ES2546797T3 - Multímeros Zcytor17 receptores de citocinas - Google Patents
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Abstract
Un receptor de citocinas multimérico o heterodimérico aislado que comprende: un primer polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos que tiene al menos un 90 por ciento de identidad de secuencia con los restos 20-649 de SEC ID Nº: 109 y un segundo polipéptido que comprende los restos 28-429 de SEC ID Nº: 7; en donde el receptor de citocinas multimérico o heterodimérico se une a un ligando que comprende los restos 27- 164 de SEC ID Nº: 2.
Description
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que contiene las células cancerosas a la formulación del receptor de citocina multimérico o heterodimérico; en el que el receptor de citocina multimérico o heterodimérico destruye las células. El receptor de citocina multimérico o heterodimérico puede conjugarse también con una toxina.
5 La presente invención también proporciona un anticuerpo (como se define en las reivindicaciones) que se une específicamente a un receptor de citocina multimérico o heterodimérico como se describe en el presente documento. El anticuerpo puede ser un anticuerpo policlonal, un anticuerpo monoclonal murino, un anticuerpo humanizado derivado de un anticuerpo monoclonal murino, un fragmento de anticuerpo, un anticuerpo neutralizante o un anticuerpo monoclonal humano. El anticuerpo o fragmento de anticuerpo puede unirse específicamente a un receptor de citocina multimérico o heterodimérico de la presente invención y un domino de unión a citocina de un receptor de citocina de clase I, como se define en las reivindicaciones. El anticuerpo puede incluir adicionalmente un radionúclido, una enzima, un sustrato, un cofactor, un marcador fluorescente, un marcador quimioluminiscente, una etiqueta peptídica, una partícula magnética, un fármaco o una toxina.
15 La presente memoria descriptiva describe la inhibición de la proliferación o diferenciación, inducidas por zcytor17lig, de células hematopoyéticas y células progenitoras hematopoyéticas. El procedimiento incluye cultivar células de médula ósea o de sangre periférica con una composición que comprenda a una cantidad de un receptor de citocina multimérico o heterodimérico soluble que comprenda un polipéptido del receptor de citocina que comprenda del resto de aminoácido 20 al resto de aminoácido 227 de la SEC ID Nº: 111 y un domino de unión a citocina de un receptor de citocina de clase I suficiente para reducir la proliferación o diferenciación de las células hematopoyéticas
o de sangre periférica en la médula ósea en comparación con las células de médula ósea o de sangre periférica cultivadas en ausencia del receptor de citocina multimérico o heterodimérico soluble. Las células hematopoyéticas y las células progenitoras hematopoyéticas pueden ser células linfoides, tal como macrófagos o linfocitos T.
25 La presente memoria descriptiva describe la reducción de la inflamación inducida por zcytor17lig. El procedimiento incluye administrar a un mamífero, con inflamación, una cantidad de una composición que comprenda del resto de aminoácido 20 al resto de aminoácido 227 de la SEC ID Nº: 111 y un domino de unión a citocina del receptor de citocina de clase I suficiente para reducir la inflamación.
La presente memoria descriptiva describe la supresión de una respuesta inflamatoria en un mamífero con inflamación. El procedimiento incluye (1) determinar un nivel de una molécula inflamatoria; (2) administrar una composición que comprenda del resto de aminoácido 20 al resto de aminoácido 227 de la SEC ID Nº: 111 y un dominio de unión a citocina de un receptor de citocina de clase I en un vehículo farmacéuticamente aceptable; (3) determinar un nivel de post-administración de la molécula antiinflamatoria; (4) comparar el nivel de la molécula
35 inflamatoria en la etapa (1) con el nivel de la molécula inflamatoria en la etapa (3), en el que una ausencia de aumento o una disminución del nivel de la molécula inflamatoria es indicativo de supresión de una respuesta inflamatoria.
La presente memoria descriptiva describe la inhibición de la proliferación o diferenciación, inducida por zcytor17lig, de células hematopoyéticas y células progenitoras hematopoyéticas. El procedimiento incluye cultivar células de médula ósea o de sangre periférica con una composición que comprenda del resto de aminoácido 20 al resto de aminoácido 227 de la SEC ID Nº: 111 y un domino de unión a citocina de un receptor de citocina de clase I en un vehículo farmacéuticamente aceptable suficiente para reducir la proliferación o diferenciación de las células hematopoyéticas en la médula ósea o de las células de sangre periférica en comparación con las células de médula
45 ósea o de sangre periférica cultivadas en ausencia del receptor de citocina multimérico o heterodimérico soluble. Las células hematopoyéticas y las células progenitoras hematopoyéticas pueden ser células linfoides, tales como macrófagos o linfocitos T.
La presente memoria descriptiva describe la reducción de la inflamación inducida por zcytor17lig. El procedimiento incluye administrar a un mamífero, con inflamación, una cantidad de una composición que comprenda del resto de aminoácido 20 al resto de aminoácido 227 de la SEC ID Nº: 111 y un domino de unión a citocina de un receptor de citocina de clase I en un vehículo farmacéuticamente aceptable suficiente para reducir la inflamación.
La presente memoria descriptiva describe la supresión de una respuesta inflamatoria en un mamífero con
55 inflamación. El procedimiento incluye (1) determinar un nivel de una molécula inflamatoria; (2) administrar una composición que comprenda un receptor de citocina multimérico o heterodimérico que comprenda del resto de aminoácido 20 al resto de aminoácido 227 de la SEC ID Nº: 111, en un vehículo farmacéuticamente aceptable; (3) determinar un nivel de post-administración de la molécula inflamatoria; (4) comparar el nivel de la molécula inflamatoria en la etapa (1) con el nivel de la molécula inflamatoria en la etapa (3), en el que una ausencia de aumento o una disminución en el nivel de la molécula inflamatoria es indicativo de supresión de una respuesta inflamatoria.
La presente memoria descriptiva describe el tratamiento de un mamífero que padece una enfermedad inflamatoria en la que zcytor17lig desempeña una función. El procedimiento incluye administrar, al mamífero, un antagonista de 65 zcytor17lig, de tal manera que la inflamación se reduzca, en el que el antagonista es un receptor de citocina multimérico o heterodimérico soluble que comprende del resto de aminoácido 20 al resto de aminoácido 227 de la
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evaluar la calidad del ARN usado para las bibliotecas, los ADNc internos se analizaron según el tamaño medio del inserto mediante PCR con oligos vectores que eran específicos de las secuencias del vector para una biblioteca de ADNc individual; (2) La estandarización de la concentración del ADNc en las muestras del panel se consiguió usando procedimientos de PCR estándar para amplificar la alfa tubulina de longitud completa o el ADNc de G3PDH 5 usando un oligo vector en 5’: ZC14,063 (SEC ID Nº 48) y el oligocebador específico de la alfa tubulina en 3' ZC17,574 (SEC ID Nº 49) o el oligo cebador específico de 3’ G3PDH ZC17,600 (SEC ID Nº 50); y (3) se envió una muestra para secuenciar para comprobar la posible contaminación con AND ribosómico o mitocondrial. El panel se fijó en un formato de 96 pocillos que incluyó una muestra control para ADN genómico de ratón (Clontech, Palo Alto, CA). Cada pocillo contenía aproximadamente ,2-100 pg/µl de ADNc. La PCR se fijó usando oligos ZC38,065 (SEC 10 ID Nº 51) y ZC38,068 (SEC ID Nº 52), TaKaRa Ex Taq™ (TAKARA Shuzo Co LTD, Biomedicals Group, Japón) y pigmento Rediload (Research Genetics, Inc., Huntsville, AL). La amplificación se llevó a cabo del siguiente modo: 1 ciclo a 94ºC durante 5 minutos; 5 ciclos de 94 ºC durante 30 segundos, 68 ºC durante 30 segundos; 35 ciclos de 94 ºC durante 30 segundos, 56 ºC durante 30 segundos y 72 ºC durante 30 segundos, seguido de 1 ciclo a 72 ºC durante 5 minutos. Aproximadamente 10 µl del producto de reacción de la PCR se sometieron a electroforesis 15 estándar en gel de agarosa usando un gel de agarosa al 4 %. El tamaño correcto previsto del fragmento de ADN se observó en cerebro, células CD90+, dendríticas, embriones, MEWt#2, línea celular de próstata-Tivak, glándula salivar, piel y testículos.
El fragmento de ADN para piel y testículos se escindió y purificó usando el kit Gel Extraction (Qiagen, Chatsworth,
20 CA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los fragmentos se confirmaron mediante secuenciación para mostrar que, de hecho, eran zcytor17 de ratón.
Tabla 6
- Tejido/Línea celular
- Nº de muestras Tejido/Línea celular Nº de muestras
- 229
- 1
- 7F2
- 1
- Adipositos-amplificado
- 1
- aTC1,9
- 1
- Cerebro
- 4
- CCC4
- 1
- CD90+ Amplificado
- 1
- OC10B
- 1
- Dendrítica
- 1
- De embrión
- 1
- Corazón
- 2
- Riñón
- 3
- Hígado
- 2
- Pulmón
- 2
- MEWt#2
- 1
- P388D1
- 1
- Páncreas
- 1
- Placenta
- 2
- Línea celular de próstata-Jakotay
- 1
- Línea celular de próstata-Nelix
- 1
- Línea celular de próstata-Paris
- 1
- Línea celular de próstata-Torres
- 1
- Línea celular de próstata-Tuvak
- 1
- Glándula salival
- 2
- Músculo esquelético
- 1
- Piel
- 2
- Intestino delgado
- 1
- Músculo liso
- 2
- Bazo
- 2
- Estómago
- 1
- Testículos
- 3
- Timo
- 1
25 Ejemplo 27: Expresión de Zcytor17 humano en varios tejidos usando RT/PCR cuantitativo en tiempo real
A. Cebadores y sondas para Zcytor17, OSMRbeta y Zcytor17lig humanos para RT-PCR cuantitativa y convencional
La RT-PCR cuantitativa en tiempo real usando el sistema de detección de secuencia ABI PRISM 7900 PE Applied 30 Biosystems, Inc., Foster City, CA) se ha descrito anteriormente (véase, Heid, C.A. y col., Genome Research 6:986994, 1996; Gibson, U.E.M. y col., Genome Research 6:995-1001, 1996; Sundaresan, S. y col., Endocrinology
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- Piel fetal
- 1 Próstata SM 2
- Corazón
- 2 PBMC CD3+ seleccionados estimulados con ionomicina + PMA 1
- K562 (ATCC # CCL-243)
- 1 HPVS (ATCC # CRL-2221) -seleccionado 1
- Riñón
- 1 Corazón 1
- Hígado
- 1 Hipófisis 1
- Pulmón
- 1 Placenta 2
- Ganglios linfáticos
- 1 Glándula salival 1
- Melanoma;
- 1 HL60 (ATCC # CCL-240) 3
- Páncreas
- 1 Plaquetas 1
- Hipófisis
- 1 HBL-100 1
- Placenta
- 1 Mesangial renal 1
- Próstata
- 1 Linfocitos T 1
- Recto
- 1 Neutrófilos 1
- Glándula salival
- 1 MPC 1
- Músculo esquelético
- 1 Hut-102 (ATCC # TIB-162) 1
- Intestino delgado
- 1 Endotelial 1
- Médula espinal
- 1 HepG2 (ATCC # HB-8065) 1
- Bazo
- 1 Fibroblastos 1
- Estómago
- 1 E. Histo 1
- Testículos
- 2
- Timo
- 1
- Tiroides
- 1
- Tráquea
- 1
- Útero
- 1
- Tumor de esófago
- 1
- Tumor gástrico
- 1
- Tumor renal
- 1
- Tumor hepático
- 1
- Tumor pulmonar
- 1
- Tumor ovárico
- 1
- Tumor rectal
- 1
- Tumor de útero
- 1
C. Análisis de la expresión de zcytoR17 mediante PCR y Northern
Anotar los tipos celulares y las condiciones de crecimiento que afectan a la expresión del receptor es un medio útil 5 de elucidar su función y predecir una fuente de ligando. Con este fin, mediante PCR se analizó una amplia variedad de tipos de tejido y de células. Se usó la polimerasa termoestable Advantage II™ (Clontech, La Jolla, CA) con los cebadores oligonucleotídicos ZC29,180 (SEC ID Nº 22) y ZC29,179 (SEC ID Nº 82) y 1-10 ng de los diversos moldes de ADNc indicados más adelante para 30 ciclos de amplificación de (94°C, 30 s.; 66°C, 20 s.; 68°C, 1 min. 30 s). Tras esto, el 20 % de cada reacción se pasó por geles de agarosa al 0,8 %, TAE/bromuro de etidio y se 10 visualizaron con luz UV. Después, las muestras se puntuaron en base a la intensidad de la señal. Véase la Tabla 14 a continuación.
Tabla 14
- Células y condiciones
- Puntuación 0-5
- Hel estimuladas con PMA
- 0
- U937
- 3
- MCF-7
- 0
- HuH7
- 1
- Folículos humanos
- 0
- HT-29
- 0
- HEPG2
- 0
- HepG2 estimuladas con IL6
- 0
- Endotelial dérmica humana
- 0
- Endotelial venosa humana
- 0
- CD4+ humanos
- 0
- BEWO
- 0
- CD 19+ humanos
- 1
- PBMC humanas estimuladas con PHA, PMA, ionomicina, IL2, IL4, TNFα 24 horas
- 0
- PBMC humanas estimuladas con LPS, PWM, IFNγ, TNFα, 24 horas
- 0
- PBMC humanas a todas las condiciones anteriores durante 48 horas
- 4
- HUVEC p.2
- 4
- RPMI1788
- 0
- TF1
- 0
- Linfocitos T de bazo de mono estimulados con PMA, ionomicina
- 0
- Epitelio prostático humano HPV transformado
- 5
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líneas celulares, observándose el mayor efecto en las células A549 (por 5) y menor producción de IL-8 en las células U2OS, por 2. Se produjo un ligero efecto sobre la producción de MCP-1 por parte de las células DU145 y U2OS cuando se cultivaron con el ligando de zcytor17.
5 B. Producción de citocinas por las líneas celulares epiteliales humanas normales cultivadas con zcytor17lig humano
Además de las líneas celulares epiteliales humanas, también se analizaron las celulares epiteliales bronquiales humanas normales (NHBE, Clonetics). Las células se sembraron en placas a una densidad de 1 x 105 células por pocillo en una placa de 24 pocillos y se cultivaron con reactivos de ensayo; 1000 ng/ml, 100 ng/ml and 10 ng/ml del
10 ligando de zcytor17 (A760F), 10 ng/ml de TNFa, 10 ng/ml de OSM, 10 ng/ml de IFNa, 10 ng/ml de TGFb o 10 ng/ml de linfotactina. Los sobrenadantes se recolectaron a las 24 y 48 horas y se analizó la presencia de citocinas: IL-6, IL8, MCP-1, MIP-1a, RANTES y Eotaxina. Las citocinas se analizaron como se ha descrito anteriormente. La producción de citocinas (pg/ml) para cada línea celular en las muestras de 48 horas se muestra a continuación en la Tabla 18.
15
Tabla 18
IL-6 pg/ml
A549 DU145 SkLu1 U2OS NHBE
r17L 1000ng/ml
24,5
56,3
32,1
25,2
64,5
r171L 100ng/ml
25,0
65,0
31,0
25,4
50,2
r17L 10ng/ml
24,8
51,8
30,2
25,3
54,3
TNFa
272,9
355,4
437,5
36,1
299,3
OSM
26,4
73,5
112,4
25,6
80,4
IFNa
24,6
109,3
33,7
26,4
52,4
TGFb
24,4
102,6
42,7
27,8
268,9
control
24,5
36,3
29,9
25,2
47,9
IL-8 pg/ml
A549 DU145 SkLu1 U2OS NHBE
r17L 1000ng/ml
35,0
243,3
45,6
18,6
402,0
r171L 100ng/ml
31,0
290,7
40,1
21,3
296,0
r17L 10ng/ml
30,4
240,4
33,4
18,9
361,8
TNFa
2809,3
2520,9
1385,2
784,9
1486,3
OSM
37,8
60,6
68,0
22,5
494,6
IFNa
18,9
315,3
39,5
33,1
231,6
TGFb
9,9
77,5
19,6
88,9
246,9
control
10,9
238,0
38,0
39,7
315,8
MCP-1 pg/ml
A549 DU145 SkLu1 U2OS NHBE
r17L 1000ng/ml
nd
nd
149,1
81,0
nd
r171L 100ng/ml
nd
nd
130,6
81,9
nd
r17L 10ng/ml
nd
nd
111,7
49,1
nd
TNFa
nd
22,1
2862,6
1104,7
nd
OSM
nd
17,2
448,2
85,8
nd
IFNa
nd
nd
131,7
10,5
nd
TGFb
nd
1,7
54,5
27,6
nd
control
nd
nd
113,0
1,7
nd
nd = No detectado
Las células DU145 produjeron IL-6 en respuesta al ligando de zcytor17, de modo que se repiten los resultados anteriores del Ejemplo 43A. No obstante, solo A549 y U2OS tuvieron respuestas de IL-8 similares a las observadas 20 en el Ejemplo 43A. Las células SkLul and U2OS produjeron MCP-1 en respuesta al ligando de zcytor17. La producción de citocinas por las células NHBE fue insignificante en comparación con los controles.
C. Producción de citocinas por las líneas celulares epiteliales humanas en estado de enfermedad co-cultivadas con zcytor17lig humano e IFN gamma
25 Las células se sembraron en placas a una densidad de 2 x 105 células por pocillo en una placa de 24 pocillos y se co-cultivaron con 10 ng/ml de IDN-gamma +/-ligando de zcytor17 a 100 ng/ml, 10 ng/ml o 1 ng/ml. Los sobrenadantes se recolectaron a las 24 y 48 horas y se analizó la presencia de IL-8 y MCP-1 como se ha descrito anteriormente. La producción de citocinas (pg/ml) para cada línea celular en las muestras de 24 horas se muestra a
30 continuación en la Tabla 19.
Tabla 19
100
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-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4
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