ES2499040T3 - Moléculas de unión para las proteínas similares al factor VIII y factor VIII humano - Google Patents

Moléculas de unión para las proteínas similares al factor VIII y factor VIII humano Download PDF

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ES2499040T3 ES10182747.5T ES10182747T ES2499040T3 ES 2499040 T3 ES2499040 T3 ES 2499040T3 ES 10182747 T ES10182747 T ES 10182747T ES 2499040 T3 ES2499040 T3 ES 2499040T3
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Abstract

polipéptido que se une a un Factor VIII o un fragmento de este que retiene actividad procoagulante del factor VIII, en donde dicho polipéptido comprende una secuencia de aminoácido seleccionada del grupo que consiste de: Phe-Gly-Cys-Ser-Trp-Leu-Phe-Pro-Cys-Pro-Phe (sec. con núm. de ident.:5); Pro-His-Cys-Asn-Trp-Leu-Phe-Pro-Cys-Ser-Leu (sec. con núm. de ident.:6); Arg-Leu-Cys-Ser-Trp-Ile-Ser-Pro-Cys-Ser-Ala (sec. con núm. de ident.:7); Phe-His-Cys-Ile-Gly-Val-Trp-Phe-Cys-Leu-His (sec. con núm. de ident.:8); y Arg-Leu-Cys-Ser-Trp-Val-Ser-Pro-Cys-Ser-Ala (sec. con núm. de ident.:9).

Description

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Tabla 2 :
Secuencias de aminoácido de los polipéptidos de unión objetivo a partir de la genoteca TN8
TN8 aislado
Secuencia frecuencia (elución) Señal ELISA Sec. con núm. de ident.:
C10
His-Pro-Cys-Cly-Ser-Trp-Leu-Arg-Pro-Cys-Leu-His 10/192 (EG/pH2) 1.0 10
B05
Arg-Gly-Cys-Gly-Ser-Trp-Leu-Arg-Pro-Cys-Leu-Asp 2/192 (EG/pH2) 0.2 11
E04
His-Pro-Cys-Gly-Ser-Trp-Leu-His-Pro-Cys-Ala-Ala 3/192 (EG/pH2) 0.3 12
F02
His-Pro-Cys-Gly-Ser-Trp-Phe-Asn-Pro-CyS-Ala-His 5/192 (EG/pH2) 0.3 13
A02
His-Pro-Cys-Gly-Ser-Trp-Phe-Arg-Pro-Cys-Phe-His 3/96 (EG) 0.7 14
H07
His-Ala-Cys-Gly-Ser-Th-Phe-Arg-Pro-Cys-His-Ala 3/192 0.4 15
E02
His-Leu-Cys-Gly-Ala-Trp-Phe-Arg-Pre-Cys-Asp-Ala 6/192 (EG/pH2) 0.4 16
C12
His-Leu-Cys-Phe-Ala-Trp-Phe-Arg-Pro-Cys-Asp-Ala 1/96 (EG) 0.4 17
A01
His-Gly-Cys-Gly-Ala-Trp-Phe-Arg-Pro-Cys-His-Ala 4/192 (EG/pH2) 0.2 18
E01
His-Pro-Cys-Gly-Ala-Trp-Phe-Asn-Pro-Cys-Pro-Arg 1/96 (pH2) 0.2 19
H08
His-Pro-Cys-Gly-Ala-Trp-Leu-Arg-Pro-Cys-Tyr-Asn 1/96 (EG) 1.0 20
A11/G 10
His-Arg-Cys-Gly-Ser-Trp-Leu-His-Pro-Cys-Leu-Ala 1/96 (EG) 0.3 21
Tabla 3 :
Secuencias de aminoácido de los polipéptidos de unión objetivo a partir de la genoteca TN9
TN9 aislado
Secuencia frecuencia (elución) Señal ELISA Sec. con núm. de ident.:
B04
Phe-Cys-Trp-Val-Phe-Ala-Phe-Asp-His-Cys-His 6/192 (EG/pH2) 0.8 22
G02
Phe-Cys-Trp-Val-His-Pro-Phe-Ala-His-Cys-Leu 2/96 (EG) 0.2 23
B01
Phe-Cys-His-Val-Phe-Ris-Phe-Ser-His-Cys-Asp 5/192 (EG/pH2) 0.2 24
A01
Phe-Cys-Trp-Val-Phe-Ala-Phe-Asp-His-Cys-His 12/192 (EG/pH2) 1.2 25
E03
Phe-Cys-Trp-Val-Pbe-Asn-Phe-Ser-His-Cys-Ser 4/192 (EG/pH2) 1.1 26
C02
Phe-Cys-Trp-Val-Phe-Pro-Phe-Asn-His-Cys-Asp 5/96 (pH2) 0.4 27
E12
Pho-Cys-Trp-Val-Phe-Pro-Phe-Asn-His-Cys-Ser 6/96 (EG) 1.0 28
E09
Phe-Cys-Trp-Val-Phe-Pro-Phe-Gln-Cys-Ala 4/192 (EG/pH2) 1.1 29
D06
Phe-Cys-Trp-Val-Phe-Pro-Phe-His-His-Cys-Phe 2/192 (EG/pH2) 0.3 30
C01
Phe-Cys-His-Val-Phe-Asn-Phe-Val-His-Cys-Ser 2/192 (EG/pH2) 0.5 31
H11
Phe-Cys-His-Val-Phe-Pro-Phe-Leu-His-Cys-Asp 2/192 (EG/pH2) 0.2 32
Ejemplo II: Preparación de Ligandos de Afinidad para un Factor VIII Diana
55 Basándose en los datos presentados anteriormente, se seleccionaron y sintetizaron nueve péptidos para la inmovilización sobre un material de matriz de afinidad. Los péptidos sintetizados se indican en la Tabla 4.
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Tabla 4
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Secuencia de Aminoácidos de los Ligandos de Afinidad y sus Densidades sobre un Soporte Sólido
Ligando de afinidad
Fago aislado Secuencia (Bucle bisulfuro subrayado) Densidad del Ligando mg/ml (µmol/ml)
CS-453
C10-TN8 AEGTGDHPCGSWLRPCLHDPGPEGGGS-NHMH2 2.64 (0.98)
CS-454
E02-TN8 AEGTGDHLCGAWFRPCDADPGPEGGGS-NHNH2 1.79 (0.67)
CS-455
A09-TN7 AEGTGDFHCIGVWFCLHDPGPEGGGS-NHNH2 2.21 (0.83)
CS-456
A08-TN7 AEGTGDFGCSWLFPCPFDPGPEGGGS-NHNH2 3.69 (1.43)
CS-458
B04-TN9 AEGTGDFCWVFAFDHCHDPGPEGGGS-NHNH2 3.15 (1.17)
CS-459
E09-TN9 AEGTGDFCWVFPEQHCADPGPEGGGS-NHNH2 2.72 (1.02)
CS-460
D06-TN9 AEGTGDFCWVFPFHHCFDPGPEGGGS-NHNH2 4.24 (1.54)
GI-1
C05/G10-TN7 Acetil-AEGTGDRLCSWVSPCSADPEGGGSK 0.83 (0.32)
GI-2
A11/G10-TN8 Acetil-AEGTGDHRCGSWLHPCLADPEGGGSK 0.43 (0.16)
30
Los péptidos de afinidad de la Tabla 4 se identifican, en el orden anterior, con las sec. con núms. de ident.: 36-44.
Los nueve primeros péptidos de afinidad fueron producidos por métodos de síntesis clásicos en fase sólida como se describe anteriormente. Para facilitar la inmovilización sobre un soporte sólido, una región enlazadora corta de siete
35 aminoácidos hidrazida-funcional (-PGPEGGGS-NHNH2; SEC. CON NÚM. DE IDENT.: 45) fue incorporada en el extremo carboxi-terminal de siete de los péptidos (véase la Tabla 4). Un enlazador de inmovilización alternativo se utilizó con dos de los péptidos (GI-1 y GI-2 en la Tabla 4), es decir, -PEGGGSK; (SEC. CON NÚM. DE IDENT.: 46), exhibiendo una lisina Cterminal para la inmovilización y un amino-terminal acetilado.
40 Los ligandos candidatos se inmovilizaron sobre una resina cromatográfica de etilenglicol metacrilato formil-sustituido (Toyopearl Formyl 650-M, tamaño de poro de ~1000Å; TosoHaas, Montgomeryville, PA). Los péptidos que contienen hidrazida se inmovilizaron para facilitar la formación del enlace hidrazona, los péptidos GI-1 y -2 se inmovilizaron mediante aminación reductora usando NaCNBH3. La cantidad de polipéptido inmovilizado sobre el soporte sólido se determinó mediante la cuantificación de la cantidad de polipéptido libre restante en solución. La cantidad de ligando inmovilizado por ml
45 de resina estaba en el intervalo de 0.7-1.5µmol para los péptidos de hidrazina inmovilizados.
Los nueve péptidos fueron evaluados por cromatografía de afinidad por su capacidad para capturar el REFACTO® descrito en el Ejemplo I, bajo condiciones específicas de unión y liberación. Los tampones usados en estas evaluaciones se exponen en la Tabla 5.
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Tabla 6
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Resumen de los Datos Obtenidos con Nueve Ligandos de Afinidad
Condición de elución (% Recuperación)
Péptido
Prueba Flujo a B pH2 Total
Resina sin tratar
Actividad RP-HPLC 64.4 2.8 0 0 67.2
64.4
0.6 65.0
CS-453
Actividad RP-HPLC 0 43.2 0 0 43.2
0
26.4 26.4
CS-454
Actividad RP-HPLC 2.5 45.1 0 0 47.6
2.2
42.4 44.6
CS-455
Actividad RP-HPLC 65.8 1.4 0 0 67.2
61.6
1.3 62.9
CS-456
Actividad RP-HPLC 3.4 44.8 0 0 48.2
4.8
43.0 47.8
CS-458
Actividad RP-HPLC 1.8 54.3 0 0 56.1
1.4
55,6 57.0
CS-459
Actividad RP-HPLC 1.5 42.1 0 0 43.7
6.4
31.2 37.6
CS-460
Actividad RP-HPLC 24.6 28.8 0 0 53.4
28.4
0
28.4
GI-1
Actividad RP-HPLC 65.7 0 0 0 65.7
64.0
0
64.0
GI-2
Actividad RP-HPLC 31.3 28.1 0 2.0 61.4
33.7
20.3 53.9
En general, la cantidad total de factor VIII diana recuperada después de la cromatografía sobre los nueve ligandos estaba en el rango de 40-67%. Los ligandos de polipéptido CS-453, CS-454, CS-456 y CS-459 capturaron prácticamente todo el factor
45 VIII diana aplicado, con material unido eluido en presencia de etilenglicol. No se encontró actividad en el eluato de pH 2, por lo tanto, se supuso que ninguna diana permaneció unida al ligando, La incapacidad de las resinas CS-455 y GI-1 para capturar la diana puede ser debido a la degradación o inestabilidad del péptido, o a la baja densidad del ligando en el soporte.
50 Ejemplo III: Comparativo Unión de nhfVIII y REFACTO®
Se realizaron experimentos para demostrar que los ligandos de polipéptido inmovilizado del Ejemplo II unen y liberan el factor VIII humano nativo (nhfVIII) en condiciones similares y con rendimientos similares a los observados con REFACTO® el polipéptido similar a factor VIII.
55 Para estos experimentos, el nhfVIII se obtuvo de American Diagnostica, Inc. (Greenwich, CT; producto # 408 nat) en forma de un polvo liofilizado que contiene agentes estabilizantes. El nhfVIII se reconstituyó según las instrucciones del fabricante en un tampón de reconstitución (72 mM NH4OAc, pH 6.3, 360 mM NaCl, 0.04% Tween 80 (Tampón 1). Un kit comercial ELISA (kit IMUBIND fVIII ELISA, Producto # 884, American, Inc., Greenwich, CT) desarrollado para detectar
60 el factor VIII se utilizó de acuerdo con las especificaciones del fabricante, a fin de detectar tanto la REFACTO® como las
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