ES2535437T3

ES2535437T3 - Métodos para tratar el mieloma múltiple utilizando terapias combinadas basadas en anticuerpos anti-CS1

Info

Publication number: ES2535437T3
Application number: ES07840746.7T
Authority: ES
Inventors: Daniel Afar; Kenneth C. Anderson; Yu-Tzu Tai
Original assignee: Dana Farber Cancer Institute Inc; AbbVie Biotherapeutics Inc
Current assignee: Dana Farber Cancer Institute Inc; AbbVie Biotherapeutics Inc
Priority date: 2006-08-07
Filing date: 2007-08-07
Publication date: 2015-05-11
Anticipated expiration: 2027-08-07
Also published as: EP2942057A1; DK2068874T3; EP2068874A1; EP2641600A1; HUE029027T2; US20160137735A1; CA2660356C; MX2009001441A; IL196919A; IL196919A0; HUS1600045I1; HUS1600044I1; US8632772B2; WO2008019378A1; HRP20161284T1; LT2641601T; EP2068874B1; SI2068874T1; HUS1600043I1; EP2641601A1

Abstract

El uso de HuLuc63 en la preparación de un primer medicamento, siendo HuLuc63 un anticuerpo IgG1 humanizado que tiene una región variable de cadena pesada que corresponde al SEQ ID NO: 5 y una región variable de cadena ligera que corresponde al SEQ ID NO: 6, y el uso de lenalidomida en la preparación de un segundo medicamento, dichos medicamentos para uso en el tratamiento del mieloma múltiple, en donde el primera medicamento se administra simultáneamente, antes o después de la administración del segundo medicamento.

Description

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farmacéuticas incluyen el anticuerpo anti-CS1 HuLuc63. HuLuc63 es un anticuerpo IgG1 monoclonal recombinante humanizado dirigido a CS1 humana. La secuencia de aminoácidos para la región variable de cadena pesada (SEQ ID NO: 5) y la región variable de cadena ligera (SEQ ID NO: 6) para HuLuc63 se describen en la Publicación de Patente de los Estados Unidos Núm. 2005/0025763 y en la Tabla 1.

Tabla 1

SEQ ID NO:: Secuencia de Aminoácidos

SEQ ID NO: 1: imagen3

SEQ ID NO: 2: imagen4

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SEQ ID NO:: Secuencia de Aminoácidos

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SEQ ID NO: 3: imagen9

SEQ ID NO: 4: imagen10

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SEQ ID NO:: Secuencia de Aminoácidos

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SEQ ID NO: 5: imagen15

SEQ ID NO: 6: imagen16

A algunas dosis, se observan efectos aditivos; a otras dosis, se observan efectos sinérgicos. En algunas realizaciones, el efecto sinérgico permite administrar uno o más agentes terapéuticos combinados con el anticuerpo anti-CS1 a una dosis reducida, al tiempo que conserva la eficacia. Dado que los efectos secundarios asociados con el uso de estos agentes son dependientes de la dosis, el uso de las composiciones y métodos descritos en la presente memoria puede reducir los efectos secundarios perjudiciales observados en los regímenes de tratamiento convencionales y novedosos utilizados para tratar el MM cuando estos agentes se administran a sus dosis recomendadas.

En otras realizaciones, el efecto sinérgico permite administrar uno o más agentes terapéuticos combinados con el

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típicamente una respuesta beneficiosa como define el Grupo Europeo de Trasplante de Sangre y Médula Ósea (EBMT). La Tabla 2 enumera los criterios del EBMT para la respuesta.

Tabla 2

Criterios de Respuesta EBMT/IBMTR/ABMTR1

Respuesta Completa: No se detecta proteína M en suero u orina mediante inmunofijación durante un mínimo de 6 semanas y menos de 5% de células plasmáticas en médula ósea

Respuesta Parcial: Reducción >50% del nivel de proteína M en suero y/o reducción de 90% de la excreción de cadena ligera libre en orina o reducción a <200 mg/24 horas durante 6 semanas2

Respuesta Mínima: Reducción de 25-49% del nivel de proteína M en suero y/o reducción de 50-89% de la excreción de cadena ligera libre en orina que sigue siendo superior a 200 mg/24 horas durante 6 semanas3

Ningún Cambio: No cumple con los criterios o respuesta mínima o enfermedad progresiva

Meseta: No hay evidencia de daño de órganos o tejidos relacionados con mieloma continuo, <25% de cambio en los niveles de proteína M y excreción de la cadena ligera durante 3 meses

Enfermedad Progresiva: Daño de órganos o tejidos relacionado con el mieloma que continúa a pesar de la terapia o su reaparición en fase de meseta, >25% de aumento del nivel de proteína M suero (>5 g/L) y/o >25% de aumento del nivel de proteína M en orina (>200 mg/24 hrs) y/o >25% de aumento de células plasmáticas en médula ósea (al menos 10% en términos absolutos)2

Recaída: Reaparición de la enfermedad en pacientes previamente con respuesta completa, incluyendo la detección de paraproteína mediante inmunofijación

1EBMT: Grupo Europeo para el Trasplante de Sangre y Médula Ósea; IBMTR: Registro Internacional de Trasplantesde Médula Ósea; ABMTR: Registro de Trasplantes Autólogo de Sangre y Médula Ósea. 2Para pacientes solamente con mieloma no secretor, se requiere la reducción de células plasmáticas en médula ósea >50% de número inicial (respuesta parcial) o 25-49% del número inicial (respuesta mínima). 3En el mieloma no secretor, las células plasmáticas en la médula ósea deben aumentar en >25% y al menos 10% en términos absolutos; El examen de RMI puede ser útil en pacientes seleccionados.

Otros criterios que se pueden utilizar para medir el resultado de un tratamiento incluyen "respuesta casi completa" y "

5 respuesta parcial muy buena". Una "respuesta casi completa" se define como los criterios para una "respuesta completa" (CR), pero con un ensayo de inmunofijación positivo. Una "respuesta parcial muy buena" se define como una disminución superior a 90% de la proteína M (Véase, p. ej., Múltiple Myeloma Research Fundation, Multiple Myeloma: Treatment Overwiew 9 (2005)).

El grado al cual la administración de las composiciones logra una respuesta en un individuo que manifiesta

10 clínicamente al menos un síntoma asociado con el MM, depende en parte, de la gravedad de la enfermedad, p. ej., Fase I, II o III, y en parte, de si el paciente está recién diagnosticado o tiene MM refractario en fase tardía. Por lo tanto, en algunas realizaciones, la administración de la composición farmacéutica logra una respuesta completa.

En otras realizaciones, la administración de la composición farmacéutica logra una respuesta parcial muy buena o una respuesta parcial.

15 En otras realizaciones, la administración de la composición farmacéutica logra una respuesta mínima,

En otras realizaciones, la administración de la composición farmacéutica impide que la enfermedad progrese, dando como resultado una respuesta clasificada como "sin cambios" o "meseta" por el EBMT.

Las rutas de administración y los intervalo de dosificación para las composiciones que comprenden un anticuerpo anti-CS1 y uno o más agentes terapéuticos para el tratamiento de los individuos diagnosticados de MM, se pueden 20 determinar utilizando mecanismo convencionales en la técnicas, tales como un estudio de aumento de la dosis

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Se midió la ADCC mediante análisis de liberación de calceína-AM, con una sensibilidad similar al análisis de Cr51 tradicional, como se ha descrito previamente. Después de consentimiento informado, se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) incluyendo células efectoras asesinas naturales (NK) a partir de productos de leucoféresis de donantes normales o sangre periférica de pacientes con MM. Se añadieron concentraciones crecientes (0-10 µg/ml) de HuLuc63 o de mAb IgG1 de control de isotipo humano MSL109 a razones de efector:diana (E:D) de 20:1, en un volumen final de 200 µl por pocillo. En algunos experimentos; las células efectoras PBMC fueron pretratadas con lenalidomida durante 3 días a 0,2 µM antes de realizar los análisis de ADCC mediada por HuLuc63. Después de una incubación de 4h, se transfirieron 100 µl de sobrenadantes de cultivo a una placa Black ViewPlate™-96 y se leyeron las unidades de fluorescencia arbitrarias (UFA) en un fluorímetro (Wallac VICTOR2). Este análisis es válido solo si (liberación máxima media de UFA -liberación de control de medio)/(liberación espontánea media de UFA -liberación de control de medio)> 7. El cálculo del % de lisis específica a partir de experimentos por triplicado se realizó utilizando la siguiente ecuación:

(liberación experimental media de UFA -liberación espontánea media de UFA1)

% Lisis Específica = 100 x ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------

(liberación máxima media de UFA2 -liberación espontánea media de UFA)

1Liberación de calceína-AM por las células diana en ausencia de Ab o células NK.

2Liberación de calceína-AM por las células diana después de la lisis por detergente.

La lisis mediada por HuLuc63 de células MM de pacientes por células efectoras del mismo paciente se midió utilizando un análisis de ADCC. HuLuc63, pero no iso IgG1, indujo la lisis significativa de células de mieloma autólogas en los pacientes en las muestras de pacientes (FIGS. 1A-1C). También se demostró la lisis de células tumorales autólogas mediada por HuLuc63 en pacientes con MM resistente o refractario a las terapias novedosas anti-MM incluyendo bortezomib y/o 17-AAG (que se dirige a la proteína de choque térmico 90) (FIGS. 2A y 2B). Estos datos sugieren que HuLuc63 se puede dirigir a las células de mieloma de pacientes que han sido diagnosticados recientemente, o resistentes a la norma de fármacos de atención y/o agentes novedosos.

La lisis mediada por HuLuc63 de células de mieloma de paciente por células efectoras PBMC del mismo paciente se midió utilizando un análisis ADCC. Se incubaron células tumorales purificadas para CD138 de un paciente con MM con células efectoras autólogas en presencia de diluciones seriadas de HuLuc63 (símbolos rellenos) o IgG1 de control de isotipo (símbolos vacíos). Las células efectoras PBMC se incubaron previamente durante 3 días en presencia o ausencia de lenalidomida (0,2 mM) (símbolos cuadrados) o vehículo de control (símbolos circulares), seguido de ADCC mediada por HuLuc63. La ADCC mediada por HuLuc63, pero no iso IgG1, indujo lisis significativa de células de mieloma autólogas en una muestra de paciente. La pre-incubación de las células efectoras PBMC con lenalidomida aumentó significativamente la actividad ADCC (FIG. 3C). Del mismo modo, el pretratamiento de las células efectoras con lenalidomida aumentó la lisis inducida por HuLuc63 de líneas celulares de mieloma (FIGS. 3A y 3B). Estos resultados proporcionan el marco para una estrategia de tratamiento que combina la lenalidomida con HuLuc63 en el MM.

Ejemplo de referencia 2: HuLuc63 combinado con bortezomib

El bortezomib es un inhibidor del proteasoma potente, específico y reversible. Los proteasomas están presentes en todas las células y funcionan para ayudar a regular el crecimiento celular. La inhibición del proteasoma da como resultado la apoptosis de las células cancerosas. Se ha demostrado que el bortezomib ser particularmente eficaz en la destrucción de células de mieloma y actualmente está aprobado para la terapia de 2a y 3a línea del mieloma múltiple. Los datos recientes han demostrado que el tratamiento con bortezomib de las células de mieloma da como resultado una modulación a la baja de la expresión en la superficie celular del MHC de clase I, un inhibidor de la función de NK (Shi et al, Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Noviembre de 2006; 108:3498). La hipótesis es que el tratamiento de células de mieloma con bortezomib las haría más susceptibles a la destrucción mediada por NK y, de este modo, potenciaría la ADCC mediada por HuLuc63. El propósito de este estudio fue examinar si el uso de HuLuc63 combinado con bortezomib proporcionaría un beneficio terapéutico.

Se examinó el efecto de del tratamiento con HuLuc63 y bortezomib sobre la expresión de CS1 en líneas celulares de MM y tumores de xenoinjerto de ratón mediante citometría de flujo e inmunohistoquímica, respectivamente.

Análisis de ADCC in vitro: Métodos y Resultados

Se cosecharon células de mieloma OPM2 en fase semilogarítmica, se suspendieron a una densidad de 1,0 x 106 células/ml en medio completo (RPMI con FBS al 10%) y se trataron durante la noche con o sin Velcade (10 nM). Las células se recogieron, se lavaron, se resuspendieron a una densidad de 20 x 106 células viables/ml, y se marcaron durante una hora con Na2[51Cr]O4 de 50 mCi por 106 células. Las células marcadas con 51Cr se lavaron, a continuación se añadieron a una placa de poliestireno de 96 pocillos con fondo en V a una densidad celular de

15.000 células por 75 µl de RPMI con un suplemento de FBS al 10% inactivado por calor. Se añadieron HuLuc63 y un anticuerpo de control de isotipo IgG1 humano MSL-109 a las células diana para una concentración final de

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10 dosis. El bortezomib se administró por vía intraperitoneal a una dosis de 1 mg/kg dos veces durante las semanas 1 y 2, sin tratamiento durante la semana 3, y 1 mg/kg dos veces durante las semanas 4 y 5 para un total de 8 dosis. La intención de este programa de dosificación era imitar lo más exactamente el programa de dosificación de bortezomib en la clínica, donde cada ciclo de tratamiento consiste en 2 semanas de dosificación, con una semana de descanso. El crecimiento tumoral se controló durante un período de 1-2 meses.

Los resultados mostraron una actividad anti-tumoral significativa de HuLuc63 solo, bortezomib solo y HuLuc63 combinado con bortezomib (FIG. 5B). Los ratones del grupo de tratamiento combinado exhibieron tumores significativamente más pequeños que los ratones tratados con cualquier fármaco solo. Los datos indican que bortezomib tiene un efecto sinérgico con HuLuc63 en la actividad anti-tumor de mieloma.

Ejemplo de referencia 3: Estudio en Fase 1b, abierto, de aumento de la dosis de HuLuc63 y bortezomib en pacientes con mieloma múltiple después de la primera o segunda recaída

El estudio en Fase 1b, multicéntrico, abierto, de dosis múltiples, de aumento de la dosis propuesto evaluará la combinación de HuLuc63 y bortezomib en pacientes con mieloma múltiple después de primera o segunda recaída. El HuLuc63 se administrará mediante inyección intravenosa (IV) a un máximo de cinco niveles de dosificación que oscilan desde 2,5 mg/kg a 20 mg/kg combinado con una dosis fija de bortezomib IV a 1,0 mg/m2. Los pacientes recibirán HuLuc63 cada 10 días y el bortezomib se administrará en ciclos de 21 días (dos veces por semana durante dos semanas (días 1,4, 8,11), seguido de un período de descanso de 10 días (días 12-21)).

Después de 9 semanas de terapia (6 dosis de HuLuc63, 3 ciclos de bortezomib), se evaluarán los criterios del EBMT. Si un paciente tiene una enfermedad progresiva, se interrumpirá el HuLuc63 y se puede retirar o continuar con el bortezomib a discreción del investigador local. Si el paciente ha respondido o tiene enfermedad estable en la Semana 9, la dosificación con HuLuc63 y bortezomib continuará de manera que se completen un total de 24 semanas de tratamiento (16 dosis de HuLuc63, 8 ciclos de bortezomib) o se produzca la progresión de la enfermedad. La dosificación con HuLuc63 y bortezomib continuará hasta que los datos de la visita de la Semana 9 estén disponibles.

Los pacientes recibirán HuLuc63 IV una vez cada 10 días, con cada dosis infundida durante 1 hora. El bortezomib se administrará como IVP durante 8 ciclos de tres semanas consistiendo cada ciclo en bortezomib los días 1, 4, 8 y 11, seguido de un período de descanso de diez días (días 11 y 21). Las cohortes de dosificación son las siguientes: 2,5 mg/kg de HuLuc63/1,3 mg/m2 de bortezomib; 5 mg/kg de HuLuc63/1,3 mg/m2 de bortezomib; 10 mg/kg de HuLuc63/1,3 de mg/m2 bortezomib; 15 mg/kg de HuLuc63/1,3 mg/m2 de bortezomib; y, 20 mg/kg de HuLuc63/1,3 mg/m2 de bortezomib.

HuLuc63 será proporcionado a una concentración de 10 mg/mL en una formulación intravenosa en viales. El bortezomib se proporcionará en forma de una torta o polvo liofilizados de 3,5 mg en un vial de 10 ml, que se reconstituye con 3,5 ml de solución salina normal (0,9%), inyección de cloruro de sodio a 3,5 ml de 1 mg/ml de bortezomib, según el prospecto de Velcade®.

Se inscribieron en la prueba aproximadamente 15 a 30 pacientes en 5 cohortes. Cada cohorte comenzará con 3 pacientes. Si no se observa una toxicidad limitante de la dosis (TLD) en el plazo de las primeras 6 semanas de tratamiento en cualquier paciente, se iniciará la inscripción en la siguiente cohorte superior. Si un paciente tiene una TLD, se inscribirán 3 pacientes adicionales en la cohorte. Si ningún otro paciente en la cohorte tiene una TLD, se puede proceder a un aumento a la siguiente cohorte. Si un segundo paciente en una cohorte tiene una TLD, se ha alcanzado la dosis máxima tolerada (DMT).

La toxicidad limitante de la dosis (TLD) se define utilizando los Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer Versión 3.0 (NCI CTCAE v3.0) como la toxicidad hematológica de grado 4 o hiperbilirrubinemia, o una toxicidad de grado 3 en cualquier otro sistema considerado relacionado con HuLuc63 o la combinación de HuLuc63 y bortezomib. Para el aumento de la dosis a la siguiente cohorte, 3 pacientes evaluables deben completar sus primeras 6 semanas (4 dosis de HuLuc63, 2 ciclos de bortezomib). Si se produce una TLD, se inscribirán otros tres pacientes evaluables. Los pacientes se controlarán para determinar la seguridad mediante la evaluación de los eventos adversos clasificados por el NCI CTCAE v3. 0 y los pacientes se controlarán para determinar la actividad clínica utilizando EBMT. La dosis máxima tolerada (DMT) se define como la dosis más alta estudiada para la que la incidencia de TLD es ≤ 33%. La dosis máxima tolerada será HuLuc63 20 mg/kg + bortezomib 1,0 mg/m2 si no se observan toxicidades limitantes de la dosis.

Ejemplo 4: Estudio en Fase 1b, multicéntrico, abierto, de aumento de dosis de HuLuc63 y lenalidomida

El estudio en Fase 1b, multicéntrico, abierto, de multidosis, de aumento de la dosis propuesto evaluará la combinación de HuLuc63 y lenalidomida en pacientes con mieloma múltiple después de primera o segunda recaída. Se administrará HuLuc63 mediante inyección intravenosa (IV) en un máximo de cinco niveles de dosis que oscilan de 2,5 mg/kg a 20 mg/kg combinados con una dosis fija de lenalidomida PO a 15 mg. Los pacientes recibirán HuLuc63 cada 7 días y la lenalidomida se administrará en ciclos de 28 días (una vez al día durante 21 días, seguido de un periodo de descanso de 7 días (días 22-28)).

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Después de 8 semanas de terapia (8 dosis de HuLuc63, 2 ciclos de lenalidomida), se evaluarán los criterios del EBMT. Se añadirá dexametasona al régimen a una dosis oral de 40 mg al día los días 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de 4 semanas. Si en la semana 12 (12 dosis HuLuc63, 3 ciclos de lenalidomida, 1 ciclo de dexametasona) hay evidencia de enfermedad progresiva, se interrumpirá HuLuc63 y se continuará con lenalidomida y dexametasona hasta 16 semanas a criterio del investigador. Si un paciente tiene una enfermedad estable o mejor, continuará con HuLuc63 hasta la semana 16 (15 dosis totales) o la progresión de la enfermedad. Los criterios del EMBT se evaluarán la semana 16.

Los pacientes recibirán HuLuc63 IV una vez cada 10 días, con cada dosis infundida durante 1 hora. La lenalidomida se administrará por vía oral diariamente durante 3 semanas, seguido de un período de descanso de una semana de duración. Las cohortes de dosificación son las siguientes: 2,5 mg/kg de HuLuc63/15 mg de lenalidomida; 5 mg/kg de HuLuc63/15 mg de lenalidomida; 10 mg/kg HuLuc63/15 mg de lenalidomida; 15 mg /kg HuLuc63/15 mg de lenalidomida; y, 20 mg/kg de HuLuc63/15 mg de lenalidomida. Después de la semana 8, se añadirá dexametasona a los regímenes anteriores a una dosis oral de 40 mg al día los días 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de 4 semanas.

El HuLuc63 se proporcionará a una concentración de 10 mg/mL en una formulación intravenosa en viales. La lenalidomida se suministrará en forma de cápsulas de 5 mg y 10 mg para la administración oral.

El la prueba se inscribirán aproximadamente 15 a 30 pacientes en 5 cohortes. Cada cohorte comenzará con 3 pacientes. Si no se observa toxicidad limitante de la dosis (TLD) en el plazo de las primeras 4 semanas de tratamiento en cualquier paciente, la inscripción se iniciará en la siguiente cohorte superior. Si un paciente tiene una TLD, se inscribirán 3 pacientes adicionales en la cohorte. Si ningún otro paciente en la cohorte tiene una TLD, se puede proceder a un aumento a la siguiente cohorte. Si un segundo paciente en una cohorte tiene una TLD, se ha alcanzado la dosis máxima tolerada (DMT).

La toxicidad limitante de la dosis (TLD) se define utilizando los Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer Versión 3.0 (NCI CTCAE v3.0) como la toxicidad hematológica de grado 4 o hiperbilirrubinemia, o una toxicidad de grado 3 en cualquier otro sistema considerado relacionado con HuLuc63 o la combinación de HuLuc63 y lenalidomida. Para el aumento de la dosis a la siguiente cohorte, 3 pacientes evaluables deben completar sus primeras 4 semanas (4 dosis de HuLuc63, 1 ciclos de lenalidomida). Si se produce una TLD, se inscribirán otros tres pacientes evaluables. Los pacientes se controlarán para determinar la seguridad mediante la evaluación de los eventos adversos clasificados por el NCI CTCAE v3. 0 y los pacientes se controlarán para determinar la actividad clínica utilizando EBMT. La dosis máxima tolerada (DMT) se define como la dosis más alta estudiada para la que la incidencia de TLD es ≤ 33%. La dosis máxima tolerada será HuLuc63 20 mg/kg + lenalidomida 15 mg si no se observan toxicidades limitantes de la dosis.

Claims

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