ES2544988T3 - Procedimiento de obtención de la forma cristalina A del Febuxostat - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de obtención de la forma cristalina A del Febuxostat, ácido 2-[3-ciano-4-(2-i-butoxi)fenil]-4-metil-5- tiazolcarboxílico que comprende las siguientes etapas: a) Disolución del Febuxostat en un disolvente elegido del grupo consistente en acetato de etilo, acetato de isopropilo y formiato de etilo en una proporción de 5 a 60 ml de disolvente por gramo de soluto, a una temperatura comprendida entre 50ºC y la temperatura de ebullición de la disolución; b) Formación de cristales manteniendo la disolución resultante de la etapa a) a una temperatura comprendida entre 45ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla durante un período comprendido entre 1 y 24 horas, cuando el disolvente es acetato de etilo o acetato de isopropilo; y c) Aislamiento de la forma cristalina A del Febuxostat por enfriamiento a temperatura ambiente de: c.1.) la suspensión resultante de la etapa b), manteniéndose así durante un período comprendido entre 3 y 15 horas; o c.2.) la disolución resultante de la etapa a), sin pasar por la etapa b), manteniéndose en agitación durante un período comprendido entre 3 y 24 horas, cuando el disolvente es formiato de etilo; seguido de filtración y secado.
Description
E11732442
10-08-2015
Procedimiento de obtención de la forma cristalina A del Febuxostat
5 La presente invención se refiere a un procedimiento de obtención de la forma cristalina A del Febuxostat (Acido 2-[3ciano-4-(2-i-butoxi)fenil]-4-metil-5-tiazolcarboxílico). El Febuxostat es un inhibidor de la xantina oxidasa indicado en el tratamiento de la hiperuricemia. Su fórmula estructural es
10
H3C
15 S imagen7 HOOC
CN
20 Febuxostat
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
25 La solicitud de patente EP1020454 describe las formas polimórficas A, B, C, D y G del Febuxostat y su proceso de obtención por cristalización del producto en una mezcla de metanol/agua, dependiendo de las condiciones de concentración y temperatura. El proceso también incluye la obtención de una forma amorfa. Con el mismo diagrama de fases se pueden llegar a conseguir los seis polimorfos distintos.
30 Sin embargo, en diversas pruebas efectuadas por los solicitantes se ha comprobado que la obtención de la forma A según los procedimientos de la solicitud de patente EP1020454 es difícilmente reproducible, y además pueden aparecer contaminaciones de otras formas u obtenerse formas no deseadas.
Por todo ello es necesario conseguir un procedimiento de obtención de la forma cristalina A del Febuxostat que 35 curse con buen rendimiento y proporcione una mayor pureza.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona un nuevo procedimiento industrial de obtención de la forma cristalina A del Febuxostat con
40 excelente rendimiento y mayor pureza, gracias a la utilización de un único disolvente no tóxico y de bajo punto de ebullición.
Al utilizar un único disolvente para la obtención de la forma A en unas condiciones determinadas, se obtiene de forma consistente la forma A, ya que su obtención no depende de la proporción de distintos disolventes.
45 A diferencia de la patente del estado de la técnica, en el procedimiento de la presente invención la temperatura y las condiciones de secado no influyen en las características de la forma cristalina que se obtiene, puesto que utilizando los disolventes de la invención se obtiene la forma A de manera consistente.
La presente invención tiene por objeto proporcionar un procedimiento de obtención de la forma cristalina A del Febuxostat, que comprende las siguientes etapas:
55 a) Disolución del Febuxostat en un disolvente elegido del grupo consistente en acetato de etilo, acetato de isopropilo y formiato de etilo en una proporción de 5 a 60 ml de disolvente por gramo de soluto, a una temperatura comprendida entre 50ºC y la temperatura de ebullición de la disolución;
b) Formación de cristales manteniendo la disolución resultante de la etapa a) a una temperatura comprendida
60 entre 45ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla durante un período comprendido entre 1 y 24 horas, cuando el disolvente es acetato de etilo o acetato de isopropilo; y
c) Aislamiento de la forma cristalina A del Febuxostat por enfriamiento a temperatura ambiente de:
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E11732442
10-08-2015
c.1.) la suspensión resultante de la etapa b), manteniéndose así durante un período comprendido entre 3 y 15 horas; o c.2.) la disolución resultante de la etapa a), sin pasar por la etapa b), manteniéndose en agitación durante un período comprendido entre 3 y 24 horas, cuando el disolvente es formiato de etilo;
5 seguido de filtración y secado.
En una realización preferida, en la etapa a) la proporción de disolvente por gramo de soluto es de 10 a 50 ml. En otra realización preferida, en la etapa b) el período de cristalización está comprendido entre 3 y 15 horas.
10 En otra realización preferida, en la etapa c.1.) el período está comprendido entre 8 y 10 horas.
En otra realización preferida, en la etapa c.2.) el período de agitación está comprendido entre 3 y 15 horas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
15 FIG. 1. Muestra el diagrama de difracción de rayos X de la forma cristalina A en polvo del Febuxostat obtenida por el procedimiento de la presente invención. La intensidad, en ordenadas, se expresa en escala lineal de cuentas. La abscisa corresponde al ángulo 2θº.
20 FIG. 2. Muestra el espectro de IR, registrado en un comprimido de KBr, de la forma cristalina A del Febuxostat obtenida por el procedimiento de la presente invención.
EJEMPLOS
25 Ejemplo 1: Preparación de la forma A del ácido 2-[3-ciano-4-(2-i-butoxi)fenil]-4-metil-5-tiazolcarboxílico (Febuxostat) en acetato de etilo
Se añaden 100 ml de acetato de etilo a 10.0 g de ácido 2-[3-ciano-4-(2-i-butoxi)fenil]-4-metil-5-tiazolcarboxílico. Se calienta a reflujo hasta completa disolución. Se enfría la solución hasta 60ºC observándose aparición de precipitado
30 durante el enfriamiento. Se calienta la mezcla a 65ºC y se mantiene a esta temperatura durante 3h. Se enfría a temperatura ambiente, se mantienen estas condiciones durante 10h y se filtra el sólido. Se seca el producto a 65ºC y vacío durante 15h. Se obtienen 7.9g de Febuxostat en forma A pura.
Ejemplo 2: Preparación de la forma A del ácido 2-[3-ciano-4-(2-i-butoxi)fenil]-4-metil-5-tiazolcarboxílico (Febuxostat) 35 en acetato de isopropilo
Se añaden 400 ml de acetato de isopropilo a 10.0 g de ácido 2-[3-ciano-4-(2-i-butoxi)fenil]-4-metil-5-tiazolcarboxílico. Se calienta a reflujo hasta completa disolución. Se enfría la solución hasta 60ºC observándose aparición de precipitado durante el enfriamiento. Se calienta la mezcla a 65ºC y se mantiene a esta temperatura durante 3h. Se
40 enfría a temperatura ambiente, se mantienen estas condiciones durante 10h y se filtra el sólido. Se seca el producto a 65ºC y vacío durante 15h. Se obtienen 7.9g de Febuxostat en forma A pura.
Ejemplo 3: Preparación de la forma A del ácido 2-[3-ciano-4-(2-i-butoxi)fenil]-4-metil-5-tiazolcarboxílico (Febuxostat) en formiato de etilo
45 Se añaden 90 ml formiato de etilo a 2.0 g de ácido 2-[3-ciano-4-(2-i-butoxi)fenil]-4-metil-5-tiazolcarboxílico. Se calienta a reflujo y se enfría lentamente hasta temperatura ambiente. Se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 15h. Se filtra la suspensión. Se seca el producto a 65ºC durante 15h y se obtienen 1.14g de Febuxostat en forma A pura.
50 El diagrama de rayos X (Fig. 1) y el espectro de IR (Fig. 2) de cualquiera de las muestras obtenidas en los Ejemplos 1-3 es concordante con los reportados en el estado de la técnica.
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Claims (5)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento de obtención de la forma cristalina A del Febuxostat, ácido 2-[3-ciano-4-(2-i-butoxi)fenil]-4-metil-5tiazolcarboxílico que comprende las siguientes etapas:5 a) Disolución del Febuxostat en un disolvente elegido del grupo consistente en acetato de etilo, acetato de isopropilo y formiato de etilo en una proporción de 5 a 60 ml de disolvente por gramo de soluto, a una temperatura comprendida entre 50ºC y la temperatura de ebullición de la disolución;10 b) Formación de cristales manteniendo la disolución resultante de la etapa a) a una temperatura comprendida entre 45ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla durante un período comprendido entre 1 y 24 horas, cuando el disolvente es acetato de etilo o acetato de isopropilo; yc) Aislamiento de la forma cristalina A del Febuxostat por enfriamiento a temperatura ambiente de:15 c.1.) la suspensión resultante de la etapa b), manteniéndose así durante un período comprendido entre 3 y 15 horas; o c.2.) la disolución resultante de la etapa a), sin pasar por la etapa b), manteniéndose en agitación durante un período comprendido entre 3 y 24 horas, cuando el disolvente es formiato de etilo; seguido de filtración y secado.20
- 2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde en la etapa a) la proporción de disolvente por gramo de soluto es de 10 a 50 ml.
-
- 3.
- Procedimiento según la reivindicación 1, donde en la etapa b) el período de cristalización está comprendido entre 25 3 y 15 horas.
- 4. Procedimiento según la reivindicación 1, donde en la etapa c.1.) el período está comprendido entre 8 y 10 horas.
-
- 5.
- Procedimiento según la reivindicación 1, donde en la etapa c.2.) el período de agitación está comprendido entre 3 30 y 15 horas.
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