JP5828849B2 - 無症候性患者における全身性炎症反応症候群およびセプシスの早期診断および予測に基づくil−6の検出 - Google Patents
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Description
本発明は、診断バイオマーカーおよび予測バイオマーカーとしてIl−6を使用した、無症候性患者における、好ましくは外科的介入を受けている患者における全身性炎症反応症候群(SIRS)またはセプシスの早期診断および予測の技術分野に関する。対応する治療モニタリング方法、死亡率の予測方法、パーツのキットも提供される。
これらの目的の少なくとも一つは、特許請求の範囲および本明細書下記に定義された主題の提供によって達成される。
a)患者からの試料中のIL−6またはその変異体のレベルを決定する工程;
b)工程a)で決定されたIL−6またはその変異体のレベルを参照レベルと比較する工程;
c)SIRSを検出もしくは診断する工程、またはSIRSもしくはセプシスを発症するかもしくは患うリスクを検出もしくは診断する工程
を含む方法が提供され、その際、試料は短い時間間隔で少なくとも2回単離され、工程a)およびb)が各試料について繰り返される。
a)患者からの試料中のIL−6またはその変異体のレベルを決定する工程;および
b)工程a)で決定されたIL−6またはその変異体のレベルを参照レベルと比較する工程であって;好ましくはその比較に基づき、患者にSIRSまたはセプシスを発症するかまたは患うリスクがあるかどうかを検出または診断する工程
を含む方法もまた提供され、その際、試料は短い時間間隔で少なくとも2回単離され、工程a)およびb)が各試料について繰り返される。
a)患者からの試料中のIL−6またはその変異体のレベルを決定する工程;
b)工程a)で決定されたIL−6またはその変異体のレベルを参照レベルと比較する工程;
c)SIRSを検出もしくは診断する工程、またはSIRSを発症するかもしくは患うリスクを検出もしくは診断する工程
を含む方法もまた提供され、その際、試料は短い時間間隔で少なくとも2回単離され、工程a)およびb)が各試料について繰り返され、好ましくは少なくとも1個の試料は患者の入院時に単離され、少なくとも1個の試料は処置が開始または終了された後に単離される。
a)白血球数(WBC)>約12,000/μ/Lまたは<約4000/μ/L、
b)体温>約38℃または<約36℃、
c)心拍数>約90回/分、
d)呼吸数>約20回/分またはCO2分圧約32mmHg未満、
e)計数された白血球中に10%を上回る未熟白血球
のうち少なくとも二つの症状を示す場合、その患者は、SIRSを患っていると見なされる。
a)白血球数(WBC)>約12,000/μ/Lまたは<約4000/μ/L、
b)体温>約38℃または<約36℃、
c)心拍数>約90回/分、
d)呼吸数>約20回/分またはCO2分圧約32mmHg未満、および
e)計数された白血球中に10%を上回る未熟白血球
のうち二つ未満の症状、好ましくは一つ未満の症状を示す。
− セプシスについての遺伝的素因、
− 未熟(周生期、新生児期)または高齢、
− 性別は男性、
− 人種はアフリカ系アメリカ人、
− 慢性疾患(糖尿病、うっ血性心不全など)、既存の臓器機能不全(肝硬変または腎不全など)、身体的または精神的欠陥を含めた医学的共存症、
− 臨床介入歴(大手術、気管挿管、抗生物質など)、および
− 社会的、宗教的または文化的要因
を包含し、前記基準の全ては、Marshall JC, "Predisposition to Sepsis",Anaesthesia, Pain, Intensive Care and Emergency A.P.I.C.E., Springer Verlag, ISBN 88-470-0772-0にさらに詳細に記載されている。本発明を実施するときに、好ましくはこれらの要因を考慮することができることが、一般に公知である。
i)工程a)で決定された、参照レベル以上のIL−6またはその変異体のレベルが、患者にSIRSを患うかまたは発症する高いリスクがあることを指し示し;そして
ii)工程a)で決定された、参照レベル未満のIL−6またはその変異体のレベルが、患者にSIRSを患うかまたは発症する低いリスクがあることを指し示す。
a)患者からの試料中のIL−6またはその変異体のレベルを決定する工程;
b)工程a)で決定されたIL−6またはその変異体のレベルを参照レベルと比較する工程;および
c)工程c)での比較に基づいて、患者のためのSIRSまたはセプシスの治療を推奨、決定、開始、継続、調整または中断する工程
を含む方法が提供される。
a)患者からの試料中のIL−6またはその変異体のレベルを決定する工程;
b)工程a)で決定されたIL−6またはその変異体のレベルを参照レベルと比較する工程;
c)工程b)での比較に基づき、患者についての死亡のリスクを予測する工程
を含む方法が提供される。
a)IL−6またはその変異体のための検出手段を含む第1の分析ユニットであって、検出手段によって検出されたIL−6のレベルを決定するために適合された分析ユニット;
b)第1の分析ユニットから得られた、決定された量と、上記に明記した対応する参照レベルを含む適切なデータベースとの比較を実施するための、触知可能に埋め込まれたコンピュータープログラムコードを含むコンピューターを含む評価ユニット
を含むデバイスが提供され、好ましくは第1の分析ユニットおよびまた好ましくは評価ユニットは、相互に作動的に連結されている。
IL−6またはその変異体のレベルを決定するための手段;
決定されたIL−6またはその変異体のレベルを参照レベルと比較するための手段;
方法を実施するための説明書
を含むキットが提供される。
i)IL−6またはその変異体のレベルを決定するための手段;
ii)決定されたIL−6またはその変異体のレベルを参照レベルと比較するための手段;および場合により
iii)その方法を実施するための説明書
を含むキットが提供される。
a)患者からの試料中のCRPレベルを決定する工程;
b)工程a)で決定されたCRPレベルを参照レベルと比較する工程;
c)SIRSを検出もしくは診断する工程、またはSIRSを発症するリスクを検出もしくは診断する工程
を含む方法が提供され、ここで、試料は短い時間間隔で少なくとも2回単離され、工程a)およびb)が各試料について繰り返される。
a)患者からの試料中のプロカルシトニンレベルを決定する工程;
b)工程a)で決定されたプロカルシトニンレベルを参照レベルと比較する工程;
c)全身性炎症反応症候群(SIRS)またはセプシスを発症するかまたは患うリスクを検出または診断する工程
を含む方法が提供され、ここで、試料は短い時間間隔で少なくとも2回単離され、工程a)およびb)が各試料について繰り返される。
患者の特徴
患者48人(男性36人および女性12人)を実験に組み入れた。患者の平均年齢は61歳であり、19〜87歳の範囲であった。全ての患者は、オーストリアのMedizinische Universitaet Grazの胸部外科に待期的手術のために入院した。患者37人は、様々な種類のガンが原因で肺の手術を受け、患者9人は食道ガンが原因で食道切除を受け、患者1人は胃切除を受け、患者1人は化学熱傷が原因で胃切除および食道切除を受けた。
a)約12,000/μ/Lを上回る、または約4000/μ/L未満の白血球数、
b)約38℃を上回る、または約36℃未満の体温、
c)約90回/分を上回る心拍数または約32mmHg未満のCO2分圧、
d)約20回/分を上回る呼吸数、
e)計数された白血球の中で約10%を上回る未熟白血球
のうち少なくとも二つの症状を示した。
Roche Cobas Elecsys IL-6アッセイ(Roche, Mannheim, Germany)に基づくサンドイッチELISAイムノアッセイを用いてIL−6を決定した。手短に述べると、血漿または血清試料30μLをビオチン化モノクローナルIL−6特異的抗体と共にインキュベーションした。ルテニウム複合体でラベル化されたIL−6特異的モノクローナル抗体およびストレプトアビジンでコーティングされたミクロパーティクルの添加後に、抗体は、試料抗原と共にサンドイッチ複合体を形成した。次に、反応混合物をElecsys電気化学発光デバイスの測定セル中に吸引し、そこでミクロパーティクルを電極表面に磁気で捕捉した。次に、未結合の物質をProCellで除去した。
驚くことに、SIRS/セプシス患者のIL−6濃度の値は、SIRSを発症しなかった患者の中央値と有意に異なった。手術後に全ての患者でIL−6レベルが増加したものの、SIRS群の患者だけが彼らのそれぞれのベースラインレベルに比べてIL−6濃度の大きな増加を示し、一方で非SIRS患者は、IL−6濃度がそれぞれのベースラインレベルから最大10倍になったことだけを示した(図参照)。
患者番号1の患者の特徴は、以下の通りであった:男性、62歳、食道ガン、食道切除。手術前の日常的な検査室パラメーターおよびIL−6値は目立たなかった(IL−6のベースラインレベルは14.3および2.9pg/ml)。術後1日目の正午に6.4pg/mlというIL−6のベースラインレベルを測定した。6時間後のIL−6レベルは2.279.00pg/mlであった。値は経時的に減少したが、6日目まで約500pg/mlの値で高いままであった。SIRS/セプシスの臨床徴候は、4日目になって初めて認識され、そのとき細菌感染症を指し示す陽性血液培養および>38℃への体温上昇が記録された。6日目に心拍数は>90回/分であった。綿密で頻繁なIL−6モニタリングが、SIRSまたはセプシスの診断を裏付ける臨床徴候および症状の開始に十分に先だって、SIRSを発症するかまたは患う高いリスクを早期診断および検出することを可能にすることを、この症例は説得力をもって示している。
患者48人中、定義によるSIRSまたはセプシスを発症しなかった38人が、観察期間中のある時点で最大一つのSIRSの単一症状を示したが、決して二つ以上は示さなかったため、これらの患者はSIRSを患っていないと診断した。ベースラインのIL−6値は、SIRS患者のIL−6値に匹敵した。手術後に全ての非SIRS患者は、また、IL−6値にわずかな増加を示し、いくつかは最大約100pg/ml、いくつかは最大400、一つは900pg/mlの単一ピークを有したが、それらは、SIRS患者群で観察されたIL−6レベルの劇的な上昇を示さなかった。非SIRS患者で観察されたIL−6レベルの小さな増加は、行われた手術の大きさを考慮すると、予想の範囲内である。これらの患者における転帰(SIRSまたはセプシスの発症なし)に基づき、データは、患者がSIRSまたはセプシスを患うかまたは発症するリスクが低かったことを確認するものである。
Claims (10)
- 無症候性ヒト患者における、全身性炎症反応症候群(SIRS)またはセプシスを発症するかまたは患うリスクを検出するための方法であって、該方法が、
a)該患者からの血液、血漿または血清試料中のヒトIL−6の全長にわたり少なくとも80%のヒトIL−6分子に対する配列同一性を有するIL−6または変異体のレベルを決定する工程;
b)工程a)で決定されたIL−6またはその変異体のレベルを参照レベルと比較する工程;
c)全身性炎症反応症候群(SIRS)またはセプシスを発症するかまたは患うリスクを検出する工程
を含み、試料が、15±20%分〜12±20%時間の範囲の短い時間間隔で少なくとも2回単離され、工程a)およびb)が各試料について繰り返され、SIRSまたはセプシスを発症するかまたは患うリスクを検出する工程が、経時的なIL−6レベルの増加の決定に基づき、そして該参照レベルが、IL−6のベースラインレベルに少なくとも50の倍率を乗じることにより計算され、該ベースラインレベルが、治療前、治療中または処置完了後に患者から得られる、方法。 - 無症候性ヒト患者が、以下のa)〜d):
a)12,000±20%/μ/Lを上回るか、または4000±20%/μ/L未満の白血球数、
b)38±20%℃を上回るか、または36±20%℃未満の体温、
c)90±20%回/分を上回る心拍数または32±20%mmHg未満のCO2分圧、および
d)20±20%回/分を上回る呼吸数
のうち二つ未満の症状を示す患者である、請求項1記載の方法。 - 短い時間間隔が、1〜6±20%時間の範囲である、請求項1または2記載の方法。
- i)参照レベルを上回る上記工程a)で決定されたIL−6またはその変異体のレベルが、患者にSIRSまたはセプシスを患うかまたは発症する高いリスクがあることを示し;そして
ii)参照レベルを下回る工程a)で決定されたIL−6またはその変異体のレベルが、ヒト患者にSIRSまたはセプシスを患うかまたは発症する低いリスクがあることを示す、
請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。 - 参照レベルが、IL−6またはその変異体のベースラインレベルに少なくとも50±20%の倍率を乗じることによって得られる、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 試料中のIL−6またはその変異体のレベルが、
IL−6、またはそのフラグメントもしくは変異体に結合する抗体;
によって決定される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。 - 無症候性ヒト患者が、外傷患者、熱傷を有する患者、処置を受けている患者、侵襲的処置を受けている患者、外科的介入を受けている患者の群より選択される患者である、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 患者が、侵襲的処置を受けており、試料が、処置前に少なくとも1回および処置後に少なくとも1回採取される、請求項7記載の方法。
- in vitro法である、
請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。 - i)IL−6またはその変異体のレベルを決定するための手段;
ii)決定されたIL−6またはその変異体のレベルを参照レベルと比較するための手段;および
iii)方法を実施するための指示書
を含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法を実施するために適合されたキット。
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