ES2539854T3 - Diagnóstico y predicción precoces basados en la detección de IL-6 del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y sepsis en pacientes asintomáticos - Google Patents

Diagnóstico y predicción precoces basados en la detección de IL-6 del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y sepsis en pacientes asintomáticos Download PDF

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Abstract

Método para la detección o diagnóstico del riesgo de desarrollar un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) o sepsis en un paciente humano asintomático tras un tratamiento invasivo, comprendiendo dicho método las etapas de: a) determinar el nivel de IL-6 o de una variante de la misma, que presenta una identidad de secuencia respecto a la molécula de la IL-6 humana de por lo menos 80% a lo largo de la longitud completa de la IL-6 humana en una muestra de sangre, plasma o suero aislada de un paciente después de dicho tratamiento invasivo, b) comparar el nivel de IL-6 o de dicha variante de la misma determinada en la etapa a) con un nivel de referencia, en el que dicho nivel de referencia se calcula multiplicando un nivel de línea base de IL-6 por un factor de por lo menos 50, en el que dicho nivel de línea base se ha obtenido del paciente antes, durante o en las seis horas posteriores a dicho tratamiento invasivo, y c) detectar o diagnosticar el riesgo de desarrollar un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) o sepsis, en el que las etapas a) y b) se repiten para cada muestra, y en el que dichas muestras en la etapa a) se aísla a intervalos periódicos durante un periodo de entre 3 y 10 días, encontrándose comprendidos dichos intervalos entre 15 minutos +/- 20% y 12 horas +/- 20%, y en el que el nivel determinado en la etapa a) superior al nivel de referencia indica que el paciente humano presenta un riesgo elevado de desarrollar SRIS o sepsis.

Description

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tal como IL-1 y/o IL-8, procalcitonina, recuento de glóbulos blancos, temperatura corporal, tasa cardíaca, tasa respiratoria y/o diagnóstico de infección, preferentemente una infección bacteriana y/o fúngica.
Además, el método puede comprender etapas además de las indicadas explícitamente indicadas. Por ejemplo, las etapas adicionales puede referirse a la recolección de muestras, a pretratamientos de las muestras o a la evaluación de los resultados obtenidos mediante el método. El método puede utilizarse además para el seguimiento, la confirmación, la subclasificación y la evaluación del riesgo de desarrollar o sufrir SRIS y para el seguimiento terapéutico de las enfermedades dadas a conocer. Se da a conocer además que por lo menos un marcador o parámetro adicional puede determinarse aparte de los dos indicados en la etapa a), preferentemente con el fin de obtener información diagnóstica adicional más allá de la detección o el diagnóstico de SRIS o sepsis. Dicho parámetro adicional puede ser, por ejemplo, la tasa de filtración glomerular estimada, el nivel de NGAL o creatinina, que permiten diagnosticar adicionalmente si el paciente sufre de eliminación renal alterada.
El método puede llevarse a cabo manualmente y/o asistida mediante automatización. Preferentemente las etapas (a), (b) y/o (c) puede estar asistidas, totalmente o en parte, mediante automatización, por ejemplo con equipos robóticos y sensoriales adecuados para la determinación en la etapa (a) o una comparación implementada mediante ordenador en la etapa (b) y/o (c).
El término "muestra" se refiere a una muestra de un líquido corporal, a una muestra de células separadas o a una muestra de un tejido o de un órgano. Pueden obtenerse muestras de líquidos corporales mediante técnicas bien conocidas y entre ellas se incluyen, preferentemente, muestras de sangre, plasma, suero, líquido corporal u orina, más preferentemente muestras de sangre, plasma o suero. Las muestras de líquido corporal preferentemente se obtienen mediante venipunción, punción arterial o punción ventricular. Las muestras de tejidos o de órganos pueden obtenerse de cualquier tejido u órgano, por ejemplo mediante biopsia. Las células separadas pueden obtenerse a partir de líquidos corporales o los tejidos u órganos mediante técnicas de separación tales como la centrifugación o la separación celular. Preferentemente las muestras de células, tejidos u órganos se obtiene de aquellas células, tejidos u órganos que expresan o producen los péptidos a los que se hace referencia en la presente memoria.
Los métodos pueden comprender una etapa de recolección de una muestra, que opcionalmente puede ser una etapa invasiva. La muestra puede recogerse mediante una etapa invasiva, preferentemente una etapa invasiva mínima, tal como mediante venipunción. La recolección mínimamente invasiva también comprende el caso en que se recoge la muestra mediante la utilización de un aguja (lanceta) que al ser aplicada en la piel, preferentemente la piel de un dedo, induce un flujo de salida de un volumen reducido de sangre que seguidamente puede ser recogido para determinar la cantidad de los marcadores en la muestra. La muestra preferentemente se recoge invasivamente
o de manera mínimamente invasiva mediante un procedimiento rutinario seguro, preferentemente por personas que no requieren una elevada capacitación médica ya la recolección de las muestras preferentemente no supone ningún riesgo sanitario significativo para la persona sometida a la recolección de muestras.
Preferentemente el método de la presente invención es un método ex vivo o in vitro.
Las muestras en la etapa a) del método de la presente invención se aíslan a intervalos periódicos durante un periodo de entre 3 y 10 días, siendo dichos intervalos de entre 15 minutos +/- 20% y 12 horas +/- 20%, preferentemente de entre aproximadamente 15 minutos y 6 horas, preferentemente de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 3 horas, preferentemente de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 12 horas, preferentemente de entre aproximadamente 1 hora y 6 horas, preferentemente de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas. Más preferentemente, el intervalo corto es un intervalo de aproximadamente 15 minutos, preferentemente de aproximadamente 30 minutos, preferentemente de aproximadamente 1 hora, preferentemente de aproximadamente 2 horas, preferentemente de aproximadamente 3 horas, preferentemente de aproximadamente 4 horas, preferentemente de aproximadamente 5 horas, preferentemente de aproximadamente 6 horas.
Preferentemente, las muestras se aíslan del paciente durante un periodo de hasta aproximadamente 10 días, preferentemente durante un periodo de hasta aproximadamente 7 días, preferentemente durante un periodo de hasta aproximadamente 5 días, preferentemente durante un periodo de hasta aproximadamente 3 días. Según el estado y el desarrollo de la condición del paciente, el aislamiento de las muestras y la detección de IL-6 pueden prolongarse adicionalmente, por ejemplo en el caso d que el paciente desarrolle SRIS o sepsis, el muestreo puede extenderse hasta completar con éxito la terapia del SRIS o la sepsis o incluso unos cuantos días después de este punto temporal. Preferentemente las muestras se extraen por lo menos aproximadamente una vez, preferentemente por lo menos aproximadamente dos veces antes de llevar a cabo un tratamiento y por lo menos una vez, preferentemente por lo menos aproximadamente dos veces después del tratamiento. El tratamiento es un tratamiento invasivo tal como se ha definido anteriormente. Por ejemplo, antes de llevar a cabo el tratamiento, se obtienen uno o dos niveles de IL-6. Tras el tratamiento, se extraen varias muestras a intervalos periódicos, de por ejemplo 3 a 6 horas durante un periodo de, por ejemplo, 3 a 10 días, en los que se determina IL-6 y preferentemente también el estado clínico del paciente.
La expresión "detectar y diagnosticar SRIS" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a valorar, identificar, evaluar o clasificar si un paciente asintomático sufre de SRIS, preferentemente de sepsis.
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En general, para determinar los niveles respectivos que permitan establecer el diagnóstico deseado ("umbral", "nivel de referencia"), se determina la cantidad o cantidades/nivel o niveles o las proporciones de cantidad del péptido o péptidos respectivos en grupos de pacientes apropiados. Tal como se ha indicado anteriormente, el valor de referencia preferentemente se determina multiplicando un nivel de IL-6 determinado anteriormente (por ejemplo un nivel de IL-6 de línea base) en un paciente dado, preferentemente en el paciente sujeto de ensayo, por un factor definido en otro sitio de la presente memoria (un factor de por lo menos aproximadamente 50 o de por lo menos aproximadamente 100, o de por lo menos aproximadamente 500 o de por lo menos aproximadamente 1.000). Por ejemplo, basándose en estudios clínicos retrospectivos, tal como el descrito en los Ejemplos, en el que el resultado (no SRIS vs. SRIS vs. sepsis) se analiza y se compara con los cambios del nivel de IL-6 en los pacientes durante el tiempo, resulta fácilmente posible verificar estadísticamente qué "factores" deben multiplicarse por el nivel de IL-6 de línea base del paciente sujeto de ensayo con el fin de establecer un valor de referencia que se asocia a una probabilidad de riesgo específica de desarrollar o sufrir SRIS o sepsis.
El nivel de referencia se calcula multiplicando el nivel de línea base de IL-6 por un factor de por lo menos aproximadamente 50, preferentemente por un factor de por lo menos aproximadamente 100, más preferentemente por un factor de por lo menos aproximadamente 500, todavía más preferentemente por un factor de por lo menos aproximadamente 1.000. Por ejemplo, en el caso del paciente asintomático que acude al médico o al hospital con un nivel de línea base de IL-6 de 10 pg/ml, el nivel de referencia calculado preferentemente es de 500 pg/ml (incremento de 50 veces), preferentemente de 1 ng/ml (incremento de 100 veces), preferentemente de 5 ng/ml (incremento de 500 veces) o preferentemente de 10 ng (incremento de 1.000 veces). En dicho paciente, un nivel de IL-6 detectado tras someter el paciente a un tratamiento (por ejemplo invasivo) (por ejemplo una cirugía severa) superior a los niveles de referencia indicados indica que el paciente presenta un riesgo elevado de desarrollar o sufrir SRIS.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "nivel de línea base" comprende por lo menos un nivel de IL-6 obtenido antes, durante o en las seis horas posteriores a dicho tratamiento invasivo.
El diagnóstico y la detección del riesgo de desarrollar SRIS o sepsis puede llevarse a cabo determinando los parámetros respectivos, preferentemente mediante la medición del nivel de IL-6, utilizando métodos analíticos validados. Los resultados que se obtienen se recogen y se analizan mediante métodos estadísticos conocidos por el experto en la materia.
Según la exposición, los valores de referencia se establecen según la probabilidad deseada de sufrir o presentar el riesgo de sufrir o desarrollar la enfermedad. Por ejemplo, puede resultar útil seleccionar la mediana del factor que multiplicará el nivel de línea base de entre los percentiles 60, 70, 80, 90, 95 e incluso 99 del colectivo de pacientes sanos y/o no sanos, para establecer el nivel o niveles de referencia.
Según la exposición, el nivel de referencia que sirve como umbral puede derivarse del límite superior normal (LSN), es decir, el límite superior del nivel fisiológico observado en una población. El LSN para una población de sujetos dada puede determinarse mediante diversas técnicas bien conocidas. Una técnica adecuada puede ser la determinación de la mediana de la población para la cantidad del péptido o polipéptido que se determinará en el método de la presente invención.
Puede establecerse y confirmarse un nivel de referencia de un marcador diagnóstico y el nivel del marcador en una muestra de pacientes simplemente compararse con el nivel de referencia. La sensibilidad y la especificidad de un ensayo diagnóstico y/o pronóstico depende de más de únicamente la "calidad" analítica del ensayo. También depende de la definición de lo que constituye un resultado anormal. En la práctica, las curvas características de receptor-operador, o curvas "ROC", se calculan típicamente dibujando en un gráfico el valor de una variable frente a su frecuencia relativa en poblaciones "normales" y "enfermas". Para cualquier parámetro particular es probable que se solape la distribución de niveles de marcador para los sujetos con y sin enfermedad. Bajo estas condiciones, un ensayo no distingue de manera absoluta entre normalidad y enfermedad con una exactitud del 100% y el área de solapamiento indica en donde el ensayo no puede distinguir normalidad de enfermedad, o riesgo elevado de riesgo bajo de sufrir o desarrollar la enfermedad. Se selecciona un umbral (valor de corte, nivel de referencia) por encima del cual (o debajo del cual, dependiendo de cómo cambia un marcador con la enfermedad) se considera que el ensayo es anormal y por debajo del cual se considera que el ensayo es normal. El área bajo la curva ROC es una medida de la probabilidad de que la medición percibida permita la identificación o predicción correcta del riesgo de aparición o desarrollo de una condición. Las curvas ROC pueden utilizarse incluso cuando los resultados de ensayo no proporcionan necesariamente un número exacto. Con la condición de que puedan asignarse rangos a los resultados, puede crearse una curva ROC. Por ejemplo, los resultados de un ensayo con muestras "de enfermedad" pueden ordenarse con rangos según el grado de la enfermedad (por ejemplo 1=bajo, 2=normal y 3=alto) o la probabilidad de sufrir o desarrollar la enfermedad (por ejemplo 1=bajo, 2=normal y 3=alto). Esta ordenación con rangos puede correlacionarse con resultados obtenidos en la población "normal" y crearse una curva ROC. Estos métodos son bien conocidos de la técnica. Ver, por ejemplo, Hanley et al., Radiology 143:29-36, 1982.
Según la exposición, los marcadores y/o paneles de marcadores se seleccionan para mostrar una sensibilidad de por lo menos aproximadamente 70%, más preferentemente de por lo menos aproximadamente 80%, todavía más
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Más preferentemente, los pacientes se tratan de la manera siguiente: inicio de tratamiento antibiótico de amplio espectro, tratamiento antifúngico. En el caso de duda, se programará libremente cirugía de revisión.
Se da a conocer además un método de seguimiento en pacientes asintomáticos del riesgo de desarrollar o sufrir
SRIS o sepsis, que comprende las etapas de: a) determinar el nivel de IL-6 o de una variante de la misma en una muestra del paciente, b) comparar el nivel de IL-6 o de una variante de la misma determinada en la etapa a) con un nivel de referencia, y c) recomendar, decidir, iniciar, continuar, modular o interrumpir la terapia de SRIS o sepsis para el paciente imagen11basándose en la comparación de la etapa c).
Entre las consecuencias diagnósticas y terapéuticas del seguimiento anteriormente indicado se incluyen: especímenes microbiológicos de suero, drenajes, secreciones traqueobronquiales y orina, controles endoscópicos, procedimientos de obtención de imágenes radiológicas tales como escaneos de ultrasonidos, roentgenogramas torácicos y escaneos de TC, inicio de tratamiento antibiótico de amplio espectro o cambio del tratamiento antibiótico preexistente a uno más eficiente, y tratamiento antifúngico. En caso de duda, se programará libremente cirugía de revisión.
En el caso de que el nivel de IL-6 o de una variante de la misma sea superior al nivel de referencia, la muestra o una muestra recogida adicionalmente se somete a un ensayo para identificar el organismo infeccioso, por ejemplo la bacteria, hongo, etc. contenido en la muestra. Dichos ensayos son generalmente conocidos en el campo y son relevantes al diagnóstico de sepsis.
Se da a conocer además un método para predecir el riesgo de mortalidad en un paciente asintomático, que
comprende las etapas de: a) determinar el nivel de IL-6 o de una variante de la misma en una muestra del paciente, b) comparar el nivel de IL-6 o de una variante de la misma determinada en la etapa a) con un nivel de referencia, c) predecir el riesgo de mortalidad del paciente basándose en la comparación en la etapa b).
A menos que se indique específicamente de otro modo, las definiciones y realizaciones preferentes indicadas con respecto al método de detección o diagnóstico del riesgo de sufrir o desarrollar SRIS, anteriormente, se aplican también, mutatis mutandis, al presente aspecto de la exposición.
Según todavía otro aspecto de la exposición se proporciona un dispositivo adaptado para la detección o diagnóstico
del riesgo de sufrir o desarrollar SRIS, preferentemente según un método indicado anteriormente, que comprende: a) una primera unidad de análisis que comprende unos medios de detección de IL-6 o de una variante de la misma, en el que la unidad de análisis está adaptada para determinar el nivel de IL-6 detectado por los medios de detección, b) una unidad de evaluación que comprende un ordenador que comprende tangiblemente integrado un código de programa informático para llevar a cabo la comparación de la cantidad determinada que se ha obtenido de la primera unidad de análisis con una base de datos adecuada que comprende un nivel de referencia correspondiente tal como se ha indicado anteriormente; preferentemente la primera unidad de análisis y preferentemente también las unidades de evaluación se encuentran operativamente unidas entre sí.
Preferentemente, el dispositivo comprende además medios para la salida del diagnóstico requerido y el tratamiento y/o prevención basado en el diagnóstico o predicción de riesgo de que el paciente sufra o desarrolle SRIS o sepsis. Más preferentemente, el dispositivo comprende además medios para la salida del progreso y/o respuesta a un tratamiento y/o terapia del SRIS o sepsis.
Según todavía otro aspecto de la exposición se proporciona un kit adaptado para llevar a cabo el método indicado
anteriormente, que comprende: medios para determinar el nivel de IL-6 o de una variante de la misma, medios para comparar el nivel determinado de IL-6 o de una variante de la misma con un nivel de referencia, instrucciones para llevar a cabo el método.
El término "kit" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una colección de los compuestos, medios o reactivos anteriormente indicados de la presente exposición que pueden o no empaquetarse juntos. Los componentes del kit pueden encontrarse comprendidos en viales separados (es decir, como kit de partes separadas)
o proporcionarse en un único vial. Además, debe entenderse que el kit de la presente exposición está destinado a la utilización para la puesta en práctica de los métodos los que se ha hecho referencia anteriormente en la presente memoria. Preferentemente se encuentra contemplado que todos los componentes se proporcionan de manera lista para utilizar para la puesta en práctica de los métodos a los que se ha hecho referencia anteriormente. Además, el kit preferentemente contiene instrucciones para llevar a cabo dichos métodos. Las instrucciones pueden proporcionarse mediante un manual de usuario en forma de papel o electrónica. Por ejemplo, el manual puede comprender instrucciones para interpretar los resultados obtenidos al poner en práctica los métodos anteriormente indicados utilizando el kit de la presente exposición.
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Según todavía otro aspecto de la exposición se proporciona un programa informático que comprende código de programa informático que resulta adecuado para llevar a cabo un método tal como se da a conocer en la presente memoria al ejecutar el programa informático en un ordenador.
En otro aspecto de la exposición se proporciona un medio legible por ordenador con un programa informático de la exposición almacenado en el mismo.
En otro aspecto de la exposición se proporciona un producto programa informático con un programa informático de la exposición almacenado en el mismo. Preferentemente, el programa informático comprende además medios para la salida de la prevención y/o terapia requerida basada en la enfermedad diagnosticada, almacenando los medios en un medio legible por ordenador.
A menos que se especifique de otra manera, las definiciones y realizaciones preferentes descritas con respecto al método de detección o diagnóstico de un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) o para la detección o diagnóstico de un riesgo de sufrir o desarrollar SRIS, anteriormente, también se aplican al presente aspecto de la exposición.
En otro aspecto de la exposición se proporciona un kit adaptado para llevar a cabo el método tal como se da a
conocer en la presente memoria, que comprende: i) medios para determinar el nivel de IL-6 o de una variante de la misma, ii) medios para comparar el nivel determinado de IL-6 o de una variante de la misma con niveles de referencia, y opcionalmente: iii) instrucciones para llevar a cabo el método.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1 Cinética de IL-6 (pg/ml) en pacientes asintomáticos pre-y post-cirugía. Los niveles de IL-6 se dibujan para la línea base (precirugía), línea base 2 (durante cirugía) y postcirugía (días 1, 2, 3 y 4; las muestras se obtuvieron a intervalos de 6 h). La figura muestra una comparación entre los pacientes agrupados que desarrollaron SRIS/sepsis y aquellos que no la desarrollaron. Se indican la mediana y los percentiles.
Figura 2 Concentración de IL-6 (pg/ml) dibujada respecto al tiempo para los pacientes nº 1 a nº 7. El triángulo indica el punto temporal en que se diagnosticaron signos clínicos de SRIS.
Figura 3 Características del os pacientes no de SRIS. Se dibujó la concentración de IL-6 (pg/ml) respecto al tiempo para los pacientes no de SRIS.
Figura 4 Cinética de CRP (mg/l) en pacientes asintomáticos pre- y post-cirugía. Se muestran los niveles de CRP para la línea base 1 (precirugía), la línea base 2 (durante la cirugía) y post-cirugía (días 1, 2, 3 y 4; las muestras se recogieron a intervalos de 6 h). La figura muestra una comparación entre los pacientes agrupados que desarrollaron SRIS/sepsis y aquellos que no la desarrollaron. Se indican la mediana y los percentiles.
Figura 5 CRP vs. cinética de IL-6 en pacientes asintomáticos pre-y post-cirugía. La figura muestra una comparación entre los pacientes agrupados que desarrollaron SRIS/sepsis y aquellos que no la desarrollaron. Se indican las medianas.
Los Ejemplos siguientes son meramente ilustrativos de la invención. No deben interpretarse, en modo alguno, como limitativos del alcance de la invención.
Ejemplos
Características de los pacientes
Se incluyeron en el estudio 48 pacientes (38 varones y 12 mujeres). La edad media de los pacientes era de 61 años, estando comprendida entre 19 y 87. Todos los pacientes habían ingresado en una división de cirugía torácica del Medizinische Universität Graz, Austria, para cirugía electiva. Treinta y siete pacientes se sometieron a cirugía pulmonar debido a diversos tipos de carcinoma; 9 pacientes recibieron una esofagoectomía debido a un carcinoma esofágico, 1 paciente se sometió a gastrectomía y 1 paciente se sometió a gastrectomía más esofagoectomía debido a quemadura química.
En todos los pacientes se inició un tratamiento antibiótico en la mañana del día de la cirugía.
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