ES2533428T3 - Uso de DPPIV/Seprasa como un marcador para el cáncer - Google Patents

Uso de DPPIV/Seprasa como un marcador para el cáncer Download PDF

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Abstract

Un método para la evaluación de un cáncer in vitro que comprende medir en una muestra de suero o de plasma la concentración de a) un complejo soluble de dipeptidil peptidasa IV/proteína Seprasa (>= DPPIV/Seprasa), b) opcionalmente, uno o más marcadores distintos de cáncer, y c) el uso del resultado de la medición de la etapa (a) y opcionalmente de la etapa (b) en la evaluación de un cáncer, en el que una disminución de la concentración de DPPIV/Seprasa es indicativa de cáncer.

Description

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Sorprendentemente, se ha descubierto que una disminución de la concentración de DPPIV/Seprasa en la muestra de ensayo está asociada con la aparición de cáncer. Pudo mostrarse que la DPPIV/Seprasa es un marcador que no es específico para un solo tipo de cáncer, sino un marcador para diferentes tipos de cáncer, es decir, un marcador tumoral general. Dado que la DPPIV/Seprasa parece ser bastante específica para procesos tumorigénicos, el nuevo marcador tumoral DPPIV/Seprasa tiene un gran potencial para ser de utilidad clínica con diversas clases de tipos tumorales.
Sorprendentemente, se descubrió en la presente invención que una determinación de la concentración de DPPIV/Seprasa en una muestra y/o fluido corporal, permitía la evaluación del cáncer, por ejemplo, cáncer de pulmón, colon, cabeza y cuello, páncreas, estómago, conducto biliar, esófago, riñón, cuello uterino, ovario, mama, vejiga urinaria, endometrio o próstata. Incluso más sorprendentemente, se descubrió que una disminución de la concentración de DPPIV/Seprasa o sus fragmentos en una muestra y/o fluido corporal, en comparación con controles normales, era indicativa de riesgo o de aparición del cáncer.
La presente invención se refiere a un método para evaluar el cáncer in vitro que comprende medir en una muestra la concentración de DPPIV/Seprasa mediante un método de detección inmunológico y usar el resultado de la medición, particularmente la concentración determinada, en la evaluación del cáncer.
El método de la presente invención es idóneo para evaluar muchos tipos de cáncer diferentes. La disminución de la concentración de la DPPIV/Seprasa en una muestra, en comparación con controles normales, se ha descubierto, por ejemplo, en tipos de cánceres específicos, tales como cáncer de pulmón, colon, cabeza y cuello, páncreas, estómago, conducto biliar, esófago, riñón, cuello uterino, ovario, mama, vejiga urinaria, endometrio o próstata, respectivamente.
De acuerdo con una realización preferida de la invención, la concentración de DPPIV/Seprasa se mide in vitro en una muestra para evaluar tipos de cánceres específicos, tales como cáncer de pulmón, colon, cabeza y cuello, páncreas, estómago, conducto biliar, esófago, riñón, cuello uterino, ovario, mama, vejiga urinaria, endometrio o próstata.
De acuerdo con otra realización preferida de la invención, la concentración de DPPIV/Seprasa se mide in vitro en una muestra para evaluar el cáncer, tal como cáncer de pulmón, colon, cabeza y cuello y panceras.
De acuerdo con otra realización preferida de la invención, la concentración de DPPIV/Seprasa se mide in vitro en una muestra para evaluar el cáncer, tal como cáncer de pulmón (CP) o cáncer colorrectal (CCR).
De acuerdo con otra realización preferida de la invención, la concentración de DPPIV/Seprasa se mide in vitro en una muestra para evaluar el cáncer, tal como CP.
De acuerdo con otra realización preferida de la invención, la concentración de DPPIV/Seprasa se mide in vitro en una muestra para evaluar el cáncer, tal como CCR.
Una realización de la presente invención se refiere a la exploración masiva de una población para diferenciar entre individuos que probablemente no tienen cáncer e individuos que podrían clasificarse como casos "sospechosos". El último grupo de individuos puede después someterse a procedimientos de diagnóstico adicionales, por ejemplo, mediante métodos de diagnóstico por imágenes u otros medios idóneos.
Una realización adicional de la presente invención se refiere a un perfeccionamiento de paneles marcadores tumorales que son idóneos para el diagnóstico del cáncer en general o paneles marcadores tumorales que son idóneos para el diagnóstico de un tipo de tumor específico, por ejemplo, cáncer de pulmón o cáncer de colon.
La presente invención también se refiere a un método para evaluar el cáncer in vitro mediante marcadores bioquímicos, que comprende medir, en una muestra, la concentración de DPPIV/Seprasa y de uno o más marcadores distintos específicos de cáncer, y usar los resultados de la medición, particularmente las concentraciones determinadas, en la evaluación del cáncer. Los marcadores preferidos para su uso en combinación con DPPIV/Seprasa son, por otro lado, marcadores que son marcadores tumorales generales (es decir, marcadores que no son específicos de un solo tipo de tumor) o, por otro lado, marcadores tumorales específicos (marcadores que son específicos de un solo tipo de tumor). Son marcadores preferidos, por ejemplo, para evaluar el cáncer, tal como cáncer de pulmón o de colon, Cyfra 21-1, ACE, FERR, OPN, autoanticuerpos anti-p53, Seprasa, NNMT, PSE3, S100A12, CYBP, ASC, EEN, CA19-9 y CA125. Cada uno de estos marcadores puede usarse individualmente
o en cualquier combinación junto con DPPIV/Seprasa.
La presente invención también se refiere a un método para evaluar in vitro el cáncer, tal como cáncer de pulmón o cáncer de colon mediante marcadores bioquímicos, que comprende medir en una muestra la concentración de DPPIV/Seprasa y de uno o más marcadores distintos, por ejemplo, uno o más marcadores distintos de cáncer de pulmón o de colon y usar los resultados de la medición, particularmente las concentraciones determinadas, en la evaluación del cáncer. Se prefiere que uno o más marcadores distintos se seleccionen del grupo que consiste en
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En una realización adicional preferida, la medición de DPPIV/Seprasa es una medición cuantitativa. En realizaciones adicionales la concentración del complejo soluble DPPIV/Seprasa se correlaciona con una cuestión de diagnóstico subyacente, tal como, por ejemplo, la fase de la enfermedad, la progresión de la enfermedad o la respuesta a la terapia.
La Seprasa unida a membrana humana, también conocida como proteína de activación de fibroblastos (= PAF), es una glucoproteína de 170 kDa que tiene actividad gelatinasa y dipeptidil peptidasa que consta de dos unidades de Seprasa monoméricas idénticas (Pineiro-Sanchez, M.L. et al., J. Biol. Chem. 272 (1997) 7595-7601; Park, J.E. et al.,
J. Biol. Chem. 274 (1999) 36505-36512). El monómero de la proteína Seprasa humana comprende 760 aminoácidos mostrados en la SEC ID Nº: 1 (Nº de registro Q12884 de la base de datos Swissprot).
Un experto en la técnica conoce una forma más corta de la proteína Seprasa humana como Seprasa soluble o enzima de escisión antiplasmina circulante (= EEAP) (Lee, K.N. et al., Blood 103 (2004) 3783-3788; Lee, K.N. et al., Blood 107 (2006) 1397-1404). La secuencia de aminoácidos de la Seprasa soluble humana se muestra en la SEC ID Nº: 4 y comprende las posiciones de aminoácidos 26-760 del Nº de registro Q12884 de la base de datos Swissprot. Se prevé que la Seprasa humana tenga sus 4 primeros restos N-terminales dentro del citoplasma del fibroblasto, seguido por un dominio transmembrana de 21 restos y después un dominio catalítico C-terminal extracelular de 734 restos (Goldstein, L.A. et al., Biochim Biophys Acta. 1361 (1997) 11-19; Scanlan, M.J. et al., Proc Natl Acad Sci USA 91 (1994) 5657-5661). El dímero de la Seprasa soluble es una glucoproteína de 160 kDa que consta de dos unidades de proteína Seprasa solubles monoméricas idénticas. Se ha mostrado que la Seprasa soluble puede procesarse adicionalmente en el extremo N en fragmentos de 70 kDa o 50 kDa (Chen, D. et al., Cancer Res. 66 (2006) 9977-9985).
Piñeiro-Sánchez et al. (anteriormente citados) descubrieron que una expresión aumentada de Seprasa se correlacionaba con el fenotipo invasivo de células de carcinoma y melanoma humano. Henry, L.R. et al., Clin. Cancer Res. 13 (2007) 1736-1741 describen que los pacientes con tumor de colon humano tienen altos niveles de Seprasa estromal y tienen más probablemente una progresión de enfermedad agresiva y un posible desarrollo de metástasis o recurrencia.
La dipeptidil peptidasa IV (= DPPIV) humana, que también se conoce como CD26, es una molécula de superficie celular de 110 kDa. La secuencia de aminoácidos de la proteína DPPIV humana comprende 766 aminoácidos y se muestra en la SEC ID Nº: 2 (Nº de Registro P27487 de la base de datos Swissprot). Contiene actividad dipeptidil peptidasa IV intrínseca que elimina selectivamente dipéptidos N-terminal de péptidos con prolina o alanina en la tercera posición aminoacídica. Interacciona con diversas moléculas extracelulares y también está implicada en cascadas de transducción de señal intracelular. Las actividades multifuncionales de la DPPIV humana dependen del tipo de célula y de las condiciones intracelulares o extracelulares que influyen en su papel como una enzima proteolítica, receptor de superficie celular, proteína de interacción co-estimuladora y mediador de transducción de señales. La DPPIV humana tiene un dominio citoplasmático corto de la posición aminoacídica 1 a 6, una región transmembrana de la posición aminoacídica 7 a 28, y un dominio extracelular de la posición aminoacídica 29 a 766 con actividad dipeptidil peptidasa IV (DPPIV) intrínseca.
La secuencia de aminoácidos de la dipeptidil peptidasa IV soluble (= DPPIV soluble) humana se muestra en la SEC ID Nº: 3, y comprende la posiciones aminoacídicas 29 a 766 del número de registro P27487 de la base de datos Swissprot. El dímero de la DPPIV soluble es una glucoproteína de 170 kDa que consiste en dos unidades de DPPIV soluble monoméricas idénticas.
El complejo humano DPPIV/proteína Seprasa unido a membrana está formado por un homodímero de DPPIV de 220 kDa y un homodímero de Seprasa de 170 kDa que tiene un peso molecular de 410 kDa. En determinadas condiciones este complejo puede formar un complejo doble que tiene un peso molecular de 820 kDa. Estos complejos DPPIV/proteína Seprasa unidos a membrana han sido descritos por Ghersi, G. et al., J. Biol. Chem. 277 (2002) 29.231-29.241; Ghersi, G. et al., Adv. Exp. Med. Biol. 524 (2003) 87-94, y Ghersi, G. et al., Cancer Res. 66 (2006) 4652-4661 en células endoteliales humanas.
De acuerdo con la presente invención, la expresión "complejo soluble DPPIV/proteína Seprasa" (= DPPIV/Seprasa) se refiere al complejo soluble formado por un homodímero de DPPIV soluble (170 kDa) y un homodímero de Seprasa soluble (160 kDa) con un peso molecular de 330 kDa. En determinadas condiciones este complejo puede formar un complejo doble que tiene un peso molecular de 660 kDa.
Por tanto, ninguno de los documentos anteriores de la técnica sugiere que una disminución de la concentración de DPPIV/Seprasa en fluidos corporales sea un indicativo de cáncer.
Como es obvio para el experto en la técnica, la presente invención no debe interpretarse que se limita al complejo formado por la DPPIV soluble de la SEC ID Nº: 3 y la Seprasa soluble de la SEC ID Nº: 4. La DPPIV/Seprasa también puede comprender fragmentos fisiológicos o artificiales de la DPPIV o de la Seprasa, modificaciones secundarias de la DPPIV o de la Seprasa, así como variantes alélicas de la DPPIV o de la Seprasa. Por lo tanto, la DPPIV, así como fragmentos, modificaciones y variantes de la DPPIV, están unidos a la Seprasa.
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Preferentemente, la DPPIV/Seprasa se detecta en un formato de ensayo de tipo sándwich (= inmunoensayo sándwich). En dicho inmunoensayo sándwich, por un lado se usa un primer agente de unión específico unido a un soporte sólido para capturar la DPPIV/Seprasa y por otro lado, se usa un segundo agente de unión específico, que está marcado para ser directa o indirectamente detectable. Los agentes de unión específicos usados en un formato de ensayo de tipo sándwich pueden ser una combinación de anticuerpos específicamente dirigidos contra la DPPIV y la Seprasa, respectivamente.
También se prefiere un inmunoensayo de tipo sándwich con un anticuerpo de captura contra la DPPIV soluble y un anticuerpo de detección contra la Seprasa soluble, y viceversa.
También se prefiere un inmunoensayo de tipo sándwich con anticuerpos que se unen al complejo DPPIV/Seprasa pero no a la DPPIV soluble o a la Seprasa soluble.
En algunos entornos diagnósticos, también pueden usarse anticuerpos que solo reconocen la forma que no forma complejo de la DPPIV soluble o Seprasa soluble.
Un "marcador de cáncer" y, en particular, un "marcador de cáncer de pulmón" y un "marcador de cáncer de colon", en el sentido de la presente invención, es cualquier marcador que, si se combina con el marcador DPPIV/Seprasa, añade información relevante en la evaluación del cáncer, por ejemplo, en la evaluación del cáncer en general o en la evaluación de determinados tipos de cáncer, por ejemplo, en la evaluación de CP o CCR. La información se considera relevante o de valor aditivo para la evaluación del cáncer, si a una especificidad determinada la sensibilidad, o si a una sensibilidad determinada la especificidad, respectivamente, puede mejorarse incluyendo dicho marcador en una combinación marcadora que ya comprende el marcador DPPIV/Seprasa. En la realización de evaluación de cáncer preferida, la mejora en sensibilidad o especificidad, respectivamente, es estadísticamente significativa a un nivel de significado de p = 0,05, 0,02, 0,01 o menor. Preferentemente, el uno o más marcadores tumorales distintos se seleccionan del grupo que consiste en Cyfra 21-1, ACE, FERR, OPN, autoanticuerpos antip53, Seprasa, NNMT, PSE3, S100A12, CYBP, ASC, EEN, CA 19-9 y CA 125.
El término "muestra", como se usa en el presente documento, se refiere a una muestra biológica obtenida con la finalidad de realizar una evaluación in vitro. En los métodos de la presente invención, la muestra es suero o plasma.
La expresión " evaluación de cáncer" y en particular "evaluación de cáncer de pulmón" o "evaluación de cáncer de colon" se usa para indicar que el método de acuerdo con la presente invención ayudará (solo o junto con otros marcadores o variables, por ejemplo, los criterios determinados por la UICC (véase anteriormente)) al médico a establecer o confirmar la ausencia o presencia de cáncer, en particular de CP o de CCR o ayudará al médico en el pronóstico, en la detección de la reaparición, (seguimiento de pacientes después de cirugía) y/o el control del tratamiento, especialmente de quimioterapia.
Como apreciará el experto en la técnica, cualquiera de dichas evaluaciones se realiza in vitro. La muestra del paciente se desecha después de esto. La muestra del paciente se usa exclusivamente para el método diagnóstico in vitro de la invención y el material de la muestra del paciente no se transfiere de nuevo al cuerpo del paciente. Típicamente, la muestra es una muestra líquida, por ejemplo, sangre entera, suero o plasma.
A menos que se indique otra cosa, los términos técnicos se usan de acuerdo con su uso convencional. Las definiciones de términos habituales en biología celular y molecular pueden encontrarse en Lewin, B., Genes, V., publicado por la Oxford University Press (1994), ISBN 0-19-854287 9; Kendrew, J. et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, publicado por Blackwell Science Ltd. (1994), ISBN 0-632-02182-9; y Meyers, R.A. (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Referencia, publicado por VCH Publishers, Inc. (1995), ISBN 156081-569 8.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a un método para evaluar cáncer, por ejemplo, CP o CCR, in vitro, mediante marcadores bioquímicos, que comprende medir en una muestra la concentración de DPPIV/Seprasa y usar la concentración determinada en la evaluación de cáncer, por ejemplo, CP o CCR.
Los inventores de la presente invención han podido detectar sorprendentemente una disminución de la concentración del marcador DPPIV/Seprasa en un porcentaje significativo de muestras procedentes de pacientes con cáncer, en particular con cáncer de pulmón, colon, cabeza y cuello, páncreas, esófago, estómago, conducto biliar, riñón, cuello uterino, ovario, mama, vejiga urinaria, endometrio o próstata. Incluso, más sorprendentemente, han podido demostrar que la disminución de la concentración de DPPIV/Seprasa en dicha muestra obtenida de un individuo puede usarse en la evaluación de cáncer, en particular de las enfermedades de cáncer mencionadas anteriormente.
El escenario ideal para el diagnóstico sería una situación en la que un solo evento o proceso ocasionaría la enfermedad respectiva como, por ejemplo, en enfermedades infecciosas. En todos los otros casos, establecer un diagnóstico correcto puede ser muy difícil, especialmente cuando la etiología de la enfermedad no se comprende del todo, como ocurre en muchos tipos de cáncer, por ejemplo, en el CP. Como apreciará el experto en la técnica,
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Por ejemplo, con referencia a la realización de exploración de CCR, la presente invención también se refiere al uso de un panel de marcadores que comprende DPPIV/Seprasa y uno o más marcadores tumorales distintos seleccionados del grupo que consiste en Cyfra 21-1, ACE, FERR, OPN, autoanticuerpos anti-p53, Seprasa, NNMT, PSE3, S100A12, CA19-9 y CA125.
Por ejemplo, con referencia a la realización de exploración de CP, la presente invención también se refiere al uso de un panel de marcadores que comprende DPPIV/Seprasa y uno o más marcadores tumorales distintos seleccionados del grupo que consiste en CYBP, NNMT, PSE3, ASC, OPN, Seprasa, S100A12, EEN, Cyfra 21-1, ACE, CA 19-9 y CA 125.
Asistencia al diagnóstico:
Los marcadores pueden dar asistencia al diagnóstico diferencial de enfermedad benigna frente a maligna en un órgano particular, ayudar a diferenciar entre diferentes tipos histológicos de un tumor, o establecer valores marcadores iniciales antes de la cirugía.
En una realización preferida el marcador DPPIV/Seprasa se usa en un método inmunohistoquímico para establecer
o confirmar diferentes tipos histológicos de cáncer.
Dado que el marcador DPPIV/Seprasa, como único marcador, puede ser superior a otros marcadores, por ejemplo, en el caso de CP con respecto a otros marcadores tales como el ACE o la EEN, se esperaba que DPPIV/Seprasa se usase como una asistencia al diagnóstico, especialmente estableciendo un valor inicial antes de la cirugía. La presente invención por tanto también se refiere al uso de DPPIV/Seprasa para establecer un valor inicial antes de la cirugía para el cáncer.
Pronóstico:
Los indicadores de pronóstico pueden definirse como aspectos clínicos, patológicos o bioquímicos de pacientes con cáncer y sus tumores que predicen con una determinada probabilidad el desenlace de la enfermedad. Su uso principal es ayudar a gestionar razonablemente el programa del paciente, es decir, impedir el infratratamiento de la enfermedad agresiva o el sobretratamiento de la enfermedad indolente, respectivamente. Molina, R. et al., Tumor Biol. 24 (2003) 209-218 evaluaron el valor pronóstico del ACE, CA 125, Cyfra 21-1, SSC y EEN en el CPNM. En su estudio, niveles anómalos en suero de los marcadores EEN, ACE y LDH (lactato deshidrogenasa) parecen indicar una supervivencia más corta.
Dado que en solitario la DPPIV/Seprasa contribuye significativamente a diferenciar pacientes con cáncer, por ejemplo, pacientes con CP o CCR, de controles sanos, debe esperarse que ayudará a evaluar el pronóstico de pacientes que padecen cáncer, preferentemente CP o CCR. El nivel de DPPIV/Seprasa preoperatorio se combinará más probablemente con uno o más marcadores distintos para el cáncer y/o el sistema de estadificación TNM. En una realización preferida, se usa DPPIV Seprasa en el pronóstico de pacientes con CP o CCR.
Control de terapia:
Merle, P. et al., Int. J. of Biological Markers 19 (2004) 310-315 han evaluado variaciones de niveles en suero de Cyfra 21-1 en pacientes con CPNM localmente avanzado tratados con quimioterapia de inducción. Los investigadores llegaron a la conclusión de que el control precoz de niveles en suero de CYFRA 21-1 puede ser una herramienta pronóstica útil para la respuesta y supervivencia tumoral en pacientes con CPNM de fase III. Además, se han descrito informes acerca del uso del ACE en el control del tratamiento de pacientes con CP (Fukasawa, T. et al., Gan to Kagku Ryoho 13 (1986) 1862-1867). La mayoría de estos estudios fueron retrospectivos, no aleatorizados y contenían pocos pacientes. Como en el caso de los estudios con Cyfra 21-1, los estudios con ACE sugieren: a) que los pacientes con una disminución en cuanto a niveles de ACE que reciben generalmente al mismo tiempo quimioterapia tienen un mejor resultado que aquellos pacientes cuyos niveles de ACE no disminuyen y b) para casi todos los pacientes, los aumentos en los niveles de CEA se asociaron con progresión de la enfermedad.
Se espera que DPPIV/Seprasa sea al menos tan buen marcador para controlar la quimioterapia como lo es Cyfra 21-1 o ACE, respectivamente. La presente invención por lo tanto también se refiere al uso de DPPIV/Seprasa en el control de pacientes con cáncer y preferentemente de pacientes con CP o CCR con terapia.
En el control de terapia, en una realización preferida, las mediciones de DPPIV/Seprasa y de al menos un marcador seleccionado del grupo que consiste en CYBP, NNMT, PSE3, ASC, OPN, Seprasa, S100A12, EEN, ACE, Cyfra 211, CA 19-9 y CA 125 se combinarán y se usarán en la valoración del CP.
En el control de terapia, en una realización preferida, las mediciones de DPPIV/Seprasa y de al menos un marcador seleccionado del grupo que consiste en CEA, Cyfra 21-1, Ferritina, OPN, autoanticuerpos anti-p53, NNMT, PSE3, S100A12, CA 19-9 y CA 125 se combinarán y se usarán en la evaluación del CCR.
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19-03-2015
Seguimiento:
Una gran parte de pacientes con CP que se someten a resección quirúrgica con el fin de extirpar por completo tejido canceroso desarrollan más tarde enfermedad recurrente o metastásica (Wagner, H. Jr., Chest 117 (2000) 110S118S; Buccheri, G. et al., Ann. Thorac. Surg. 75 (2003) 973-980). La mayoría de estas recaídas se producen a los primeros 2-3 años después de la cirugía. Dado que la enfermedad recurrente/metastásica es invariablemente mortal si se detecta demasiado tarde, se ha prestado especial atención a investigar sobre la reincidencia del cáncer en una fase temprana y por tanto posiblemente tratable.
Por consiguiente, muchos pacientes con cáncer, por ejemplo, pacientes con CP, se someten a un programa de supervivencia postoperatorio, que incluye frecuentemente el control regular con ACE. Se ha demostrado que el control en serie con ACE un año después de realizar la resección quirúrgica, detecta una enfermedad recurrente/metastásica postoperatoria precoz con una sensibilidad de aproximadamente 29 %, a una especificidad de aproximadamente 97 %, incluso en ausencia de síntomas o signos sospechosos (Buccheri, G., et al., Ann. Thorac. Surg. 75 (2003) 973-980). Por tanto, el seguimiento de pacientes con CP después de cirugía es uno de los campos de uso más importantes para un marcador bioquímico apropiado. Debido a la alta sensibilidad de DPPIV/Seprasa en los pacientes con CP investigados, es probable que la DPPIV/Seprasa en solitario o en combinación con uno o más marcadores distintos sea de gran ayuda en el seguimiento de pacientes con CP, especialmente en pacientes con CP después de cirugía. El uso de un panel de marcadores que comprenda DPPIV/Seprasa y uno o más marcadores distintos de CP en el seguimiento de pacientes con CP representa una realización adicional preferida de la presente invención.
En una realización preferida, la presente invención se refiere al uso de DPPIV/Seprasa en el campo diagnóstico de cáncer. Preferentemente la DPPIV/Seprasa se usa en la evaluación de cáncer de pulmón (CP), colon (CCR), esófago, cabeza y cuello, estómago, conducto biliar, páncreas, riñón, cuello uterino, ovario, mama, vejiga urinaria, endometrio o próstata, respectivamente.
En una realización adicional preferida, la presente invención se refiere al uso de DPPIV/Seprasa como una molécula marcadora para el cáncer, por ejemplo, para cáncer en general o para tipos específicos de cáncer, tales como cáncer de pulmón, colon, cabeza y cuello, páncreas, esófago, estómago, conducto biliar, riñón, cuello uterino, ovario, mama, vejiga urinaria, endometrio o próstata, en combinación con una o más moléculas marcadoras adicionales para el cáncer. Las moléculas marcadoras adicionales pueden ser moléculas marcadoras generales no específicas de tipos de cáncer y/o moléculas marcadoras específicas de tipos de cáncer, por ejemplo, moléculas marcadoras para CP o CCR. La DPPIV/Seprasa y el al menos un marcador adicional se usan en la evaluación del cáncer, por ejemplo, CP o CCR, en una muestra líquida obtenida de un individuo. Otros marcadores de cáncer seleccionados preferidos con los que puede combinarse la medición de DPPIV/Seprasa son Cyfra 21-1, ACE, FERR, OPN, autoanticuerpos anti-p53, Seprasa, NNMT, PSE3, S100A12, CYBP, ASC, EEN, CA19-9 y CA125. En particular, se prefiere seleccionar marcadores de CP o CCR distintos con los que la medición de DPPIV/Seprasa puede combinarse que son Cyfra 21-1, ACE y/o EEN. Incluso se prefiere también que el panel de marcadores usado en la evaluación del cáncer, por ejemplo CP, comprenda DPPIV/Seprasa y al menos una molécula marcadora distinta seleccionada del grupo que consiste en Cyfra 21-1 y ACE.
Como apreciará el experto en la técnica existen muchas maneras de usar las mediciones de dos o más marcadores para mejorar la cuestión diagnóstica que se está investigando. En una estrategia bastante simple, pero de ningún modo a menudo eficaz, se supone un resultado positivo si una muestra es positiva para al menos uno de los marcadores investigados. Esto puede ser el caso de, por ejemplo, cuando se diagnostica una enfermedad infecciosa, como SIDA.
Sin embargo, frecuentemente, la combinación de marcadores se evalúa. Preferentemente los valores medidos para marcadores de un panel de marcadores, por ejemplo, para DPPIV/Seprasa y Cyfra 21-1, se combinan matemáticamente y el valor combinado se correlaciona con la cuestión diagnóstica subyacente. Los valores de los marcadores pueden combinarse mediante cualquier método matemático apropiado utilizado en la técnica. Los métodos matemáticos bien conocidos para correlacionar una combinación de marcador con una enfermedad emplean métodos como, análisis discriminativos (AD) (es decir, AD lineales, cuadráticos, regularizados), Métodos de Kernel (es decir SVM), Métodos no Paramétricos (es decir, Clasificadores k vecinos más cercanos), PLS (Mínimos Cuadrados Parciales), Métodos basados en Árbol (es decir Regresión Logística, CART, Métodos de poblaciones de árboles al azar, Métodos de Refuerzo/Remuestreo), Métodos Lineales Generalizados (es decir Regresión Logística), Métodos basados en componentes principales (es decir SIMCA), Modelos Aditivos Generalizados, Métodos basados en Lógica difusa, Redes Neuronales y Métodos basados en Algoritmos Genéticos. El experto en la técnica no tendrá problemas al seleccionar un método apropiado para evaluar una combinación de marcadores de la presente invención. Preferentemente, el método usado en correlación con la combinación de marcadores de la invención, por ejemplo, en ausencia o presencia de CP se selecciona de AD (Análisis Discriminativos lineales, cuadráticos, regularizados), Métodos de Kernel (es decir SVM), Métodos no Paramétricos (es decir, Clasificadores k vecinos máscercanos), PLS (Mínimos Cuadrados Parciales), Métodos basados en Árbol (es decir Regresión Logística, CART, Métodos de poblaciones de árboles al azar, Métodos de Refuerzo), o modelos lineales generalizados (es decir, regresión logística). Los detalles relacionados con estos métodos estadísticos se encuentran en las siguientes
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