ES2589302T3 - Métodos de tratamiento de mieloma múltiple utilizando terapias de combinación basadas en HuLuc63 con bortezemib - Google Patents

Métodos de tratamiento de mieloma múltiple utilizando terapias de combinación basadas en HuLuc63 con bortezemib Download PDF

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Abstract

Uso de HuLuc63 en la preparación de un medicamento, siendo dicho HuLuc63 un anticuerpo IgG1 humanizado que tiene una región variable de cadena pesada que corresponde a SEQ ID NO:5 y una región variable de cadena ligera que corresponde a SEQ ID NO:6, para el tratamiento de mieloma múltiple de un paciente humano, en el que el HuLuc63 se administra en combinación con bortezomib y en el que HuLuc63 se administra como una infusión intravenosa a una dosis de 2,5 mg/kg a 20 mg/kg y el bortezomib es para ser administrado como una infusión intravenosa a una dosis de 0,2 mg/m2 a 2,0 mg/m2.

Description

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DESCRIPCION
Metodos de tratamiento de mieloma multiple utilizando terapias de combinacion basadas en HuLuc63 con bortezemib
1. Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio bajo 35 USC § 119(e) para las solicitudes con el Num. de serie. 60/836. 185, presentada el 7 de Agosto de 2006 y 60/944. 262, presentada el 15 de Junio de 2007.
2. Antecedentes
El mieloma multiple ("MM") representa una proliferacion maligna de celulas plasmaticas derivadas de un unico clon. Los terminos mieloma multiple y mieloma se utilizan indistintamente para referirse a la misma afeccion. El tumor por mieloma, sus productos, y la respuesta del anfitrion al mismo dan como resultado diversas disfunciones de organos y smtomas de dolor o fractura de huesos, insuficiencia renal, susceptibilidad a infecciones, anemia, hipocalcemia, y ocasionalmente anomalfas de coagulacion, smtomas neurologicos y manifestaciones vasculares de hiperviscosidad. Vease D. Longo, en Harrison's Principles of Internal Medicine 14a edicion, pagina 713 (McGraw-Hill, Nueva York, 1998). En la actualidad no existe un tratamiento eficaz a largo plazo para el Mm. Es una enfermedad maligna de las celulas plasmaticas, que se manifiesta como hiperproteinemia, anemia, disfuncion renal, lesiones oseas, e inmunodeficiencia. El Mm es diffcil de diagnosticar temprano debido a que puede no haber smtomas en la fase temprana. La enfermedad tiene un curso progresivo con una duracion media de supervivencia de seis meses, cuando no se administra ningun tratamiento. La quimioterapia sistemica es el tratamiento principal, y la media actual de supervivencia con quimioterapia es de aproximadamente de tres anos, sin embargo menos de 5% viven mas de 10 anos (Vease Anderson, K. et al., Annual Meeting Report 1999. Recent Advances in the Biology and Treatment of Multiple Myeloma (1999)).
Si bien se considera que el mieloma multiple es una enfermedad sensible a los farmacos, casi todos los pacientes con MM que inicialmente responden a la quimioterapia, finalmente, recaen (Vease Anderson, K. et al., Annual Meeting Report 1999: Recent Advances in the Biology and Treatment of Multiple Myeloma (1999)). Desde la introduccion de la terapia con melfalan y prednisona para el MM, se han sometido a ensayo numerosas quimioterapias con multiples farmacos incluyendo alcaloides de vinca, antraciclinas, y tratamiento a base de nitrosourea (Vease Case, D C et al., (1977) Am. J. Med 63:897 903), pero ha habido pocas mejoras en el resultado en las ultimas tres decadas (Vease Case, D C et al., (1977) Am. J. Med 63: 897 903; Otsuki, T. et al., (2000) Cancer Res. 60:1). Son necesarios nuevos metodos de tratamiento, tales como terapias combinadas que utilizan anticuerpos monoclonales y agentes terapeuticos.
3. Compendio
La presente invencion proporciona el uso de HuLuc63, siendo dicho HuLuc63, siendo dicho HuLuc63 un anticuerpo IgG1 humanizado que tiene una region variable de cadena pesada que corresponde al SEQ ID NO: 5 y una region variable de cadena ligera que corresponde al SEQ ID NO: 6, en la preparacion de un primer medicamento, y al uso de borteximb en la preparacion de un segundo medicamento, dichos medicamentos para uso en el tratamiento de mieloma multiple de un paciente humano, en donde el HuLuc63 se administra como una infusion intravenosa en un regimen de dosificacion de 2,5 mg/kg a 20 mg/kg y en donde el bortezomib se administra como una infusion intravenosa a un regimen de doficacion de 0,1 mg/m2 a 2,0 mg/m2.
La presente invencion tambien proporciona HuLuc63, siendo dicho HuLuc63 un anticuerpo IgG1 humanizado que tiene una region variable de cadena pesada que corresponde al SEQ ID NO: 5 y una region variable de cadena ligera que corresponde al SEQ ID NO: 6, y bortezomib para uso en el tratamiento del mieloma multiple en un paciente humano, en donde el HuLuc63 se administra como una infusion intravenosa en un regimen de dosificacion de 2,5 mg/kg a 20 mg/kg y en donde el bortezomib se administra como una infusion intravenosa a un regimen de doficacion de 0,1 mg/m2 a 2,0 mg/m2..
Se describen en la presente memoria composiciones y metodos utiles para explotar las propiedades antitumorales de los anticuerpos anti-CS1. Los anticuerpos anti-CS1 que se pueden utilizar en los metodos y composiciones se describen en las Publicaciones de Patente de los Estados Unidos Nums. 2005/0025763 y 2006/0024296. Los anticuerpos anti-CS1 se dirigen a CS1 (CD2-subgrupo l), que tambien se conoce como SLAMF7, CRACC, 19A, APEX-1, y FOAP12 (numero de acceso Genbank Nm_021181.3). CS1, es una glicoprotema que es altamente expresada en muestras de medula osea de pacientes a los que se ha diagnosticado mM. En estudios tanto in vitro como in vivo, los anticuerpos anti-CS1 muestran una actividad anti-mieloma significativa (Veanse, p. ej., las Publicaciones de Patente de los Estados Unidos Nums. 2005/0025763 y 2006/0024296). A modo de ejemplo, pero no de limitacion, el anticuerpo anti-CS1, HuLuc63 media eficazmente la lisis de las celulas de mieloma a traves de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) (Vease, p. ej., la Publicacion de Patente de los Estados Unidos Num. 2005/0025763). En un modelo de tumor de mieloma de raton, el tratamiento con HuLuc63 redujo significativamente la masa tumoral en mas de 50% (Vease, p. ej., la Publicacion de Patente de los Estados Unidos Num. 2005/0025763).
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La presente descripcion se refiere a composiciones y metodos para el tratamiento de pacientes con diagnostico de gammapatfa monoclonal de significado incierto (GMSI), mieloma latente, MM asintomatico, y MM sintomatico, que oscilan entre recien diagnosticados y con reca^da/refractarios en la fase tardfa. En particular, los metodos descritos en la presente memoria se refieren a la administracion de una composicion farmaceutica que comprende un anticuerpo anti-CS1, tal como HuLuc63, combinado con uno o mas agentes terapeuticos. El anticuerpo anti-CS1 se administra tipicamente en una primera composicion farmaceutica en forma de infusion intravenosa a dosis que oscilan de 0,5 a 20 mg/kg, de una vez a la semana a una vez al mes.
Una segunda composicion farmaceutica que comprende uno o mas agentes terapeuticos, tales como bortezomib, se puede administrar simultaneamente, antes o despues de la administracion de un anticuerpo anti-CS1. Dependiendo del agente, la composicion se puede administrar por via oral, intravenosa o subcutanea. Los agentes terapeuticos se pueden utilizar a altas tasas de dosis, a tasas de dosis convencionales y a tasas de dosis reducidas.
En algunos casos, la administracion de las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria aumenta la sensibilidad de las celulas de mieloma multiple a un agente terapeutico. A modo de ejemplo, pero no de limitacion, la inclusion de un anticuerpo anti-CS1 puede intensificar la actividad del agente terapeutico, de manera que se pueden utilizar dosis mas bajas en las composiciones y metodos descritos en el presente memoria.
En algunos casos, la administracion de las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria logra al menos una de las respuestas beneficiosas definidas por el Grupo Europeo para el Trasplante de Sangre y Medula Osea (EBMT). Por ejemplo, la administracion de las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria puede dar como resultado una respuesta completa, respuesta parcial, respuesta minima, ningun cambio, o meseta.
4. Breve descripcion de las figuras
Las FIGS. 1A-1C representan la lisis mediada por ADCC autologa de las celulas de MM tratadas con HuLuc63;
Las FIGS. 2A-2B representan la ADCC inducida por HuLuc63 contra celulas tumorales de pacientes resistentes a Hsp90 y bortezomib;
Las FIGS. 3A-3D representan el efecto del pre-tratamiento con bortezomib sobre ADCC mediada por HuLuc63 in vitro. Se muestran ejemplos para 4 donantes diferentes; y;
Las FIGS. 4A-4B representan el efecto de HuLuc63 y bortezomib en ratones portadores de tumores OPM2.
5. Descripcion detallada
La presente invencion se define en las reivindicaciones anejas. Las materias objeto que no estan dentro del alcance de las reivindicaciones no forman parte de la presente invencion.
Las composiciones descritas en la presente memoria combinan anticuerpos anti-CS1 con uno o mas agentes terapeuticos a dosis espedficas para potenciar o complementar las actividades anti-mieloma del otro. Los ejemplos de los anticuerpos anti-CS1 adecuados incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos aislados que se unen a una o mas de las tres agrupaciones de epftopos identificadas en CS1 y anticuerpos monoclonales producidos por las lrneas celulares de hibridoma: Luc2, Luc3, Luc15, Luc22, Luc23, Luc29, Luc32, Luc34, Luc35, Luc37, Luc38, Luc39, Luc56, Luc60, Luc63, Luc69, LucX.1, LucX.2 o Luc90. Estos anticuerpos monoclonales son nombrados como los anticuerpos: Luc2, Luc3, Luc15, Luc22, Luc23, Luc29, Luc32, Luc34, Luc35, Luc37, Luc38, Luc39, Luc56, Luc60, Luc63, Luc69, LucX y Luc90, respectivamente, de aqu en adelante. Las versiones humanizadas se indican mediante el prefijo "hu" (veanse, p. ej., las Publicaciones de Patente de los Estados Unidos Nums. 2005/0025763 y 2006/0024296).
En algunos casos, los anticuerpos anti-CS1 adecuados incluyen anticuerpos aislados que se unen a una o mas de las tres agrupaciones de epftopos identificadas en CS1 (SEQ ID NO: 1, Tabla 1 de mas abajo; vease, p., ej., la Publicacion de Patente de los Estados Unidos Num. 2006/0024296). Como se describe en La Publicacion de Patente de los Estados Unidos Num. 2006/0024296 y se muestra a continuacion en la Tabla 1, los sitios de union del anticuerpo CS1 se han agrupado en 3 agrupaciones de epftopos:
(1) el epftopo definido por Luc90, que se une a hu50/Mu50 (SEQ ID NO: 2). Este epftopo abarca desde aproximadamente el residuo de aminoacido 23 hasta aproximadamente el residuo de aminoacido 151 de CS1 humana. Este epftopo reside dentro del dominio 1 (dominio V) del dominio extracelular. Este epftopo tambien es reconocido por Luc34, LucX (incluyendo LucX.1 y LucX.2) y Luc69.
(2) el epftopo definido por Luc38, que se une a mu25/hu75 (SEQ ID NO: 3) y hu50/Mu50 (SEQ ID NO: 81). Este epftopo abarca probablemente desde aproximadamente el residuo de aminoacido 68 hasta aproximadamente el residuo de aminoacido 151 de CS1 humana. Este epftopo tambien es reconocido por Luc5.
(3) el epftopo definido por Luc 63, que se une a mu75/hu25 (SEQ ID NO: 4). Este epftopo abarca desde aproximadamente el residuo de aminoacido 170 hasta aproximadamente el residuo de aminoacido 227 de CS1 humana. Este epftopo se reside dentro del dominio 2 (dominio C2) de CS1 humana. Este epftopo tambien es
reconocido por Luc4, Luc12, Luc23, Luc29, Luc32 y Luc37.
Los metodos y las composiciones farmaceuticas se abordan con mas detalle a continuation, pero tfpicamente incluyen al menos un anticuerpo anti-CS1 como se ha descrito anteriormente. En algunos casos, las composiciones farmaceuticas incluyen el anticuerpo anti-CS1 HuLuc63. HuLuc63 es un anticuerpo IgG1 monoclonal recombinante 5 humanizado dirigido a CS1 humana. La secuencia de aminoacidos para la region variable de cadena pesada (SEQ ID NO: 5) y la region variable de cadena ligera (SEQ ID NO: 6) para HuLuc63 se describen en la Publication de Patente de los Estados Unidos Num. 2005/0025763 y en la Tabla 1.
Tabla 1
SEQ ID NO:
Secuencia de Aminoacidos
SEQ ID NO: 1
Met Ala Gly Ser Pro Thr Cys Leu Thr Leu lie Tyr lie Leu Trp Gin Leu Thr Gly Ser Ala Ala Ser Gly Pro Val Lys Glu Leu Val Gly Ser Val Gly Gly Ala Val Thr Phe Pro Leu Lys Ser Lys Val Lys Gin Val Asp Ser De Val Trp Thr Phe Asn Thr Thr Pro Leu Val Thr De Gin Pro Glu Gly Gly Thr De lie Val Thr Gin Asn Arg Asn Arg Glu Arg Val Asp Phe Pro Asp Gly Gly Tyr Ser Leu Lys Leu Ser Lys Leu Lys Lys Asn Asp Ser Gly De Tyr Tyr Val Gly De Tyr Ser Ser Ser Leu Gin Gin Pro Ser Thr Gin Glu Tyr Val Leu His Val Tyr Glu His Leu Ser Lys Pro Lys Val Thr Met Gly Leu Gin Ser Asn Lys Asn Gly Thr Cys Val Thr Asn Leu Thr Cys Cys Met Glu His Gly Glu Glu Asp Val He Tyr Thr Tip Lys Ala Leu Gly Gin Ala Ala Asn Glu Ser His Asn Gly Ser De Leu Pro De Ser Trp Arg Trp Gly Glu Ser Asp Met Thr Phe De Cys Val Ala Arg Asn Pro Val Ser Arg Asn Phe Ser Ser Pro De Leu Ala Arg Lys Leu Cys Glu Gly Ala Ala Asp Asp Pro Asp Ser Ser Met Val Leu Leu Cys Leu Leu Leu Val Pro Leu Leu Leu Ser Leu Phe Val Leu Gly Leu Phe Leu Trp Phe Leu Lys Arg Glu Arg Gin Glu Glu Tyr lie Glu Glu Lys Lys Arg Val Asp lie Cys Arg Glu Tlir Pro Asn De Cys Pro His Ser Gly Glu Asn Thr Glu Tyr Asp Thr Ue Pro His Thr Asn Arg Thr lie Leu Lys Glu Asp Pro Ala Asn Thr Val Tyr Ser Thr Val Glu lie Pro Lys Lys Met Glu Asn Pro His Ser Leu Leu Thr Met Pro Asp Thr Pro Arg Leu Phe Ala Tyr Glu Asn Val He
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Met Ala Gly Ser Pro Thr Cys Leu Thr Leu lie Tyr lie Leu Trp Gin Leu Thr Gly Ser Ala Ala Ser Gly Pro Val Lys Glu Leu Val Gly Ser Val Gly Gly Ala Val Thr Phe Pro Leu Lys Ser Lys Val Lys Gin Val Asp Ser De
SEQ ID NO:
Secuencia de Aminoacidos Val Tip Thr Phe Asn Thr Thr Pro Leu Val Thr lie Gin Pro Glu Gly Gly Thr lie lie Val Thr Gin Asn Arg Asn Arg Glu Arg Val Asp Phe Pro Asp Gly Gly Tyr Ser Leu Lys Leu Ser Lys Leu Lys Lys Asn Asp Ser Gly He Tyr Tyr Val Gly He Tyr Ser Ser Ser Leu Gin Gin Pro Ser Thr Gin Glu Tyr Val Leu His Val Tyr Glu His Leu Ser Lys Pro Lys Val Thr He Asp Arg Gin Ser Asn Lys Asn Gly Thr Cys Val De Asn Leu Thr Cys Ser Thr Asp Gin Asp Gly Glu Asn Val Thr Tyr Ser Tip Lys Ala Val Gly Gin Gly Asp Asn Gin Phe His Asp Gly Ala Thr Leu Ser He Ala Tip Arg Ser Gly Glu Lys Asp Gin Ala Leu Thr Cys Met Ala Arg Asn Pro Val Ser Asn Ser Phe Ser Thr Pro Val Phe Pro Gin Lys Leu Cys Glu Asp Ala Ala Thr Asp Leu Thr Ser Leu Atg Gly .
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Secuencia de Aminoacidos
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A algunas dosis, se observan efectos aditivos; a otras dosis, se observan efectos sinergicos. En algunas realizaciones, el efecto sinergico permite administrar uno o mas agentes terapeuticos combinados con el anticuerpo anti-CS1 a una dosis reducida, al tiempo que conserva la eficacia. Dado que los efectos secundarios asociados con 5 el uso de estos agentes son dependientes de la dosis, el uso de las composiciones y metodos descritos en la presente memoria puede reducir los efectos secundarios perjudiciales observados en los regimenes de tratamiento convencionales y novedosos utilizados para tratar el MM cuando estos agentes se administran a sus dosis recomendadas.
En otras realizaciones, el efecto sinergico permite administrar uno o mas agentes terapeuticos combinados con el 10 anticuerpo anti-CS1 a la dosis aprobada, pero con una eficacia mayor que la esperada.
Las composiciones se pueden administrar para el tratamiento de la gammapatfa monoclonal de significado incierto (GMSI), el mieloma latente, el MM asintomatico, y el MM sintomatico, que oscilan entre recien diagnosticados y con recaida/refractarios en la fase tardia. Tipicamente, la administration de las composiciones da como resultado una reduction de la protema M en el suero o la orina de manera que se observa una meseta, ningun cambio, una 15 respuesta minima, parcial o completa como define el Grupo Europeo de Trasplante de Sangre y Medula Osea (EBMT).
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5.2 Composiciones farmaceuticas
Se proporcionan en la presente memoria composiciones farmaceuticas que son beneficiosas en la reduccion de la masa tumoral y/o regresion de crecimiento del tumor, en pacientes con diagnostico de mieloma multiple. Los componentes de las composiciones farmaceuticas se abordan con mas detalle a continuacion, pero tipicamente incluyen el anticuerpo anti-CS1, HuLuc63, con bortezomib y uno o mas agentes terapeuticos. En algunas realizaciones, los diversos componentes de las composiciones se proporcionan por separado. Por ejemplo, el anticuerpo anti-CS1 se puede proporcionar en una primera composicion farmaceutica, y un proporcionar agente terapeutico en una segunda composicion. Cuando la composicion comprende dos o mas agentes terapeuticos, el anticuerpo anti-CS1 se puede proporcionar en una primera composicion farmaceutica, se puede proporcionar un agente terapeutico en una segunda composicion y se puede proporcionar el otro agente terapeutico en una tercera composicion. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-CS1 se puede proporcionar en una composicion farmaceutica y los agentes terapeuticos se pueden combinado y proporcionar en una segunda composicion farmaceutica. En otras realizaciones adicionales, se puede proporcionar una composicion, que comprende el anticuerpo anti-CS1 combinado con uno o mas agentes terapeuticos.
Un anticuerpo anti-CS1 puede estar presente en una composicion farmaceutica a una concentracion suficiente para permitir la administracion intravenosa de 0,5 mg/kg a 20 mg/kg. En algunos casos, la concentracion de HuLuc63 adecuada para su uso en las composiciones y metodos descritos en la presente memoria incluye, pero no se limita a, al menos aproximadamente 0,5 mg/kg, al menos aproximadamente 0,75 mg/kg, al menos aproximadamente 1 mg/kg, al menos aproximadamente 2 mg/kg, al menos aproximadamente 2,5 mg/kg, al menos aproximadamente 3 mg/kg, al menos aproximadamente 4 mg/kg, al menos aproximadamente 5 mg/kg, al menos aproximadamente 6 mg/kg, al menos alrededor de 7 mg/kg, al menos aproximadamente 8 mg/kg, al menos aproximadamente 9 mg/kg, al

menos aproximadamente 10 mg/kg, al menos aproximadamente 11 mg/kg, al menos aproximadamente 12 mg/kg, al

menos aproximadamente 13 mg/kg, al menos aproximadamente 14 mg/kg, al menos aproximadamente 15 mg/kg, al

menos aproximadamente 16 mg/kg, al menos aproximadamente 17 mg/kg, al menos aproximadamente 18 mg/kg, al
menos aproximadamente 19 mg/kg, y al menos aproximadamente 20 mg/kg.
Los anticuerpos anti-CS1 se pueden administrar en regfmenes de dosificaciones unicas o multiples. Generalmente, un anticuerpo anti-CS1 se administra durante un penodo de tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas, pero se administra tipicamente durante un penodo de aproximadamente 1 a 2 horas. Las dosificaciones se pueden repetir de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 semanas o mas, durante un total de 4 o mas dosis. Tfpicamente, las dosificaciones se repiten una vez a la semana, una vez cada dos semanas, o una vez al mes, durante un mmimo de 4 dosis a un maximo de 52 dosis.
La determinacion de la dosificacion eficaz, el numero total de dosis y la duracion del tratamiento con el anticuerpo anti-CS1 esta bien dentro de las capacidades de los expertos en la tecnica, y se puede determinar por medio de un estudio de aumento de la dosis convencional para identificar la dosis maxima tolerada (DMT) (vease, p. ej., Richardson et al, 2002, Blood, 100(9): 3063-3067).
En algunas realizaciones, se administran uno o mas agentes terapeuticos combinados con el anticuerpo anti-CS1. Los agentes se pueden administrar simultaneamente, antes o despues de la administracion del anticuerpo anti-CS1.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CS1 se administra antes de la administracion de los agentes terapeuticos. Por ejemplo, el anticuerpo anti-CS1 se puede administrar aproximadamente de 0 a 60 dfas antes de la administracion de los agentes terapeuticos. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CS1, HuLuc63, se administra de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora antes de la administracion de los agentes terapeuticos, o de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas antes de la administracion de los agentes terapeuticos, o de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas antes de la administracion de los agentes terapeuticos, o de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 6 horas antes de la administracion de los agentes terapeuticos, o de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 8 horas antes de la administracion de la agentes terapeuticos, o de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 16 horas antes de la administracion de los agentes terapeuticos, o de aproximadamente 16 horas a 1 dfa antes de la administracion de los agentes terapeuticos, o de aproximadamente 1 a 5 dfas antes de la administracion de los agentes terapeuticos, o de aproximadamente 5 a 10 dfas antes de la administracion de los agentes terapeuticos, o de aproximadamente 10 a 15 dfas antes de la administracion de los agentes terapeuticos, o de aproximadamente 15 a 20 dfas antes de la administracion de la terapeutica agentes, o de aproximadamente 20 a 30 dfas antes de la administracion de los agentes terapeuticos, o de aproximadamente 30 a 40 dfas antes de la administracion de los agentes terapeuticos, y de aproximadamente 40 a 50 dfas antes de la administracion de los agentes terapeuticos, o de aproximadamente 50 a 60 dfas antes de la administracion de los agentes terapeuticos.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CS1 se administra simultaneamente con la administracion de los agentes terapeuticos.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CS1 se administra despues de la administracion de los agentes terapeuticos. Por ejemplo, el anticuerpo anti-CS1, HuLuc63, se puede administrar aproximadamente de 0 a 60 dfas despues de la administracion de los agentes terapeuticos. En algunas realizaciones, HuLuc63 se administra de
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aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora despues de la administracion de los agentes terapeuticos, o de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas despues de la administracion de los agentes terapeuticos, o de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas despues de la administracion de los agentes terapeuticos, o de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 6 horas despues de la administracion de los agentes terapeuticos, o de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 8 horas despues de la administracion de los agentes terapeuticos, o de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 16 horas despues de la administracion de los agentes terapeuticos, o de aproximadamente 16 horas a 1 dfa despues de la administracion de los agentes terapeuticos, o de aproximadamente 1 a 5 dfas despues de la administracion de los agentes terapeuticos, o de aproximadamente 5 a 10 dfas tras la administracion de los agentes terapeuticos, o de aproximadamente 10 a 15 dfas despues de la administracion de los agentes terapeuticos, o de aproximadamente 15 a 20 dfas despues de la administracion de los agentes terapeuticos, o de aproximadamente 20 a 30 dfas despues de la administracion de los agentes terapeuticos, o desde aproximadamente 30 a 40 dfas despues de la administracion de los agentes terapeuticos, y de aproximadamente 40 a 50 dfas despues de la administracion de los agentes terapeuticos, o de aproximadamente 50 a 60 dfas despues de la administracion de los agentes terapeuticos.
Los agentes terapeuticos se pueden administrar de cualquier manera que se considere apropiada por un medico clmico y se proporcionan tfpicamente a intervalos de dosificacion eficaces generalmente aceptados, tales como los descritos en el Physician Desc Reference, 56a ed. (2002), Publisher Medical Economics, Nueva Jersey. En otras realizaciones, se puede realizar un aumento de la dosis convencional para identificar la dosis maxima tolerada (DMT) (vease, p. ej., Richardson, et al. 2002, Blood, 100(9): 3063-3067).
En algunas realizaciones, se pueden utilizar dosis menores que la dosis eficaz generalmente aceptada de un agente terapeutico. Por ejemplo, en diversas realizaciones, la composicion comprende una dosificacion que es menor de aproximadamente 10% a 75% del intervalo de dosis eficaz generalmente aceptado. En algunas realizaciones, se utiliza al menos aproximadamente 10% o menos del intervalo de dosis eficaz generalmente aceptado, al menos aproximadamente 15% o menos, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30% o menos, al menos aproximadamente 40% o menos, al menos aproximadamente 50% o menos, al menos aproximadamente 60% o menos, al menos aproximadamente 75% o menos, y al menos aproximadamente 90%.
Los agentes terapeuticos se pueden administrar por separado o secuencialmente, o en un coctel con otros agentes terapeuticos, como se describe a continuacion. Los agentes terapeuticos se pueden administrar por via oral, por via intravenosa, sistemicamente mediante inyeccion intramuscular, subcutanea, intratecal o intraperitoneal.
Los ejemplos de los agentes terapeuticos que se pueden utilizar en las composiciones descritas en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, dexametasona, talidomida, melfalan, prednisona, doxorrubicina, inyeccion de doxorrubicinaHCl con liposomas, bortezomib, y/o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, se proporcionan dos composiciones farmaceuticas: una primera que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del anticuerpo anti-CS1, HuLuc63, y una segunda que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de bortezomib.
En algunas realizaciones, se proporcionan al menos dos composiciones farmaceuticas: una primera que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del anticuerpo anti-CS1, HuLuc63, y una segunda que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de bortezomib y dexametasona. En algunas realizaciones, el bortezomib y la dexametasona se proporcionan por separado, de manera que se proporcionan un total de tres composiciones farmaceuticas: una primera que comprende el anticuerpo anti-CS1, HuLuc63, una segunda que comprende bortezomib, y una tercera que comprende dexametasona.
Siempre que los agentes retengan su eficacia, se pueden preparar composiciones que comprenden otras combinaciones, dependiendo en parte, del regimen de dosificacion, la ruta de administracion y de si los agentes se proporcionan en una forma solida, semi-solida o lfquida
En algunas realizaciones se proporcionan al menos dos composiciones farmaceuticas: una primera que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del anticuerpo anti-CS1, HuLuc63, y una segunda que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de bortezomib y opcionalmente puede comprender uno o mas de los siguientes agentes: talidomida, dexametasona, melfalan, doxorrubicina, inyeccion de doxorrubicinaHCl con liposomas, y/o prednisona. Siempre que los agentes mantengan su eficacia, se pueden preparar composiciones que comprenden diversas combinaciones de talidomida, dexametasona, melfalan, doxorrubicina, inyeccion de doxorrubicina HCl liposomas, y prednisona dependiendo en parte, de la dosificacion, de la ruta de administracion, y de si los agentes se proporcionan en una forma solida, semisolida o lfquida.
Las composiciones farmaceuticas pueden existir en una forma de dosificacion solida, semi-solida o lfquida (p. ej., suspensiones o aerosoles). Tfpicamente, las composiciones se administran en formas de dosificacion unitarias adecuadas para la administracion unica de cantidades de dosificacion precisas. Por ejemplo, los anticuerpos anti- CS1 se pueden envasar en dosificaciones que vanan de aproximadamente 1 a 1000 mg. En algunas realizaciones, los anticuerpos anti-CS1 se pueden envasar en una dosificacion de al menos aproximadamente 1 mg, al menos aproximadamente 10 mg, al menos aproximadamente 20 mg, al menos aproximadamente 50 mg, al menos
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aproximadamente 100 mg, al menos aproximadamente 200 mg, al menos aproximadamente 300 mg, al menos aproximadamente 400 mg, al menos aproximadamente 500 mg, al menos aproximadamente 750 mg, al menos aproximadamente 1000 mg.
Las composiciones tambien pueden incluir, dependiendo de la formulacion deseada, portadores o diluyentes, no toxicos farmaceuticamente aceptables, que se definen como vehmulos comunmente utilizados para formular composiciones farmaceuticas para la administracion animal o humana. El diluyente se selecciona de manera que no afecte a la actividad biologica de la combinacion. Los ejemplos de tales diluyentes son agua destilada, solucion salina fisiologica, solucion de Ringer, solucion de dextrosa, y solucion de Hank,.
Ademas, la composicion o formulacion farmaceutica tambien puede incluir otros portadores, coadyuvantes, o estabilizadores no inmunogenicos, no toxicos, no terapeuticos, y similares. Las cantidades eficaces de tales diluyente o vehmulo seran aquellas cantidades que son eficaces para obtener una formulacion farmaceuticamente aceptable en terminos de solubilidad de los componentes, o actividad biologica.
5.3 Metodos
Las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria encuentran uso en el tratamiento del MM. Tfpicamente, las composiciones se pueden usar para tratar la gammapatfa monoclonal de significado incierto (GMSI), el mieloma latente, el MM asintomatico, y el MM sintomatico, que oscilan entre recien diagnosticados y con recafda/refractarios en la fase tardfa.
Las composiciones se pueden combinar con otras estrategias de tratamiento, es decir, trasplante autologo de celulas madre y trasplante alogenico de celulas efectoras, para desarrollar una estrategia de tratamiento eficaz, basada en la fase del mieloma que se esta tratando (veanse, p. ej. , Multiple Mieloma Research Fundation, Multiple Myeloma: Stem Cell Transplantation 1-30 (2004); Patentes de los Estados Unidos Nums. 6.143.292 y 5.928.639, Igarashi, et al. Blood 2004, 104(1): 170-177, Maloney, et al. 2003, Blood, 102(9): 3447-3454, Badros, et al. 2002, J Clin Oncol., 20:1295-1303, Tricot, et al. 1996, Blood, 87(3): 1196-1198).
El sistema de estadificacion mas ampliamente utilizado desde 1975 ha sido el sistema Durie-Salmon, en el que la fase clmica de la enfermedad (fase I, II, o III) se basa en cuatro mediciones (vease, p. ej., Durie y Salmon, 1975, Cancer, 36:842-854). Estas cuatro mediciones son: (1) los niveles de protema monoclonal (M) (tambien conocida como paraprotema) en el suero y/o la orina; (2) el numero de lesiones oseas ltticas; (3) los valores de hemoglobina; y, (4) los niveles de calcio en suero. Estas tres fases se pueden dividir adicionalmente de acuerdo con la funcion renal, que se clasifica como A (funcion renal relativamente normal, valor de creatinina serica <2,0 mg/dl) y B (funcion renal anormal, valor de creatinina > 2,0 mg/dl). Una nueva alternativa, mas simple, es el sistema de estadificacion internacional (ISS) (vease, p. ej., Greipp et al, 2003, "Development of an international prognostic index (IPI) for myeloma: report of international myeloma workin group", The Hematology). El ISS se basa en la evaluacion de los resultados de dos analisis de sangre, beta2microglobulina (p2-M) y albumina, que separa a los pacientes en tres grupos de pronostico, con independencia del tipo de terapia.
La administracion de las composiciones farmaceuticas a los intervalos de dosificacion y rutas seleccionados logra tipicamente una respuesta beneficiosa como define el Grupo Europeo de Trasplante de Sangre y Medula Osea (EBMT). La Tabla 2 enumera los criterios del EBMT para la respuesta.
Tabla 2
Criterios de Respuesta EBMT/IBMTR/ABMTR1
Respuesta Completa
No se detecta protema M en suero u orina mediante inmunofijacion durante un mmimo de 6 semanas y menos de 5% de celulas plasmaticas en medula osea
Respuesta Parcial
Reduccion >50% del nivel de protema M en suero y/o reduccion de 90% de la excrecion de cadena ligera libre en orina o reduccion a <200 mg/24 horas durante 6 semanas2
Respuesta Minima
Reduccion de 25-49% del nivel de protema M en suero y/o reduccion de 50-89% de la excrecion de cadena ligera libre en orina que sigue siendo superior a 200 mg/24 horas durante 6 semanas3
Ningun Cambio
No cumple con los criterios o respuesta minima o enfermedad progresiva
Meseta
No hay evidencia de dano de organos o tejidos relacionados con mieloma continuo, <25% de cambio en los niveles de protema M y excrecion de la cadena ligera durante 3 meses
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Tabla 2
Criterios de Respuesta EBMT/IBMTR/ABMTR1
Enfermedad Progresiva
Dano de organos o tejidos relacionado con el mieloma que continua a pesar de la terapia o su reaparicion en fase de meseta, >25% de aumento del nivel de protema M suero (>5 g/L) y/o >25% de aumento del nivel de protema M en orina (>200 mg/24 hrs) y/o >25% de aumento de celulas plasmaticas en medula osea (al menos 10% en terminos absolutos)2
Recafda
Reaparicion de la enfermedad en pacientes previamente con respuesta completa, incluyendo la deteccion de paraprotema mediante inmunofijacion
1EBMT: Grupo Europeo para el Trasplante de Sangre y Medula Osea; IBMTR: Registro Internacional de Trasplantes de Medula Osea; aBmtR: Registro de Trasplantes Autologo de Sangre y Medula Osea.
2Para pacientes solamente con mieloma no secretor, se requiere la reduccion de celulas plasmaticas en medula osea >50% de numero inicial (respuesta parcial) o 25-49% del numero inicial (respuesta minima).
3En el mieloma no secretor, las celulas plasmaticas en la medula osea deben aumentar en >25% y al menos 10% en terminos absolutos; El examen de RMI puede ser util en pacientes seleccionados.
Otros criterios que se pueden utilizar para medir el resultado de un tratamiento incluyen "respuesta casi completa" y " respuesta parcial muy buena". Una "respuesta casi completa" se define como los criterios para una "respuesta completa" (CR), pero con un ensayo de inmunofijacion positivo. Una "respuesta parcial muy buena" se define como una disminucion superior a 90% de la protema M (Vease, p. ej., Multiple Myeloma Research Fundation, Multiple Myeloma: Treatment Overwiew 9 (2005)).
El grado al cual la administracion de las composiciones logra una respuesta en un individuo que manifiesta clmicamente al menos un smtoma asociado con el MM, depende en parte, de la gravedad de la enfermedad, p. ej., Fase I, II o III, y en parte, de si el paciente esta recien diagnosticado o tiene MM refractario en fase tardfa. Por lo tanto, en algunas realizaciones, la administracion de la composicion farmaceutica logra una respuesta completa.
En otras realizaciones, la administracion de la composicion farmaceutica logra una respuesta parcial muy buena o una respuesta parcial.
En otras realizaciones, la administracion de la composicion farmaceutica logra una respuesta minima,
En otras realizaciones, la administracion de la composicion farmaceutica impide que la enfermedad progrese, dando como resultado una respuesta clasificada como "sin cambios" o "meseta" por el EBMT.
Las rutas de administracion y los intervalo de dosificacion para las composiciones que comprenden un anticuerpo anti-CS1 y uno o mas agentes terapeuticos para el tratamiento de los individuos diagnosticados de MM, se pueden determinar utilizando mecanismo convencionales en la tecnicas, tales como un estudio de aumento de la dosis convencional para identificar el DMT (vease, p. ej., Richardson, et al. 2002, Blood, 100(9): 3063-3067).
Tfpicamente, los anticuerpos anti-CS1 se administran por via intravenosa. La administracion de los otros agentes terapeuticos descritos en la presente memoria puede ser mediante cualquier medio conocido en la tecnica. Tales medios incluyen la administracion oral, rectal, nasal, topica (incluyendo bucal y sublingual) o parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intravenosa e intradermica) y dependeran en parte, de la forma de dosificacion disponible. Por ejemplo, los agentes terapeuticos que estan disponibles en un formato de pfldora o capsula se administran tfpicamente por via oral. Sin embargo, la administracion oral requiere generalmente la administracion de una dosis mayor que la administracion intravenosa. La determinacion de la ruta real de administracion que es mejor en un caso concreto esta bien dentro de las capacidades de los expertos en la tecnica, y en parte, dependera de la dosis necesaria frente al numero de veces que se administre mensualmente que se requiera.
Los factores que afectan a la dosificacion seleccionada de un anticuerpo anti-CS y los agentes terapeuticos utilizados en las composiciones y metodos descritos en la presente memoria, incluyen, pero no se limitan a, el tipo de agente, la edad, el peso y el estado clmico del paciente receptor, y la experiencia y el juicio del medico clmico o el profesional que administre la terapia. Generalmente, la dosificacion seleccionada sera suficiente para no producir cambios, pero preferiblemente da como resultado al menos un cambio mmimo. Una cantidad eficaz de un agente farmaceutico es la que proporciona una respuesta objetivamente identificable, p. ej., minima, parcial o completa, observada por el medico clmico u otro observador cualificado, y definida por el EBMT.
Generalmente, un se administra anticuerpo anti-CS1, tales como HuLuc63, en forma de una composicion separada
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de la composicion o composiciones que comprenden los agentes terapeuticos. Como se ha comentado anteriormente, los agentes terapeuticos se pueden administrar cada uno en forma de una composicion separada, o combinados en un coctel y administrados como una unica composicion combinada. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden un anticuerpo anti-CS1 y uno o mas agentes terapeuticos se administran simultaneamente. En otras realizaciones, se puede administrar un anticuerpo anti-CS1 antes de la administracion de la composicion o composiciones que comprende el agente o los agentes terapeuticos. En otras realizaciones mas, el anticuerpo anti-CS1 se administra despues de la administracion de la composicion o composiciones que comprenden el agente o los agentes terapeuticos.
En las realizaciones en las que el anticuerpo anti-CS1 se administra antes o despues de la administracion de los agentes terapeuticos, la determinacion de la duracion entre la administracion del anticuerpo anti-CS1 y la administracion de los agentes esta dentro de las capacidades de los expertos en la tecnica, y en parte, dependera de la dosis necesaria frente al numero de veces que se administre mensualmente que se requiera.
Las dosis de anticuerpos anti-CS1 utilizados en los metodos descritos en la presente memoria tipicamente oscilaran entre 0,5 mg/kg y 20 mg/kg. Las dosis optimas de los agentes terapeuticos son las dosis eficaces generalmente aceptadas, tales como las descritas Physician Desk Reference, 56a ed. (2002), Publisher Medical Economics, Nueva Jersey. Las dosis optimas para los agentes que no se describen en Physician Desk Reference se pueden determinar mediante un estudio de aumento de la dosis convencional para identificar el DMT (vease, p. ej., Richardson, et al. 2002, Blood. 100(9): 3063-3067).
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CS1 esta presente en una composicion farmaceutica a una concentracion, o a un porcentaje en peso/volumen, o a una cantidad en peso, adecuados para la administracion intravenosa a una tasa de dosificacion de al menos aproximadamente 0,5 mg/kg, al menos aproximadamente 0,75 mg/kg, al menos aproximadamente 1 mg/kg, al menos aproximadamente 2 mg/kg, al menos aproximadamente 2,5 mg/kg, al menos aproximadamente 3 mg/kg, al menos aproximadamente 4 mg/kg, al menos aproximadamente 5
mg/kg, al menos aproximadamente 6 mg/kg, al menos aproximadamente 7 mg/kg, al menos aproximadamente 8
mg/kg, al menos aproximadamente 9 mg/kg, al menos aproximadamente 10 mg/kg, al menos aproximadamente 11 mg/kg, al menos aproximadamente 12 mg/kg, al menos aproximadamente 13 mg/kg, al menos aproximadamente 14
mg/kg, al menos aproximadamente 15 mg/kg, al menos aproximadamente 16 mg/kg, al menos aproximadamente 17
mg/kg , al menos aproximadamente 18 mg/kg, al menos aproximadamente 19 mg/kg, y al menos aproximadamente 20 mg/kg.
6. Ejemplos
Ejemplo 1:
Analisis de ADCC in vitro: Metodos y Resultados
Se midio la ADCC mediante analisis de liberacion de calcema-AM, con una sensibilidad similar al analisis de Cr51 tradicional, como se ha descrito previamente. Despues de consentimiento informado, se aislaron celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC) incluyendo celulas efectoras asesinas naturales (NK) a partir de productos de leucoferesis de donantes normales o sangre periferica de pacientes con MM. Se anadieron concentraciones crecientes (0-10 pg/ml) de HuLuc63 o de mAb IgG1 de control de isotipo humano MSL109 a razones de efector:diana (E:D) de 20:1, en un volumen final de 200 pl por pocillo. Despues de una incubacion de 4h, se transfirieron 100 pl de sobrenadantes de cultivo a una placa Black ViewPlate™-96 y se leyeron las unidades de fluorescencia arbitrarias (UFA) en un fluonmetro (Wallac VICTOR2). Este analisis es valido solo si (liberacion maxima media de UFA - liberacion de control de medio)/(liberacion espontanea media de UFA - liberacion de control de medio)> 7. El calculo del % de lisis espedfica a partir de experimentos por triplicado se realizo utilizando la siguiente ecuacion:
(liberacion experimental media de UFA - liberacion espontanea media de UFA1)
% Lisis Espedfica = 100 x
(liberacion maxima media de UFA2 - liberacion espontanea media de UFA) Yiberacion de calcema-AM por las celulas diana en ausencia de Ab o celulas NK.
2Liberacion de calcema-AM por las celulas diana despues de la lisis por detergente.
La lisis mediada por HuLuc63 de celulas MM de pacientes por celulas efectoras del mismo paciente se midio utilizando un analisis de ADCC. HuLuc63, pero no iso IgG-i, indujo la lisis significativa de celulas de mieloma autologas en los pacientes en las muestras de pacientes (FIGS. 1A-1C). Tambien se demostro la lisis de celulas tumorales autologas mediada por HuLuc63 en pacientes con MM resistente o refractario a las terapias novedosas anti-MM incluyendo bortezomib y/o 17-AAG (que se dirige a la protema de choque termico 90) (FIGS. 2A y 2B). Estos datos sugieren que HuLuc63 se puede dirigir a las celulas de mieloma de pacientes que han sido diagnosticados recientemente, o resistentes a la norma de farmacos de atencion y/o agentes novedosos.
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Ejemplo 2: HuLuc63 combinado con bortezomib
El bortezomib es un inhibidor del proteasoma potente, espedfico y reversible. Los proteasomas estan presentes en todas las celulas y funcionan para ayudar a regular el crecimiento celular. La inhibicion del proteasoma da como resultado la apoptosis de las celulas cancerosas. Se ha demostrado que el bortezomib ser particularmente eficaz en la destruccion de celulas de mieloma y actualmente esta aprobado para la terapia de 2a y 3a lmea del mieloma multiple. Los datos recientes han demostrado que el tratamiento con bortezomib de las celulas de mieloma da como resultado una modulacion a la baja de la expresion en la superficie celular del MHC de clase I, un inhibidor de la funcion de NK (Shi et al, Blood (aSh Annual Meeting Abstracts), Noviembre de 2006; 108:3498). La hipotesis es que el tratamiento de celulas de mieloma con bortezomib las hana mas susceptibles a la destruccion mediada por NK y, de este modo, potenciana la ADCC mediada por HuLuc63. El proposito de este estudio fue examinar si el uso de HuLuc63 combinado con bortezomib proporcionana un beneficio terapeutico.
Se examino el efecto de del tratamiento con HuLuc63 y bortezomib sobre la expresion de CS1 en lmeas celulares de MM y tumores de xenoinjerto de raton mediante citometna de flujo e inmunohistoqmmica, respectivamente.
Analisis de ADCC in vitro: Metodos y Resultados
Se cosecharon celulas de mieloma OPM2 en fase semilogantmica, se suspendieron a una densidad de 1,0 x 106 celulas/ml en medio completo (RPMI con FBS al 10%) y se trataron durante la noche con o sin Velcade (10 nM). Las celulas se recogieron, se lavaron, se resuspendieron a una densidad de 20 x 106 celulas viables/ml, y se marcaron durante una hora con Na2[51Cr]O4 de 50 mCi por 106 celulas. Las celulas marcadas con 51Cr se lavaron, a continuacion se anadieron a una placa de poliestireno de 96 pocillos con fondo en V a una densidad celular de 15.000 celulas por 75 pl de RPMI con un suplemento de FBS al 10% inactivado por calor. Se anadieron HuLuc63 y un anticuerpo de control de isotipo IgG1 humano MSL-109 a las celulas diana para una concentracion final de anticuerpo que oscilaba de 0,001 a 10 pg/ml. Las celulas NK se enriquecieron a partir de la sangre completa de donantes sanos utilizando el coctel de enriquecimiento de celulas NK humanas RosetteSep (Stem Cell Technologies). Las celulas NK enriquecidas se anadieron a las celulas OPM2 tratadas con Velcade o no tratadas a una razon de 10:1. Despues de una incubacion de 4 horas a 37°C, las celulas se centrifugaron y los sobrenadantes se midieron para determinar el 51Cr liberado. La liberacion maxima se determino a partir de las celulas diana lisadas con 100 mg/ml de Digitonina. La citotoxicidad celular independiente de anticuerpos (AICC) se determino utilizando celulas diana, mas medios, mas celulas NK, mientras la lisis espontanea se determino utilizando celulas marcadas con 51Cr mas medios sin efectores NK.
El % de Citotoxicidad se calculo como ((muestra - AICC)/(Maximo - AICC) * 100
Se examino la expresion de la protema CS1 en la lmea celular de mieloma multiple OPM2 sin cambios significativos en la expresion de CS1 observados antes o despues del tratamiento o con HuLuc63, bortezomib o con ambos agentes. A continuacion se sometio a ensayo la combinacion de HuLuc63 con bortezomib para determinar la actividad anti-mieloma in vitro utilizando analisis de ADCC. Los resultados demostraron que el tratamiento previo con bortezomib aumentaba significativamente la ADCC mediada por HuLuc63 hacia las celulas OPM2 utilizando celulas efectoras NK de donantes sanos. Las celulas OPM2 se trataron previamente con control de vehmulo (sfmbolos cuadrados) o bortezomib (10 nM; sfmbolos circulares) durante 18 horas y a continuacion se sometieron a ADCC mediada por HuLuc63 utilizando celulas NK humanas de donantes sanos. Se utilizaron HuLuc63 (sfmbolos rellenos) y anticuerpo de control de isotipo (sfmbolos vados) a dosis que oscilaban de 0,001 a 10 pg/ml. Los resultados demostraron que pre-tratamiento con bortezomib disminma significativamente la CE50 para la ADCC mediada por HuLuc63 in vitro (FIGS. 4A-4D, Tabla 3).
Tabla 3
Sin Tratamiento Bortezomib (10 nM) Valor de p (prueba t)
1
0,0758 0,0106 0,04
2
0,149 0,057 0,05
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0,103 0,0459 0,004
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Modelo de raton de xenoinjerto in vivo: Metodos y Resultados
Se inocularon 1x107 celulas OPM2 (Coleccion de Cultivos Tipo Americana) en ratones Icr-Tac:ICR-Prkdcsc,d hembra
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de seis a ocho semanas de edad obtenidos de Taconic Farms (Germantown, NY) en el flanco inferior derecho. Se realizaron mediciones con calibre dos veces por semana para calcular el volumen del tumor utilizando la formula siguiente: LxWxH/2, en donde L (longitud) es el lado mas largo del tumor en el plano del dorso del animal, W (anchura) es la medicion mas larga perpendicular a la longitud y en el mismo plano y H (altura) se toma en el punto mas alto perpendicular con respecto al dorso del animal. Cuando los tumores alcanzaron un tamano medio de aproximadamente 100 mm3, los animales se asignaron al azar a 3 grupos de 8-10 ratones cada uno y se trataron con 1 mg/kg de anticuerpo administrado por via intraperitoneal dos veces a la semana durante un total de 6 dosis. Se administro bortezomib por via intraperitoneal a una dosis de 0,75 mg/kg dos veces a la semana para un total de 6 dosis. El crecimiento tumoral se controlo durante un penodo de 1-2 meses. El trabajo con animales se llevo a cabo bajo las directrices del NIH ("Gma para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio") utilizando los protocolos aprobados por IACUC en PDL BioPharma.
Para examinar el efecto de la terapia combinada HuLuc63 con bortezomib in vivo, los ratones portadores de tumor OPM2 se trataron con dosis suboptimas de HuLuc63 (1 mg/kg), o anticuerpo de control de isotipo dos veces por semana durante tres semanas. El bortezomib se administro dos veces a la semana en 0,75 mg/kg a ratones que recibieron el anticuerpo de control de isotipo o HuLuc63. Los resultados mostraron una actividad anti-tumoral significativa de HuLuc63 solo y combinado con bortezomib (FIG. 5A). Los ratones del grupo de tratamiento combinado exhibieron tumores 40-50% mas pequenos de promedio que en el grupo de monoterapia con HuLuc63, y tumores del 60-70% mas pequenos que en el grupo con bortezomib.
En un segundo experimento, HuLuc63 se combino con bortezomib in vivo, utilizando una dosis y un programa de dosificacion diferentes para el bortezomib, mientras se mantema la dosis y el programa de dosificacion originales de HuLuc63. Las celulas OPM2 se inocularon en los flancos de ratones SCID. Cuando los tumores alcanzaron un tamano medio de aproximadamente 100 mm3, los animales se asignaron al azar a 4 grupos de 15 ratones cada uno y se trataron con 1 mg/kg de anticuerpo administrado por via intraperitoneal dos veces a la semana para un total de 10 dosis. El bortezomib se administro por via intraperitoneal a una dosis de 1 mg/kg dos veces durante las semanas 1 y 2, sin tratamiento durante la semana 3, y 1 mg/kg dos veces durante las semanas 4 y 5 para un total de 8 dosis. La intencion de este programa de dosificacion era imitar lo mas exactamente el programa de dosificacion de bortezomib en la clmica, donde cada ciclo de tratamiento consiste en 2 semanas de dosificacion, con una semana de descanso. El crecimiento tumoral se controlo durante un penodo de 1-2 meses.
Los resultados mostraron una actividad anti-tumoral significativa de HuLuc63 solo, bortezomib solo y HuLuc63 combinado con bortezomib (FIG. 5B). Los ratones del grupo de tratamiento combinado exhibieron tumores significativamente mas pequenos que los ratones tratados con cualquier farmaco solo. Los datos indican que bortezomib tiene un efecto sinergico con HuLuc63 en la actividad anti-tumor de mieloma.
Ejemplo 3: Estudio en Fase 1b, abierto, de aumento de la dosis de HuLuc63 y bortezomib en pacientes con mieloma multiple despues de la primera o segunda recafda
El estudio en Fase 1b, multicentrico, abierto, de dosis multiples, de aumento de la dosis propuesto evaluara la combinacion de HuLuc63 y bortezomib en pacientes con mieloma multiple despues de primera o segunda recafda. El HuLuc63 se administrara mediante inyeccion intravenosa (IV) a un maximo de cinco niveles de dosificacion que oscilan desde 2,5 mg/kg a 20 mg/kg combinado con una dosis fija de bortezomib IV a 1,0 mg/m2. Los pacientes recibiran HuLuc63 cada 10 dfas y el bortezomib se administrara en ciclos de 21 dfas (dos veces por semana durante dos semanas (dfas 1,4, 8,11), seguido de un penodo de descanso de 10 dfas (dfas 12-21)).
Despues de 9 semanas de terapia (6 dosis de HuLuc63, 3 ciclos de bortezomib), se evaluaran los criterios del EBMT. Si un paciente tiene una enfermedad progresiva, se interrumpira el HuLuc63 y se puede retirar o continuar con el bortezomib a discrecion del investigador local. Si el paciente ha respondido o tiene enfermedad estable en la Semana 9, la dosificacion con HuLuc63 y bortezomib continuara de manera que se completen un total de 24 semanas de tratamiento (16 dosis de HuLuc63, 8 ciclos de bortezomib) o se produzca la progresion de la enfermedad. La dosificacion con HuLuc63 y bortezomib continuara hasta que los datos de la visita de la Semana 9 esten disponibles.
Los pacientes recibiran HuLuc63 IV una vez cada 10 dfas, con cada dosis infundida durante 1 hora. El bortezomib se administrara como IVP durante 8 ciclos de tres semanas consistiendo cada ciclo en bortezomib los dfas 1, 4, 8 y 11, seguido de un penodo de descanso de diez dfas (dfas 11 y 21). Las cohortes de dosificacion son las siguientes: 2,5 mg/kg de HuLuc63/1,3 mg/m2 de bortezomib; 5 mg/kg de HuLuc63/1,3 mg/m2 de bortezomib; 10 mg/kg de HuLuc63/1,3 de mg/m2 bortezomib; 15 mg/kg de HuLuc63/1,3 mg/m2 de bortezomib; y, 20 mg/kg de HuLuc63/1,3 mg/m2 de bortezomib.
HuLuc63 sera proporcionado a una concentracion de 10 mg/mL en una formulacion intravenosa en viales. El bortezomib se proporcionara en forma de una torta o polvo liofilizados de 3,5 mg en un vial de 10 ml, que se reconstituye con 3,5 ml de solucion salina normal (0,9%), inyeccion de cloruro de sodio a 3,5 ml de 1 mg/ml de bortezomib, segun el prospecto de Velcade®.
Se inscribieron en la prueba aproximadamente 15 a 30 pacientes en 5 cohortes. Cada cohorte comenzara con 3
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pacientes. Si no se observa una toxicidad limitante de la dosis (TLD) en el plazo de las primeras 6 semanas de tratamiento en cualquier paciente, se iniciara la inscripcion en la siguiente cohorte superior. Si un paciente tiene una TLD, se inscribiran 3 pacientes adicionales en la cohorte. Si ningun otro paciente en la cohorte tiene una TLD, se puede proceder a un aumento a la siguiente cohorte. Si un segundo paciente en una cohorte tiene una TLD, se ha alcanzado la dosis maxima tolerada (DMT).
La toxicidad limitante de la dosis (TLD) se define utilizando los Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cancer Version 3.0 (NCI CTCAE v3.0) como la toxicidad hematologica de grado 4 o hiperbilirrubinemia, o una toxicidad de grado 3 en cualquier otro sistema considerado relacionado con HuLuc63 o la combinacion de HuLuc63 y bortezomib. Para el aumento de la dosis a la siguiente cohorte, 3 pacientes evaluables deben completar sus primeras 6 semanas (4 dosis de HuLuc63, 2 ciclos de bortezomib). Si se produce una TLD, se inscribiran otros tres pacientes evaluables. Los pacientes se controlaran para determinar la seguridad mediante la evaluacion de los eventos adversos clasificados por el NCI CTCAE v3. 0 y los pacientes se controlaran para determinar la actividad clmica utilizando EBMT. La dosis maxima tolerada (DMT) se define como la dosis mas alta estudiada para la que la incidencia de TLD es < 33%. La dosis maxima tolerada sera HuLuc63 20 mg/kg + bortezomib 1,0 mg/m2 si no se observan toxicidades limitantes de la dosis.
Parrafos
1. Una composicion farmaceutica adecuada para el tratamiento de mieloma multiple en un sujeto, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de HuLuc63, una cantidad terapeuticamente eficaz de bortezomib, y un vetuculo farmaceuticamente aceptable, en donde dicha composicion es capaz de ser administrada en un regimen de dosis unica o multiple .
2. La composicion farmaceutica de acuerdo con el parrafo 1, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de bortezomib.
3. La composicion farmaceutica de acuerdo con el parrafo 1, que comprende ademas una cantidad terapeuticamente efectiva de dexametasona.
4. La composicion farmaceutica de acuerdo con el parrafo 1, que comprende ademas una cantidad terapeuticamente eficaz de talidomida.
5. La composicion farmaceutica de acuerdo con el parrafo 4, que comprende ademas una cantidad terapeuticamente efectiva de dexametasona.
6. La composicion farmaceutica de acuerdo con el parrafo 1, que comprende ademas una cantidad terapeuticamente eficaz de melfalan.
7. La composicion farmaceutica de acuerdo con el parrafo 6, que comprende ademas una cantidad terapeuticamente eficaz de prednisona.
8. La composicion farmaceutica de acuerdo con el parrafo 1, que comprende ademas una cantidad terapeuticamente eficaz de doxorubicina.
9. La composicion farmaceutica de acuerdo con el parrafo 1 en el que HuLuc63 esta en una forma inyectable.
10. La composicion farmaceutica de acuerdo con el parrafo 1, que contiene de 0,5 mg/kg a 20 mg/kg de HuLuc63.
11. La composicion farmaceutica de acuerdo con el parrafo 1, contiene de 0,2 mg/m2 a 2,0 mg/m2 de bortezomib.
12. La composicion farmaceutica de acuerdo con el parrafo 1, en el que se administra HuLuc63 despues de la administracion de bortezomib.
13. La composicion farmaceutica de acuerdo con el parrafo 1, en el que se administra HuLuc63 simultaneamente con la administracion de bortezomib.
14. La composicion farmaceutica de acuerdo con el parrafo 1, en el que HuLuc63 se administra antes de la administracion de bortezomib.
15. La composicion farmaceutica de acuerdo con el parrafo 1, en el que la administracion de dicha composicion farmaceutica suscita una respuesta completa.
16. La composicion farmaceutica de acuerdo con el parrafo 1, en el que la administracion de dicha composicion farmaceutica suscita una respuesta parcial muy buena.
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17. La composicion farmaceutica de acuerdo con el parrafo 1, en el que la administracion de dicha composicion farmaceutica suscita una respuesta parcial.
18. La composicion farmaceutica de acuerdo con el parrafo 1, en el que la admimstracion de dicha composicion farmaceutica suscita una respuesta minima.
19. Un metodo para aumentar la sensibilidad de una celula de mieloma multiple a un agente terapeutico, que comprende poner en contacto la celula con una cantidad terapeuticamente eficaz de HuLuc63.
20. El metodo de acuerdo con el parrafo 19, que comprende ademas poner en contacto la celula con una cantidad terapeuticamente eficaz de bortezomib.
21. El metodo de acuerdo con el parrafo 19, en el que la celula de mieloma multiple es resistente a un agente terapeutico.
22. El metodo de acuerdo con el parrafo 21, que comprende ademas poner en contacto dicha celula resistente con un agente terapeutico al que la celula es sensible, dicho agente seleccionado del grupo que consiste de talidomida, dexametasona, doxorrubicina, melfalan, vincristina, carmustina, ciclofosfamida, prednisona, y/o combinaciones de los mismos.
23. Un metodo para tratar el mieloma multiple en un sujeto, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de HuLuc63, una cantidad terapeuticamente eficaz de bortezomib, y un velmculo farmaceuticamente aceptable, en donde dicha composicion es capaz de ser administrada en un regimen de dosis unica o multiple.
24. El metodo de acuerdo con el parrafo 23 que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de bortezomib.
25. El metodo de acuerdo con el parrafo 23, que comprende ademas una cantidad terapeuticamente efectiva de dexametasona.
26. La composicion farmaceutica de terapeuticamente eficaz de talidomida.
acuerdo con el parrafo 23, que comprende ademas una cantidad
27. La composicion farmaceutica de acuerdo terapeuticamente efectiva de dexametasona.
con el parrafo 26, que comprende ademas una cantidad
28. La composicion farmaceutica de terapeuticamente eficaz de melfalan.
acuerdo con el parrafo 23, que comprende ademas una cantidad
29. La composicion farmaceutica de terapeuticamente eficaz de prednisona.
acuerdo con el parrafo 28, que comprende ademas una cantidad
30. La composicion farmaceutica de terapeuticamente eficaz de doxorubicina.
acuerdo con el parrafo 23, que comprende ademas una cantidad
31. El metodo de acuerdo con el parrafo 23, en el que HuLuc63 se administra por via intravenosa a una dosis de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg.
32. El metodo de acuerdo con el parrafo 23, en el que bortezomib se administra por via intravenosa a una dosis de aproximadamente 0,2 mg/m2 a 2,0 mg/m2.
33. El metodo de acuerdo con el parrafo 23, en el que dicho tratamiento suscita una respuesta completa.
34. El metodo de acuerdo con el parrafo 23, en el que dicho tratamiento suscita una muy buena respuesta parcial.
35. El metodo de acuerdo con el parrafo 23, en el que dicho tratamiento suscita una respuesta parcial.
36. El metodo de acuerdo con el parrafo 23, en el que dicho tratamiento suscita una respuesta minima.
37. Un metodo para tratar el mieloma multiple en un sujeto, que comprende administrar una composicion farmaceutica que comprende una combinacion de una cantidad terapeuticamente eficaz de HuLuc63 y una cantidad terapeuticamente eficaz de bortezomib.
38. El metodo de acuerdo con el parrafo 37 que comprende una cantidad erapeuticamente eficaz de bortezomib.
39. El metodo de acuerdo con el parrafo 37, que comprende ademas una cantidad terapeuticamente efectiva de
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dexametasona.
40. La composicion farmaceutica de terapeuticamente eficaz de talidomida.
acuerdo con el parrafo 37, que comprende ademas una cantidad
41. La composicion farmaceutica de acuerdo terapeuticamente efectiva de dexametasona.
con el parrafo 40, que comprende ademas una cantidad
42. La composicion farmaceutica de terapeuticamente eficaz de melfalan.
acuerdo con el parrafo 37, que comprende ademas una cantidad
43. La composicion farmaceutica de terapeuticamente eficaz de prednisona.
acuerdo con el parrafo 42, que comprende ademas una cantidad
44. La composicion farmaceutica de terapeuticamente eficaz de doxorubicina.
acuerdo con el parrafo 37, que comprende ademas una cantidad
45. El metodo de acuerdo con el parrafo 37, que comprende ademas un vehnculo farmaceuticamente aceptable.
46. El metodo de acuerdo con el parrafo 37, en el que HuLuc63 se administra por via intravenosa a una dosis de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg.
47. El metodo de acuerdo con el parrafo 37, en el que bortezomib se administra por via intravenosa a una dosis de aproximadamente 0,2 mg/m2 a 2,0 mg/m2
48. El metodo de acuerdo con el parrafo 37, en el que HuLuc63 se administra despues de la administracion de bortezomib.
49. El metodo de acuerdo con el parrafo 37, en el que HuLuc63 se administra simultaneamente con la administracion de bortezomib.
50. El metodo de acuerdo con el parrafo 37, en el que HuLuc63 se administra antes de la administracion de bortezomib.
51. El metodo de acuerdo con el parrafo 37, en el que el tratamiento suscita una respuesta completa.
52. El metodo de acuerdo con el parrafo 37, en el que el tratamiento suscita una muy buena respuesta parcial.
53. El metodo de acuerdo con el parrafo 37, en el que el tratamiento suscita una respuesta parcial.
54. El metodo de acuerdo con el parrafo 37, en el que el tratamiento suscita una respuesta minima.

Claims (22)

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    REIVINDICACIONES
    1. Uso de HuLuc63 en la preparacion de un medicamento, siendo dicho HuLuc63 un anticuerpo IgG1 humanizado que tiene una region variable de cadena pesada que corresponde a SEQ ID NO:5 y una region variable de cadena ligera que corresponde a SEQ ID NO:6, para el tratamiento de mieloma multiple de un paciente humano, en el que el HuLuc63 se administra en combinacion con bortezomib y en el que HuLuc63 se administra como una infusion intravenosa a una dosis de 2,5 mg/kg a 20 mg/kg y el bortezomib es para ser administrado como una infusion intravenosa a una dosis de 0,2 mg/m2 a 2,0 mg/m2
  2. 2. El uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el bortezomib se va a administrar en una dosis intravenosa de
    1.0 mg/m a 1,3 mg/m .
  3. 3. El uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el bortezomib se va a administrar en una dosis intravenosa de
    1.0 mg/m2.
  4. 4. El uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el bortezomib se va a administrar en una dosis intravenosa de 1,3 mg/m2.
  5. 5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el HuLuc63 se administra a una dosis intravenosa de 2,5 mg/kg.
  6. 6. El uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el HuLuc63 se va a administrar en una dosis intravenosa de 5 mg/kg.
  7. 7. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el HuLuc63 se va a administrar en una dosis intravenosa de 10 mg/kg.
  8. 8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el paciente recibe la HuLuc63 una vez cada 10 dfas.
  9. 9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el paciente recibe el bortezomib cuatro veces en un ciclo de tres semana.
  10. 10. El uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que el bortezomib se administra en los dfas 1,4, 8, y 11 seguido por un penodo de descanso de 10 dfas.
  11. 11. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el HuLuc63 y el bortezomib se utilizan con un tercer medicamento que comprende dexametasona.
  12. 12. HuLuc63, siendo dicho HuLuc63 un anticuerpo IgG1 humanizado que tiene una region variable de cadena pesada que corresponde a SEQ ID NO:5 y una region variable de cadena ligera que corresponde a SEQ ID NO:6, para uso en el tratamiento del mieloma multiple de un paciente humano, en el que el HuLuc63 se administra en combinacion con bortezomib, y en el que HuLuc63 se administra como una infusion intravenosa a una dosis de 2,5 mg/kg a 20 mg/kg y el bortezomib se administra como una infusion intravenosa a una dosis de 0,2 mg/m2 a 2,0 mg/m2.
  13. 13. El HuLuc63 para su uso segun la reivindicacion 12, en el que HuLuc63 se proporciona en una primera composicion farmaceutica y el bortezomib se proporciona en una segunda composicion farmaceutica.
  14. 14. El HuLuc63 para su uso segun la reivindicacion 12 o 13, en el que el bortezomib se administra a una dosis intravenosa de 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2.
  15. 15. El HuLuc63 para su uso segun la reivindicacion 12 o 13, en el que el bortezomib se administra a una dosis intravenosa de 1,0 mg/m2.
  16. 16. El HuLuc63 para su uso segun la reivindicacion 12 o 13, en el que el bortezomib se administra a una dosis intravenosa de 1,3 mg/m2.
  17. 17. El HuLuc63 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12-16, en el que el HuLuc63 se administra a una dosis intravenosa de 2,5 mg/kg.
  18. 18. El HuLuc63 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12-16, en el que el HuLuc63 se administra a una dosis intravenosa de 5 mg/kg.
  19. 19. El HuLuc63 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12-16, en el que el HuLuc63 se administra a una dosis intravenosa de 10 mg/kg.
  20. 20. El HuLuc63 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12-19, en el que el paciente recibe la HuLuc63 una vez cada 10 dfas.
  21. 21. El HuLuc63 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12-20, en el que el paciente recibe el bortezomib cuatro veces en un ciclo de tres semanas.
  22. 22. El HuLuc63 para su uso segun la reivindicacion 21, en el que el bortezomib se administra en los dfas 1, 4, 8, y 11 seguido por un penodo de descanso de 10 dfas.
    5 23. El HuLuc63 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12-22, en el que dichos HuLuc63
    y bortezomib se utilizan con un tercer medicamento que comprende dexametasona.
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