de flujo (20), el método comprende: suministrar un líquido al extremo de entrada (21) del paso de flujo (20) que incluye el extremo de salida (29), la primera sección de flujo (24) y el estrangulamiento (60) (260) (360) en el extremo de salida (29), el estrangulamiento define una segunda sección de flujo (66) (366) del paso de flujo aguas abajo de la primera sección de flujo; y calentar el líquido en la primera sección de flujo (24) para producir vapor en la primera sección de flujo (24) el cual se expulsa con gotitas de líquido desde el extremo de salida (29) por lo cual las gotitas del líquido expulsado se dividen en gotitas más pequeñas.

Description

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DESCRIPCION

Generadores de aerosol y metodos para producir aerosoles Campo de la invencion

La presente invencion se refiere generalmente a metodos para producir aerosoles.

Antecedentes

Los aerosoles pueden usarse en una amplia variedad de aplicaciones. Por ejemplo, se conoce el uso de aerosoles para aplicaciones medicas que incluyen el tratamiento de enfermedades respiratorias, tal como mediante el suministro de farmacos por medio de pulverizaciones de aerosol que incluyen partfculas finamente divididas de Kquidos y/o solidos, por ejemplo, polvos, medicamentos, etc., que se inhalan hacia los pulmones de un paciente. Los aerosoles pueden usarse, ademas, en otras aplicaciones, tales como introducir fragancias en habitaciones, distribuir insecticidas, inyectar combustibles en motores de vehfculos, y aplicar pinturas, lubricantes y otras sustancias.

Los generadores de aerosol y los metodos para producir aerosoles con los generadores de aerosol se describen, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos de propiedad mancomunada nums. 5.743.251, 6.234.167 y 6.491.233.

El documento WO 2004/022242 describe otro metodo para producir un aerosol en donde el lfquido se suministra a un paso de flujo de un generador de aerosol. El lfquido en una porcion del paso de flujo se calienta para vaporizarse completamente. Despues de salir por la salida del paso de flujo, el fluido vaporizado se mezcla con aire del ambiente y asf se condensa en pequenas gotitas. Se forma asf un aerosol por condensacion.

Para muchas aplicaciones, la efectividad de los generadores de aerosol puede, al menos en parte, relacionarse con la distribucion de tamano de partfculas de los aerosoles que producen. La distribucion de tamano de partfculas del aerosol puede afectar donde se depositan las partfculas de aerosol, asf como tambien cuan bien se utilizan las partfculas una vez que se depositan. Por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades medicas, puede ser conveniente depositar una formulacion de fluidos dentro de los pulmones de un paciente mediante el uso de un aerosol. En tales casos, la distribucion de tamano de partfculas del aerosol puede afectar si cantidades significativas de la formulacion se depositan en la garganta o boca del paciente en lugar de en los pulmones del paciente donde la formulacion sena mas efectiva. Ademas, las distribuciones menos favorables de tamano de partfculas pueden tardar mas para que la formulacion se absorba una vez que se deposite.

En algunas aplicaciones, los generadores de aerosol pueden disenarse para suministrar formulaciones que pueden, por ejemplo, componerse de excipientes tales como agua, etanol y mezclas de ambos que se combinan con varios medicamentos. Algunos generadores de aerosol para funcionar hacen pasar las formulaciones a traves de un tubo para producir un aerosol. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos num. 6.501.052 describe un generador de aerosol capilar controlado por la temperatura y la velocidad de flujo que incluye dos zonas de calentamiento separadas opcionalmente por una region en la cual se induce una cafda de presion.

El taponamiento en tales tubos de suministro de la formulacion puede afectar la capacidad de los generadores de aerosol de medir con precision y repetidamente las cantidades apropiadas de las formulaciones, para generar un aerosol que tenga una distribucion deseada de tamano de partfculas y aparte de eso puede obstaculizar la efectividad del generador. Asf, existe una necesidad en la tecnica de resolver las deficiencias en los generadores de aerosol conocidos.

Resumen

De conformidad con la presente invencion, se proporciona un metodo para producir un aerosol con un generador de aerosol que comprende: un paso de flujo que incluye un extremo de entrada, un extremo de salida y una primera seccion de flujo; un estrangulamiento en el extremo de salida del paso de flujo, el estrangulamiento que define una segunda seccion de flujo del paso de flujo aguas abajo de la primera seccion de flujo; y un calentador dispuesto a lo largo de la primera seccion de flujo el cual se adapta para calentar el lfquido en la primera seccion de flujo para producir vapor en la primera seccion de flujo que se expulsa desde el extremo de salida, en donde el paso de flujo comprende una estructura laminada que incluye una primera pieza que tiene una superficie en la cual se forma una ranura o canal, y una segunda pieza que se adapta para cubrir la ranura o canal para definir el paso de flujo. De conformidad con la invencion, el metodo comprende: suministrar un lfquido al extremo de entrada del paso de flujo que incluye el extremo de salida, la primera seccion de flujo y el estrangulamiento en el extremo de salida, el estrangulamiento que define una segunda seccion de flujo del paso de flujo aguas abajo de la primera seccion de flujo; y calentar el lfquido en la primera seccion de flujo para producir vapor en la primera seccion de flujo el cual se expulsa con gotitas de lfquido desde el extremo de salida por lo cual las gotitas del lfquido expulsado se dividen en gotitas mas pequenas.

Asf, solamente una porcion del lfquido suministrado al generador de aerosol se vaporiza por el calentador. A medida que se expulsa desde la salida del paso de flujo, el vapor formado dentro de la primera seccion de flujo obliga a las

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gotitas del Ifquido no vaporizado a salir del paso de flujo. El estrangulamiento en el extremo de salida del paso de flujo provoca que estas gotitas relativamente gruesas se dividan en gotitas mas pequenas, del tamano de aerosol. En consecuencia, mediante la division de las gotitas gruesas en unas mas pequenas, el metodo de la invencion puede proporcionar ventajosamente un aerosol satisfactorio que tiene caractensticas convenientes tales como la distribucion de tamano de partfculas.

Figuras

La Figura 1 ilustra un ejemplo de un generador de aerosol.

La Figura 2 es una ilustracion esquematica de un paso de flujo capilar calentado.

La Figura 3 muestra otro ejemplo de un generador de aerosol.

La Figura 4 es una vista en seccion transversal de un ejemplo de un paso de flujo que incluye un estrangulamiento en la forma de un inserto que tiene una seccion transversal reducida en el extremo de salida.

La Figura 5 es una vista en seccion transversal de otra modalidad preferida de un paso de flujo que incluye un estrangulamiento en la forma de una punta conformada que tiene una seccion transversal reducida en el extremo de salida.

La Figura 6 es una vista en elevacion frontal del paso de flujo mostrado en la Figura 5.

La Figura 7 ilustra un paso de flujo calentado que incluye el paso de flujo mostrado en la Figura 5.

La Figura 8 es una vista en seccion transversal de otro ejemplo de un paso de flujo que incluye un estrangulamiento

de dos piezas que tiene una seccion transversal reducida en el extremo de salida.

La Figura 9 es una vista en elevacion frontal del paso de flujo mostrado en la Figura 8.

La Figura 10 muestra la relacion entre el % de recuperacion de partfculas de aerosol de sulfato de salbutamol y la

potencia aplicada al calentador de un generador de aerosol para un aerosol producido a partir de una formulacion ifquida que contiene 1 % de sulfato de salbutamol en 80 % de etanol/20 % de agua.

La Figura 11 muestra la relacion entre el % de recuperacion de partfculas de aerosol de sulfato de salbutamol y la potencia aplicada al calentador de un generador de aerosol que incluye un paso de flujo que tiene un inserto en el extremo de salida para un aerosol producido a partir de una formulacion lfquida que contiene 1 % de sulfato de salbutamol en 80 % de etanol/20 % de agua.

La Figura 12 muestra la relacion entre el % de recuperacion de partfculas de aerosol de cromoglicato sodico y la potencia aplicada al calentador de un generador de aerosol para un aerosol producido a partir de una formulacion kquida que contiene 1 % de cromoglicato sodico en 80 % de etanol/20 % de agua.

La Figura 13 muestra la relacion entre el % de recuperacion de partfculas de aerosol de cromoglicato sodico y la potencia aplicada al calentador de un generador de aerosol que incluye un paso de flujo que tiene un estrangulamiento en la forma de un inserto en el extremo de salida para un aerosol producido a partir de una formulacion lfquida que contiene 1 % de cromoglicato sodico en 80 % de etanol/20 % de agua.

La Figura 14 muestra la relacion entre el % de recuperacion de partfculas de aerosol de hidrocloruro de buprenorfina y la potencia aplicada al calentador de un generador de aerosol para un aerosol producido a partir de una formulacion lfquida que contiene 1,5 % de hidrocloruro (HCl) de buprenorfina en una mezcla de etanol/agua.

La Figura 15 muestra la relacion entre el % de recuperacion de partfculas de aerosol de HCl de buprenorfina y la potencia aplicada al calentador de un generador de aerosol que incluye un paso de flujo que tiene un estrangulamiento del inserto en el extremo de salida para un aerosol producido a partir de una formulacion lfquida que contiene 1,5 % de HCl de buprenorfina en una mezcla de etanol/agua.

La Figura 16 muestra la relacion entre el % de recuperacion de partfculas de aerosol de HCl de buprenorfina y la potencia aplicada al calentador de un generador de aerosol que incluye un paso de flujo que tiene un estrangulamiento del inserto en el extremo de salida para un aerosol producido a partir de una formulacion lfquida que contiene 1,5 % de HCl de buprenorfina en un 95 % de etanol/5 % de agua para longitudes de tubos capilares de 25 mm, 30 mm y 35 mm.

La Figura 17 muestra la relacion entre el % de recuperacion de partfculas de aerosol de HCl de buprenorfina y la potencia aplicada al calentador de un generador de aerosol que incluye un paso de flujo que tiene un estrangulamiento del inserto en el extremo de salida para un aerosol producido a partir de una formulacion lfquida que contiene 1,5 % de HCl de buprenorfina en un 95 % de etanol/5 % de agua para diferentes longitudes del inserto de 3 mm, 4 mm, 5 mm y 6 mm.

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La Figura 18 muestra la relacion entre el % de recuperacion de partfculas de aerosol de HCl de buprenorfina y la potencia aplicada al calentador de un generador de aerosol que incluye un paso de flujo que tiene un estrangulamiento en la forma de una punta conformada para un aerosol producido a partir de una formulacion lfquida que contiene 1,5 % de HCl de buprenorfina en un 95 % de etanol/5 % de agua para puntas conformadas que tienen diferentes areas de seccion transversal abiertas de 894 pm2, 2013 pm2, 3257 pm2, 4967 pm2 y 6798 pm2.

La Figura 19 muestra la relacion entre el % de recuperacion de partfculas de aerosol de HCl de buprenorfina y la potencia aplicada al calentador de un generador de aerosol que incluye un paso de flujo que tiene un estrangulamiento de la punta conformada con un area de seccion transversal abierta de 6798 pim para un aerosol producido a partir de una formulacion lfquida que contiene 1,5 % de HCl de buprenorfina en un 95 % de etanol/5 % de agua para una velocidad de flujo del lfquido de 10 l/s.

La Figura 20 muestra la relacion entre el % de recuperacion de partfculas de aerosol de HCl de buprenorfina y la potencia aplicada al calentador de un generador de aerosol que incluye un paso de flujo que tiene un estrangulamiento de la punta conformada con un area de seccion transversal abierta de 6798 pm2 para un aerosol producido a partir de una formulacion lfquida que contiene 1,5 % de HCl de buprenorfina en un 95 % de etanol/5 % de agua para una velocidad de flujo del lfquido de 20 pl/s.

La Figura 21 muestra la relacion entre el % de recuperacion de partfculas de aerosol de HCl de buprenorfina y la potencia aplicada al calentador de un generador de aerosol que incluye un paso de flujo que tiene un estrangulamiento de la punta conformada con un area de seccion transversal abierta de 4968 pm2 para un aerosol producido a partir de una formulacion lfquida que contiene 1,5 % de HCl de buprenorfina en un 95 % de etanol/5 % de agua para una velocidad de flujo del lfquido de 10 l/s.

La Figura 22 muestra la relacion entre el % de recuperacion de partfculas de aerosol de HCl de buprenorfina y la potencia aplicada al calentador de un generador de aerosol que incluye un paso de flujo que tiene un estrangulamiento de la punta conformada con un area de seccion transversal abierta de 4968 pm2 para un aerosol producido a partir de una formulacion lfquida que contiene 1,5 % de HCl de buprenorfina en un 95 % de etanol/5 % de agua para una velocidad de flujo del lfquido de 20 pl/s.

La Figura 23 muestra la relacion entre el % de recuperacion de partfculas de aerosol de HCl de buprenorfina y la potencia aplicada al calentador de un generador de aerosol que incluye un paso de flujo que tiene un estrangulamiento de la punta conformada con un area de seccion transversal abierta de 3257 pm2 para un aerosol producido a partir de una formulacion lfquida que contiene 1,5 % de HCl de buprenorfina en un 95 % de etanol/5 % de agua para una velocidad de flujo del lfquido de 10 pl/s.

La Figura 24 muestra la relacion entre el % de recuperacion de partfculas de aerosol de HCl de buprenorfina y la potencia aplicada al calentador de un generador de aerosol que incluye un paso de flujo que tiene un estrangulamiento de la punta conformada con un area de seccion transversal abierta de 3257 pm2 para un aerosol producido a partir de una formulacion lfquida que contiene 1,5 % de HCl de buprenorfina en un 95 % de etanol/5 % de agua para una velocidad de flujo del lfquido de 20 pl/s.

La Figura 25 muestra la relacion entre el % de recuperacion de partfculas de aerosol de cromoglicato sodico y la potencia aplicada al calentador de un generador de aerosol que incluye un paso de flujo sin un estrangulamiento, un paso de flujo que tiene un estrangulamiento de la punta conformada con un area de seccion transversal abierta de 903 pm2 y un paso de flujo que tiene una punta conformada con un area de seccion transversal abierta de 3280 pm2 para el aerosol producido a partir de una formulacion lfquida que contiene 3 % de cromoglicato sodico en 100 % de agua.

La Figura 26 es una microfotograffa (7.000 X) con microscopio electronico de barrido (SEM) de partfculas de insulina en aerosol producido a partir de una formulacion de HUMULlN R.

La Figura 27 es una microfotograffa con SEM (15.000 X) de partfculas de insulina en aerosol producido a partir de una formulacion de HUMULIN R.

La Figura 28 muestra la relacion entre el % de recuperacion de partfculas de aerosol de HCl de buprenorfina y la potencia aplicada al calentador de un generador de aerosol que incluye un paso de flujo que tiene una longitud de 25 mm con una punta conformada para un aerosol producido a partir de una formulacion lfquida que contiene 1,5 % de HCl de buprenorfina en 95 % de etanol/5 % de agua.

La Figura 29 muestra la relacion entre el % de recuperacion de partfculas de aerosol de HCl de buprenorfina y la potencia aplicada al calentador de un generador de aerosol que incluye un paso de flujo que tiene una longitud de 35 mm con una punta conformada para un aerosol producido a partir de una formulacion lfquida que contiene 1,5 % de HCl de buprenorfina en 95 % de etanol/5 % de agua.

La Figura 30 muestra la relacion entre el % de recuperacion de partfculas de aerosol de HCl de buprenorfina y la potencia aplicada al calentador de un generador de aerosol que incluye un paso de flujo que tiene una longitud de

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25 mm con una punta conformada para un aerosol producido a partir de una formulacion ffquida que contiene 1,5 % de HCl de buprenorfina en 95 % de etanol/5 % de agua a una velocidad de flujo de 20 |jl/s.

Descripcion detallada

Los generadores de aerosol que son utiles para producir aerosoles a partir de ffquidos incluyen un paso de flujo en el cual se introduce un ffquido. Los aerosoles pueden producirse mediante el calentamiento del ffquido en el paso de flujo para transformar una porcion del ffquido en un vapor, y expulsar el fluido desde el paso de flujo. El fluido expulsado puede mezclarse con aire para producir un aerosol.

Los generadores de aerosol pueden operarse para producir aerosoles a partir de ffquidos que contienen un ffquido altamente volatil y un segundo componente, que se suspende en el aerosol. Por ejemplo, el ffquido altamente volatil puede ser un excipiente ffquido altamente volatil para suministrar un medicamento. Ventajosamente, el excipiente se volatiliza facilmente con una minima entrada de energfa. A manera de ejemplo no limitante los ffquidos altamente volatiles pueden incluir agua, asf como tambien otros ffquidos que tienen un punto de ebullicion similar a ese del agua. Otro portador altamente volatil preferido es el alcohol etffico (etanol), el cual tiene un punto de ebullicion de aproximadamente 78 °C a una presion de 1 atmosfera. El etanol es un excipiente aceptado por la Administracion Federal de Medicamentos (FDA) en productos de medicamentos administrados por medio de inhalacion. El etanol puede usarse en combinacion con otros ffquidos, por ejemplo, en soluciones de etanol/agua. En una modalidad ilustrativa, el excipiente puede comprender aproximadamente 20 % a 80 % en volumen de agua y aproximadamente 80 % a 20 % en volumen de etanol. En otra modalidad ilustrativa, el excipiente puede comprender aproximadamente 80 % a 100 % en volumen de agua y hasta aproximadamente 20 % en volumen de etanol. Las formulaciones pueden incluir aditivos, tales como surfactantes, ffquidos de baja volatilidad y otros ingredientes farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, glicerol, propilenglicol (PG) en cantidades de hasta 80 % en volumen.

Varias sustancias pueden incluirse en la formulacion ffquida para producir los aerosoles, en dependencia de la aplicacion deseada de la formulacion ffquida. Por ejemplo, la formulacion ffquida puede comprender un medicamento que puede suministrarse a un paciente mediante un aerosol. Los tipos ilustrativos de medicamentos que pueden usarse incluyen, pero sin limitarse a, analgesicos, preparados para la angina, antialergicos, antibioticos, antihistaminas, antitusfgenos, broncodilatadores, diureticos, anticolinergicos, hormonas y agentes antiinflamatorios, tales como los descritos en la patente de Estados Unidos num. 6.153.173. La formulacion ffquida puede seleccionarse para proporcionar una dosis deseada del medicamento por medio de la inhalacion del aerosol. La formulacion puede ser en la forma de una solucion, suspension, dispersion o emulsion.

Los medicamentos ilustrativos que pueden usarse incluyen, pero sin limitarse a, insulina, hidrocloruro de buprenorfina, cromoglicato sodico, sulfato de salbutamol, sulfato de isoproterenol, sulfato de metaproterenol, sulfato de terbutalina, acetato de pirbuterol, xinotoato de salmeterol, formoterol, dipropionato de beclometasona, flunisolida, fluticasona, budesonida, acetonido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, acetonido de triamcinolona, flunisolida y fluticasona.

Sin embargo, en algunas modalidades la formulacion ffquida puede no incluir un medicamento. Por ejemplo, la formulacion ffquida puede contener otro tipo de sustancia, tal como una pintura, fragancia o combustible para aplicaciones de investigacion, comerciales o industriales. Los expertos en la tecnica apreciaran que puede ser importante para muchas formulaciones mantener su integridad qrnmica, ffsica y de actividad despues del proceso de formacion de las parffculas del aerosol. Por ejemplo, mantener la integridad qrnmica, ffsica y de actividad de la formulacion de polipeptidos tal como la formulacion de insulina puede ser importante en muchas aplicaciones. En consecuencia, las condiciones que degradanan estas caractensticas de la formulacion deben evitarse donde sea apropiado.

La Figura 1 representa un ejemplo de un generador portatil de aerosol 10 que comprende un alojamiento 11 y componentes dentro del alojamiento que incluyen un paso de flujo 20 y componentes opcionales que incluyen una fuente de ffquido 12, una valvula 14 dispuesta a lo largo del paso del suministro 80 en comunicacion continua con la fuente de ffquido 12 y el paso de flujo 20, un sensor de presion 15 y un controlador 16. La fuente de ffquido 12 puede unirse de manera extrafble al generador de aerosol 10 para permitir que la fuente de ffquido 12 se reemplace con otra fuente de ffquido que contenga la misma o una diferente formulacion ffquida. Una boquilla 18 puede disponerse en comunicacion continua con el paso de flujo 20. El controlador 16 puede incluir las conexiones electricas adecuadas y equipos auxiliares, tales como un suministro de energfa (por ejemplo, batena recargable o reemplazable), que cooperan con el controlador 16 para operar la valvula 14 y el sensor 15, y suministrar electricidad para efectuar el calentamiento del paso capilar 20.

Para operar el generador de aerosol 10, la valvula 14 se abre para permitir que el ffquido se suministre desde la fuente de ffquido 12 hacia el paso de flujo 20. Por ejemplo, en una modalidad preferida, el ffquido puede suministrarse al paso de flujo 20 cuando el sensor 15 detecte que se ha aplicado una presion predeterminada de vacfo a la boquilla 18 por un usuario que intenta inhalar el aerosol desde el generador de aerosol 10. A medida que el ffquido que comprende una suspension, solucion o emulsion que contiene un medicamento u otra sustancia se suministra desde la fuente de ffquido 12 hacia el paso de flujo 20, el controlador 16 controla la cantidad de potencia

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aplicada al Ifquido en el paso de flujo 20 de manera que el Ifquido se caliente hasta una temperature suficientemente alta para volatilizar al menos una porcion del lfquido, esto es, para formar un vapor. Por ejemplo, al menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o mas del lfquido puede calentarse hasta un estado de vapor por el calentador mientras esta en el paso de flujo. En otra modalidad preferida, el generador de aerosol 10 puede operarse manualmente sin el sensor 15 por medio de un usuario que activa un interruptor mecanico, interruptor electrico, o similares. El vapor producido mediante el calentamiento del lfquido y los lfquidos arrastrados se expulsan desde el extremo de salida 29 del paso de flujo 20. El vapor expulsado se mezcla con el aire del ambiente para formar un aerosol inhalado por un usuario que aspira en la boquilla 18.

El generador de aerosol mostrado en la Figura 1 puede modificarse para utilizar diferentes disposiciones de fuentes de lfquidos. En una modalidad preferida, la fuente de lfquido 12 incluye una valvula que puede funcionar para suministrar un volumen predeterminado de lfquido hacia el paso de flujo 20 para producir un aerosol. En otra modalidad preferida, la fuente de lfquido 12 se dimensiona para contener un volumen deseado de lfquido, por ejemplo, una unica dosis predeterminada de lfquido o multiples dosis del lfquido. La dosis es el volumen de lfquido que se suministra al paso de flujo 20 y se convierte en un aerosol durante un ciclo de inhalacion. En otras modalidades, la(s) valvula(s) se omite(n) y la fuente de lfquido 12 puede incluir una bomba de jeringa, o similares, que suministra el lfquido hacia el paso de flujo 20.

El calentador del generador de aerosol 10 se localiza para calentar una seccion de volatilizacion del paso de flujo 20. El calentador puede incluir, por ejemplo, una o mas paredes del paso de flujo 20. Tal(es) pared(es) se hace(n) a partir de un material conductor electrico, de manera que la tension aplicada calienta el paso de flujo 20 y el lfquido contenido en el paso de flujo. En otras modalidades preferidas, el paso de flujo puede incluir un material no conductor o semiconductor, tal como vidrio o silicio, y un calentador hecho de un material resistivo, tal como platino o similares, depositado en o sobre una capa de material a lo largo del paso de flujo. Ejemplos de construcciones de calentadores y tecnicas para fabricar disposiciones de calentadores pueden encontrarse en la patente de Estados Unidos num. 6.701.922, concedida el 9 de marzo de 2004 y la solicitud de patente de Estados Unidos num. 10/648.282, presentada el 27 de agosto de 2003.

El paso de flujo 20 puede hacerse de varios materiales, que incluyen metales, ceramicas, vidrios, plasticos, polfmeros y sus combinaciones. En una modalidad preferida, el paso de flujo 20 se define por un tubo con dimensiones de capilar de un metal conductor electrico, por ejemplo, acero inoxidable o similares. Alternativamente, el paso de flujo 20 puede ser de un material no conductor (por ejemplo, una ceramica, tal como alumina, un vidrio, o un polfmero, tal como KAPTON, que es un material de poliimida disponible de E.I. du Pont de Nemours and Co., con sede en Wilmington, Delaware) o un material semiconductor (por ejemplo, silicio) e incluye un calentador de un material conductor electrico, tal como platino o similares, para calentar el lfquido en el paso de flujo. Los materiales de ceramica pueden conformarse, por ejemplo, por colada de barbotina. Los materiales de vidrio pueden conformarse por moldeo. Con respecto a los materiales polimericos, el paso de flujo puede conformarse por cualquier tecnica adecuada, tal como ablacion laser.

La Figura 2 representa un generador capilar de aerosol 30 que incluye un tubo de dimensiones capilares 25 que define un paso de flujo 20 que tiene un extremo de entrada 21 a traves del cual el lfquido se suministra dentro del paso de flujo, y un extremo de salida 29 a traves del cual se expulsan el vapor y el lfquido. En la modalidad, el paso de flujo 20 no tiene estrangulamiento. El generador capilar de aerosol 30 incluye un calentador que tiene un primer electrodo 32 y un segundo electrodo 34 conectados al tubo capilar 25 en lugares respectivos separados longitudinalmente 23 y 26. Los electrodos 32, 34 dividen el paso de flujo 20 en una seccion de alimentacion aguas arriba 22 entre el extremo de entrada 21 y el primer electrodo 32, una seccion calentada 24 entre el primer electrodo 32 y el segundo electrodo 34, y una punta aguas abajo 28 entre el segundo electrodo 34 y el extremo de salida 29 del tubo capilar 25. Opcionalmente, la seccion calentada entre el primer electrodo 32 y el segundo electrodo 34 puede incluir un dispositivo de enfriamiento 31 unido al tubo capilar 25. Preferentemente, el dispositivo de enfriamiento 31 se localiza en una porcion de la seccion calentada adyacente a o cerca del segundo electrodo 34.

En el generador capilar de aerosol 30, el lfquido se suministra desde una fuente de lfquido 50 en el paso de flujo 20 del tubo capilar 25 a traves del extremo de entrada 21. A medida que el lfquido se hace fluir a traves del tubo capilar 25 desde la seccion de alimentacion 22 hacia la seccion calentada 24, el calor se genera por la aplicacion de una tension y el paso de una corriente electrica entre el primer electrodo 32 y el segundo electrodo 34. El calor aplicado se transmite al lfquido en la seccion calentada 24. Al menos un poco del lfquido alcanza una temperatura suficientemente alta para transformarse en vapor, el cual pasa desde la seccion calentada 24 a la punta 28 y sale del extremo de salida 29 del tubo capilar 25.

A medida que el lfquido fluye a traves del tubo capilar 25, la conduccion de calor hacia el lfquido es alta debido al relativamente alto coeficiente de transferencia de calor entre el lfquido y la pared del tubo capilar 25. El lfquido calentado que se convierte en vapor continua su movimiento aguas abajo a lo largo de la seccion calentada 24. La transicion de fase por ebullicion se produce en el tubo capilar 25 cuando el lfquido se convierte en vapor, que genera una oscilacion de presion en el paso de flujo.

Se ha observado que cuando ciertas formulaciones lfquidas que incluyen un lfquido altamente volatil, tal como un excipiente altamente volatil (por ejemplo, agua, etanol y sus mezclas) y otra sustancia (por ejemplo, un

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medicamento), se calientan en el paso de flujo para producir un vapor, puede ser diffcil lograr el suministro reproducible de un aerosol que contiene el medicamento. Particularmente, pueden producirse oscilaciones significativas de presion en el paso de flujo cuando tales formulaciones lfquidas que incluyen un lfquido altamente volatil se vaporizan con el resultado de que no se logra el deseado diametro aerodinamico mediano de masa (“MMAD”) para el aerosol. El MMAD para un aerosol es el diametro aerodinamico medio geometrico de las partfculas de aerosol. En un aerosol, el 50 % en peso de las partfculas sera menor que el MMAD y el 50 % sera mayor.

Se ha encontrado que las grandes oscilaciones de presion que se producen en el tubo capilar 25 cuando se vaporizan lfquidos altamente volatiles se relacionan con los cambios en la posicion del menisco lfquido dentro del tubo capilar 25. El lugar del “menisco” se define en la presente descripcion como el lugar mas lejano aguas abajo del lfquido en contacto con una superficie interna de la pared que define el tubo capilar 25. Debido a que el coeficiente de transferencia de calor entre la pared del paso de flujo y el vapor es bajo, la temperatura de la pared aguas abajo de la posicion del menisco puede hacerse mas alta que una maxima temperatura deseada para producir un aerosol de buena calidad. Se ha determinado que cuando los aerosoles se producen mediante el uso de lfquidos altamente volatiles, tales como un excipiente altamente volatil, la posicion del menisco cambia constantemente dentro del paso de flujo en respuesta a los cambios de presion que se producen cuando se vaporizan tales lfquidos.

Los significativos cambios de presion que se ha determinado que se producen en el paso de flujo del generador de aerosol durante la vaporizacion de lfquidos altamente volatiles pueden producir inestabilidades no deseadas en el rendimiento del generador de aerosol. Espedficamente, tales fluctuaciones de presion provocan que cambie el punto de ebullicion de los lfquidos altamente volatiles en el paso de flujo. Ademas, mientras el menisco se mueve dentro del paso de flujo, el fluido que originalmente se movio hacia el extremo de salida del paso de flujo puede, debido a las fluctuaciones de presion, invertir la direccion y moverse hacia el extremo de entrada del paso de flujo, por lo cual se calienta una segunda vez en el paso de flujo. El movimiento inverso del menisco puede crear una gran seccion de vapor dentro del paso de flujo. Consecuentemente, son mas probables de producirse la acumulacion de solidos y la obstruccion asociada dentro del paso de flujo.

Inesperadamente se ha determinado que pueden producirse aerosoles de alta calidad a partir de formulaciones lfquidas que contienen un lfquido altamente volatil mediante la provision de un estrangulamiento en el extremo de salida del paso de flujo. El estrangulamiento se configura para ocluir parcialmente el extremo de salida del paso de flujo y disminuir el area de seccion transversal del paso de flujo en el extremo de salida. El estrangulamiento define una seccion de flujo aguas abajo del paso de flujo que tiene un area de seccion transversal que es mas pequena que el area de seccion transversal de la seccion calentada 24, o “seccion de volatilizacion”, del paso de flujo aguas arriba del estrangulamiento.

Aunque sin desear quedar ligado a ninguna teona particular, se cree que el paso de flujo estrangulado produce los aerosoles mediante un mecanismo de cizallamiento del fluido. Particularmente, durante el funcionamiento del generador de aerosol, el vapor se produce en la seccion calentada 24. El vapor crea alta presion y proporciona una fuerza impulsora para expulsar el lfquido del paso de flujo. Reducir el area de seccion transversal en el extremo de salida del paso de flujo aumenta la velocidad del vapor que atraviesa la punta y se cree que crea fuerzas de cizallamiento suficientemente grandes para dividir las gotitas gruesas en unas mas pequenas, lo cual aumenta la eficiencia de conversion de la formulacion lfquida en un aerosol respirable. Una alta velocidad del vapor puede lograrse mediante el aumento de la velocidad de flujo del lfquido en el paso de flujo o mediante la cantidad de energfa que se aplica al paso de flujo por el calentador, lo cual aumenta la fraccion del vapor de la formulacion. Las gotitas lfquidas arrastradas desde la pelfcula del lfquido en la superficie interna del paso de flujo se exponen subitamente a un flujo de vapor de alta velocidad, que resulta en una alta velocidad relativa entre la gotita y el vapor. Se plantea la hipotesis de que el esfuerzo de corte creado por este diferencial de velocidades crea una inestabilidad Kelvin-Helmholtz que provoca la division de las gotitas. El tamano de gotita por encima del cual puede esperarse que se produzca tal division es una funcion de la presion dinamica, la tension superficial y las fuerzas viscosas. Para los lfquidos de baja viscosidad, tal como las formulaciones de 100 % de agua, la deformacion de una gotita se determina principalmente por la relacion de la fuerza aerodinamica a la fuerza de tension superficial, la cual se da por el numero de Weber adimensional = (pvapU2R,vapD)/a, donde pvap es la densidad del vapor, UR,vap es la velocidad relativa entre la gotita y el vapor, D es el diametro de la gotita, y a es la tension superficial del lfquido. Generalmente se acepta que, para gotitas lfquidas de baja viscosidad expuestas subitamente a una corriente de aire de alta velocidad, el valor cntico del numero de Weber es aproximadamente 13. Mediante el uso de este valor, puede calcularse el diametro mas pequeno o cntico de la gotita que puede dividirse en un flujo de gas compresible a alta velocidad.

Como se muestra en la Figura 3, una modalidad preferida de un generador de aerosol 120 incluye un tubo capilar de dimensiones capilares 25, tal como un tubo capilar que tiene un extremo de entrada 21, un extremo de salida 29, y un estrangulamiento 60 en el extremo de salida 29. El generador de aerosol 120 incluye, ademas, un calentador que tiene un primer electrodo 32 y un segundo electrodo 34 conectados al tubo capilar 25 y a un suministro de energfa 33. Los electrodos 32, 34 definen una seccion calentada 24 entre el primer electrodo 32 y el segundo electrodo 34, y una punta aguas abajo entre el segundo electrodo 34 y el extremo de salida 29 del tubo capilar 25. En una modalidad preferida, el tubo capilar 25 tiene un diametro interno de aproximadamente 0,025 mm a aproximadamente 0,5 mm, con mayor preferencia, de aproximadamente 0,025 mm a aproximadamente 0,25 mm, o de

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aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 0,2 mm, y la seccion calentada 24 tiene, preferentemente, una longitud de aproximadamente 5 mm a aproximadamente 40 mm, con mayor preferencia, de aproximadamente 15 mm a aproximadamente 25 mm, para velocidades preferidas de flujo del Ifquido de aproximadamente 5 |jl/s a aproximadamente 30 jl/s.

El generador de aerosol 120 puede incluir, opcionalmente un manguito 70 que rodea el tubo capilar 25 para controlar la transferencia de calor hacia y desde el tubo capilar, y una tapa de extremo 72 en el extremo de salida 29 para impedir que el material expulsado desde el paso de flujo fluya de regreso hacia el espacio que rodea el tubo capilar 25.

En una modalidad preferida, el estrangulamiento es un inserto 160 en el paso de flujo en el extremo de salida 29, como se representa en la Figura 4. El tubo capilar 25 y el inserto 160 pueden ser del mismo material o de materiales diferentes. El material puede seleccionarse a partir de metales, ceramicas, vidrios, plasticos, polfmeros y sus combinaciones. El inserto 160 puede tener una longitud de, por ejemplo, de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 10 mm, con mayor preferencia, de aproximadamente 3 mm a aproximadamente 6 mm. En las modalidades del inserto 160 que tienen una seccion transversal abierta circular, el diametro interno del inserto 160 es, preferentemente, de aproximadamente 0,001 pulgadas (aproximadamente 25 jm) a aproximadamente 0,01 pulgadas (aproximadamente 250 jm), con mayor preferencia, de aproximadamente 0,001 pulgadas (aproximadamente 25 jm) a aproximadamente 0,003 pulgadas (aproximadamente 75 jm). La relacion de la seccion transversal del paso de flujo a la seccion transversal abierta del estrangulamiento puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 30:1. Esta relacion puede proporcionarse, ademas, para otras configuraciones del estrangulamiento, tal como las configuraciones descritas mas abajo. Para los insertos 160 que tienen una seccion transversal abierta circular o una no circular, el area de seccion transversal abierta del inserto 160 es, preferentemente, de aproximadamente 500 jm2 a aproximadamente 51.000 jm2, con mayor preferencia, de aproximadamente 500 jm2 a aproximadamente 8.000 jm2, aun con mayor preferencia, de aproximadamente 500 jm2 a aproximadamente 3.000 jm2 o de aproximadamente 500 jm2 a aproximadamente 1.000 jm2. Estas dimensiones de los insertos son, preferentemente, para velocidades de flujo del lfquido de aproximadamente 5 jl/s a aproximadamente 30 jl/s. A velocidades de flujo mas altas, puede aumentarse el area de seccion transversal del diametro interno del inserto.

Como se muestra en la Figura 4, el inserto 160 puede unirse al paso de flujo 20 mediante una union 63 formada por cualquier tecnica adecuada en dependencia de los materiales del tubo capilar 25 y el inserto 160. En una modalidad preferida, el paso de flujo 20 y el inserto 160 son del mismo o de diferentes materiales metalicos, y pueden unirse, por ejemplo, mediante soldadura, estanado o soldadura de bronce.

Como se muestra en las Figuras 5-7, el generador de aerosol, el tubo capilar 225 puede incluir un estrangulamiento en la forma de una punta conformada 260 en el extremo de salida del paso de flujo 20. La punta conformada 260 incluye una seccion de flujo 66. La punta conformada 260 puede conformarse por cualquier tecnica adecuada. Por ejemplo, la punta conformada 260 puede conformarse mediante la insercion de un mandril, tal como un alambre cilmdrico, una distancia deseada en el paso de flujo 20, y despues la deformacion del tubo capilar 225 alrededor del mandril, tal como por rizado. El mandril puede tener una forma y area de seccion transversal deseadas que definen la forma y el tamano deseados de la seccion de flujo 66. En una modalidad preferida, el mandril es un alambre cilmdrico macizo y la seccion de flujo 66 tiene una seccion transversal circular o practicamente circular. Como se muestra en la Figura 5, la superficie interna del tubo capilar 225 incluye una superficie ahusada 65 entre la superficie interna que define la seccion calentada 24 y la punta conformada 260. La superficie ahusada 65 puede tener cualquier contorno adecuado.

Un tubo capilar con punta 225 puede hacerse a partir de un pedazo de 35 mm de tubena K32EG (tubena de acero inoxidable 304 con un diametro interno de aproximadamente 0,0075 pulgadas y diametro externo de aproximadamente 0,0009 pulgadas - disponible de K Tube Corporation, Poway, California). En esta modalidad, el electrodo 34 es un alambre de acero inoxidable de 0,012 pulgadas o 0,013 pulgadas de diametro de aproximadamente 9 mm de longitud. Mediante la alteracion del material y la geometna del electrodo 34, puede cambiarse la temperatura del capilar. La punta 260 se fabrica mediante la conformacion del tubo capilar 225 alrededor de un alambre de tungsteno de 0,002 pulgadas de diametro que da un area abierta terminada de aproximadamente 2600 jm2.

En aun otra modalidad, la punta 260 del tubo capilar 225 puede conformarse mediante el cierre por soldadura de un extremo del tubo capilar para formar un recinto en forma de cupula. Se hace despues una abertura en el recinto en forma de cupula mediante la perforacion o el corte laser de un agujero del diametro deseado mas pequeno. Alternativamente, un capilar con punta puede conformarse mediante la union de una tapa de metal a un extremo de un capilar mediante el encaje a presion de la tapa en el capilar o mediante la soldadura de la tapa en su lugar. Ya sea antes o despues de unir la tapa al capilar, puede usarse un laser para perforar un orificio en la tapa de metal de un diametro que es menor que el diametro interno del capilar. El tamano del orificio puede controlarse mediante la regulacion del diametro del punto laser, el diametro de la mascara del laser y la densidad de energfa del laser. Un beneficio de este metodo de fabricacion es la capacidad de controlar con precision las dimensiones de la salida del capilar con punta resultante a traves del cual fluyen los vapores y lfquidos expulsados. Estas dimensiones pueden

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afectar el tamano de partfcula, la velocidad y el angulo de atomizacion resultantes del aerosol. Este metodo es, ademas, confiable y escalable comercialmente.

Otro metodo para formar un capilar con punta es mediante deposicion electrolftica de capas de metal dentro de un tubo capilar. Preferentemente, el tubo capilar es de acero inoxidable. Este metodo implica sumergir una longitud deseada del tubo capilar dentro de una solucion del electrolito apropiado y galvanizar el pedazo sumergido con el metal. Opcionalmente, las superficies exteriores sumergidas del tubo capilar pueden recubrirse o enmascararse para impedir la deposicion sobre las superficies exteriores del tubo. Alternativamente, las superficies exteriores pueden desgastarse o maquinarse para remover el metal depositado no deseado.

La punta conformada 260 del paso de flujo 20 puede tener una longitud, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 3 mm. En modalidades del tubo capilar 225 en las cuales la punta conformada 260 incluye una seccion de flujo 66 que tiene una seccion transversal abierta circular, el diametro de la seccion de flujo 66 es, preferentemente, de aproximadamente 0,001 pulgadas a aproximadamente 0,01 pulgadas, con mayor preferencia, de aproximadamente 0,001 pulgadas a aproximadamente 0,003 pulgadas. Para las secciones de flujo 66 que tienen una seccion transversal circular o no circular, el area de seccion transversal de la seccion de flujo 66 es,

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preferentemente, de aproximadamente 500 pm a aproximadamente 51.000 pm , con mayor preferencia, de aproximadamente 500 pm2 a aproximadamente 8.000 pm2. Estas dimensiones de la punta conformada son, preferentemente, para velocidades de flujo del lfquido de aproximadamente 5 pl/s a aproximadamente 30 pl/s.

Las Figuras 8 y 9 representan otro generador de aerosol. El paso de flujo capilar puede ser un cuerpo monolttico de una pieza 325 que incluye un estrangulamiento 360 que define una seccion de flujo 366 en el extremo de salida 29 del paso de flujo 20. El cuerpo monolttico puede conformarse, por ejemplo, mediante un proceso de moldeo. La seccion de flujo 366 puede tener una forma circular o no circular. Como una alternativa, el paso de flujo capilar puede ser una estructura laminada. Por ejemplo, la estructura laminada puede incluir una pieza que tiene una superficie en la cual se forma una ranura o canal, y otra pieza que se adapta para cubrir la ranura o canal para definir el paso de flujo. El paso de flujo en la estructura laminada incluye un estrangulamiento en el extremo de salida. El estrangulamiento puede conformarse mediante la disminucion de la profundidad de la ranura o canal en el extremo de salida, en comparacion con la porcion de la ranura o canal aguas arriba del extremo de salida.

Durante el funcionamiento del generador de aerosol 120, el lfquido se suministra al extremo de entrada 21 del tubo capilar 25 desde una fuente de lfquido. Se hace pasar corriente electrica a traves del tubo 25, de manera que el calentador se activa para calentar el lfquido en la seccion calentada 24 del paso de flujo 20 de manera que al menos un poco del lfquido se convierte en vapor. El vapor, asf como tambien el lfquido que pueden no volatilizarse en la seccion calentada 24, se expulsan desde el paso de flujo a traves de la seccion de flujo definida por el estrangulamiento 60.

El aerosol producido por el generador de aerosol puede caracterizarse de diferentes maneras. Particularmente, la calidad del aerosol puede caracterizarse por la distribucion de tamano de partfculas del aerosol, y/o la recuperacion de uno o mas componentes del aerosol. Con respecto a la distribucion de tamano de partfculas, la masa de las partfculas de aerosol que tienen un tamano menor que algun tamano seleccionado puede ser la base para la caracterizacion del aerosol. El tamano de partfculas seleccionado puede ser, por ejemplo, un determinado tamano que facilita la penetracion profunda en los pulmones. Por ejemplo, el aerosol puede tener un MMAD de menos que 10 pm, preferentemente, de aproximadamente 0,01 pm a aproximadamente 1 pm, o de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 3 pm o de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm.

El suministro de aerosol puede caracterizarse alternativamente por la dosis emitida, y/o la dosis respirable, de uno o mas componentes de un aerosol. El(Los) componente(s) puede(n) ser uno o mas medicamentos, por ejemplo. La dosis emitida es la relacion de la masa del(de los) componente(s) por el dispositivo vaporizador de fluidos a una dosis medida del(de los) componente(s) hacia el paso capilar (esto es, dosis emitida = [masa de la dosis del(de los) componente(s)] x 100). La dosis respirable es la relacion de la masa de las partfculas de aerosol mas pequenas que un tamano seleccionado, x, a la dosis emitida (esto es, dosis respirable = [masa de partfculas de aerosol < x/dosis emitida] x 100).

Se realizaron pruebas comparativas para determinar las caractensticas de rendimiento del calentador del generador capilar de aerosol (calentador de CAG) para calentadores ilustrativos de paso de flujo de dimensiones capilares. Los calentadores de CAG se usaron para suspender un lfquido en aerosol.

Los generadores capilares de aerosol pueden sufrir taponamientos durante el funcionamiento. Ciertas formulaciones usadas en generadores capilares de aerosol, por ejemplo, formulaciones de insulina, pueden ser particularmente propensas al taponamiento. Inesperadamente, se ha encontrado que enfriar areas de un tubo capilar cerca de la salida de un generador de aerosol, tal como el generador capilar de aerosol 30 representado en la Figura 2, puede mitigar el taponamiento. El enfriamiento puede lograrse mediante la union de uno cualquiera o mas de una variedad de dispositivos de enfriamiento 31 en o cerca de la salida 29 del tubo capilar 25 para evitar el sobrecalentamiento o secar excesivamente la formulacion calentada. Sobrecalentar o secar excesivamente la formulacion puede producir que provoque la deposicion de solidos en las porciones del tubo capilar en el extremo aguas abajo de la seccion calentada 24 y cerca de la punta 28. Aunque los dispositivos de enfriamiento pueden localizarse aguas abajo de la

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seccion calentada 24 y el electrodo 34, como se representa en la Figura 2, un dispositivo de enfriamiento 31 puede localizarse ventajosamente aguas arriba del electrodo 34.

En particular, el dispositivo de enfriamiento 31 se localiza, preferentemente, a lo largo de la mitad aguas abajo de la seccion calentada 24, pero aguas arriba y cerca de o adyacente al electrodo 34. El dispositivo de enfriamiento, preferentemente, disminuye la temperatura de la seccion del tubo capilar 25 a la cual se une en aproximadamente 10 °C a aproximadamente 100 °C cuando se compara con un generador capilar de aerosol 30 que funciona sin el dispositivo de enfriamiento. Con mayor preferencia, el dispositivo de enfriamiento disminuye la temperatura de la seccion enfriada en aproximadamente 30 °C a aproximadamente 85 °C y aun con mayor preferencia, en aproximadamente 50 °C a aproximadamente 70 °C.

De conformidad con una alternativa, el enfriamiento se logra por la localizacion de un disipador de calor en o cerca de la punta 28 del tubo capilar 25, unido a una porcion aguas abajo de la seccion calentada 24 adyacente al electrodo 34. Los disipadores de calor adecuados pueden ser en forma de una masa de material conductor en contacto con el tubo capilar 25, y conformarse y dimensionarse para lograr una velocidad deseada de disipacion del calor desde la porcion en contacto del tubo capilar 25 a medida que se expulsa el fluido calentado. Los factores que pueden afectar la masa y la forma del disipador de calor o, efectivamente, el rendimiento deseado de los dispositivos de enfriamiento en general pueden incluir: la temperatura y la cantidad de calor almacenado en el fluido que se expulsa a traves del paso de flujo 20, la velocidad del flujo de fluido a traves del paso de flujo 20, el tiempo entre usos del generador capilar de aerosol 30 cuando no se expulsa fluido, y la temperatura ambiente.

En un generador capilar ilustrativo de aerosol 30, el dispositivo de enfriamiento es un disipador de calor unido a una seccion del tubo capilar 25 aguas arriba y adyacente al electrodo 34. En esta modalidad, el disipador de calor se hace a partir de un disco de bronce que tiene un diametro externo de aproximadamente 0,4 pulgadas y grosor de aproximadamente .009 pulgadas y una junta metalica que tiene un diametro externo de aproximadamente 0,25 pulgadas un diametro interno de aproximadamente 0,1 pulgadas y un grosor de aproximadamente 0,035 pulgadas. La junta metalica puede hacerse a partir de acero. Los dos discos se unen entre sf, preferentemente, mediante soldadura de bronce. En este caso, el electrodo 34 puede soldarse en bronce a la cara aguas abajo del disco de bronce y perforar un agujero a traves del electrodo y el disco de bronce a traves del cual se extiende la tubena capilar 25.

Ejemplo 1

Se realizaron pruebas para evaluar la influencia sobre la produccion de aerosol de la instalacion de un inserto en el paso de flujo de un calentador de CAG para producir aerosoles a partir de diferentes formulaciones lfquidas que incluyen un portador de alta volatilidad, esto es, etanol/agua. La evaluacion se realizo mediante la comparacion del rendimiento de un calentador de CAG sin estrangulamiento (CAG sin punta) con ese de un calentador de CAG que tema un estrangulamiento (CAG con punta). El calentador de CAG inclma un paso de flujo de tubena K32EG con un diametro interno de aproximadamente 0,006 pulgadas (aproximadamente 150 micrometres), un area de seccion transversal de flujo de aproximadamente 18.000 micrometros2 y una longitud de 35 mm. El calentador de CAG no inclma un manguito o tapa.

En una prueba, una formulacion lfquida que contema 1 % de sulfato de salbutamol en 80 % de etanol/20 % de agua se suministro hacia el paso de flujo a una velocidad de flujo de 5 pl/s. Se determino el % de dosis medida real del sulfato de salbutamol recuperado en funcion de la potencia aplicada al calentador de CAG. Las partfculas de aerosol se recolectaron mediante el uso de un recolector de partreulas que inclma un tubo en forma de L (codo) en comunicacion continua con el extremo de salida del paso de flujo, y un filtro en el extremo de salida del codo. La “recuperacion total” representa la cantidad total de material depositado sobre la punta del paso de flujo, el codo y el filtro. La recuperacion en la punta es el material lfquido que quedo sobre la punta del paso de flujo y no se suspendio en aerosol. La recuperacion en el codo es de partreulas relativamente grandes que corresponden a tamanos de partreulas que probablemente se atrapanan en la garganta de un usuario. La recuperacion sobre el filtro es el aerosol que alcanzana los pulmones de un usuario. En consecuencia, es conveniente lograr un alto % de recuperacion del aerosol en el filtro, y no en la punta ni el codo. Como se muestra en la Figura 10, el % de recuperacion sobre el filtro alcanzo un maximo de aproximadamente 30 %, y el % total de recuperacion vario de aproximadamente 88 % a aproximadamente 95 % sobre el intervalo de potencia aplicada.

En una prueba comparativa, el calentador de CAG se modifico para incluir un estrangulamiento mediante la colocacion de un inserto tubular de calibre 35 con un diametro interno de 0,002 pulgadas (aproximadamente 51 micrometros) y un area de seccion transversal de flujo de 2027 micrometros2 en el paso de flujo en el extremo de salida. Como se muestra en la Figura 11, en comparacion con la Figura 10, la recuperacion se mejoro por el inserto dado que el % de recuperacion sobre el filtro vario de aproximadamente 71 % a aproximadamente 83 %, y el % total de recuperacion fue aproximadamente 100 % sobre el intervalo de potencia aplicada.

En otra prueba comparativa, un calentador de CAG sin estrangulamiento se uso para suspender en aerosol cromoglicato sodico, que se usa para el tratamiento del asma. Una formulacion lfquida que contema 1 % de cromoglicato sodico en 40 % de etanol/60 % de agua se suministro hacia el paso de flujo a una velocidad de flujo de

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En otra prueba, la misma formulacion de cromoglicato sodico se suministro hacia el paso de flujo de un calentador de CAG que inclma un inserto tubular de calibre 35 a una velocidad de flujo de 5 jl/s. Los resultados de la prueba se muestran en la Figura 13. Mediante la comparacion de los resultados mostrados en la Figura 12, puede observarse que el inserto mejoro la recuperacion del aerosol, dado que el % de recuperacion sobre el filtro vario de aproximadamente 44 % a aproximadamente 54 %, y el % total de recuperacion fue aproximadamente 99 % sobre el intervalo de potencia aplicada.

Se realizo una prueba comparativa adicional con un medicamento usado para el tratamiento del dolor. Una formulacion lfquida que contiene 1,5 % de hidrocloruro (HCl) de buprenorfina en una mezcla de etanol/agua se suspendio en aerosol mediante el uso de un calentador de CAG sin estrangulamiento. Como se muestra en la Figura 14, el maximo % de recuperacion sobre el filtro estuvo cerca de 70 % y se lograron recuperaciones totales de al menos 100 %.

En otra prueba, la misma formulacion lfquida de HCl de buprenorfina se uso con un calentador de CAG que incluye un estrangulamiento en la forma de un inserto tubular de calibre 35. Los resultados de la prueba se muestran en la Figura 15. Mediante la comparacion de estos resultados con los mostrados en la Figura 14, puede observarse que el estrangulamiento mejoro la recuperacion del aerosol, dado que el % de recuperacion sobre el filtro fue al menos aproximadamente 95 %, y la recuperacion total fue aproximadamente 100 % sobre el intervalo de potencia aplicada. Ejemplo 2

Se realizaron pruebas para evaluar la influencia sobre la recuperacion del aerosol de la variacion de la longitud del paso de flujo del calentador de CAG. El calentador de CAG inclma un paso de flujo con un estrangulamiento en la forma de un inserto tubular de calibre 35 en el extremo de salida. El calentador de CAG no inclma un protector o tapa. Una formulacion lfquida que contema 1,5 % de HCl de buprenorfina en 95 % de etanol/5 % de agua se suministro hacia el paso de flujo a una velocidad de flujo de 10 jl/s.

En una primera serie de pruebas, el paso de flujo fue un tubo capilar de calibre 30 que tema un diametro interno de aproximadamente 0,006 pulgadas y un area de seccion transversal de flujo de aproximadamente 18.000 jm2. Se probaron diferentes longitudes de tubos capilares de 25, 30 y 35 mm. En una segunda prueba, el paso de flujo fue de tubena K32EG que tema una longitud de 25 mm. Los resultados de la prueba para el % de dosis medida real del HCl de buprenorfina recuperado en funcion de la potencia aplicada al calentador de CAG para las diferentes longitudes del paso capilar se muestran en la Figura 16. El % de recuperacion de HCl de buprenorfina sobre el filtro vario desde mas de 80 % a mas de 90 %, y el % total de recuperacion fue hasta aproximadamente 100 % sobre el intervalo de potencia aplicada. Estos resultados de prueba muestran que para los calentadores de CAG que incluyen un paso de flujo capilar con estrangulamiento, pueden lograrse altas recuperaciones del aerosol para un intervalo de longitudes del paso de flujo, y sobre un intervalo de niveles de potencia aplicada.

Ejemplo 3

Se realizaron pruebas para evaluar la influencia sobre la produccion de aerosol de la variacion de la longitud del estrangulamiento del calentador de CAG. El calentador de CAG inclma un paso de flujo de tubena K32EG que tema una longitud de 35 mm. Los estrangulamientos en la forma de insertos de tubena de calibre 35 que teman longitudes de 3 mm, 4 mm, 5 mm y 6 mm se instalaron por separado en el extremo de salida del paso de flujo. El calentador de CAG no inclma un manguito o tapa. Una formulacion lfquida que contema 1,5 % de HCl de buprenorfina en 95 % de etanol/5 % de agua se suministro hacia el paso de flujo a una velocidad de flujo de 10 jl/s. La Figura 17 muestra los resultados de la prueba para el % de dosis medida real del HCl de buprenorfina recuperado sobre un filtro en funcion de la potencia aplicada al calentador de CAG. El % de recuperacion sobre el filtro fue al menos aproximadamente 78 % para las diferentes longitudes del inserto. La recuperacion no cambio significativamente por el aumento de la longitud del estrangulamiento. Estos resultados de prueba muestran que los calentadores de CAG que incluyen un estrangulamiento en el paso de flujo capilar pueden proporcionar altas recuperaciones de aerosol sobre un intervalo de longitudes de estrangulamiento, y sobre un intervalo de niveles de potencia aplicada.

La “presion fna” dentro del paso de flujo capilar, esto es, la presion del lfquido en el paso de flujo con el calentador de CAG apagado, se determino para cada una de las longitudes del inserto mediante el uso de un lfquido que contiene 95 % de etanol/5 % de agua. La presion fna mas alta se midio para el inserto de 6 mm de largo, y la presion fna mas baja para el inserto de 3 mm de largo.

Ejemplo 4

Se realizaron pruebas para evaluar la influencia sobre la produccion de aerosol de la variacion del area abierta del estrangulamiento de la punta conformada del calentador de CAG. El calentador de CAG inclma un paso de flujo de tubena K32EG que tema una longitud de 35 mm. Una formulacion lfquida que contema 1,5 % de HCl de buprenorfina en 95 % de etanol/5 % de agua se suministro hacia el paso de flujo a una velocidad de flujo de 10 jl/s. Se probaron pasos de flujo capilares que teman estrangulamientos de la punta conformada con respectivas areas de seccion transversal abiertas de 894 jm2, 2013 jm2, 3257 jm2, 4967 jm2 y 6798 jm2. Como se muestra en la Figura

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18, el % de recuperacion de HCl de buprenorfina sobre el filtro fue el mas alto para el estrangulamiento que tiene la mas pequena area de seccion transversal abierta, y fue el mas bajo para el estrangulamiento que tiene la mas grande area de seccion transversal abierta.

La presion fna dentro del paso de flujo capilar se determino para cada paso de flujo capilar que tema un estrangulamiento de la punta conformada mediante el uso de un lfquido que contema 95 % de etanol/5 % de agua. Se encontro que la presion fna disminrna a medida que aumentaba el area de seccion transversal abierta del estrangulamiento. La presion fna mas alta se midio para el estrangulamiento que tema la menor area de seccion transversal abierta, y la presion fna mas baja para el estrangulamiento que tema la mas grande area de seccion transversal abierta.

La “presion caliente” dentro del paso de flujo capilar, esto es, la presion del fluido en el paso de flujo con el calentador de CAG encendido para calentar el paso de flujo, se determino para cada uno de los pasos de flujo capilares que teman un estrangulamiento de la punta conformada. El lfquido usado contema 95 % de etanol/5 % de agua. Los resultados de la prueba revelaron que la presion caliente disminrna a medida que aumentaba el area de seccion transversal abierta, y la presion caliente aumentaba a medida que la potencia aplicada se aumentaba sobre el intervalo de 7 a 9 vatios.

Ejemplo 5

Se realizaron pruebas para evaluar la influencia sobre la produccion de aerosol de la variacion de la velocidad de flujo de la formulacion lfquida en el paso de flujo del calentador de CAG. El calentador de CAG inclrna un paso de flujo que tema un estrangulamiento de la punta conformada. Se probaron diferentes areas de seccion transversal abiertas del estrangulamiento. En una primera prueba, el calentador de CAG inclrna un paso de flujo de tubena K32EG que tema una longitud de 35 mm y un estrangulamiento de la punta conformada con un area de seccion transversal abierta de 6798 pm2. Una formulacion lfquida que contema 1,5 % de HCl de buprenorfina en 95 % de etanol/5 % de agua se suministro hacia el paso de flujo a velocidades de flujo de 10 pl/s y 20 pl/s. La presion de funcionamiento observada aumento con el aumento de la velocidad de flujo a partir de un promedio de aproximadamente 55 psi a aproximadamente 120 psi con el aumento en la velocidad de flujo. Como se muestra en la Figura 19, para la velocidad de flujo del lfquido de 10 pl/s, el % de recuperacion de HCl de buprenorfina sobre el filtro fue aproximadamente 70 %, y la recuperacion total fue aproximadamente 100 %. Como se muestra en la Figura 20, para la velocidad de flujo del lfquido de 20 pl/s, el % de recuperacion de HCl de buprenorfina sobre el filtro aumento a aproximadamente 80 %, y la recuperacion total fue aproximadamente 100 %.

En otra prueba, el calentador de CAG inclrna un paso de flujo de tubena K32EG que tema una longitud de 35 mm y un estrangulamiento de la punta conformada con un area de seccion transversal abierta de 4968 pm2. Una formulacion lfquida que contema 1,5 % de HCl de buprenorfina en 95 % de etanol/5 % de agua se suministro hacia el paso de flujo a velocidades de flujo de 10 pl/s y 20 pl/s. La presion de funcionamiento observada aumento a partir de un promedio de aproximadamente 80 psi a aproximadamente 180 psi con el aumento en la velocidad de flujo. Como se muestra en la Figura 21, para la velocidad de flujo del lfquido de 10 pl/s, el % de recuperacion de HCl de buprenorfina sobre el filtro fue aproximadamente 86 %, y la recuperacion total fue aproximadamente 100 %. Como se muestra en la Figura 22, para la velocidad de flujo del lfquido de 20 pl/s, el % de recuperacion de HCl de buprenorfina sobre el filtro aumento a aproximadamente 91 %, y la recuperacion total se acerco a 100 %.

En una prueba adicional, el calentador de CAG inclrna un paso de flujo de tubena K32EG que tema una longitud de 35 mm y un estrangulamiento de la punta conformada con un area de seccion transversal abierta de 3257 pm2. Una formulacion lfquida que contema 1,5 % de HCl de buprenorfina en 95 % de etanol/5 % de agua se suministro hacia el paso de flujo a velocidades de flujo de 10 pl/s y 20 pl/s. La presion de funcionamiento observada aumento a partir de un promedio de aproximadamente 130 psi a aproximadamente 250 psi con el aumento en la velocidad de flujo. Como se muestra en la Figura 23, para la velocidad de flujo del lfquido de 10 pl/s, el % de recuperacion de HCl de

buprenorfina sobre el filtro fue hasta aproximadamente 87 %, y la recuperacion total fue aproximadamente 100 %.

Como se muestra en la Figura 24, para la velocidad de flujo del lfquido de 20 pl/s, el % de recuperacion de HCl de

buprenorfina sobre el filtro aumento a aproximadamente 91 %, y la recuperacion total fue aproximadamente 100 %.

Ejemplo 6

Se realizaron pruebas para evaluar la produccion de aerosol mediante el uso de un calentador de CAG con una formulacion lfquida que contema 100 % de agua como el portador y 3 % de cromoglicato sodico. La velocidad de flujo del lfquido fue 20 pl/s. El calentador de CAG inclrna un paso de flujo de tubena K32EG que tema una longitud de 35 mm. Se probaron construcciones de calentadores de CAG sin punta que inclrnan un paso capilar sin estrangulamiento (esto es, que teman el mismo diametro interno a lo largo de su longitud), y pasos capilares con punta que teman un estrangulamiento de la punta conformada con respectivas areas de seccion transversal abiertas de 903 pm2 y 3280 pm2. Como se muestra en la Figura 25, el % de recuperacion de cromoglicato sodico fue aproximadamente 10 % para el paso capilar sin estrangulamiento. El % de recuperacion de cromoglicato sodico aumento significativamente mediante el uso de un CAG con un estrangulamiento en su salida. La mas alta recuperacion de aerosol se midio para el estrangulamiento con la mas pequena area de seccion transversal abierta.

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Los resultados de las pruebas muestran que pueden lograrse altas recuperaciones del aerosol mediante el uso de un portador de 100 % de agua, sobre un amplio intervalo de niveles de potencia aplicada.

En otra prueba comparativa, un aerosol se produjo mediante el uso de un calentador de CAG que inclma un paso de flujo sin estrangulamiento de tubena calibre 35 con la misma formulacion Kquida suministrada a una velocidad de flujo de 20 |jl/s. El diametro aerodinamico mediano de masa promedio (MMAD) de las partfculas de aerosol de cromoglicato sodico fue aproximadamente 1,6 jm. En una prueba comparativa, un aerosol se produjo mediante el uso de un calentador de CAG que inclma un paso de flujo con estrangulamiento de tubena calibre 35 que tema un estrangulamiento de la punta conformada con un diametro interno de aproximadamente 0,002 pulgadas, con la misma formulacion lfquida suministrada a la misma velocidad de flujo. El MMAD promedio de las partfculas de aerosol de cromoglicato sodico fue aproximadamente 0,8 jm, que muestra que el tamano de partfculas disminuye a medida que disminuye el tamano del estrangulamiento. Se plantea la hipotesis de que este resultado se debe a una mas alta velocidad del vapor dentro del diametro interno mas pequeno de la punta del capilar, que produce un mayor esfuerzo de corte de las gotitas arrastradas dentro de la punta, que provoca la formacion de partfculas mas pequenas.

En una prueba comparativa adicional, se evaluo el efecto sobre el tamano de partfculas del aerosol de cromoglicato sodico de anadir una sustancia de baja volatilidad a una formulacion lfquida. La formulacion lfquida contema 100 % de agua como el portador, 3 % de cromoglicato sodico y respectivas concentraciones de 0 %, 5 % y 10 % de glicerol, un compuesto de baja volatilidad. La velocidad de flujo del lfquido fue 10 jl/s. El aerosol se produjo mediante el uso de un calentador de CAG con punta que inclma un paso de flujo de tubena calibre 35 con una punta con estrangulamiento. Los tamanos de MMAD de las partfculas del aerosol de cromoglicato sodico se determino que eran 1,6 jm, 2,2 jm y 3,0 jm para las concentraciones de glicerol de 0 %, 5 % y 10 %, respectivamente.

Ejemplo 7

Se realizaron pruebas para mostrar que los aerosoles de insulina de un tamano conveniente de partfculas de aerosol pueden producirse mediante el uso de modalidades del CAG con punta que incluyen un paso capilar con estrangulamiento. El CAG con punta inclma un paso de flujo que tema una longitud de 35 mm y un estrangulamiento de la punta conformada que tema una longitud de aproximadamente 0,02 pulgadas y un diametro abierto de aproximadamente 0,002 pulgadas. Se probaron dos formulaciones lfquidas diferentes de insulina, la primera formulacion contema HUMULIN R, la cual esta disponible de Eli Lilly y Company, con sede en Indianapolis, Indiana. La formulacion de HUMULIN R tema una concentracion de insulina de 500 unidades/ml. La otra formulacion de insulina fue una formulacion improvisada de 2 % de insulina humana (SIGMA, producto num. 10259, que esta disponible de Sigma-Aldrich, Inc., con sede en San Luis, Misuri) en una solucion acuosa de 90 % de agua/10 % de 0,1 N HCI. La velocidad de flujo de ambas formulaciones lfquidas fue 10 jl/s. Debe apreciarse que cada una de estas formulaciones puede considerarse como un lfquido altamente volatil para los propositos de producir aerosoles con un CAG con punta.

LA TABLA 1 muestra los resultados de la prueba para produccion de aerosol mediante el uso de la formulacion de HUMULIN R para diferentes niveles de potencia aplicada. Se muestran el MMAD de las partfculas del aerosol de insulina y el % de la fraccion de partfculas finas, esto es, el porcentaje del numero total de partfculas de insulina analizadas que tema un tamano de partfculas de menos que aproximadamente 5 jm. El tamano de las partfculas de aerosol se determino mediante el uso de un impactor en cascada MOUDI de multiples etapas, que esta disponible de MSP Corporation, con sede en Shoreview, Minnesota. El impactor en cascada se dispuso aguas abajo de un tubo en forma de L (codo) en comunicacion continua con el extremo de salida del paso de flujo. Las partfculas de insulina en aerosol teman un maximo MMAD de 2,0 jm y un mmimo % de la fraccion de partfculas finas de aproximadamente 81 %. Las Figuras 26 y 27 son microfotograffas con microscopio electronico de barrido a una ampliacion de 7.000 X y 15.000 X, respectivamente, que muestran las partfculas de insulina en aerosol que se produjeron.

TABLA 1

Prueba num.

Insulina Potencia aplicada MMAD % de fraccion de

Formulacion

(vatios) (jm) partfculas finas

1

HUMULIN R 10,0 1,4 86,21

2

HUMULIN R 908 1,5 81,35

3

HUMULIN R 10,1 1,5 85,96

4

HUMULIN R 9,7 2,0 87,22

5

HUMULIN R 9,6 1,8 86,75

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La TABLA 2 muestra los resultados de la prueba para la produccion de aerosol mediante el uso de la formulacion improvisada de insulina. Las partfculas de insulina en aerosol teman un maximo MMAD de 2,1 pm para tres niveles de potencia (11,4; 11,8 y 12,4 vatios) aplicada al calentador. El % de la fraccion de partfculas finas de las partfculas de aerosol estuvo por encima de 50 % para todos los niveles de potencia aplicada.

TABLA 2

Prueba num.

Insulina Formulaciones Potencia aplicada (vatios) MMAD (pm) % de fraccion de partfculas finas

6

Improvisada Formulacion 11,4 1,4 80,6

7

Improvisada Formulacion 11,8 1,1 85,9

8

Improvisada Formulacion 12,4 1,3 82,1

9

Improvisada Formulacion 8,7 2,1 53

Como se explica en la solicitud de patente de Estados Unidos cedida de manera mancomunada num. 10/648.282, el electrodo en el extremo aguas abajo o de salida de la seccion calentada de un CAG sin punta se proporciona con una resistencia electrica predeterminada que provoca que el electrodo se caliente cuando se aplica tension, y de ese modo minimiza un gradiente de temperatura entre la pared del tubo capilar en el extremo aguas abajo de la seccion calentada y el electrodo aguas abajo. La resistividad electrica, el area de seccion transversal, y la longitud del electrodo en el extremo aguas abajo de la seccion calentada pueden seleccionarse para minimizar o eliminar tal gradiente de temperatura e impedir que el electrodo aguas abajo actue como un disipador de calor, que de ese modo minimiza la perdida de calor desde el extremo aguas abajo de la seccion calentada. La resistividad electrica del electrodo aguas abajo que logra el equilibrio optimo de transferencia de calor a lo largo del tubo capilar puede seleccionarse para adaptar los cambios en el perfil termico como una funcion de la velocidad deseada de flujo de fluido y/o vapor a traves del tubo. Sorprendentemente, el CAG con punta puede producir aerosoles que tienen fracciones emitidas y respirables convenientes sin necesidad de un electrodo aguas abajo disenado especialmente.

Ejemplo 8

Se realizaron pruebas para evaluar la produccion de aerosol mediante el uso de un calentador de CAG sin un electrodo de alta resistencia aguas abajo. Las pruebas se llevaron a cabo mediante el uso de un electrodo de Cu-Be enchapado en oro aguas abajo unido directamente a un paso de flujo de tubena K32EG que tema una longitud de 25 mm y un estrangulamiento de la punta conformada con un area de seccion transversal abierta de 2582 pm2. Una formulacion lfquida que contema 1,5 % de HCl de buprenorfina en 95 % de etanol/5 % de agua se suministro hacia el paso de flujo a una velocidad de flujo de 10 pl/s. Como se muestra en la Figura 28, el % de recuperacion de HCl de buprenorfina sobre el filtro vario de aproximadamente 80 % a aproximadamente 94 %, y la recuperacion total fue aproximadamente 100 %, sobre un amplio intervalo de potencia aplicada de aproximadamente 5 vatios a aproximadamente 9,7 vatios. En una segunda prueba, la longitud del paso capilar fue 35 mm. Como se muestra en la Figura 29, el % de recuperacion de HCl de buprenorfina sobre el filtro vario de aproximadamente 85 % a aproximadamente 94 %, y la recuperacion total fue aproximadamente 100 %, sobre un intervalo de potencia aplicada de aproximadamente 7 vatios a aproximadamente 9 vatios.

Mediante la union de un electrodo de un buen conductor electrico, tal como Cu-Be, directamente al paso de flujo de un material, tal como acero inoxidable que tiene una mas alta resistencia que el electrodo, pueden simplificarse la fabricacion de los calentadores de CAG con puntas y/o disminuirse los costos de produccion.

Ejemplo 9

Se ha determinado que el CAG con punta puede proporcionar la produccion de aerosol deseada para varias formulaciones que contienen medicamentos sobre un amplio intervalo de niveles de potencia del calentador. Se realizaron pruebas para evaluar las recuperaciones del aerosol a niveles disminuidos de potencia aplicada. El calentador de CAG inclrna un paso de flujo de tubena K32EG que tema una longitud de 25 mm y un estrangulamiento de la punta conformada con un area de seccion transversal abierta de 2400 pm2. El calentador de

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CAG no inclma un electrodo de alta resistencia aguas abajo. Una formulacion Ifquida que contema 1,5 % de HCl de buprenorfina en 95 % de etanol/5 % de agua se suministro hacia el paso de flujo a una velocidad de flujo de 20 jl/s. La cantidad minima de potencia suministrada requerida para completar la vaporizacion de esta formulacion puede calcularse que es aproximadamente 16 vatios. Como se muestra en la Figura 30, sin embargo, el % de recuperacion de HCl de buprenorfina sobre el filtro vario de aproximadamente 70 % a aproximadamente 90 %, y la recuperacion total fue aproximadamente 100 %, sobre un amplio intervalo de potencia aplicada de aproximadamente 6 vatios a 17 vatios. En consecuencia, los resultados de la prueba muestran que los calentadores de CAG que inclrnan un paso de flujo con estrangulamiento proporcionaron recuperaciones convenientes del aerosol a niveles de potencia tan bajos como aproximadamente 35 % del valor calculado para que se produzca el 100 % de la vaporizacion.

Mediante la provision de la capacidad de producir recuperaciones convenientes del aerosol a niveles de potencia mas bajos que los esperados, los calentadores de CAG que incluyen un paso de flujo con estrangulamiento proporcionan, ademas, la capacidad de producir mayores dosis de formulaciones lfquidas, tal como una dosis mas grande de medicamentos, por ejemplo, dosis de 40 jL en funcion de dosis de 20 jL con un paso de flujo sin estrangulamiento. Por ejemplo, debido a la capacidad para generar las recuperaciones deseadas del aerosol a menores niveles de potencia, pueden vaporizarse mas altas velocidades de flujo de las formulaciones lfquidas en un tiempo de suministro preestablecido. Ademas, los calentadores de CAG proporcionan la capacidad de producir una dosis dada de una formulacion lfquida, por ejemplo, una dosis de 20 jL de un medicamento mediante el uso de un menor suministro de energfa, por ejemplo, batenas de menores dimensiones y peso.

Los resultados de la prueba descrita en los Ejemplos 8 y 9 e ilustrados en las Figuras 28-30 muestran ventajas inesperadas del CAG con punta. Se obtuvieron muy altas recuperaciones en el filtro en cada uno de esos ejemplos sobre un amplio intervalo de la potencia aplicada. Estos incluyen un intervalo de potencia de 5 a aproximadamente 9,75 amperes como se ilustra en la Figura 28 y un intervalo de 6 a 17 amperes como se ilustra en la Figura 30. Un intervalo de potencia mas pequeno pero aun significativamente expandido se ilustra en la Figura 29.

Una ventaja inesperada del CAG con punta es que la cantidad de energfa necesaria para vaporizar el lfquido en el CAG fue menor que la que se habfa predicho sobre una base teorica. Por ejemplo, en la Figura 28, la cantidad de potencia necesaria calculada teoricamente para vaporizar la formulacion lfquida particular era aproximadamente 8 vatios. Sorprendentemente se observaron altas recuperaciones con una potencia aplicada de tan poco como 5 vatios, un nivel de potencia cerca del 30 % por debajo del nivel de potencia calculado para obtener 100 % de vaporizacion. Similares resultados se obtuvieron para los experimentos realizados e ilustrados en las Figuras 29 y 30. Se deduce que cuando el CAG con punta se incorpora en un generador portatil de aerosol, potencialmente pueden disminuirse los requisitos de potencia para el funcionamiento y asf la capacidad de la batena. Una capacidad de la batena reducida pero aun aceptable podna conducir a un diseno mas compacto de los inhaladores portatiles. Otra ventaja es que el sistema de control usado en un generador de aerosol que incorpora un CAG con punta puede simplificarse dado que este no necesita tener la capacidad de mantener la potencia suministrada al calentador dentro de un intervalo extremadamente estrecho. Se deduce que los circuitos de control y los procesos asociados pueden ser menos complejos y potencialmente menos caros para disenar y fabricar inhaladores que incorporan un CAG con punta.

La Figura 25 muestra que se obtuvieron rendimientos del filtro relativamente bajos con el uso de un CAG sin estrangulamiento sobre un intervalo de potencia muy amplio. Los CAG con punta, por otro lado, fueron capaces de proporcionar sustancialmente mas altos rendimientos en el filtro que vanan de aproximadamente 40 % a aproximadamente 80 % sobre no solamente un amplio intervalo de potencia sino, ademas, un intervalo de potencia tan bajo como aproximadamente 5 vatios el cual esta muy por debajo de la cantidad calculada de potencia de 16 vatios para vaporizar completamente la formulacion lfquida. Se apreciara facilmente que el CAG con punta ofrece considerable flexibilidad en el diseno y la fabricacion de los inhaladores usados para suministrar formulaciones lfquidas en forma de aerosol.

Aunque la invencion se ha ilustrado y descrito de acuerdo con las modalidades preferidas, se reconoce que pueden hacerse variaciones y cambios en la misma sin apartarse de la invencion como se establece en las reivindicaciones.

Claims (16)

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   REIVINDICACIONES:

   1. Un metodo para producir un aerosol con un generador de aerosol que comprende:

   un paso de flujo (20) que incluye un extremo de entrada (21), un extremo de salida (29) y una primera seccion de flujo (24);

   un estrangulamiento (60) (260) (360) en el extremo de salida (29) del paso de flujo, el estrangulamiento define una segunda seccion de flujo (66) (366) del paso de flujo (20) aguas abajo de la primera seccion de flujo (24); y

   un calentador (32, 34) dispuesto a lo largo de la primera seccion de flujo el cual se adapta para calentar el lfquido en la primera seccion de flujo (24) para producir vapor en la primera seccion de flujo (24) que se expulsa desde el extremo de salida (29),

   en donde el paso de flujo (20) comprende una estructura laminada que incluye una primera pieza que tiene una superficie en la cual se forma una ranura o canal, y una segunda pieza que se adapta para cubrir la ranura o canal para definir el paso de flujo (20),

   el metodo comprende:

   suministrar un lfquido al extremo de entrada (21) del paso de flujo (20) que incluye el extremo de salida (29), la primera seccion de flujo (24) y el estrangulamiento (60) (260) (360) en el extremo de salida (29), el estrangulamiento define una segunda seccion de flujo (66) (366) del paso de flujo aguas abajo de la primera seccion de flujo; y

   calentar el lfquido en la primera seccion de flujo (24) para producir vapor en la primera seccion de flujo (24) el cual se expulsa con gotitas de lfquido desde el extremo de salida (29) por lo cual las gotitas del lfquido expulsado se dividen en gotitas mas pequenas.
2. 2. Un metodo de conformidad con la reivindicacion 1, que incluye: suministrar energfa al calentador (32, 34) con un suministro de energfa; y controlar en funcionamiento del suministro de energfa con un controlador (16) para suministrar una cantidad efectiva de energfa al calentador para calentar la formulacion lfquida en la primera seccion de flujo (24) para producir un vapor que se expulsa desde el extremo de salida (29).
3. 3. Un metodo de conformidad con la reivindicacion 1 o 2, en donde la primera seccion de flujo (24) del paso de flujo (20) tiene una primera area de seccion transversal que es mayor que una segunda area de seccion transversal de la segunda seccion de flujo (66) (366) del paso de flujo en el extremo de salida (29), y la relacion de la primera area de seccion transversal a la segunda area de seccion transversal es de aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 30:1.
4. 4. Un metodo de conformidad con la reivindicacion 1, 2 o 3, en donde el paso de flujo (20) es un primer tubo de dimensiones capilares (25) (225) y el estrangulamiento (60) (360) es un segundo tubo de dimensiones capilares (160) dimensionado para encajar dentro del primer tubo de dimensiones capilares.
5. 5. Un metodo de conformidad con la reivindicacion 4, en donde el estrangulamiento (60) (260) (360) tiene una longitud de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 10 mm, o de aproximadamente 3 mm a aproximadamente 6 mm.
6. 6. Un metodo de conformidad con la reivindicacion 4 o 5, en donde la segunda seccion de flujo (66, 366) tiene un diametro de aproximadamente 0,025 mm (0,001 pulgadas) a aproximadamente 0,25 mm (0,01 pulgadas).
7. 7. Un metodo de conformidad con cualquier reivindicacion anterior, en donde el paso de flujo (20) y el estrangulamiento (60) (260) (360) son del mismo material o de un material diferente, seleccionandose el material del grupo que consiste de metales, ceramicas, vidrios, plasticos, polfmeros y sus combinaciones.
8. 8. Un metodo de conformidad con cualquier reivindicacion anterior, en donde la segunda seccion de flujo (66) (366) tiene una seccion transversal redonda o no redonda.
9. 9. Un metodo de conformidad con cualquier reivindicacion anterior, en donde el paso de flujo (20) y el estrangulamiento (60) (260) (360) son de un material metalico.
10. 10. Un metodo de conformidad con cualquier reivindicacion anterior, en donde la primera seccion de flujo (24) y la segunda seccion de flujo (66) (366) del paso de flujo son de dimensiones capilares.
11. 11. Un metodo de conformidad con cualquier reivindicacion anterior, en donde el paso de flujo (20) tiene una dimension transversal maxima de aproximadamente 0,025 mm a aproximadamente 0,25 mm.
12. 12. Un metodo de conformidad con cualquier reivindicacion anterior, en donde las multiples piezas del paso de flujo se moldean, se funden o se maquinan.
13. 13. Un metodo de conformidad con cualquier reivindicacion anterior, en donde el paso de flujo (20) es de dimensiones capilares y comprende un tubo capilar (25) (225), un cuerpo monolftico (325), o una estructura laminada.
14. 14. Un metodo de conformidad con cualquier reivindicacion anterior, en el cual el generador de aerosol es un 5 generador portatil de aerosol y comprende, ademas, una boquilla (18) en comunicacion continua con el extremo de

    salida (29) del paso de flujo (20) a traves del cual un usuario puede aspirar el aerosol desde el generador de aerosol.
15. 15. Un metodo de conformidad con cualquier reivindicacion anterior, en el cual el generador de aerosol incluye una fuente de lfquido (12) en comunicacion continua con el extremo de entrada (21) del paso de flujo (20), la fuente de

    10 lfquido (12) contiene una formulacion lfquida que incluye un medicamento.
16. 16. Un metodo de conformidad con la reivindicacion 15, en el cual el generador de aerosol comprende, ademas: un suministro de energfa; y

    una valvula (14) dispuesta entre la fuente de lfquido (12) y el paso de flujo (20);

    y en el cual el metodo comprende, ademas, controlar el flujo de lfquido desde la fuente de lfquido hacia la entrada y 15 el suministro de potencia desde el suministro de energfa al calentador para mantener el calentador en un intervalo de temperaturas efectivo para vaporizar el lfquido en el paso de flujo (20) mediante el uso de un controlador (16) operable para accionar la valvula (14) para controlar el flujo del lfquido desde la fuente de lfquido (12) hacia el extremo de entrada (21) del paso de flujo (20) y para controlar el suministro de potencia desde el suministro de energfa hacia el calentador (32, 34).