NO346835B1 - Anvendelse av anti-CS1 antistoffet HuLuc63 i kombinasjonsbehandlinger for behandling av multippelt myelom - Google Patents
Anvendelse av anti-CS1 antistoffet HuLuc63 i kombinasjonsbehandlinger for behandling av multippelt myelom Download PDFInfo
- Publication number
- NO346835B1 NO346835B1 NO20090968A NO20090968A NO346835B1 NO 346835 B1 NO346835 B1 NO 346835B1 NO 20090968 A NO20090968 A NO 20090968A NO 20090968 A NO20090968 A NO 20090968A NO 346835 B1 NO346835 B1 NO 346835B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- huluc63
- approx
- lenalidomide
- administration
- antibody
- Prior art date
Links
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 title claims description 117
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 title claims description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 35
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 title claims description 21
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 87
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 claims description 51
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 40
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 19
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 69
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 61
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 58
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 48
- 230000004044 response Effects 0.000 description 22
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 20
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 19
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 17
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 14
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 13
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 13
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- 230000001446 anti-myeloma Effects 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 4
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 4
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 208000004346 Smoldering Multiple Myeloma Diseases 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 201000009295 smoldering myeloma Diseases 0.000 description 3
- 208000010721 smoldering plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 3
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 2
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 208000027119 bilirubin metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 231100000026 common toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 231100001156 grade 3 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 102000002110 C2 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050009459 C2 domains Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 1
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 101001016865 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-alpha Proteins 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020740 Hyperproteinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100032965 Myomesin-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 102000015094 Paraproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010064255 Paraproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 230000007495 abnormal renal function Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 229940127079 antineoplastic immunimodulatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000005889 cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229940065533 lenalidomide 15 mg Drugs 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2806—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3061—Blood cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
Description
Multippel myelom (”MM”) representerer en malignant proliferasjon av plasmaceller avledet fra en enkel klone. Begrepene multippel myelom og myelom blir anvendt innbyrdes utbyttbart for å referere til samme tilstand. Myelomtumoren, dens produkter og vertsresponsen ovenfor den resulterer i et antall organdysfunksjoner og symptomer omfattende bensmerte eller fraktur, renal svikt, mottakelighet for infeksjon, anemi, hypekalcemi og til tider clotte abnormaliteter, neurologiske symptomer og vaskulære manifestasjoner på hyperviskositet. Se D. Longo, i ”Harrison’s Principles of International Medicine”, 14. utgave, s.713 (McGraw-Hill, New York, 1998). Ingen effektiv langtidsbehandling eksisterer per i dag for MM. Den er malignant sykdom omfattende plasmaceller, manifestert som hyperproteinemi, anemi, renal dysfunksjon, benlesjoner og immunsvikt. MM er vanskelig å diagnostisere tidlig på grunn av at det trenger ikke å være noen symptomer i det tidlige stadiet. Sykdommen har et progressivt forløp med en medianvarighet på overlevelse i 6 uker når ingen behandling gis.
Systemisk kjemoterapi er hovedbehandlingen, og den verserende medianen for overlevelse med kjemoterapi er ca. 3 år, imidlertid lever færre enn 5% lengre enn 10 år (se Anderson, K. et. al. Annual Meeting Report 1999. ”Recent Advances in the Biology and Treatment of Multiple Myeloma (1999)).
Mens multippel myelom anses å være legemiddelsensitiv sykdom får tilnærmet alle pasienter med MM som initielt responderer på kjemoterapi til slutt tilbakefall (se Anderson, K. et. al. Annual Meeting Report 1999. ”Recent Advances in the Biology and Treatment of Multiple Myeloma (1999)). Siden introduksjonen av melfalan og prednisonbehandling for MM har et antall multilegemiddel kjemoterapier som inkluderer Vinca alkaloid, antrasyklin og nitrosourea-basert behandling blitt testet (se Case, D C et al., (1997) Am J. Med 63:897903), men det har vært liten forbedring i utkommet i løpet av de siste tre tiårene (se Case, D C et al., (1997) Am J. Med 63:897 903); Otsuki, T. et al. (2000) Cancer Res. 60:1). Nye fremgangsmåter for behandling, slik som kombinasjonsbehandlinger ved anvendelse av monoklonale antistoffer og terapeutiske midler, er nødvendig.
Foreliggende oppfinnelse frembringer anvendelse av HuLuc63 for fremstilling av et første medikament, der nevnte HuLuc63 er et humanisert IgG1-antistoff med en tungkjedevariabelregion tilsvarende SEQ ID NO: 5 og en lettkjedevariabelregion tilsvarende SEQ ID NO: 6, og anvendelse av lenalidomid for fremstilling av et andre medikament, der medikamentene er til bruk ved behandling av multippelt myelom, der det første medikamentet administreres samtidig, før eller etter administrering av det andre medikament.
Foreliggende oppfinnelse frembringer videre HuLuc63, der nevnte HuLuc63 er et humanisert IgG1-antistoff med en tungkjedevariabelregion tilsvarende SEQ ID NO: 5 og en lettkjedevariabelregion tilsvarende SEQ ID NO: 6, for anvendelse ved behandling av multippelt mylom, der lenalidomid administreres samtidig, før eller etter administrering av HuLuc63.
Beskrevet heri er sammensetninger og fremgangsmåter anvendelige for å utnytte antitumoregenskapene til anti-CS1 antistoffer. Anti-CS1 antistoffer som kan anvendes i fremgangsmåtene og sammensetningene er beskrevet i US patent publikasjon nr.
2005/0025763 og 2006/0024296. Anti-CS1 antistoffene målrettes mot CS1 (CD2-undersett 1), som også er kjent som SLAMF7, CRACC, 19A, APEX-1 og FOAP12 (Genbank, assisjonsnr. NM_021181.3). CS1 er et glykoprotein som i stor grad er uttrykk i benmargsprøver fra pasienter diagnostisert med MM. I både in vitro og in vivo fremviser anti-CS1 antistoffer signifikant anti-myelom aktivitet (se f.eks. US patent publikasjon mr. 2005/0025763 og 2006/0024296). Som eksempel, men ikke begrensende, medierer anti-CS1 antistoffet HuLuc63 effektivt lysering av myelomceller via antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC) (se f.eks. US patent publikasjon nr. 2005/0025763). I en myelom muse tumormodell reduserer behandling med HuLuc63 signifikant tumormasse med mer enn 50% (se f.eks. US patent publikasjon nr.
2005/0025763).
Foreliggende beskrivelse angår sammensetninger og fremgangsmåter for behandling av pasienter diagnostisert med monoklonal gammopati av ubestemt signifikans (MGUS), ulmende myelom, asymptomatiske MM og symptomatiske MM, som varierer fra nylig diagnostisert til senstadie tilbakefallende/refraktær. Særlig angår fremgangsmåtene beskrevet heri administrasjon av en farmasøytisk sammensetning som innbefatter et anti-CS1 antistoff, slik som HuLuc63, i kombinasjon med et eller flere terapeutiske midler. Anti-CS1 antistoffet blir typisk administrert i en første farmasøytisk sammensetning som en intravenøs infusjon ved doser varierende fra 0,5 til 20 mg/kg, fra en gang per uke til en gang per måned.
En andre farmasøytisk sammensetning som innbefatter et eller flere terapeutiske midler, slik som bortezomib og lenalidomid, kan administreres samtidig, før eller etterfølgende administrasjon av et anti-CS1 antistoff. Avhengig av midlet kan sammensetningen administreres oralt, intravenøst eller subkutant. Terapeutiske midler kan anvendes ved høye doseringer, standard doseringer og med reduserte doseringer.
I noen tilfeller øker administrasjonen av de farmasøytiske sammensetningene beskrevet heri sensitiviteten til multiple myelomceller ovenfor et terapeutisk middel. Som eksempel, men ikke begrensende, kan inklusjon av et anti-CS1 antistoff øke aktiviteten til det terapeutiske midlet, slik at lavere doser kan anvendes i sammensetningene og fremgangsmåtene beskrevet heri.
I noen tilfeller fremviser administrasjonen av de farmasøytiske sammensetningene beskrevet heri minst en av de fordelaktige responsene definert av ”the European Group for Blood and Marrow transplantation” (EBMT). For eksempel kan administrasjon av de farmasøytiske sammensetningene beskrevet heri resultere i en fullstendig respons, delvis respons, minimal respons, ingen forandring eller platå.
Fig. 1A-1C angir autolog ADCC mediert lysering av MM celler behandlet med HuLuc63:
Fig. 2A-2B angir HuLuc63 indusert ADCC ovenfor Hsp90 og bortezomibresistente pasient tumorceller;
Fig. 3A-3B angir økning av HuLuc63 indusert ADCC ovenfor MM celler når effektorceller forhåndsbehandles med lenalidomid;
Fig. 4A-4D angir effekten av bortezomib forhåndsbehandling HuLuc63 mediert ADCC in vitro. Eksempler er vist for 4 forskjellige donorer; og
Fig. 5A-5B angir effekten av HuLuc63 bortezomib hos OPM2 tumorbærende mus.
Sammensetningene beskrevet heri kombinerer anti-CS1 antistoffer med et eller flere terapeutiske midler ved spesifikke doseringer for å potensiere eller komplementere antimyelomaktivitetene til hverandre. Eksempler på egnede anti-CS1 antistoff inkluderer, men er ikke begrenset til, isolerte antistoffer som binder en eller flere av de tre epitopclustrene identifisert på CS1 og monoklonale antistoffer produsert av hybridom cellelinjene; Luc2, Luc3, Luc15, Luc22, Luc23, Luc29, Luc32, Luc34, Luc35, Luc37, Luc38, Luc39, Luc56, Luc60, Luc63, Luc69, LucX.1, LucX.2 or Luc90. Disse monoklonale antistoffene navngis som antistoffene: Luc2, Luc3, Luc15, Luc22, Luc23, Luc29, Luc32, Luc34, Luc35, Luc37, Luc38, Luc39, Luc56, Luc60, Luc63, Luc69, LucX og Luc90, respektivt, i det følgende. Humaniserte versjoner betegnes med prefikse “hu” (se f.eks. US patent Publikasjon nr.2005/0025763 og 2006/0024296).
I noen tilfeller inkluderer egnede CS1 antistoffer som binder en eller flere av de 3 epitopclustrene identifisert på CS1 (SEQ ID NO: 1, tabell 1 nedenfor; se f.eks. US patent publikasjon nr.2006/0024296). Slik det er beskrevet i US patent publikasjon nr.
2006/0024796 og vist nedenfor i tabell 1 har CS1 antistoff bindingssetene blitt gruppert i 3 epitopclustre:
(1) Epitopen definert ved Luc90, som binder til hu50/mu50 (SEQ ID NO: 2).
Denne epitopen dekker fra ca. aminosyre residu 23 til ca. aminosyre residu 151 til human CS1. Denne epitopen residerer i domene 1 (V domene) til det ekstracellulære domene. Denne epitopen betegnes også Luc34, LucX (som inkluderer LucX.1 og LucX.2) og Luc69.
(2) Epitopen definert ved Luc38m, som binder til mu25/hu75 (SEQ ID NO: 3) og hu50/mu50 (SEQ ID NO: 81). Denne epitopen dekker trolig fra ca. aminosyre residu 68 til ca. aminosyre residu 151 til human CS1. Denne epitopen betegnes også Luc5.
(3) Epitopen definert ved Luc63, som binder til mu75/hu25 (SEQ ID NO: 4). Denne epitopen dekker fra ca. aminosyre residu 170 til ca. aminosyre residu 227 til human CS1. Denne epitopen residerer innenfor domene 2 (C2 domene) til human CS1. Denne epitopen betegnes også Luc4, Luc12, Luc23, Luc29, Luc32 og Luc37.
Fremgangsmåtene og de farmasøytiske sammensetningene er adressert i mer detalj nedenfor, men inkluderer typisk minst et anti-CS1 antistoff slik det er beskrevet ovenfor. I noen tilfeller inkluderer de farmasøytiske sammensetningene anti-CS1 antistoffet HuLuc63. HuLuc63 er et humanisert rekombinant monoklonalt IgG1 antistoff rettet mot humant CS1.
Aminosyresekvensene for tungkjede variabel regionen (SEQ ID NO: 5) og lettkjede variabel regionen (SEQ ID NO: 6) for HuLuc63 er beskrevet i US patent publikasjon nr.. 2005/0025763, og i tabell 1.
Tabell 1
Ved noen doser blir additive effekter observert: ved andre doser blir synergistiske effekter observert. I noen utførelsesformer muliggjør den synergistiske effekten at et eller flere terapeutiske midler kan administreres i kombinasjon med anti-CS- antistoffet ved en redusert dosering, mens effektiviteten bibeholdes. Gitt at bivirkninger assosiert med anvendelsen av disse midlene er doseavhengige kan anvendelsen av sammensetningene og fremgangsmåtene beskrevet heri redusere de uheldige effektene som observeres i vanlige og nye behandlingsregimer anvendt for behandling av MM når disse midlene administreres ved deres anbefalte doser.
I andre utførelsesformer muliggjør den synergistiske effekten at et eller flere terapeutiske midler blir administrert i kombinasjon med anti-CS1 antistoffet ved den godkjente doseringen, men med større enn forventet effektivitet.
Sammensetningene kan administreres for behandling av monoklonal gammopati av ubestemt signifikans (MGUS), ulmende myelom, asymptomatisk MM og symptomatisk MM, som varierer fra nylig diagnostisert til senstadie tilbakefallende/refraktær. Typisk resulterer administrasjon av sammensetningene i en reduksjon i M-protein i serum eller urin slik at et platå, ingen forandring, minimal, delvis eller fullstendig respons observeres slik det defineres av ”the European Group for Blood and Marrow transplantation” (EBMT).
Tilveiebrakt heri er farmasøytiske sammensetninger som er fordelaktige når det gjelder å redusere tumormasse og/eller tilbakevendende tumorvekst, hos pasienter diagnostisert med multippel myelom. Komponentene i de farmasøytiske sammensetningene blir adressert mer i detalj nedenfor, men inkluderer typisk anti-CS1 antistoffet HuLuc63 med lenalidomide, og et eller flere terapeutiske midler. I noen utførelsesformer blir de forskjellige komponentene til sammensetningene tilveiebrakt separat. For eksempel kan anti-CS1 antistoffet bli tilveiebrakt i en første farmasøytisk sammensetning og et terapeutisk middel tilveiebrakt i en andre sammensetning. Når sammensetningen innbefatter to eller flere terapeutiske midler kan anti-CS1antistoffet bli tilveiebrakt i en første farmasøytisk sammensetning, et terapeutisk middel kan bli tilveiebrakt i en andre sammensetning og det andre terapeutiske midlet kan bli tilveiebrakt i en tredje sammensetning. I andre utførelsesformer kan anti-CS1 antistoffet bli tilveiebrakt i en farmasøytisk sammensetning og de terapeutiske midlene kan kombineres og bli tilveiebrakt i en andre farmasøytisk sammensetning. I ytterligere andre utførelsesformer kan en sammensetning som innbefatter anti-CS1 antistoffet kombinert med et eller flere terapeutiske midler bli tilveiebrakt.
I typiske utførelsesformer er anti-CS1 antistoffet tilstede i en farmasøytisk sammensetning ved en konsentrasjon tilstrekkelig til å muliggjøre intravenøs administrasjon ved 0,5 mg/kg til 20 mg/kg, i noen utførelsesformer inkluderer konsentrasjonen av HuLuc63 egnet for anvendelse i sammensetningen og fremgangsmåten beskrevet heri, men er ikke begrenset til, minst ca. 0,5 mg/kg, minst ca. 0,75 mg/kg, minst ca.1 mg/kg, minst ca.2 mg/kg, minst ca.2,5 mg/kg, minst ca. 3 mg/kg, minst ca.4 mg/kg, minst ca.5 mg/kg, minst ca.6 mg/kg, minst ca.7 mg/kg, minst ca. 8 mg/kg, minst ca.9 mg/kg, minst ca. 10 mg/kg, minst ca. 11 mg/kg, minst ca.
12 mg/kg, minst ca.13 mg/kg, minst ca.14 mg/kg, minst ca.15 mg/kg, minst ca. 16 mg/kg, minst ca.17 mg/kg, minst ca. 18 mg/kg, minst ca. 19 mg/kg og minst ca.20 mg/kg.
Anti-CS1 antistoffene kan administreres i enkle eller multiple doseringsregimer.
Generelt blir et anti-CS1 antistoff administrert over en tidsperiode fra ca.1 til ca.24 timer, men blir typisk administrert over en periode på ca.1 til 2 timer. Doseringer kan gjentas fra ca.1 til ca. 4 uker eller mer, i totalt 4 eller flere doser. Typisk blir doseringer gjentatt en gang hver uke, en gang hver annen uke, eller en gang hver måned, i minimum 4 doser til maksimum 52 doser.
Bestemmelse av den effektive doseringen, det totale antall doser og lengden på behandling med anti-CS1 antistoffet er godt innenfor fagmannens kunnskap, og kan bestemmes ved anvendelse av en standard doseeskalerende studie for å identifisere den maksimalt tolererte dosen (MTD) (se f.eks. Richardson et al., 2002, Blood, 100(9):3063-3067).
I noen utførelsesformer blir et eller flere terapeutiske midler administrert i kombinasjon med anti-CS1 antistoffet. Midlene kan administreres samtidig, før eller etterfølgende av administrasjon av anti-CS1 antistoffet.
I nonen utførelsesformer blir anti-CS1 antistoffet administrert før administrasjonen av de terapeutiske midlene. For eksempel kan anti-CS1 antistoffet administreres i ca.0 til 60 dager før administrasjon av de terapeutiske midlene. I noen utførelsesformer blir anti-CS1 antistoffet HuLuc63, administrert fra ca. 30 min. til ca.1 time før administrasjon av de terapeutiske midlene, eller fra ca. 1 time til ca. 2 timer før administrasjon av de terapeutiske midlene, eller fra ca. 2 timer til ca. 4 timer før administrasjon av de terapeutiske midlene, eller fra ca. 4 timer til 6 timer før administrasjon av de terapeutiske midlene, eller fra ca. 6 timer til ca. 8 timer før administrasjon av de terapeutiske midlene, eller fra ca. 8 timer til ca. 16 timer før administrasjon av de terapeutiske midlene, eller fra ca. 16 timer til 1 dag før administrasjon av de terapeutiske midlene, eller fra ca. 1 til 5 dager før administrasjon av de terapeutiske midlene, eller fra ca.5 til 10 dager før administrasjon av de terapeutiske midlene, eller fra ca.10 til 15 dager før administrasjon av de terapeutiske midlene, eller fra ca.15 til 20 dager før administrasjon av de terapeutiske midlene, eller fra ca. 20 til 30 dager før administrasjon av de terapeutiske midlene, eller fra ca. 30 til 40 dager før administrasjon av de terapeutiske midlene eller fra ca.40 til 50 dager før administrasjon av de terapeutiske midlene, eller fra ca. 50 til 60 dager før administrasjon av de terapeutiske midlene.
I noen utførelsesformer blir anti-CS1 antistoffet administrert samtidig med administrasjon av de terapeutiske midlene.
I noen utførelsesformer blir anti-CS1 antistoffet administrert etterfølgende administrasjon av de terapeutiske midlene. For eksempel kan anti-CS1 antistoffet HuLuc63, administrert ca.0 til 60 dager etter administrasjonen av de terapeutiske midlene, i noen utførelsesformer blir HuLuc63 administrert fra ca.30 min. til ca.1 time etterfølgende administrasjoen av de terapeutiske midlene, eller fra ca. 1 time til ca. 2 timer etterfølgende administrasjon av de terapeutiske midlene, eller fra ca.2 timer til ca.
4 timer etterfølgende administrasjon av de terapeutiske midlene, eller fra ca. 2 timer til ca. 6 timer etterfølgende administrasjon av de terapeutiske midlene, eller fra ca. 6 timer til ca.8 timer etterfølgende administrasjon av de terapeutiske midlene, eller fra ca. 8 timer til ca.16 timer etterfølgende administrasjon av de terapeutiske midlene, eller fra ca. 16 timer til ca.1 dager etterfølgende administrasjon av de terapeutiske midlene, eller fra ca. 1 til 5 dager etterfølgende administrasjon av de terapeutiske midlene, eller fra ca.
5 dager til 10 dager etterfølgende administrasjon av de terapeutiske midlene, eller fra ca.
10 dager til 15 dager etterfølgende administrasjon av de terapeutiske midlene, eller fra ca. 15 til 20 dager etterfølgende administrasjon av de terapeutiske midlene, eller fra ca.
20 til 30 dager etterfølgende administrasjon av de terapeutiske midlene, eller fra ca.30 til 40 dager etterfølgende administrasjon av de terapeutiske midlene, eller fra ca.40 til 50 dager etterfølgende administrasjon av de terapeutiske midlene, eller fra ca.50 til 60 dager etterfølgende administrasjon av de terapeutiske midlene.
De terapeutiske midlene kan administreres på en hvilken som helst måte som fagmannen finner passende og blir typisk tilveiebrakt i generelt aksepterte effektive doseringsområder, slik som de som er beskrevet i ”the Physician Desk Reference”, 56. utgave (2002), Publisher Medical Economics, New Jersey. I andre utførelsesformer kan en standard doseeskalering utføres for å identifisere den maksimalt tolererte dosen (MTD) (se f.eks. Richardson et al., 2002, Blood, 100(9):3063-3067).
I noen utførelsesformer kan doser mindre enn den generelt aksepterte effektive dosen av et terapeutisk middel anvendes. For eksempel kan, i forskjellige utførelsesformer, innbefatter sammensetningen en dosering som er mindre enn ca.10% til 75% av det generelt aksepterte effektive doseringsområde. I noen utførelsesformer blir minst ca. 10% eller mindre av det generelt aksepterte effektive doseringsområde anvendt, minst ca. 15% eller mindre, minst ca.25%, minst ca.30% eller mindre, minst ca.40% eller mindre, minst ca. 50% eller mindre, minst ca.60% eller mindre, minst ca.75% eller mindre og minst ca.90%.
De terapeutiske midlene kan administreres alene eller sekvensielt, eller i en cocktail med andre terapeutiske midler, slik det er beskrevet nedenfor. De terapeutiske midlene kan administreres oralt, intravenøst, systemisk ved injeksjon intramuskulært, subkutant, intratekalt eller intraperitonealt.
Eksempler på terapeutiske midler som kan anvendes i kombinasjon beskrevet heri inkluderer, men er ikke begrenset til, deksametason, thalidomid, melfalan, prednison, doxorubicin, doxorubicin HCL liposom injeksjon, bortezomib, lenalidomid og/eller kombinasjoner derav.
Følgelig, i noen utførelsesformer, er to farmasøytiske sammensetninger tilveiebrakt, en første om innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av et anti-CS1 antistoff, slik som HuLuc63 og et andre som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av lenalidomid.
I noen utførelsesformer er to farmasøytiske sammensetninger tilveiebrakt: en første som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av et anti-CS1 antistoff, slik som HuLuc63, og et andre som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av bortezomib.
I noen utførelsesformer er minst to farmasøytiske sammensetninger tilveiebrakt: en første som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av et anti-CS1 antistoff, slik som HuLux63 og en andre som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av lenalidomid og en terapeutisk effektiv mengde av bortezomib. I noen utførelsesformer blir lenalidomid og bortezomib tilveiebrakt separat, slik at totalt tre farmasøytiske sammensetninger blir tilveiebrakt: en første som innbefatter et anti-CS1 antistoff, slik som HuLuc63, en andre som innbefatter lenalidomid, og en tredje som innbefatter bortezomib.
I noen utførelsesformer er minst to farmasøytiske sammensetninger tilveiebrakt: en første som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av et anti-CS1 antistoff, slik som HuLuc63 og en andre som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av lenalidomid og deksametason. I noen utførelsesformer blir lenalidomid og deksametason tilveiebrakt separat, slik at totalt tre farmasøytiske sammensetninger blir tilveiebrakt: en første som innbefatter et anti-CS1 antistoff, slik som HuLuc63, en andre som innbefatter lenalidomid, og en tredje som innbefatter deksametason.
I noen utførelsesformer blir minst to farmasøytiske sammensetninger tilveiebrakt: en første som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av et anti-CS1 antistoff, slik som HuLuc63 og en andre som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av bortezomib og deksametason. I noen utførelsesformer blir bortezomib og deksametason tilveiebrakt separat, slik at totalt tre farmasøytiske sammensetninger blir tilveiebrakt: en første som innbefatter et anti-CS1 antistoff, slik som HuLuc63, en andre som innbefatter bortezomib, og en tredje som innbefatter deksametason.
I noen utførelsesformer blir minst to farmasøytiske sammensetninger tilveiebrakt: en første som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av et anti-CS1 antistoff, slik som HuLuc63, og en andre som innbefatter terapeutisk effektiv mengde av lenalidomid, bortezomib og deksametason. I noen utførelsesformer blir lenalidomid, bortezomib og deksametason tilveiebrakt separat. Forutsatt at midlene bibeholder deres effektivitet kan sammensetninger som innbefatter andre kombinasjoner fremstilles, avhengig delvis av dosering, administrasjonsrute og om midlene blir tilveiebrakt i en fast, delvis fast eller flytende from. For eksempel kan totalt tre sammensetninger fremstilles: en første som innbefatter en terapeutisk effektivt mengde av et anti-CS1 antistoff, slik som HuLuc63, en andre som innbefatter deksametason og en tredje som innbefatter lenalidomid og bortezomib.
I noen utførelsesformer blir minst to farmasøytiske sammensetninger tilveiebrakt: en første som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av et anti-CS1 antistoff, slik som HuLuc63, og en andre som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av bortezomib og kan eventuelt innbefatte et eller flere av følgende midler: thalidomid, deksametason, melfalan, doxorubicin, doxorubicin HCl liposom injeksjon og/eller prednison. Forutsatt at midlene bibeholder deres effektivitet kan sammensetninger som innbefatter forskjellige kombinasjoner av thalidomid, deksametason, melfalan, doxorubicin, doxorubicin HCl liposom injeksjon og prednison fremstilles avhengig delvis av dosering, administrasjonsrute og om midlene blir tilveiebrakt i en fast, delvis fast eller flytende form.
De farmasøytiske sammensetningene kan eksistere som et fast stoff, delvis fast stoff eller væske, (f.eks. suspensjoner eller aerosoler) doseringsform. Typisk blir sammensetningene administrert i enhets doseringsformer beregnet for enkel administrasjon av presise doseringsmengder. For eksempel kan anti-CS1 antistoffer pakkes i doseringer som varierer fra ca.1 til 1.000 mg. I noen utførelsesformer kan anti-CS1 antistoffer pakkes i en dosering på minst ca.1 mg, minst ca. 10 mg, minst ca.20 mg, minst ca.50 mg, minst ca.100 mg, minst ca. 200 mg, minst ca.300 mg, minst ca.
400 mg, minst ca.500 mg, minst ca.750 mg, minst ca. 1.000 mg.
Sammensetningene kan også inkludere, avhengig av den ønskede formuleringen, farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske bærere eller fortynningsmidler, som er definert som vehikler som vanligvis anvendes for formulering av farmasøytiske sammensetninger for dyre eller menneskeadministrasjon.
Fortynningsmidler valgt slik at de ikke berører den biologiske aktiviteten til kombinasjonen. Eksempler på slike fortynningsmidler er destillert vann, fysiologisk saltvann, Ringers løsning, dekstroseløsning og Hanks løsning.
I tillegg kan den farmasøytiske sammensetningen eller formuleringen inkludere andre bærere, adjuvanser eller ikke-toksiske, ikke-terapeutiske, ikke-immunogene stabilisatorer og lignende. Effektive mengder av slikt fortynningsmiddel eller bærer kan være de mengdene som er effektive for å oppnå en farmasøytisk akseptabel formulering når det gjelder løselighet av komponenter eller biologisk aktivitet.
De farmasøytiske sammensetningene beskrevet heri har anvendelse ved behandling av MM. Typisk kan sammensetningene anvendes for behandling av monoklonal gammopati av ubestemt signifikans (MGUS), ulmende myelom, asymptomatisk MM og symptomatisk MM, som varierer fra nylig diagnostisert til senstadie tilbakefallende/refraktær.
Sammensetningene kan kombineres med andre behandlingsstrategier, dvs. autolog stamcelle transplantasjon og allogen effektor celle transplantasjon, for å utvikle en effektiv behandlingsstrategi basert på stadiet til myelom som behandles (se f.eks.
”Multiple Myeloma Research Foundation, Multiple Myeloma: Stem Cell Transplantation 1-30” (2004); US patent nr.6,143,292, og 5,928,639, Igarashi, et al. Blood 2004, 104(1): 170-177, Maloney, et al. 2003, Blood, 102(9): 3447-3454, Badros, et al.2002, J Clin Oncol., 20:1295-1303, Tricot, et al. 1996, Blood, 87(3):1196-1198.
Stadiesystemet som har vært mest anvendt siden 1975 har vært ”the Durie-Salmon system”, hvori det kliniske stadiet på sykdommen (stadie I, II eller III) er basert på fire målinger (se f.eks. Durie og Salmon, 1975, Cancer.36:842-854). Disse fire målingene er: (1) nivåene av monoklonalt (M) protein (også kjent som paraprotein) i serum og/eller urin; (2) antallet lytiske benlesjoner; (3) hemoglobinverdier; og (4) serum kalsiumnivåer. Disse tre stadiene kan ytterligere deles i henhold til renal funksjon, klassifisert som A (relativt normal renal funksjon, serum kreatininverdi < 2,0 mg/dl) og B (abnormal renal funksjon, kreatininverdi ≥ 2,0 mg/dl). Et nytt enklere alternativ er ”the International Staging System” (ISS) (se f.eks. Greipp et al., 2003, ”Development og an international prognostic index (IPI) for myeloma: report of the international myeloma working group”, The Hematology). ISS er basert på bestemmelse av to blodtestresultater, beta2-mikroglobulin (β2-M) og albumin, som separerer pasienter i tre prognostiske grupper uansett behandlingstype.
Administrasjon av de farmasøytiske sammensetningene ved valgte doseringsområder og ruter fremviser typisk en fordelaktig respons slik det er definert av ”the European Group for Blodd and Marrow transplantation” (EBMT). Tabell 2 lister EBMT kriteriene for respons.
EBMT: ”European Group for Blood and Marrow transplantation”; IBMTR:
“International Bone Marrow Transplant Registry”; ABMTR: “Autologous Blood and Marrow Transplant Registry”.
<2>Kun for pasienter med ikke-sekretorisk myelom, reduksjon av plasmaceller i benmarg med > 50% av initielt antall (delvis respons) eller 25-49% av initielt antall (minimal respons) er påkrevet.
<3>I ikke-sekretorisk myelom, benmarg plasmaceller bør øke med > 25% og minst 10% som absolutt; MRI undersøkelse kan være til hjelp hos utvalgte pasienter.
Ytterligere kriterier som kan anvendes for å måle utkomme av en behandling inkluderer ”nær fullstendig respons” og ”svært god delvis respons”. En ”nær fullstendig respons” er definert som kriteriene for en ”fullstendig respons” (CR), men med en positiv immunofikseringstest. En ”svært god delvis respons” er definert som en større enn 90% reduksjon i M protein (se f.eks. ”Multiple Myeloma Research Foundation, Multiple Myeloma: Treatment Overview 9” (2005)).
Graden hvorved administrasjon av sammensetningene fremviser en respons hos et individ som klinisk manifesterer minst et symptom assosiert med MM, avhenger delvis av alvorligheten av sykdommen, f.eks. stadie I, II eller III og delvis av om pasienten er nylig diagnostisert eller har senstadie refraktær MM. Således kan i noen utførelsesformer, fremviser administrasjon av den farmasøytiske sammensetningen en fullstendig respons.
I andre utførelsesformer fremviser administrasjon av den farmasøytiske sammensetningen en svært god delvis respons eller en delvis respons.
I andre utførelsesformer fremviser administrasjon av den farmasøytiske sammensetningen en minimal respons.
I andre utførelsesformer hindrer administrasjon av den farmasøytiske sammensetningen sykdommen fra å gå videre, som resulterer i en respons klassifisert som ”ingen forandring” eller ”platå” av EBMT.
Administrasjonsruten og doseringsområdene for sammensetninger som innbefatter et anti-CS1 antistoff og et eller flere terapeutiske midler for behandling av individer diagnostisert med MM kan bestemmes ved anvendelse av teknikker kjente i litteraturen, slik som en standard doseeskalerings studie for å identifisere MTD (se f.eks.
Richardson, et al., 2002, Blood, 100(9):3063-3067).
Typisk blir anti-CS1 antistoffer administrert intravenøst. Administrasjon av andre terapeutiske midler beskrevet heri kan være ved en hvilken som helst fremgangsmåte kjent i litteraturen. Slike fremgangsmåter inkluderer oral, rektal nasal, topisk (som inkluderer bukkal og sublingual) eller parenteral (som inkluderer subkutan, intramuskulær, intravenøs og transdermal) administrasjon og vil delvis avhenge av den tilgjengelige doseringformen. F.eks. blir terapeutiske midler som er tilgjengelige i pille eller kapselformat typisk administrert oralt. Imidlertid krever oral administrasjon generelt administrasjon av en høyere dose enn intravenøs administrasjon. Bestemmelse av den aktuelle administrasjonsruten som er best i et bestemt tilfelle er godt innenfor fagmannens kunnskap, og vil delvis avhenge av dosen nødvendig versus antallet ganger per munnadministrasjon som er påkrevet.
Faktorer som berører den valgte doseringen av et anti-CS1 antistoff og de terapeutiske midlene som anvendes i sammensetningene og fremgangsmåtene beskrevet heri inkluderer, men er ikke begrenset til, type middel, alder, vekt og klinisk tilstand til den mottakende pasienten, og erfaringen og vurderingen til det klinisk personale og utøveren som administrerer behandlingen. Generelt bør den valgte doseringen være tilstrekkelig til å resultere i ingen forandring, men resulterer foretrukket i minst en minimal forandring. En effektiv mengde av et farmasøytisk middel er den som tilveiebringer en objektivt identifiserbar respons, f.eks. minimal, delvis eller fullstendig, slik det noteres av legen eller annen kvalifisert observatør, og er definert ved EBMT.
Generelt blir et anti-CS1 antistoff, slik som HuLuc63, administrert som et separat sammensetning fra sammensetningene som innbefatter de terapeutiske midlene. Slik det er diskutert ovenfor kan de terapeutiske midlene hver bli administrert som en separat sammensetning, eller kombinert i en cocktail og administreres som en enkel kombinert sammensetning. I noen utførelsesformer blir sammensetningene som innbefatter et anti-CS1 antistoff og et eller flere terapeutiske midler administrert samtidig. I andre utførelsesformer kan et anti-CS1 antistoff administreres før administrasjonen av sammensetninger som innbefatter de terapeutisk midlene. I ytterligere andre utførelsesformer blir anit-CS1 antistoffet administrert etterfølgende administrasjon av sammensetninger som innbefatter de terapeutiske midlene.
I de utførelsesformene hvori anti-CS1 antistoffet administreres før eller etterfølgende administrasjonen av de terapeutiske midlene er bestemmelse av varigheten mellom administrasjon av et anti-CS1 antistoff og administrasjon av midlene innenfor fagmannens kunnskap og vil delvis avhenge av dosen nødvendig versus antall ganger per munnadministrasjon som er påkrevet.
Doser av anti-CS1 antistoffer anvendt i fremgangsmåtene beskrevet heri og varierer typisk fra 0,5 mg/kg til 20 mg/kg. Optimale doser for de terapeutiske midlene er generelt aksepterte effektive doser, slik som de som er beskrevet i ”the Physician Desk Reference”, 56. utgave (2002), Publisher Medical Economics, New Jersey. Optimale doser for midler ikke beskrevet i ”the Physician Desk Reference”, kan bestemmes ved anvendelse av en standard doseeskalerings studie for å identifisere MTD (se f.eks. Richardson et al., 2002, Blood, 100(9):3063-3067).
I noen utførelsesformer er et anti-CS1 antistoff til stede i en farmasøytisk sammensetning ved en konsentrasjon, eller i en vekt/volum prosentandel, eller i en vektmengde, egnet for intravenøs administrasjon ved en doseringsandel på minst ca. 0,5 mg/kg, minst ca.0,75 mg/kg, minst ca. 1 mg/kg, minst ca.2 mg/kg, minst ca.2,5 mg/kg, minst ca.3 mg/kg, minst ca.4 mg/kg, minst ca.5 mg/kg, minst ca.5 mg/kg, minst ca. 7 mg/kg, minst ca.8 mg/kg, minst ca. 9 mg/kg, minst ca.10 mg/kg, minst ca.
11 mg/kg, minst ca.12 mg/kg, minst ca.13 mg/kg, minst ca.14 mg/kg, minst ca. 15 mg/kg, minst ca.16 mg/kg, minst ca. 17 mg/kg, minst ca. 18 mg/kg, minst ca.19 mg/kg og minst ca.20 mg/kg.
EKSEMPLER
Eksempel 1: HuLuc63 i kombinasjon med lenalidomid
Lenalidomid er den første av en ny klasse av orale cancerlegemidler kalt IMiDs®. Disse immunomodulerende derivatene er kjemisk tilsvarende thalidomid, men er mer potente og har en forskjellig bivirkningsprofil enn thalidomid. De har multiple virkningsmekanismer som påvirker både cancercellen og dens mikromiljø. Lenalidomid har vist seg å indusere immunresponser, øke aktivitet til immunceller og inhibere inflammasjon. For eksempel kan lenalidomid øke aktiviteten til T celler og NK celler, indusere produksjon av interleukin 2 og inhibere pro-inflammatoriske cytokiner slike som tumor nekrose faktor-alfa og interleukin 1-beta. Per i dag er lenalidomid i kombinasjon med deksametason godkjent for 2-linje behandling for multippel myelon.
In vitro ADCC undersøkelse: Fremgangsmåter og resultater
ADCC ble målt med kalcein-AM frigivelse undersøkelse, med sensitivitet tilsvarende tradisjonell Cr<51>undersøkelse, slik det er beskrevet tidligere. Etter informert samtykke ble perifere blodmononuklære celler (PBMC) som inkluderer naturlige avlivning (NK) effektorceller isolert fra leukoferese produkter til normale donorer eller perifert blod fra MM pasienter. Økende konsentrasjoner under (0-10 µg/ml) av enten HuLuc63 eller human isotyp kontroll IgG1 MSL109 mAbs tilsatt ved effektor: mål (E:T) forhold på 20:1, i et sluttvolum på 200 µl per brønn. I noen eksperimenter ble PBMC effektorceller forhåndsbehandlet med lenalidomid i 3 dager ved 0,5 µM før HuLuc 63 mediert ADCC undersøkelser ble utført. Etter 4 timer inkubering ble 100 µl dyrkningssupernatanter overført til en Black ViewPlate<TM >96 plate og arbitrære fluorescensenheter (AFU) lest på et fluorometer (Wallac VICTOR2). Denne undersøkelsen er kun gyldig hvis (AFU midlere maksimum frigivelse – medium kontroll frigivelse) / (AUF midlere spontan frigivelse – medium kontroll frigivelse) > 7. Beregning av % spesifikk lysering fra triplikateksperimenter ble gjort ved anvendelse av følgende ligning:
(AUF midlere eksperimentell frigivelse – AUF midlere spontan frigivelse<1>) % spesifikk lysering = 100 X ___________________________________________________________
(AUF midlere maksimal frigivelse<2 >– AUF midlere spontan frigivelse)
<1>Calcein-AM frigivelse av målceller under fravær av Ab eller NK celler.
<2>Calcein-AM frigivelse av målceller etter lysering med detergent.
HuLuc63 mediert lysering av pasient MM celler med effektorceller fra den samme pasienten ble målt ved anvendelse av en ADCC undersøkelse. HuLuc63, men ikke iso IgG1, induserte signifikant autolog myelom cellelysering hos pasienter i pasientprøver (fig. 1A-1C) HuLuc63 mediert autolog tumor cellelysering ble også demonstrert hos pasienter med MM resistens eller refraktær ovenfor nye anti-MM behandlinger som inkluderer bortezomib og/eller 17-AAG (målrettende varmesjokk protein 90) (fig.2A og 2B). Disse dataene viser at HuLuc63 kan målrettes mot myelomceller fra pasienter som nylig er diagnostisert, eller resistente ovenfor standard pleie legemidler og/eller nye midler.
HuLuc63 mediert lysering av pasient myelomceller med PBMC effektorceller fra samme pasient ble målt ved anvendelse av en ADCC undersøkelse. CD138 rensede tumorceller fra en pasient med MM ble inkubert med autologe effektorceller under nærvær av seriefortynninger av HuLuc63 (fylte symboler) eller isotyp kontroll IgG1 (åpne symboler). PBMC effektorceller ble forhåndsinkubert i 3 dager under nærvær eller fravær av lenalidomid (0,2 mM) (kvadratsymboler) eller vehikkelkontroll (runde symboler), fulgt av HuLuc63 mediert ADCC. HuLuc63 mediert ADCC, men ikke iso IgG1, induserte signifikant autolog myelomcelle lysering i en pasient.
Forhåndsinkubering av PBMC effektorceller med lenalidomid økte signifikant ADCC aktiviteten (fig. 3C). Tilsvarende økte forhåndsbehandling av effektorceller med lenalidomid HuLuc63 indusert lysering av myelom cellelinjer (fig.3A og 3B). Disse resultatene gir rammeverket for en behandlingsstrategi som kombinerer lenalidomid med HuLuc63 ved MM.
Referanseeksempel 2: HuLuc63 i kombinasjon med bortezomib
Bortezomib er en potent, spesifikk og reversibel proteasom inhibitor. Proteasomer er til stede i alle celler og fungerer med å hjelpe til med å regulere cellevekst. Inhibering av proteasomer resulterer i apoptose av cancerceller. Bortezomib har vist seg å være særlig effektiv når det gjelder å avlive myelomceller og er i dag godkjent for 2 og 3 linje behandling ved multippel myelom. Nylige data har vist at bortezomib behandling av myelomceller resulterer i nedmodulering av celleoverflate ekspresjon av MHC klasse I, en inhibitor av NK funksjon (Shi et al., Blood (”ASH Annual Meeting Abstracts”), nov.
2006; 108:3498). Hypotesen er at bortezomib behandling av myelomceller vil gjøre dem mer mottakelig for NK mediert avlivning og således øke HuLuc63 mediert ADCC. Formålet med denne studien var å undersøke om anvendelse av HuLuc63 i kombinasjon med bortezomib ga terapeutisk effekt.
Effekten av HuLuc63 og bortezomib behandling på ekspresjon av CS1 i MM cellelinjer og musexenograft tumorer ble undersøkt med strømningscytometri og immunohistokjemi, respektivt.
In vitro ADCC undersøkelse: Fremgangsmåter og resultater
OPM2 myelomceller ble høstet ved midtloggfase, suspendert ved en tetthet på 1,0 x 10<6 >celler/ml i fullstendig media (RPMI med 10% FBS) og behandlet over natten med eller uten Velcade (10 nM). Celler ble samlet opp, vasket, re-suspendert ved en tetthet på 20 x 10<6 >levedyktige celler/ml, og merket i en time med 50 mCi Na2[<51>Cr]O4 per 10<6 >celler.
<51>Cr-merkede celler ble vasket og deretter tilsatt til en 96-brønns V-bunnet polystyrenplate med en celletetthet på 15.000 celler per 75 µl RPMI supplementert med 10% varmeinaktivert FBS. HuLuc63 og et humant IgG1 isoptyp kontroll antistoff MSL-109 ble tilsatt til målceller ved en slutt antistoff konsentrasjon varierende fra 0,001 til 10 µg/ml. NK celler ble anriket fra helt blod til friske donorer ved anvendelse av RosetteSep human NK celle anriket cocktail (Stem Cell Technologies). De anrikede NK cellene ble tilstat til Velcade behandlede eller ikke-behandlede OPM2 celler ved et forhold på 10:1. Etter en 4 timer inkubering ved 37<o>C ble cellene sentrifugert og supernatantene målt for frigitt <51>Cr. Maksimal frigivelse ble bestemt fra målceller lysert med 100 mg/ml digitonin. Antistoff uavhengig cellulær cytotoksisitet (AICC) ble bestemt ved anvendelse av målceller, pluss media, pluss NK celler, mens spontan lysering ble bestemt ved anvendelse av <51>Cr-merkede celler pluss media uten NK effektorer.
% Cytotoksisitet ble beregnet som ((prøver –AICC)/(maksimum –AICC) * 100.
CS1 proteinekspresjon ble undersøkt på OPM2 multippel myelom cellelinjen med ingen signifikant forandring i CS1 ekspresjon observert før eller etter behandling med HuLuc63, bortezomid eller med begge midler. Kombinasjonen av HuLuc63 med bortezomib ble deretter testet for anti-myelom aktivitet ved anvendelse av ADCC undersøkelser. Resultatene viste at forhåndsbehandling med bortezomib økte signifikant HuLuc63 mediert ADCC ovenfor OPM2 celler ved anvendelse NK effektorceller fra friske donorer. OPM2 celler ble forhåndsbehandlet med vehikkelkontroll (kvardratsymboler) eller bortezomib (10 nM; runde symboler) i 18 timer og ble deretter gjort til gjenstand for HuLuc63 mediert ADCC ved anvendelse av humane NK celler fra friske donorer. HuLuc63 (fylte symboler) og isotyp kontroll antistoff (åpne symboler) ble anvednt ved doseringer som varierte fra 0,001-10 µg/ml. Resultatene viser at bortezomib forhåndsbehandling reduserer signifikant EC50 for HuLuc63 mediert ADCC in vitro (fig.4A-4D, tabell 3).
In vivo xenograft musemodell: Fremgangsmåter og resultater
6-8 uker gamle hunnkjønns IcrTac:ICR-Prkdc<scid >induserte mus oppnådd fra Taconic Farms (Germantown, NY) ble inokulert med 1x10<7 >OPM2 (American Type Culture Collection) celler inn i lavere høyre side. Calipermålinger ble utført to ganger ukentlig for å beregne tumorvolum ved anvendelse av følgende formel: LxWxH/2 hvor L (lengde) er den lengste siden til tumoren i planet til dyrets rygg, W (bredde) er den lengde målingen perpendikulært på lengde og i samme plan og H (høyden) blir tatt ved det høyeste punktet perpendikulært til ryggen til dyret. Når tumorer når en gjennomsnittlig størrelse på ca.100 mm<3 >blir dyr ranomisert i 3 grupper på 8-10 mus hver og blir deretter behandlet med 1 mg/kg antistoff administrert intraperitonealt to ganger per uke i totalt 6 doser. Bortezomib ble administrert intraperitonalt i en dose på 0,75 mg/kg to ganger per uke med totalt 6 doser. Tumorvekst ble overvåket i en periode på 1-2 måneder. Dyrearbeid ble utført i henhold til NIH retningslinjer (”Guide for the Care and Use of Laboratory Animals”) ved anvendelse av protokoller godkjent av IACUC ved PDL BioPharma.
For å undersøke effekten av HuLuc63 kombinasjonsbehandling med bortezomib in vivo ble OPM2 tumorbærende mus behandlet med underoptimale doser av HuLuc63 (1 mg/kg), eller isotyp kontroll antistoff to ganger per uke i tre uker. Bortezomib ble gitt to ganger per uke med 0,75 mg/kg til mus som mottar en isotop kontroll antistoff eller HuLuc63. Resultatene viser signifikant anti-tumor aktivitet av HuLuc63 alene og i kombinasjon med bortezomib (fig.5A). Mus i kombinasjons behandlingsgruppen fremviste gjennomsnittlig 40-50% mindre tumorer enn i HuLuc63 monoterapigruppen, og 60-70% mindre tumorer enn i bortezomibgruppen.
I et andre eksperiment ble HuLuc63 kombinert med bortezomib in vivo, ved anvendelse av en forskjellig dose og doseringsprotokoll for bortezomib, mens den opprinnelige HuLuc63 dosen og doseringsprotokollen ble beholdt. OPM2 celler ble inokulert inn i sidene til SCID mus. Når tumorer når en gjennomsnittsstørrelse på ca.100 mm<3 >blir dyr randomisert i 4 grupper av 15 mus hver og blir behandlet med 1 mg/kg antistoff administrert intraperitonealt to ganger per uke i totalt 10 doser. Bortezomib ble administrert intrraperitonealt ved en dose på 1 mg/kg to ganger for uke 1 og 2, ingen behandling for uke 3, og 1 mg/kg to ganger for uke 4 og 5 i totalt 8 doser. Formålet med dette doseringsregime var å oppnå en best mulig etterligning av doseringsregimet for boretzomib i klinikken, hvor hver behandlingssykel består av 2 uker med dosering, med en uke av. Tumorvekst ble overvåket i en periode på 1-2 måneder.
Resultatene viser signifikant anti-tumor aktivitet for HuLuc63 alene, bortezomib alene og for HuLuc63 i kombinasjon med bortezomib (fig. 5B). Mus i kombinasjonsbehandlings gruppe fremviste signifikant mindre tumorer enn mus behandlet med et av legemidlene alene. Data indikerer at bortezomib gir synergistisk effekt med HuLuc63 i anti.myelom tumoraktivitet.
ReferanseeEksempel 3: Fase 1b, åpen merket, doseeskalerende studie av HuLuc63 og bortezomib
hos multippel myelompasienter etterfølgende første eller andre tilbakefall.
Den foreslåtte fase 1b, multisenter, åpen merket, multidose, doseeskalerende studien vil evaluere kombinasjonen av HuLuc63 og bortezomib hos pasienter med multippel myelom etter 1 eller 2 tilbakefall. HuLuc63 vil bli gitt ved intravenøs injeksjon (IV) ved opptil fem doseringsnivåer varierende fra 2,5 mg/kg til 20 mg/kg i kombinasjon med en fiksert dose av bortezomib IV ved 1,0 mg/m<2>. Pasienter vil motta HuLuc63 hver 10 dag og bortezomib vil bli gitt i 21 dagers sykler (to ganger ukentlig i to uker (dag 1, 4, 8, 11) fulgt av en 10 dager hvileperiode (dag 12-21)).
Etter 9 uker behandling (6 doser med HuLuc63, 3 sykler av bortezomib) vil EBMT kriteriene bli bestemt. Hvis en pasient har progressiv sykdom vil HuLuc63 avsluttes og bortezomid kan trekkes eller fortsetter i henhold til vurdering til det undersøkte personale. Hvis pasienten har respondert eller har stabil sykdom ved uke 9 vil dosering med HuLuc63 bortezomib fortsette slik at totalt 24 uker med behandling (16 doser HuLuc63, 8 sykler bortezomib) fullføres eller sykdomsprogresjon forekommer.
Dosering med HuLuc63 og bortezomib vil fortsette til data fra uke 9 besøket er tilgjengelig.
Pasienter vil motta HuLuc63 IV en gang hver 10 dag, med hver dose infusert i løpet av 1 time. Bortezomib vil bli gitt som IVP i 8 tre-ukers sykler med hver sykel bestående av bortezomid på dagene 1, 4, 8 og 11 fulgt av en ti-dager hvileperiode (dag 11-21).
Dosekohorter er som følger: 2,5 mg/kg HuLuc63/1,3 mg/m<2 >bortezomib; 5 mg/kg HuLuc63/1,3 mg/m<2 >bortezomib; 10 mg/kg HuLuc63/,13 mg/m<2 >bortezomib; 15 mg/kg HuLuc63/1,3 mg/m<2 >bortezomib og 20 mg/kg HuLuc63/,13 mg/m<2 >bortezomib.
HuLuc63 vil bli tilveiebrakt ved en konsentrasjon på 10 mg/ml i en intravenøs formulering i medisinflasker. Bortezomib vil bli tilveiebrakt som 3,5 mg lyofilisert kake eller pulver i en 10 ml medisinflaske, for å bli rekonstitusjonert med 3,5 mg normalt (0,9%) saltvann, natrium klorid injeksjon til 3,5 ml av 1 mg/ml bortezomid, som i henhold til Velcade® pakningsinnlegg.
Ca. 15 til 30 pasienter i 5 kohorter vil innrulleres i forsøket. Hver kohort vil begynne med 3 pasienter. Hvis ingen dosebegrensende toksisitet (DLT) er notert i løpet av de første 6 ukene med behandling av en hvilken som helst pasient vil innrullering begynne i den neste høyere kohorten. Hvis en pasient har en DLT vil 3 ytterligere pasienter bli innrullert i kohorten. Hvis ingen annen pasient i kohorten har en DLT kan ekskalering til neste kohort skje. Hvis en andre pasient i en kohort har en DLT har den maksimum tolererte dose (MTD) blitt nådd.
En dosebegrensende toksisitet (DLT) er definert ved anvendelse av ”the National Cancer Center Institute Common Toxicity Criteria Version 3.0” (NCI CTCAE v3.0) som en grad 4 hemmatologisk toksisitet eller hyperbilirubinemi, eller en 3 toksisitet i et hvilket som helst annet system ansett relatert til HuLuc63 eller kombinasjonen av HuLuc63 og bortezomib. For doseeskalering til neste kohort må 3 pasienter som skal bestemmes fullføre deres første 6 uker (4 doser HuLuc63, 2 sykler bortezomib). Hvis en DLT forekommer vil ytterligere tre pasienter som kan bestemmes påløpe. Pasienter vil overvåkes for sikkerhet ved å bestemme tilfeldige hendelser kategorisert av NCI CTCAE v3.0 og pasienter vil overvåkes for klinisk aktivitet ved EBMT. Den maksimalt tolererte dosen (MTD) er definert som den høyeste dosen studert hvorved til tilfelle av DLT er ≤ 33%. Den høyest tolererte dosen vil være HuLuc63 20 mg/kg bortezomib 1,0 mg/m<2 >hvis ingen dosebegrensende toksisiteter observeres.
Eksempel 4: Fase 1b, multisenter, åpen merket, doseeskalerende studie av HuLuc63 og lenalidomid.
Den foreslåtte fase 1b, multisenter, åpen merket, multidose, doseeskaleringsstudien vil evaluere kombinasjonen av HuLuc63 og lenalidomid hos pasienter med multippel myelom etter første eller andre tilbakefall. HuLuc63 vil bli gitt ved intravenøs injeksjon (IV) ved opptil fem doseringsnivåer varierende fra 2,5 mg/kg til 20 mg/kg i kombinasjon med en fiksert dose av lenalidomid PO ved 15 mg. Pasienter vil motta HuLuc63 hver 7 dag og lenalidomid vil bli gitt i 28 dager syker (en gang daglig i 21 dager fulgt av en 7 dager hvileperiode (dag 22-28)).
Etter 8 uker m ed behandling (8 doser HuLuc63, 2 sykler av lenalidomid), vil EBMT kriteriene bli bestemt. Deksametason vil tilsettes til regimet ved en oral dose på 40 mg daglig på dag 1, 8, 15 og 22 på en 4 uker sykel. Hvis det ved uke 12 (12 doser HuLuc63, 3 sykler lenalidomid, 1 sykel deksametason) er tegn på progressiv sykdom vil HuLuc63 bli stoppet og lenalidomid og deksametason vil fortsette opptil 16 uker etter vurdering av det undersøkende personale. Hvis en pasient har stabil sykdom eller bedre vil de fortsette på HuLuc63 til uke 16 (15 doser totalt) eller sykdomsprogresjon. EMBT kriteriene vil evalueres ved uke 16.
Pasienter vil motta HuLuc63 IV en gang hver 10 dag, med hver dose infusert i løpet av 1 time. Lenalidomed vil bli gitt oralt daglig i 3 uker fulgt av en ukelang hvileperiode. Doseringskohorter er som følger: 2,5 mg/kg HuLuc63/15 mg lenalidomid; 5 mg/kg HuLic63/15 mg lenalidomid; 10 mg/kg HuLuc63/15 mg lenalidomid; 15 mg/kg HuLuc63/15 mg lenalidomid; og 20 mg/kg HuLuc63/15 mg lenalidomid. Etter uke 8 vil deksametason tilsettes til regimene ovenfor ved en oral dose på 40 mg daglig på dag 1, 8, 15 og 22 på en 4 uker sykel.
HuLuc63 vil bli tilveiebrakt ved en konsentrasjon på 10 mg/ml i en intravenøs formulering i medisinflasker. Lenalidomid vil bli levert som 5 mg og 10 mg kapsler for oral administrasjon.
Ca. 15 til 30 pasienter i 5 kohorter vil innrulleres i forsøket. Hver kohort vil begynne med 3 pasienter. Hvis ingen dosebegrensende toksisistet (DLT) noteres i løpet av de første 4 ukene med behandling hos en hvilken som helst pasient vil innrullering begynne i neste høyere kohort. Hvis en pasient har en DLT vil ytterligere pasienter innrulleres i kohorten. Hvis ingen annen pasient i kohorten har en DLT kan eskalering til neste kohort skje. Hvis en andre pasient i en kohort har en DLT har den maksimalt tolererte dosen (MTD) blitt nådd.
En dosebegrensende toksisitet (DLT) er definert ved anvendelse av ”the National Center Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 3.0” (NCI CTCAE v3.0) som en grad 4 hematologisk toksisitet eller hyperbilirubinemi, eller en grad 3 toksisitet i et hvilket som helst annet system som vurderes relatert til HuLuc63 eller kombinasjonen av HuLuc63 og lenalidomid. For doseeskalering til neste kohort må 3 pasienter som kan bestemmes gjøre ferdig deres første 4 uker (4 doser HuLuc63, 1 sykel lenalidomid). Hvis en DLT forekommer vil ytterligere 3 pasienter som kan bestemmes påløpe.
Pasienter vil overvåkes for sikkerhet ved å bestemme uheldige hendelser kategorisert av NCI CTCAE v3.0 og pasienter vil overvåkes for klinisk aktivitet og anvendelse av EBMT. Den maksimalt tolererte dosen (MTD) er definert som den høyeste dosen studert hvorved tilfeller av DLT er ≤ 33%. Den høyest tolererte dosen vil være HuLuc63 20 mg/kg lenalidomid 15 mg hvis ingen dosebegrensende toksisiteer observeres.
Claims (11)
1.
Anvendelse av HuLuc63 for fremstilling av et første medikament, der nevnte HuLuc63 er et humanisert IgG1-antistoff med en tungkjedevariabelregion tilsvarende SEQ ID NO: 5 og en lettkjedevariabelregion tilsvarende SEQ ID NO: 6, og anvendelse av lenalidomid for fremstilling av et andre medikament, der medikamentene er til bruk ved behandling av multippelt myelom, der det første medikamentet administreres samtidig, før eller etter administrering av det andre medikament.
2.
Anvendelse ifølge krav 1, der det første medikament og det andre medikament anvendes sammen med et tredje medikament omfattende deksametason.
3.
Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, der HuLuc63 administreres som en intravenøs infusjon ved en dose fra 0,5 mg/kg til 20 mg/kg.
4.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, der lenalidomid administreres oralt ved en dose fra 1 mg/dag til 50 mg/dag.
5.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, der hvert av det første og det andre medikament ytterligere omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer.
6.
HuLuc63, der nevnte HuLuc63 er et humanisert IgG1-antistoff med en tungkjedevariabelregion tilsvarende SEQ ID NO: 5 og en lettkjedevariabelregion tilsvarende SEQ ID NO: 6, for anvendelse ved behandling av multippelt mylom, der lenalidomid administreres samtidig, før eller etter administrering av HuLuc63.
7.
HuLuc63 og lenalidomid ifølge krav 6, der HuLuc63 er tilveiebragt i en første farmasøytisk sammensetning og lenalidomid er tilveiebragt i en andre farmasøytisk sammensetning.
8.
HuLuc63 og lenalidomid ifølge krav 7, der den første og andre farmasøytiske sammensetning anvendes i kombinasjon med ytterligere en tredje farmasøytisk sammensetning som omfatter deksametason.
9.
HuLuc63 og lenalidomid ifølge et hvilket som helst av kravene 6 til 8, der HuLuc63 administreres som en intravenøs infusjon ved en dose fra 0,5 mg/kg til 20 mg/kg.
10
HuLuc63 og lenalidomid ifølge et hvilket som helst av kravene 6 til 9, der lenalidomid administreres oralt ved en dose fra 1 mg/dag til 50 mg/dag.
11.
HuLuc63 og lenalidomid ifølge krav 7 eller 8, der hver av nevnte første sammensetning og nevnte andre sammensetning ytterligere omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US83618506P | 2006-08-07 | 2006-08-07 | |
US94426207P | 2007-06-15 | 2007-06-15 | |
PCT/US2007/075403 WO2008019378A1 (en) | 2006-08-07 | 2007-08-07 | Methods of treating multiple myeloma using combination therapies based on anti-cs1 antibodies |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20090968L NO20090968L (no) | 2009-04-30 |
NO346835B1 true NO346835B1 (no) | 2023-01-23 |
Family
ID=38831279
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20090968A NO346835B1 (no) | 2006-08-07 | 2007-08-07 | Anvendelse av anti-CS1 antistoffet HuLuc63 i kombinasjonsbehandlinger for behandling av multippelt myelom |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8632772B2 (no) |
EP (5) | EP2641600A1 (no) |
JP (1) | JP5340935B2 (no) |
CN (1) | CN101686971B (no) |
AU (1) | AU2007281684C1 (no) |
BR (1) | BRPI0716647A2 (no) |
CA (1) | CA2660356C (no) |
CY (5) | CY1116247T1 (no) |
DK (2) | DK2641601T3 (no) |
ES (2) | ES2589302T3 (no) |
HK (1) | HK1129853A1 (no) |
HR (2) | HRP20150449T1 (no) |
HU (4) | HUE029027T2 (no) |
IL (2) | IL196919A (no) |
LT (4) | LT2641601T (no) |
LU (3) | LU93277I2 (no) |
MX (1) | MX2009001441A (no) |
NL (1) | NL300840I2 (no) |
NO (1) | NO346835B1 (no) |
NZ (1) | NZ574978A (no) |
PL (2) | PL2068874T3 (no) |
PT (2) | PT2068874E (no) |
SI (2) | SI2641601T1 (no) |
WO (1) | WO2008019378A1 (no) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0716475A2 (pt) | 2006-08-07 | 2016-05-03 | Pdl Biopharma Inc | composições e método anticorpos anti-sc1 para tratar múltiplos mielomas |
EP2641600A1 (en) | 2006-08-07 | 2013-09-25 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Methods of Treating Multiple Myeloma Using Combination Therapies based on Anti-CS1 Antibodies |
CA2726804C (en) * | 2008-06-02 | 2021-12-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Xbp1, cd138, and cs1 peptides |
US8563700B2 (en) | 2008-06-16 | 2013-10-22 | Immunogen, Inc. | Synergistic effects |
EP2349313A4 (en) * | 2008-10-21 | 2012-08-29 | Onyx Therapeutics Inc | COMBINATION THERAPY WITH EPOXYCLETON PEPTIDES |
EP2476438B1 (en) * | 2009-09-10 | 2014-07-23 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Medicament including antibody composition specifically bound to human cc chemokine receptor 4 (ccr4) |
JP2013512195A (ja) * | 2009-11-24 | 2013-04-11 | セルジーン コーポレイション | ビタミンd耐性腫瘍細胞においてビタミンd感受性を回復させるための免疫調節性化合物 |
CN102241773B (zh) * | 2010-05-13 | 2014-05-14 | 四川大学 | 抗骨髓瘤细胞多克隆抗体及其制备方法 |
EP2914278B1 (en) | 2012-11-05 | 2021-06-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Xbp1, cd138, and cs1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions |
WO2015069703A1 (en) | 2013-11-06 | 2015-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunotherapeutic dosing regimens and combinations thereof |
EP3066128B1 (en) * | 2013-11-06 | 2018-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-kir and anti-cs1 antibodies to treat multiple myeloma |
SI3071597T1 (sl) * | 2013-11-21 | 2020-11-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti alfa-sinukleinska protitelesa in postopki uporabe |
EP3182996B1 (en) * | 2014-08-22 | 2022-12-28 | Celgene Corporation | Methods of treating multiple myeloma with immunomodulatory compounds in combination with antibodies |
US10752902B2 (en) * | 2014-09-23 | 2020-08-25 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Compositions comprising fusion proteins useful for modulating an immune response |
WO2016054354A1 (en) | 2014-10-02 | 2016-04-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for treating malignancies |
ES2832711T3 (es) | 2014-10-31 | 2021-06-11 | Abbvie Biotherapeutics Inc | Anticuerpos anti-CS1 y conjugados anticuerpo fármaco |
WO2016073184A1 (en) | 2014-11-04 | 2016-05-12 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for treating multiple myeloma |
JP2017537927A (ja) * | 2014-12-04 | 2017-12-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | がん(骨髄腫)を処置するための抗cs1および抗pd1抗体の併用 |
WO2016180958A1 (en) * | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Morphosys Ag | Treatment for multiple myeloma (mm) |
HRP20211478T1 (hr) | 2015-06-29 | 2021-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Imunoterapijski režimi doziranja koji obuhvaćaju pomalidomid i anti-cs1 antitijelo za liječenje raka |
CN109432398A (zh) * | 2016-03-13 | 2019-03-08 | 曹帅 | 一种用于治疗骨髓增生、骨癌的药物组合物及其用途 |
EP3601365A4 (en) | 2017-03-29 | 2021-01-13 | Agency for Science, Technology and Research | ANTI-OLIGOSACCHARIDE ANTIBODIES |
CN111373246A (zh) * | 2017-11-22 | 2020-07-03 | 希成生物医药 | 包括硼替佐米的聚合物纳米颗粒 |
US10537585B2 (en) | 2017-12-18 | 2020-01-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising dexamethasone |
WO2021092044A1 (en) | 2019-11-05 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | M-protein assays and uses thereof |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040029832A1 (en) * | 2002-05-17 | 2004-02-12 | Zeldis Jerome B. | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of cancers and other diseases |
US20050025763A1 (en) * | 2003-05-08 | 2005-02-03 | Protein Design Laboratories, Inc. | Therapeutic use of anti-CS1 antibodies |
US20060024296A1 (en) * | 2003-05-08 | 2006-02-02 | Protein Design Labs, Inc. | Therapeutic use of anti-CS1 antibodies |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL112969A (en) | 1994-03-17 | 2001-05-20 | Baxter Int | Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising allogenic lymphocytes or their combination with a t-cell activator |
CA2220971A1 (en) | 1995-05-25 | 1996-11-28 | Baxter International Inc. | Allogeneic cell therapy for cancer following allogeneic stem cell transplantation |
KR100793564B1 (ko) * | 2002-05-17 | 2008-01-14 | 셀진 코포레이션 | 암 및 기타 질병의 치료 및 관리를 위해 면역 조절화합물을 이용하는 방법 및 조성물 |
CA2595398A1 (en) * | 2004-11-04 | 2006-05-11 | Fibron Limited | Treatment of b-cell malignancies |
EP2641600A1 (en) | 2006-08-07 | 2013-09-25 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Methods of Treating Multiple Myeloma Using Combination Therapies based on Anti-CS1 Antibodies |
BRPI0716475A2 (pt) * | 2006-08-07 | 2016-05-03 | Pdl Biopharma Inc | composições e método anticorpos anti-sc1 para tratar múltiplos mielomas |
US20080095768A1 (en) | 2006-08-07 | 2008-04-24 | Pdl Biopharma, Inc. | Use of allogeneic effector cells and anti-cs1 antibodies for selective killing of multiple myeloma cells |
-
2007
- 2007-08-07 EP EP13168364.1A patent/EP2641600A1/en not_active Withdrawn
- 2007-08-07 DK DK13168383.1T patent/DK2641601T3/en active
- 2007-08-07 MX MX2009001441A patent/MX2009001441A/es active IP Right Grant
- 2007-08-07 NZ NZ574978A patent/NZ574978A/xx unknown
- 2007-08-07 EP EP13168383.1A patent/EP2641601B8/en active Active
- 2007-08-07 PT PT78407467T patent/PT2068874E/pt unknown
- 2007-08-07 PL PL07840746T patent/PL2068874T3/pl unknown
- 2007-08-07 BR BRPI0716647A patent/BRPI0716647A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-08-07 WO PCT/US2007/075403 patent/WO2008019378A1/en active Application Filing
- 2007-08-07 AU AU2007281684A patent/AU2007281684C1/en active Active
- 2007-08-07 CA CA2660356A patent/CA2660356C/en active Active
- 2007-08-07 ES ES13168383.1T patent/ES2589302T3/es active Active
- 2007-08-07 HU HUE13168383A patent/HUE029027T2/en unknown
- 2007-08-07 EP EP16169025.0A patent/EP3115049A1/en not_active Withdrawn
- 2007-08-07 NO NO20090968A patent/NO346835B1/no unknown
- 2007-08-07 PL PL13168383T patent/PL2641601T3/pl unknown
- 2007-08-07 LT LTEP13168383.1T patent/LT2641601T/lt unknown
- 2007-08-07 DK DK07840746T patent/DK2068874T3/da active
- 2007-08-07 CN CN200780033988XA patent/CN101686971B/zh active Active
- 2007-08-07 SI SI200731803A patent/SI2641601T1/sl unknown
- 2007-08-07 ES ES07840746.7T patent/ES2535437T3/es active Active
- 2007-08-07 US US11/835,257 patent/US8632772B2/en active Active
- 2007-08-07 EP EP07840746.7A patent/EP2068874B1/en active Active
- 2007-08-07 PT PT131683831T patent/PT2641601T/pt unknown
- 2007-08-07 SI SI200731641T patent/SI2068874T1/sl unknown
- 2007-08-07 JP JP2009523968A patent/JP5340935B2/ja active Active
- 2007-08-07 EP EP15152731.4A patent/EP2942057A1/en not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-02-05 IL IL196919A patent/IL196919A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2009-10-23 HK HK09109870.7A patent/HK1129853A1/xx unknown
-
2013
- 2013-12-23 US US14/139,096 patent/US20140322201A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-04-24 CY CY20151100379T patent/CY1116247T1/el unknown
- 2015-04-27 HR HRP20150449TT patent/HRP20150449T1/hr unknown
- 2015-08-24 US US14/834,077 patent/US20160137735A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-02-03 IL IL243933A patent/IL243933A0/en unknown
- 2016-08-18 CY CY20161100817T patent/CY1117992T1/el unknown
- 2016-10-06 HR HRP20161284TT patent/HRP20161284T1/hr unknown
- 2016-10-20 HU HUS1600045C patent/HUS1600045I1/hu unknown
- 2016-10-20 HU HUS1600044C patent/HUS1600044I1/hu unknown
- 2016-10-20 HU HUS1600043C patent/HUS1600043I1/hu unknown
- 2016-10-24 LU LU93277C patent/LU93277I2/fr unknown
- 2016-10-24 LU LU93275C patent/LU93275I2/fr unknown
- 2016-10-24 LU LU93276C patent/LU93276I2/fr unknown
- 2016-10-25 NL NL300840C patent/NL300840I2/nl unknown
- 2016-10-26 CY CY2016038C patent/CY2016038I1/el unknown
- 2016-10-26 CY CY2016037C patent/CY2016037I1/el unknown
- 2016-10-26 CY CY2016036C patent/CY2016036I2/el unknown
- 2016-10-27 LT LTPA2016029C patent/LTPA2016029I1/lt unknown
- 2016-10-27 LT LTPA2016030C patent/LTPA2016030I1/lt unknown
- 2016-10-27 LT LTPA2016031C patent/LTC2068874I2/lt unknown
-
2017
- 2017-08-07 US US15/670,681 patent/US20170342150A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040029832A1 (en) * | 2002-05-17 | 2004-02-12 | Zeldis Jerome B. | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of cancers and other diseases |
US20050025763A1 (en) * | 2003-05-08 | 2005-02-03 | Protein Design Laboratories, Inc. | Therapeutic use of anti-CS1 antibodies |
US20060024296A1 (en) * | 2003-05-08 | 2006-02-02 | Protein Design Labs, Inc. | Therapeutic use of anti-CS1 antibodies |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
KUMAR et al. Thalidomide and lenalidomide in the treatment of multiple myeloma. European Journal of Cancer. 2006, vol 42, s. 1612-1622. , Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2660356C (en) | Methods of treating multiple myeloma using combination therapies based on anti-cs1 antibodies | |
AU2007281682B2 (en) | Compositions and methods using anti-CS1 antibodies to treat multiple myeloma | |
CA3182148A1 (en) | Triple combination therapy for enhancing cancer cell killing in cancers with low immunogenicity | |
EP2069478A2 (en) | Use of allogeneic effector cells and anti-cs1 antibodies for selective killing of multiple myeloma cells | |
KR20200020918A (ko) | 암 수술 후의 재발 및/또는 전이 억제제 | |
TW202408578A (zh) | 藉由投予pd-1抑制劑治療皮膚癌之方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: DANA FARBER CANCER INSTITUTE INC, US |