RU2761024C2 - Устройство связывания антитело-смола и способы - Google Patents
Устройство связывания антитело-смола и способы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2761024C2 RU2761024C2 RU2020109344A RU2020109344A RU2761024C2 RU 2761024 C2 RU2761024 C2 RU 2761024C2 RU 2020109344 A RU2020109344 A RU 2020109344A RU 2020109344 A RU2020109344 A RU 2020109344A RU 2761024 C2 RU2761024 C2 RU 2761024C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- resin
- holes
- distal portion
- rows
- dispersion device
- Prior art date
Links
- 239000011347 resin Substances 0.000 title claims abstract description 104
- 229920005989 resin Polymers 0.000 title claims abstract description 104
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 26
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 60
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 26
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 26
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 claims description 6
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 abstract description 26
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 abstract description 26
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 abstract description 24
- 239000008187 granular material Substances 0.000 abstract description 24
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 12
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract 1
- 238000011089 mechanical engineering Methods 0.000 abstract 1
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 35
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 30
- 239000012508 resin bead Substances 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 17
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 16
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 11
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 11
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 10
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 10
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 10
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 description 7
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 229940031675 advate Drugs 0.000 description 5
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 4
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 4
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 4
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 108010019949 BAX 855 Proteins 0.000 description 3
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940097943 adynovate Drugs 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 229940027029 hemofil Drugs 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229940035833 obizur Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 229940047431 recombinate Drugs 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000033316 Acquired hemophilia A Diseases 0.000 description 2
- 206010028309 Muscle haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 208000002085 hemarthrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- -1 ADVATE Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 101150104226 F8 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000896414 Homo sapiens Nuclear nucleic acid-binding protein C1D Proteins 0.000 description 1
- 101001043564 Homo sapiens Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 102100021713 Nuclear nucleic acid-binding protein C1D Human genes 0.000 description 1
- 101000882917 Penaeus paulensis Hemolymph clottable protein Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011127 biaxially oriented polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920006378 biaxially oriented polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000002641 enzyme replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229960000900 human factor viii Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000000574 retroperitoneal space Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J4/00—Feed or outlet devices; Feed or outlet control devices
- B01J4/001—Feed or outlet devices as such, e.g. feeding tubes
- B01J4/004—Sparger-type elements
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F25/00—Flow mixers; Mixers for falling materials, e.g. solid particles
- B01F25/40—Static mixers
- B01F25/45—Mixers in which the materials to be mixed are pressed together through orifices or interstitial spaces, e.g. between beads
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F27/00—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders
- B01F27/05—Stirrers
- B01F27/11—Stirrers characterised by the configuration of the stirrers
- B01F27/112—Stirrers characterised by the configuration of the stirrers with arms, paddles, vanes or blades
- B01F27/1125—Stirrers characterised by the configuration of the stirrers with arms, paddles, vanes or blades with vanes or blades extending parallel or oblique to the stirrer axis
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D29/00—Filters with filtering elements stationary during filtration, e.g. pressure or suction filters, not covered by groups B01D24/00 - B01D27/00; Filtering elements therefor
- B01D29/01—Filters with filtering elements stationary during filtration, e.g. pressure or suction filters, not covered by groups B01D24/00 - B01D27/00; Filtering elements therefor with flat filtering elements
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F27/00—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders
- B01F27/05—Stirrers
- B01F27/11—Stirrers characterised by the configuration of the stirrers
- B01F27/111—Centrifugal stirrers, i.e. stirrers with radial outlets; Stirrers of the turbine type, e.g. with means to guide the flow
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F27/00—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders
- B01F27/05—Stirrers
- B01F27/11—Stirrers characterised by the configuration of the stirrers
- B01F27/13—Openwork frame or cage stirrers not provided for in other groups of this subclass
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
- B01F35/181—Preventing generation of dust or dirt; Sieves; Filters
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
- B01F35/45—Closures or doors specially adapted for mixing receptacles; Operating mechanisms therefor
- B01F35/451—Closures or doors specially adapted for mixing receptacles; Operating mechanisms therefor by rotating them about an axis parallel to the plane of the opening
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
- B01F35/50—Mixing receptacles
- B01F35/52—Receptacles with two or more compartments
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
- B01F35/71—Feed mechanisms
- B01F35/712—Feed mechanisms for feeding fluids
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
- B01F35/71—Feed mechanisms
- B01F35/717—Feed mechanisms characterised by the means for feeding the components to the mixer
- B01F35/71805—Feed mechanisms characterised by the means for feeding the components to the mixer using valves, gates, orifices or openings
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
- B01F35/75—Discharge mechanisms
- B01F35/754—Discharge mechanisms characterised by the means for discharging the components from the mixer
- B01F35/7547—Discharge mechanisms characterised by the means for discharging the components from the mixer using valves, gates, orifices or openings
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/0053—Details of the reactor
- B01J19/0066—Stirrers
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/18—Stationary reactors having moving elements inside
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/26—Nozzle-type reactors, i.e. the distribution of the initial reactants within the reactor is effected by their introduction or injection through nozzles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
- B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J8/00—Chemical or physical processes in general, conducted in the presence of fluids and solid particles; Apparatus for such processes
- B01J8/005—Separating solid material from the gas/liquid stream
- B01J8/006—Separating solid material from the gas/liquid stream by filtration
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F2215/00—Auxiliary or complementary information in relation with mixing
- B01F2215/04—Technical information in relation with mixing
- B01F2215/0413—Numerical information
- B01F2215/0418—Geometrical information
- B01F2215/0431—Numerical size values, e.g. diameter of a hole or conduit, area, volume, length, width, or ratios thereof
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F2215/00—Auxiliary or complementary information in relation with mixing
- B01F2215/04—Technical information in relation with mixing
- B01F2215/0413—Numerical information
- B01F2215/0436—Operational information
- B01F2215/0477—Numerical time values
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F2215/00—Auxiliary or complementary information in relation with mixing
- B01F2215/04—Technical information in relation with mixing
- B01F2215/0413—Numerical information
- B01F2215/0436—Operational information
- B01F2215/0481—Numerical speed values
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2208/00—Processes carried out in the presence of solid particles; Reactors therefor
- B01J2208/00796—Details of the reactor or of the particulate material
- B01J2208/00805—Details of the particulate material
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2208/00—Processes carried out in the presence of solid particles; Reactors therefor
- B01J2208/00796—Details of the reactor or of the particulate material
- B01J2208/00823—Mixing elements
- B01J2208/00858—Moving elements
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Mixers Of The Rotary Stirring Type (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Accessories For Mixers (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
- Processing And Handling Of Plastics And Other Materials For Molding In General (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Cleaning By Liquid Or Steam (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
Изобретение относится к устройствам активации смол и связывания антител со смолой. Устройство для связывания антител со смолой включает в себя: емкость для перемешивания, разделенную на верхний участок и нижний участок сетчатым экраном, растянутым поперек емкости, при этом верхний участок имеет впускное отверстие, а нижний участок выпускное отверстие, а сетчатый экран имеет размер пор от приблизительно 5 мкм до приблизительно 80 мкм; мешалку, расположенную внутри верхнего участка; и дисперсионное устройство, включающее в себя удлиненную трубчатую структуру, образующую просвет, причем трубчатая структура содержит проксимальный участок, продолжающийся вертикально снаружи смесительной емкости с впускным отверстием, которое открывается вверх; дистальный участок, расположенный горизонтально внутри верхнего участка над мешалкой и содержащий закрытый конец, и множество обращенных вниз отверстий; и колено, соединяющее дистальный участок и проксимальный участок. Устройство для связывания антитело-смола быстро и эффективно активирует гранулы смолы и связывает их с антителами, предотвращая разрушение и сшивание гранул, тем самым улучшая процессы очистки колонны ниже по потоку, продлевая срок службы гранул смолы и увеличивая эффективность захвата молекул, полученных соединений смола-антитело, чтобы обеспечить улучшенное выделение и очистку молекул фактора VIII или других лекарственных соединений. 2 н. и 34 з.п. ф-лы, 4 ил.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка испрашивает преимущество и приоритет заявки США № 62/541,601, поданной 4 августа 2017 г., содержание которой включено в качестве ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее раскрытие относится к устройствам и способам активации смол и связывания антител со смолой.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Гемофилия является наследственным нарушением свертываемости крови, которое препятствует нормальному свертыванию крови и характеризуется кровоизлияниями, которые могут возникать спонтанно или после незначительной травмы. Это часто связано с дефицитом необходимого свертывающего кровь белка, фактора VIII, также известного как антигемофильный фактор (AHF). У людей, фактор VIII кодируется геном F8. Дефекты в этом гене приводят к гемофилии А («классической» гемофилии), рецессивному Х-сцепленному нарушению свертывания крови, которое приводит к увеличению времени свертывания плазмы. Другим типом гемофилии является приобретенная гемофилия A (AHA), которая встречается у пациентов, которые имеют нормальные гены F8, но вырабатывают аутоантитела, которые ингибируют фактор VIII, создавая функциональный дефицит, который препятствует коагуляции.
Предоставление внутривенного фактора VIII пациентам с гемофилией может временно улучшить свертываемость крови. Многие средства лечения гемофилии, такие как средства лечения гемофилии, продаваемые под торговыми марками RECOMBINATE, ADVATE, ADYNOVATE, HEMOFIL и OBIZUR, доступные от Shire Plc (Lexington, MA), включают рекомбинантные белки фактора VIII, синтезированные и очищенные в лаборатории.
Однако основным ограничивающим фактором при производстве таких обработок является способность выделять и очищать молекулы фактора VIII. Одним из способов является использование антител фактора VIII для захвата молекул в колонне. Антитела связывают со смолой и загружают в колонну, и через нее пропускают среду, содержащую экспрессированные молекулы фактора VIII.
Этот процесс очистки требует высокой точности для правильного манипулирования смолой. Это может быть чрезвычайно дорогостоящим, потому что смола является дорогой и может быть легко повреждена или потрачена впустую, если неправильно обработана. Когда смола недостаточно связана с антителами, между гранулами смолы может происходить сшивание. Также гранулы могут разрушаться, если со смолой не обращаться осторожно. Разрушенные или сшитые гранулы смолы могут засорить колонну, создавая избыточное противодавление и вызывая сбой процесса экстракции. Соответственно, трудности с процедурами обращения со смолой и ограничения технологии связывания смола-антитело делают процесс производства лекарств от гемофилии дорогим и сложным.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Устройство, описанное в настоящем документе, эффективно активирует гранулы смолы и связывает их с антителами, предотвращая при этом разрушение и сшивание гранул, тем самым, улучшая процессы очистки колонны ниже по потоку, продлевая срок службы гранул смолы и увеличивая эффективность захвата молекул полученных комплексных соединений смола-антитело, позволяя улучшить выделение и очистку широкого спектра биологических соединений, включая молекулы фактора VIII.
Хотя устройство, в целом, описано в настоящем документе со ссылкой на его использование для очистки FVIII, следует понимать, что устройство и связанные с ним способы полезны для связывания антител всех типов с пористыми смолами. Изобретения по настоящему изобретению могут быть применены к другим сходным смолам, в частности, для других продуктов фермент-заместительной терапии или любого другого лекарственного средства или биомолекулы, представляющих интерес. Это применимо к химическому сшиванию между белковыми или аминсодержащими лигандами и полимерной подложкой. Смола может быть агарозой, стеклом или другими известными пористыми смолами различной плотности. Используемые антитела могут быть либо поликлональными, либо моноклональными. Хотя устройство в первую очередь описано здесь как полезное для связывания антител со смолой, но изобретение совместимо с любой химией, в которой гидроксильные группы связаны с аминогруппами. Следует понимать, что изобретение полезно для любого известного антитела, которое может быть использовано для очистки аффинной хроматографии любого биологического соединения, включая пептиды, нуклеиновые кислоты, углеводы и любой лиганд с аминогруппами.
Устройство, в целом, представляет собой смесительное устройство, которое включает емкость с впускными отверстиями для введения гранул смолы и различных текучих сред, дисперсионную трубку для точного применения активационного раствора, сетчатый экран для поддержки гранул смолы и протекания текучих сред через него, мешалку для перемешивание гранул по мере протекания текучих сред через нее, и выпускных отверстий под экраном для слива текучих сред. Компоненты устройства могут быть изготовлены из нержавеющей стали или другого надежного материала. При работе, гранулы смолы в буферной смеси заливаются в емкость перед активацией дисперсией CNBr (бромистым цианом) и ацетонитрилом через дисперсионную трубку. Гранулы перемешиваются использованием мешалки в течение короткого периода времени (приблизительно 3 минуты или менее), прежде чем текучая среда будет сливаться через выпускное отверстие. Гранулы могут быть промыты водой или другими буферными смесями перед добавлением раствора для связывания и моноклональных антител. Гранулы и антитела инкубируются с перемешиванием в течение установленного периода времени, пока устройство поддерживает низкую температуру и контролирует рН раствора. Связанная с антителами смола захватывается на экране и удаляется из устройства для использования. Устройство может использоваться для различных типов смол и антител. Система позволяет быстро и равномерно активировать большие объемы смолы, не разрушая гранулы смолы и избегая поперечной сшивки между гранулами. Это обеспечивает более эффективное связывание смола-антитело, в то же время, контролируя химический состав для продления срока службы гранул смолы.
Ключевым аспектом устройства является дисперсионная трубка, которая оптимизирована для дисперсии активационного раствора CNBr в смолу. Это позволяет равномерно распределять CNBr в течение контролируемого периода времени и помогает быстро добавлять активационный раствор, предпочтительно, менее чем за 3 минуты. Эти факторы являются важными для гомогенного связывания антител и смолы, потому что они уменьшают вариации в добавлении раствора к смеси смола/буферная смесь, которые могут временно превышать способность буферизации буферной смеси. Такая изменчивость может привести к нежелательному поперечному сшиванию изо-мочевины, которое будет гидролизовать и увеличивать выщелачивание антител или потенциально обмениваться с другими нуклеофилами для загрязнения смолы или вызывать усиленное выщелачивание. Контроль времени активационного раствора помогает в последующем управлении процессом связывания антител, поскольку он позволяет оптимально активировать смолу с последующим быстрым добавлением антитела до потери значительного количества активированных групп на смоле.
В определенных аспектах, раскрытие относится к устройству для связывания антител со смолой. Устройство включает емкость для перемешивания, разделенную на верхний участок и нижний участок сетчатым экраном, растянутым поперек емкости, при этом верхний участок имеет, по меньшей мере, одно впускное отверстие, а нижний участок имеет, по меньшей мере, одно выпускное отверстие, а сетчатый экран имеет размер пор от 5 до 80 мкм. Устройство дополнительно включает мешалку, расположенную в верхнем участке, и дисперсионное устройство над мешалкой. Дисперсионное устройство включает удлиненную трубчатую структуру, образующую просвет. Трубчатая структура имеет проксимальный участок, продолжающийся вертикально снаружи смесительной емкости с впускным отверстием, которое открывается вверх, дистальный участок с закрытым концом и множеством обращенных вниз отверстий, расположенных горизонтально внутри верхнего участка, и колено, соединяющее дистальный участок и проксимальный участок.
Мешалка может включать в себя ротор и вращающуюся крыльчатку, содержащую ступицу и, по меньшей мере, две лопатки, продолжающиеся в противоположных направлениях перпендикулярно от ступицы. Каждая лопатка имеет ось, приблизительно поперечную оси ротора, на которой ступица выполнена с возможностью вращения. Мешалка выполнена с возможностью вращения, чтобы придавать усилие текучей среде в емкости для обеспечения подъема и удержания гранул, движущихся через экран. Экран также может иметь опорную балку, выполненную с возможностью поддержки экрана и предотвращения прогибания экрана. Экран может быть выполнен с возможностью извлечения из емкости.
Мешалка вращается со скоростью, достаточной для быстрого перемешивания гранул смолы без их разрушения. Скорость вращения мешалки может составлять примерно от 10 до 50 об/мин, и в конкретных вариантах осуществления скорость составляет 20 или 35 об/мин. В вариантах осуществления лопатки имеют фиксированный наклон и закругленные края.
В связанных аспектах, раскрытие относится к аппарату дисперсионной трубки, который включает удлиненную трубчатую структуру, образующую просвет с круглым сечением. Трубчатая структура включает проксимальный участок с обращенным вверх впускным отверстием, дистальный участок с закрытым концом и от 4 до 100, предпочтительно от 8 до 30 обращенных вниз отверстий, расположенных в два или более рядов, параллельных оси дистального участка. Ряды расположены на расстоянии приблизительно 15 и приблизительно 60 градусов друг от друга на дистальном участке. Трубчатая структура также включает в себя колено между дистальным участком и проксимальным участком, которое содержит изгиб трубчатой структуры, чтобы ориентировать впускное отверстие таким образом, чтобы оно открывалось в направлении, которое является, по существу, перпендикулярным оси дистального участка.
В некоторых вариантах осуществления, дистальный участок дисперсионного устройства имеет три параллельных ряда обращенных вниз отверстий. В некоторых вариантах осуществления, имеется от 12 до 25 обращенных вниз отверстий, а в предпочтительном варианте осуществления имеется 21 отверстие с рядами из 10, 8 и 3 отверстий. В некоторых вариантах осуществления, ряды имеют различное количество отверстий, а в других они имеют одинаковое количество отверстий. Ряды отверстий могут быть расположены на расстоянии около 15 и около 105 градусов друг от друга. Изгиб в коленном участке ориентирует дистальный участок и проксимальный участок на 60-120 градусов относительно друг друга, а в некоторых вариантах осуществления около 80-100 градусов, а в предпочтительном варианте осуществления около 90 градусов. Трубчатая структура может быть изготовлена из нержавеющей стали. Дисперсионное устройство может также включать клапан для открытия и закрытия впускного отверстия и воронку, соединяемую с впускным отверстием, для удерживания дисперсионной текучей среды перед использованием.
В связанном аспекте, раскрытие относится к способам активации смолы. Способ включает введение гранул смолы, взвешенных в воде, в смесительную емкость, причем смесительная емкость включает дисперсионное устройство, сетчатый экран с отверстиями, меньшими, чем гранулы смолы, и мешалку, расположенную над сетчатым экраном. Гранулы смолы могут содержать агарозу, такую как гранулы CL-4B или CL-2B, или гранулы агарозы, продаваемые под торговой маркой CAPTO компанией GE Healthcare Life Sciences (Marlborough, MA). Способ дополнительно включает диспергирование активационного раствора, содержащего CNBr и ацетонитрил, на гранулы смолы через дисперсионное устройство, и перемешивание мешалки в течение менее 5 минут. Затем способ включает слив активационного раствора через сетчатый экран, в результате чего гранулы из активированной смолы поддерживаются на экране.
В некоторых вариантах осуществления, способ также включает промывание гранул активированной смолы текучей средой. Промывка может включать заполнение емкости для перемешивания текучей средой, выдерживание при перемешивании мешалки, и слив текучей среды из емкости для перемешивания. Текучая среда может представлять собой буферную смесь, воду или раствор, содержащий бикарбонат натрия и хлорид натрия. Перемешивание может происходить от 10 до 40 об/мин, предпочтительно, около 20 или 35 об/мин. Выдерживание с перемешиванием может длиться менее 4 минут и, предпочтительно, менее 3 минут.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигуры 1А-С показывают виды смесительной емкости.
Фиг.1А показывает вид сбоку в разрезе;
Фиг.1В показывает вид сверху в разрезе;
Фиг.1С показывает вид спереди в разрезе.
Фигуры 2А-G показывают дисперсионную трубку и предпочтительное расположение отверстий на дисперсионной трубке.
Фиг.2А показывает вид сбоку дисперсионной трубки;
Фиг.2В показывает вид сбоку дисперсионной трубки с конкретной конфигурацией отверстий;
Фиг.2С показывает радиальное сечение дисперсионной трубки, показывающее угол, под которым просверлены отверстия;
Фиг.2D показывает вид сбоку дисперсионной трубки с расположением ряда из 8 отверстий;
Фиг.2Е показывает радиальное сечение дисперсионной трубки, показывающее угол, под которым отверстия по фиг.2D просверлены;
Фиг.2F показывает вид сбоку дисперсионной трубки с расположением ряда из 10 отверстий;
Фиг.2G показывает радиальное сечение дисперсионной трубки, показывающее угол, под которым отверстия по фиг.2F просверлены.
Фиг.3 показывает съемную удерживающую емкость или воронку для активационного раствора, и клапан, соединяющий воронку с дисперсионной трубкой.
Фигуры 4А-С показывают виды мешалки.
Фиг.4А представляет собой вид сбоку в разрезе мешалки;
Фиг.4В представляет собой вид в перспективе вверх дном мешалки и лопаток;
Фиг.4С представляет собой крупный план ступицы и лопатки по фиг.4В.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Устройства для выделения и очистки молекул из питательных сред являются неотъемлемой частью производства лекарств. Многие лекарства включают рекомбинантные белки, которые выращиваются в культуре и должны быть, затем очищены и извлечены из среды. Очистка этих соединений требует точного контроля реагентов и материалов, а также специального оборудования. Из-за сложности подготовки и использования этих материалов, необходимы устройства для создания матриц очистки для извлечения лекарств более эффективным, точным и экономически эффективным способом. Такие устройства улучшают доступность рекомбинантных белков, которые необходимы для лечения различных заболеваний.
Многие лекарства включают рекомбинантные белки, которые доставляют желаемый биохимический ответ при введении пациенту. Например, лекарства от гемофилии, такие как RECOMBINATE™ и ADVATE®, представляют собой внутривенно инъецируемые молекулы фактора VIII, которые улучшают свертывание крови у пациентов с гемофилией для контроля и предотвращения эпизодов кровотечения. Лечение этими препаратами нормализует время свертывания в течение эффективного периода дозирования, увеличивая уровни фактора VIII в плазме для временной коррекции дефекта коагуляции у этих пациентов. Заместительные препараты фактора VIII можно использовать для рутинной профилактики и уменьшения кровотечений, или их можно вводить до, во время и после операции для управления свертываемостью крови. Целью такого лечения является поддержание уровня активности фактора VIII в плазме на желаемом уровне или выше. Например, для небольших эпизодов кровотечения, таких как ранний гемартроз, легкое мышечное кровотечение или эпизоды легкого орального кровотечения, может быть желательно, вводить дозу для достижения примерно 20-40% от нормального уровня фактора VIII. Для умеренного кровотечения, такого как мышечное кровотечение, кровотечение в ротовой полости, определенный гемартроз и известная травма, может потребоваться 30-60% нормальной активности фактора VIII. Для лечения основных кровотечений, таких как значительное желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное, внутрибрюшное или внутригрудное кровотечение, кровотечение из центральной нервной системы, кровотечение в заглоточном или забрюшинном пространствах или в подвздошной оболочке, переломы или травмы головы, уровень фактора VIII 60-100% может быть обязательным.
RECOMBINATE™, ADVATE®, ADYNOVATE®, HEMOFIL® и OBIZUR® являются примерами молекул рекомбинантного фактора VIII, которые могут быть использованы для временной замены отсутствующего фактора VIII пациента для достижения гемостаза. ADVATE®, например, представляет собой очищенный гликопротеин, состоящий из 2,332 аминокислот, синтезированных генно-инженерной линией клеток яичника китайского хомячка. ADYNOVATE® представляет собой очищенную молекулу ADVATE®, которая ковалентно конъюгирована с одной или несколькими молекулами полиэтиленгликоля, которая уменьшает связывание с рецептором клиренса (LRP1) физиологического фактора VIII и обладает увеличенным конечным периодом полураспада. OBIZUR® является рекомбинантным аналогом свиного фактора VIII. B-домен, присутствующий во встречающемся в природе факторе VIII свиньи, заменен линкером из двадцати четырех аминокислот. После активации, полученный препарат обладает сравнимой активностью с эндогенным человеческим фактором VIII.
Для производства этих лекарств и других лекарств, которые включают рекомбинантные белки, молекулы должны быть очищены от питательных сред. Как правило, рекомбинантные клеточные линии экспрессируют белок фактора VIII и выделяют его в среду для культивирования клеток. Затем молекула очищается от среды культивирования. Процесс очистки может включать введение среды в одну или несколько иммуноаффинных хроматографических колонок, в которых матрица очистки, полученная путем иммобилизации моноклонального антитела к смоле, избирательно изолирует фактор VIII. Способ также может включать один или несколько этапов фильтрации. HEMOFIL®, например, представляет собой белок фактора VIII, выделенный из объединенной плазмы человека посредством иммуноаффинной хроматографии с использованием мышиного моноклонального антитела к фактору VIII с последующей стадией ионообменной хроматографии для дальнейшей очистки.
Моноклональные антитела особенно полезны для захвата фактора VIII и других молекул-мишеней. Матрица очистки, которая избирательно очищает молекулу-мишень, создается путем связывания антител со смолой. Подготовка смолы и связывание антител затруднены, потому что небольшие изменения в химическом составе влияют на процесс связывания и полученную матрицу очистки. Устройства, раскрытые в данном документе, обеспечивают улучшенное связывание антител с гранулами смолы. Химия процесса связывания смолы контролируется для получения комплексного соединения антитело-смола с большей эффективностью и долговечностью. При правильном изготовлении и обработке смола может прослужить несколько лет и многократно использоваться повторно, прежде чем ее нужно будет заменить. Поскольку гранулы смолы могут стоить десятки тысяч долларов за литр, для изготовителей важно иметь надежный процесс производства долговечных комплексных соединений антитело-смола без ненужного расходования количества смолы.
Как указано выше, небольшие аберрации в химии могут снизить функцию продукта смолы. Смола должна быть приготовлена быстро и точно для получения однородного продукта в больших масштабах. Раскрытые устройства обеспечивают быструю гомогенную реакцию, которая повторяется и дает стандартизированный продукт. Без таких устройств, полученный продукт смолы будет иметь микрогетерогенности, которые создают проблемы выщелачивания в смоле. Если смола не является гомогенно активированной, гранулы могут сшиваться друг с другом, создавая комки в смоле. Скопление и гетерогенность смолы приводит к проблемам наполнения в последующих протоколах очистки. Например, смола, которая группируется вместе, может быть менее проницаемой для проходящих через нее текучих сред и вызывать повышение давления в колонне. Гетерогенная смола может привести к неэффективному захвату молекулы-мишени или просто может быть непригодной для использования и должна быть выброшена.
Раскрытые устройства также предотвращают чрезмерное разрушение гранул на этапах обработки. Если разрушено более чем около 2 процентов гранул, результирующая смола будет слишком плотной и будет чрезмерно сжиматься при загрузке в колонну. Таким образом, разрушенные гранулы вызывают обратное давление в колонне. Если во время изготовления слишком много смолы будет разрушено, часть или всю смолу придется выбросить, что приведет к чрезмерным отходам и затратам. Устройства, раскрытые здесь, позволяют избежать этой и других проблем. Устройства оптимизируют подготовку смолы для обеспечения надлежащего наполнения смолы в колонне ниже по потоку.
В дополнение к улучшенной динамике текучей среды в колонне, существуют дополнительные преимущества для связывания смолы с использованием раскрытого устройства. Устройство обеспечивает большую воспроизводимость смолы, чем устройства известного уровня техники. Получающаяся смола является более однородной с точки зрения плотности лиганда, сшивания гранулы и целостности гранулы. Это обеспечивает большую стабильность, уменьшение вариаций в производственном процессе и большую производительность. В результате получается продукт с более продолжительным сроком годности, который может быть использован для большего числа производственных циклов без выщелачивания антитело/лиганд и потери способности к связыванию. Это снижает стоимость производства фермента или другого биологического препарата.
Устройства могут быть использованы для многих типов химического связывания. Для антител, связывание часто основано на аминах. Антитела могут иметь 20-30 аминогрупп и еще 20-30 карбоксильных групп. Описанная здесь технология связывания может быть использована для связывания любого антитела или даже молекулы меньшего размера. В некоторых вариантах осуществления, моноклональные антитела связываются, а в других вариантах осуществления поликлональные антитела связываются со смолой. Эта технология также может быть использована для связывания пептидов. В любом случае, целью технологии является достижение гомогенного связывания молекулы (антитела, пептида или другого вещества) с гранулами смолы. Гомогенное связывание молекул со смолой дает в результате продукт с предсказуемыми характеристиками выщелачивания и более длительным использованием.
Устройство связывания, показанное на прилагаемых фигурах, быстро и эффективно активирует смолу и связывает антитела для уменьшения отходов, повышения эффективности связывания и восстановление лекарственного средства. Как описано выше, устройство, в целом, включает в себя смесительную емкость, дисперсионную трубку, мешалку и экран.
Фигуры 1А-1С показывают устройство 100 связывания. Фиг.1А показывает вид сбоку в разрезе; Фиг.1В показывает вид сверху в разрезе; и Фиг.1С показывает вид спереди в разрезе. Устройство 100 включает смесительную емкость 110, в которой находятся другие элементы, описанные ниже, и служит в качестве емкости для перемешивания на различных этапах перемешивания. Емкость 110 имеет множество впускных отверстий 120 и выпускных отверстий 130. В верхней части емкости 110 имеется шарнирный люк 150, через который могут вводиться гранулы смолы. Гранулы смолы могут представлять собой гранулы агарозы, такие как гранулы CAPTO™, CL-4B или CL-2B, доступные от GE Healthcare Life Sciences (Marlborough, MA), и обычно вводятся в емкость 110 в водной суспензии. В емкости 110 могут быть одновременно активированы до 50 литров гранул смолы, а обычно около 22-39 литров. Находясь внутри емкости 110, гранулы поддерживаются экраном 310, который изготовлен из сетчатого материала с отверстиями приблизительно 10-80 мкм, которые являются достаточно малыми, чтобы предотвратить попадание гранул смолы в нижний участок емкости 110. В предпочтительном варианте осуществления, отверстия составляют около 30 мкм. Во время процесса активации и связывания, гранулы перемешиваются мешалкой 410 (показанной на фигурах 4A-C), которая предотвращает оседание гранул на экране и помогает поддерживать однородность.
Емкость содержит дисперсионную трубку 210, которая более подробно описана на фигурах 2A-G, через которую к гранулам добавляется активационный раствор из CNBr и ацетонитрила. Дисперсионная трубка 210 предназначена для равномерного распределения активационного раствора по гранулам, в то время как мешалка 410 удерживает их в движении для предотвращения комкования смолы. Как описано ниже, мешалка 410 вращается со скоростью, достаточной для подъема гранул и поддержания их движения, но достаточно мягкой, чтобы предотвратить разрушение гранул. После активации, активационный раствор может быть слит через сливную трубу 130, оставив активированные гранулы на экране 310.
Различные текучие среды и буферные смеси могут быть введены в емкость 110 через дисперсионную трубку 210, впускное отверстие 120 или люк 150, по желанию. Различные растворы требуются для процесса активации, процесса промывки и процесса связывания. Пример процесса связывания смолы начинается с заливки смолы в емкость 110 через люк 150. Смола включает гранулы смолы в водной суспензии. Активационный раствор CNBr и ацетонитрила диспергируется на смолу через дисперсионную трубку 210, в то время как мешалка 410 перемешивает смолу, удерживая гранулы, движущиеся поверх экрана 310. Небольшое количество ацетонитрила может быть использовано для того, чтобы прогонять активационный раствор в дисперсионной трубке. Гранулы могут быть промыты активационным раствором до 5 минут для активации смолы. Предпочтительно, активация происходит менее чем за 3 минуты. Могут быть добавлены различные буферные смеси и растворы для связывания вместе с антителами, суспендированными в растворе для связывания, чтобы связать их с гранулами. На всех этапах промывки и связывания, как и во время активации, мешалка вращается, чтобы поддерживать постоянное движение гранул, предотвращая их прилипание к экрану, и равномерно распределяя различные текучие среды и буферные смеси, и обеспечивая контакт со всеми поверхностями гранул. Этапы промывки и другие этапы перемешивания могут быть непрерывными, при этом текучая среда непрерывно течет во впускные и выпускные отверстия, или емкость может быть заполнена, и перемешивание может происходить в течение установленного периода времени, от нескольких секунд до минут или даже многих часов. Емкость 110 также содержит регуляторы температуры, чтобы содержимое могло быть инкубировано при желаемой температуре во время перемешивания. Устройство 100 также может включать в себя один или несколько датчиков 190, таких как датчик температуры и/или датчик pH, для контроля условий внутри емкости во время работы.
Экран 310 выполнен с возможностью извлечения и удерживается на месте рядом зажимов 330. Емкость 110 также включает цапфы 175, так что устройство может быть установлено на оси вращения. Это позволяет наклонять устройство, чтобы пользователь мог заполнить емкость или вылить из него жидкости по мере необходимости. Функция наклона позволяет выливать обработанную смолу из люка, а не вычерпывать ее вручную, что предотвращает дополнительную нагрузку на гранулы и экран. Цапфы 175 могут быть зафиксированы во время использования, чтобы они оставались неподвижными во время перемешивания. Важно, чтобы экран 310 и мешалка 410 оставались, по существу, горизонтальными во время перемешивания, чтобы достичь правильного движения гранул в емкости и обеспечить равномерное воздействие гранул на различные смеси текучих сред.
Фигуры 2А-G показывают дисперсионную трубку 210. Как показано на фиг.2А, дисперсионная трубка 210, в целом, представляет собой полую трубку с длинным горизонтальным участком 230, вертикальным участком 220 и коленом 240. Горизонтальный участок 230, в целом, представляет собой отрезок металлической трубки, прерывающийся отверстиями с регулярными или полу регулярными интервалами. Отрезок горизонтального участка 230 проходит через емкость. В показанном варианте осуществления, дисперсионная трубка 210 имеет множество отверстий 231, положения которых отмечены (на фигурах 2B, 2D и 2F) их расстоянием по длине трубки 210. Отверстия 231 позволяют протекать через них активационной смеси CNBr. Вместе они обеспечивают воспроизводимое гомогенное распределение активационной смеси на смоле ниже. Дисперсионная трубка 210, особенно в сочетании с мешалкой 410, предотвращает несогласованность в распределении CNBr и предотвращает локализованные всплески рН, которые могут привести к неправильному химическому связыванию и увеличению выщелачивания лиганда.
Вертикальный участок 220 дисперсионной трубки 210 выполнен с возможностью продолжения из емкости 110, тогда как горизонтальный участок 230 расположен внутри емкости 110 над мешалкой 410 и экраном 310. Вертикальный участок 220 включает впускное отверстие 225, через которое CNBr может протекать и вводиться в смесительную емкость 110. Горизонтальный участок 230 имеет закрытый конец 235 и множество отверстий 231. Хотя одно возможное расположение отверстий показано на фигурах 2B-G, также рассматриваются другие подобные расположения отверстий. Отверстия должны быть распределены вдоль горизонтального участка дисперсионной трубки для достижения достаточного покрытия смолы, которая перемешивается ниже.
Фигуры 2B-C показывают местоположения трех отверстий, просверленных вдоль нижнего края горизонтального участка 230. Фиг.2А показывает радиальное сечение дисперсионной трубки. Как изображено, отверстия расположены на расстоянии 11,75 дюйма, 15,75 дюйма и 26,50 дюйма, измеренных от оси 229 вертикального участка 220. Фиг.2С показывает поперечное сечение горизонтального участка. Как показано на фиг.2С, отверстия просверлены через нижнюю точку в горизонтальном участке.
Фигуры 2D-E показывают местоположения восьми отверстий, просверленных под углом 45 градусов от нижнего края горизонтального участка 230. Фиг.2D показывает радиальное сечение дисперсионной трубки, показывая измерения отверстий от оси 229 вертикального участка 220. Как изображено, отверстия расположены на 3,00 дюйма, 4,00 дюйма, 6,00 дюймов, 8,00 дюймов, 19,50 дюйма, 21,50 дюйма, 23,50 дюйма и 25,00 дюймов. Фиг.2Е показывает поперечное сечение горизонтального участка, указывающее угол, под которым просверлен этот набор отверстий.
Фигуры 2F-G показывают местоположения еще десяти отверстий, просверленных под углом 45 градусов, на другой стороне дисперсионной трубки 210 от набора из восьми отверстий (показанных на фиг.2D). Фиг.2F показывает радиальное сечение дисперсионной трубки, показывая измерения отверстий от оси 229 вертикального участка 220. Как изображено, отверстия расположены на 2,50 дюйма, 3,50 дюйма, 4,50 дюйма, 6,50 дюймов, 9,50 дюймов, 11,50 дюймов, 21,00 дюйм, 23,00 дюйма, 24,00 дюйма, и 26,00 дюймов. FIG.2G показывает поперечное сечение горизонтального участка, указывающее угол, под которым просверлен этот набор отверстий.
Как изображено на фигурах 2B-G, наборы отверстий расположены в трех параллельных рядах, просверленных в нижней половине горизонтального участка 230. Каждый из трех рядов имеет различное количество отверстий 231, и каждое отверстие сверлится на расстоянии вдоль горизонтального участка 230, которое отличается от расстояния всех других отверстий. Расположение отверстий является важным фактором для обеспечения равномерного распределения активационного раствора на смоле. Это расположение отверстий было найдено оптимальным на основе экспериментов по моделированию соли. Однако также могут быть использованы и другие варианты расположения отверстий. Точное количество отверстий, их отношение друг к другу, количество рядов, угол, под которым просверлены отверстия, размер отверстий и другие факторы, можно регулировать по мере необходимости.
Добавление активационной смеси с использованием дисперсионной трубки превосходит ручное добавление, поскольку оно обеспечивает большую однородность полученного продукта смолы. Как объяснено выше, смола, изготовленная раскрытым устройством связывания, функционирует иначе в колонне по сравнению со смолой, полученной другими способами. Использование дисперсионной трубки может добавить сто или более циклов к сроку службы гранул смолы.
Другим важным преимуществом дисперсионной трубки является то, что она позволяет равномерно распределить активационную смесь за очень короткий период времени. Активация смолы с CNBr должна происходить быстро, чтобы уменьшить возникновение поперечных связей. В большинстве случаев, это должно быть завершено менее чем за 5 минут, и в идеале это должно быть завершено менее чем за 3 минуты. Если процесс активации занимает значительно больше 3 минут, эффективность связывания снижается, что приводит к чрезмерному сшиванию. Дисперсионная трубка, особенно в сочетании с системой перемешивания, описанной ниже, позволяет процессу активации происходить быстро для получения смолы высокого качества. CNBr может быть добавлен до примерно 40 литров смолы, смешан и удален менее чем за 3 минуты, а в некоторых случаях менее чем за 2 минуты.
Фиг.3 показывает съемную удерживающую емкость или воронку 290 для раствора CNBr-ацетонитрил, которая может быть включена в устройство. Выпускное отверстие 291 воронки 290 находится в сообщении по текучей среде с впускным отверстием 225 на вертикальном участке 220 дисперсионной трубки. Клапан 280 управляет потоком текучей среды из воронки 290 в дисперсионную трубку 210. При использовании, съемная удерживающая емкость 290 заполняется раствором CNBr и прикрепляется к дисперсионной трубке. Съемность воронки 290 позволяет более безопасно обращаться с CNBr и избежать утечки. Смесь CNBr-ацетонитрил является коррозийной и опасной, и поэтому съемная воронка позволяет смешивать смесь под крышкой перед тем, как присоединить ее к устройству связывания.
Как только смола подготовлена для активации, клапан 280 открывается, чтобы позволить раствору проходить через дисперсионную трубку 210 и на смолу. Дисперсия обычно занимает 2-4 минуты. Раствор может быть вытеснен небольшим объемом раствора ацетонитрила, чтобы промыть оставшийся CNBr из воронки 290 и трубки 210.
Внутри емкости 110, гранулы смолы перемешиваются мешалкой 410, которая удерживает их при перемещении через экран 310. Вид сбоку в разрезе мешалки показан на фиг.4A. Мешалка включает в себя ротор 420, который представляет собой вертикальный стержень, прикрепленный к двигателю для перемешивания (не показан). Мешалка также включает лопатки 440, прикрепленные к стержню в ступице 445. На фиг.4А, лопатки 440 показаны в сечении. Вид в перспективе в перевернутом положении мешалки показан на фиг.4В для обеспечения более ясного вида конфигурации лопатки 440. Лопатки 440 вращаются для снятия гранул смолы с экрана 310. Мешалка также может включать в себя круглую раму 450, которая ограничивает крайние точки лопаток 440, и она может дополнительно включать в себя спицы 460 для дополнительной поддержки. Ссылаясь снова к фиг.4А, нижний край рамы 450 сконфигурирован так, чтобы быть параллельным с экраном (не показан), который расположен под мешалкой 410.
Лопатки 440, показанные на фиг.4А, имеют ширину 3,0 дюйма, толщину 0,25 дюйма и длину 28,0 дюймов. Однако размеры лопаток 440 могут быть разными для разных применений. В некоторых вариантах осуществления, мешалка 410 может содержать более двух лопаток. Как показано, каждая лопатка 440 имеет наклон 40 градусов относительно горизонтали. В разных вариантах осуществления, лопатки могут иметь разные углы наклона, такие как 10 градусов, 20 градусов, 30 градусов, 50 градусов, 60 градусов, 70 градусов, 80 градусов и тому подобное. Лопатки 440 могут иметь закругленные края 449, как показано на фиг.4C, который помогает предотвратить измельчение гранулы. Мешалка может быть изготовлена из нержавеющей стали или другого надежного материала. В варианте осуществления, показанном на фигурах 4A-C, мешалка выполнена с возможностью вращения по часовой стрелке, так что лопатки создают подъем вверх в текучей среде в емкости (а не выталкивают текучую среду вниз в экран).
Скорость вращения мешалки может быть отрегулирована в зависимости от типа используемых гранул смолы и необходимого количества перемешивания. Мешалка должна обеспечивать достаточную подъемную силу, чтобы удерживать гранулы в подвешенном состоянии и перемещаться по экрану, а также быстро перемешивать их, избегая разрушения или дробления. Поскольку разные гранулы оседают с разной скоростью, скорость мешалки должна регулироваться для учета разных типов гранул. Например, гранулы CAPTO™ оседают быстрее, чем гранулы CL-4B или CL-2B. В различных вариантах осуществления, мешалка может вращаться со скоростью до 60 об/мин. Предпочтительная скорость перемешивания составляет 35 об/мин. Другая предпочтительная скорость перемешивания составляет 20 об/мин. Скорость может быть определена на основе типа гранул, типа жидкости, температуры жидкости и продолжительности времени инкубации. Исходя из этих факторов, мешалка предназначена для тщательного перемешивания смолы во время процесса активации смолы и во время процесса связывания антитела. Это обеспечивает правильное перемешивание для химической дисперсии и позволяет избежать дробления/разрушения гранул смолы во время процесса связывания. Мешалка также увеличивает скорость восстановления смолы, потому что она предотвращает прилипание смолы к экрану.
В некоторых вариантах осуществления, две лопатки 440 мешалки могут быть расположены под углом в противоположных направлениях, чтобы обеспечить динамическое перемешивание смолы и суспензии в растворе внутри емкости. Другими словами, одна лопатка наклонена вниз, заставляя смолу прижиматься к экрану, в то время как другая наклонена вверх для создания подъема. В других вариантах осуществления, лопатки мешалки расположены под одним и тем же направлением. Мешалка выполнена с возможностью создания спектра обтекания, который вызывает адекватное перемешивание и суспензию смолы при вращении мешалки.
В процессе активации смолы, пока гранулы движутся, дисперсионная трубка 210, описанная выше, может использоваться для распределения активационной смеси на гранулы. Согласно различным способам, буферные смеси, и другие текучие среды могут прокачиваться через емкость во время процесса активации, промывки и связывания. Текучие среды проходят через экран вытекают через выпускное отверстие на дне сосуда, в то время как мешалка 410 удерживает гранулы, движущиеся над экраном.
Экран, показанный на фигурах 1A-C, имеет диаметр 30 дюймов с размером пор сетки 30 мкм для удержания смолы и обеспечения возможности фильтрации различных растворов и буферных смесей через сетку во время процесса связывания. Сетка может иметь размер пор всего около 5 мкм и максимум до около 80 мкм. В любом случае, размер пор должен быть достаточно маленьким, чтобы гранулы не могли пройти сквозь экран. Экран может быть одним сетчатым экраном или может состоять из двух, трех или более спеченных слоев. Topmesh TM3-BM 30 представляет собой сетку, совместимую с настоящим изобретением, поставляемую G. BOPP USA, INC. (Wappingers Falls, NY).
В одном варианте осуществления, верхний слой представляет собой фильтрующую сетку 30 мкм, спеченную с квадратной сеткой 0,850 мм и квадратной сеткой 2,0 мм для поддержки. Экран приварен к раме 30 дюймов из нержавеющей стали. Экран может удерживаться внутри емкости посредством прокладки, которая может быть снята с экрана.
Как обсуждалось выше, мешалка предназначена для достаточного перемешивания смолы, в то же время, предотвращая разрушение смолы, что может засорить экран и препятствовать эффективному восстановлению смолы. Экран является извлекаемым, поэтому он может быть очищен или заменен после обычного износа. Процесс активации связывания требует быстрой замены буферной смеси, порядка нескольких минут, когда засорение экрана приведет к более медленным скоростям обмена буферной смеси, что приведет к несоответствиям процесса и потенциальному отклонению партии.
Экран является упругим и устойчивым к разрыву или разрушению, чтобы предотвратить проникновение смолы через экран. Кроме того, структура экрана является достаточно прочной, чтобы не сгибаться и не изгибаться под весом смолы. Сгибание может привести к неоднородному перемешиванию или плохому потоку буферной смеси через устройство и может вызвать засорение сетки. Изгиб может также заблокировать выпускной клапан 130 для сосуда 110, который расположен на небольшом расстоянии ниже уровня экрана. В некоторых вариантах осуществления, перфорированная опорная пластина может быть расположена между слоями для дополнительной жесткости и долговечности. Дополнительно или в качестве альтернативы, экран может содержать опорную балку из нержавеющей стали, расположенную под экраном для поддержки центра. Включение опорных структур помогает предотвратить неоднородность в распределении гранул по экрану. Неравномерное распределение приведет к скоплению смолы и изменениям в химическом составе и выщелачивающих свойствах смолы.
Включение в описание изобретения сведений посредством ссылки
Любые и все ссылки и ссылки на другие документы, такие как патенты, патентные заявки, патентные публикации, журналы, книги, документы и веб-содержимое, которые были сделаны в рамках данного раскрытия, настоящим включены сюда посредством ссылки во всей своей полноте для любых целей.
Эквиваленты
Изобретение может быть воплощено в других конкретных формах без отхода от его сущности или существенных его характеристик. Таким образом, вышеприведенные варианты осуществления следует рассматривать во всех отношениях как иллюстративные, а не ограничивающие изобретение, описанное в данном документе.
Claims (40)
1. Дисперсионное устройство, содержащее:
удлиненную трубчатую структуру, образующую просвет, имеющий круглое сечение, при этом трубчатая структура содержит: (а) проксимальный участок с обращенным вверх впускным отверстием; (b) дистальный участок с закрытым концом, причем дистальный участок содержит множество обращенных вниз отверстий, расположенных в три ряда параллельно оси дистального участка, и при этом три ряда расположены на расстоянии от приблизительно 15 до приблизительно 60 градусов друг от друга на дистальном участке; и (c) колено между дистальным участком и проксимальным участком, причем колено содержит изгиб в трубчатой структуре, который ориентирует впускное отверстие так, что оно открывается в направлении, которое является, по существу, перпендикулярным оси дистального участка.
2. Дисперсионное устройство по п.1, в котором дистальный участок содержит от 8 до 30 отверстий, обращенных вниз.
3. Дисперсионное устройство по п.2, в котором дистальный участок содержит точно 21 обращенное вниз отверстие.
4. Дисперсионное устройство по п.3, в котором первый из трех рядов имеет 10 отверстий, второй из трех рядов имеет 8 отверстий, а третий из трех рядов имеет 3 отверстия.
5. Дисперсионное устройство по п.1, в котором три ряда имеют различное число отверстий.
6. Дисперсионное устройство по п.1, в котором три ряда имеют одинаковое число отверстий.
7. Дисперсионное устройство по п.1, в котором три ряда, каждый из которых разнесен на угол между 30 и 60 градусами.
8. Дисперсионное устройство по п.7, в котором три ряда, каждый из которых разнесен на угол 45 градусов.
9. Дисперсионное устройство по п.1, в котором изгиб в колене ориентирует дистальный участок и проксимальный участок под углом между 60 и 120 градусами относительно друг друга.
10. Дисперсионное устройство по п.9, в котором изгиб в колене ориентирует дистальный участок и проксимальный участок под углом между 80 и 100 градусами относительно друг друга.
11. Дисперсионное устройство по п.10, в котором изгиб в колене ориентирует дистальный участок и проксимальный участок под углом точно 90 градусов относительно друг друга.
12. Дисперсионное устройство по п.1, в котором трубчатая структура содержит нержавеющую сталь.
13. Дисперсионное устройство по п.1, дополнительно содержащее клапан для открывания и закрывания впускного отверстия.
14. Дисперсионное устройство по п.1, дополнительно содержащее воронку, соединяемую с впускным отверстием.
15. Устройство для связывания антител со смолой, включающее в себя:
- емкость для перемешивания, разделенную на верхний участок и нижний участок сетчатым экраном, растянутым поперек емкости, при этом верхний участок имеет впускное отверстие, а нижний участок выпускное отверстие, а сетчатый экран имеет размер пор от приблизительно 5 мкм до приблизительно 80 мкм;
- мешалку, расположенную внутри верхнего участка; и
- дисперсионное устройство, включающее в себя удлиненную трубчатую структуру, образующую просвет, причем трубчатая структура содержит проксимальный участок, продолжающийся вертикально снаружи смесительной емкости с впускным отверстием, которое открывается вверх; дистальный участок, расположенный горизонтально внутри верхнего участка над мешалкой и содержащий закрытый конец, и множество обращенных вниз отверстий; и колено, соединяющее дистальный участок и проксимальный участок.
16. Устройство по п.15, в котором мешалка содержит ротор и вращающуюся крыльчатку.
17. Устройство по п.16, в котором крыльчатка содержит ступицу, первую лопатку и вторую лопатку, причем первая и вторая лопатки продолжаются в противоположных направлениях перпендикулярно от ступицы, при этом каждая лопатка имеет ось, поперечную к оси, на которой ступица выполнена с возможностью вращения.
18. Устройство по п.17, в котором каждая лопатка имеет фиксированный наклон.
19. Устройство по п.17, в котором каждая лопатка имеет закругленные края.
20. Устройство по п.15, в котором мешалка выполнена с возможностью приложения усилия к текучей среде в емкости, при этом усилие направлено от экрана.
21. Устройство по п.15, в котором трубчатая структура имеет круговое сечение.
22. Устройство по п.15, в котором дистальный участок имеет от 8 до 30 отверстий.
23. Устройство по п.15, в котором дистальный участок содержит точно 21 обращенное вниз отверстие.
24. Устройство по п.15, в котором отверстия расположены в три ряда, параллельных оси дистального участка.
25. Устройство по п.24, в котором каждый ряд имеет одинаковое число отверстий.
26. Устройство по п.24, в котором каждый ряд имеет разное число отверстий.
27. Устройство по п.26, в котором первый из трех рядов имеет 10 отверстий, второй из трех рядов имеет 8 отверстий, а третий из трех рядов имеет 3 отверстия.
28. Устройство по п.24, в котором три ряда, каждый из которых разнесен на угол между 30 и 60 градусами.
29. Устройство по п.24, в котором три ряда, каждый из которых разнесен на угол 45 градусов.
30. Устройство по п.15, дополнительно содержащее клапан для открывания и закрывания впускного отверстия.
31. Устройство по п.15, дополнительно содержащее воронку, соединяемую с впускным отверстием.
32. Устройство по п.15, дополнительно содержащее опорную балку, выполненную с возможностью поддержки сетчатого экрана для предотвращения прогибания сетчатого экрана.
33. Устройство по п.15, в котором экран является извлекаемым из емкости для перемешивания.
34. Устройство по п.15, в котором колено содержит изгиб в трубчатой структуре, который ориентирует впускное отверстие таким образом, что оно открывается в направлении, которое является, по существу, перпендикулярным к оси дистального участка.
35. Устройство по п.15, в котором размер пор сетки находится между 20 и 50 мкм.
36. Устройство по п.15, в котором размер пор сетки составляет 30 мкм.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762541601P | 2017-08-04 | 2017-08-04 | |
| US62/541,601 | 2017-08-04 | ||
| PCT/US2018/044324 WO2019027876A1 (en) | 2017-08-04 | 2018-07-30 | ANTIBODY-RESIN COUPLING APPARATUS AND METHODS |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2021134375A Division RU2021134375A (ru) | 2017-08-04 | 2018-07-30 | Устройство связывания антитело-смола и способы |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020109344A RU2020109344A (ru) | 2021-09-06 |
| RU2020109344A3 RU2020109344A3 (ru) | 2021-09-28 |
| RU2761024C2 true RU2761024C2 (ru) | 2021-12-02 |
Family
ID=65231972
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020109344A RU2761024C2 (ru) | 2017-08-04 | 2018-07-30 | Устройство связывания антитело-смола и способы |
| RU2021134375A RU2021134375A (ru) | 2017-08-04 | 2018-07-30 | Устройство связывания антитело-смола и способы |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2021134375A RU2021134375A (ru) | 2017-08-04 | 2018-07-30 | Устройство связывания антитело-смола и способы |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US11123704B2 (ru) |
| EP (2) | EP4338830A3 (ru) |
| JP (3) | JP7054412B2 (ru) |
| KR (2) | KR20230143193A (ru) |
| CN (2) | CN111871246B (ru) |
| AU (2) | AU2018309662B2 (ru) |
| BR (1) | BR112020001998B1 (ru) |
| CA (1) | CA3070724A1 (ru) |
| ES (1) | ES2968828T3 (ru) |
| PL (1) | PL3661636T3 (ru) |
| RU (2) | RU2761024C2 (ru) |
| SG (1) | SG11202000979SA (ru) |
| WO (1) | WO2019027876A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115041083B (zh) * | 2022-04-28 | 2024-04-09 | 天津益创能源科技有限公司 | 一种自生纤维体控砂堵水剂的生产设备及其制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050118343A1 (en) * | 1998-12-29 | 2005-06-02 | Pirelli Cavi E Sistemi S.P.A. | Apparatus for introducing in continuous a substance in liquid phase into plastics granules |
| RU2357790C1 (ru) * | 2008-03-17 | 2009-06-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Балтийский государственный технический университет "ВОЕНМЕХ" им. Д.Ф. Устинова (БГТУ "ВОЕНМЕХ") | Смеситель текучих веществ |
| US20110204533A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-08-25 | Gary Winchester | Emulsion-Based Process for Preparing Microparticles and Workhead Assembly for Use with Same |
| RU2553861C1 (ru) * | 2014-03-12 | 2015-06-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тамбовский государственный технический университет" ФГБОУ ВПО ТГТУ | Гидродинамический смеситель |
| US9340627B1 (en) * | 2014-05-21 | 2016-05-17 | Chevron Phillips Chemical Company, Lp | Elbow and horizontal configurations in a loop reactor |
| RU2618078C1 (ru) * | 2016-04-25 | 2017-05-02 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Тамбовский государственный технический университет" ФГБОУ ВО "ТГТУ" | Гидродинамический смеситель |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4153403A (en) * | 1977-11-18 | 1979-05-08 | Schneider Howard S | Machine for automatically making plaster slurry and dispensing it to dental molds |
| JPS54123118A (en) | 1978-03-16 | 1979-09-25 | Nippon Sheet Glass Co Ltd | Granulation of glass raw material |
| US4869595A (en) * | 1983-08-01 | 1989-09-26 | James M. Montgomery, Consulting Engineers, Inc. | Hydraulic diffusion flash mixing |
| US5200270A (en) | 1986-02-25 | 1993-04-06 | Toyo Soda Manufacturing Co., Ltd. | Carrier for a biologically active component for immunoassay or enzymatic reaction |
| US4961432A (en) | 1989-01-10 | 1990-10-09 | Cancer Diagnostics, Inc. | Modular fluid sample preparation assembly |
| US5358690A (en) | 1989-01-10 | 1994-10-25 | Lamina, Ltd. | Environmental sample collection and membrane testing device |
| US5133363A (en) | 1989-06-21 | 1992-07-28 | La Mina Ltd. | Modular multiple fluid sample preparation assembly |
| FR2665088B1 (fr) * | 1990-07-27 | 1992-10-16 | Air Liquide | Procede et dispositif de melange de deux gaz. |
| US5686315A (en) | 1991-06-14 | 1997-11-11 | Quidel Corporation | Assay device for one step detection of analyte |
| US5388906A (en) | 1991-12-18 | 1995-02-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Static mixer for two or more fluids |
| US6197526B1 (en) | 1999-01-04 | 2001-03-06 | Dyax Corp. | Polypeptides for binding human factor VIII and fragments of human factor VIII |
| JP2002018260A (ja) | 2000-07-07 | 2002-01-22 | Sumitomo Heavy Ind Ltd | 液体貯槽用の撹拌装置 |
| US7905653B2 (en) * | 2001-07-31 | 2011-03-15 | Mega Fluid Systems, Inc. | Method and apparatus for blending process materials |
| JP2002058975A (ja) * | 2000-08-15 | 2002-02-26 | Fuji Photo Film Co Ltd | ゲル化物の溶解装置及び方法 |
| FR2816621A1 (fr) | 2000-11-13 | 2002-05-17 | Bioracs | Resines de polystyrene fonctionnalise par des groupements methyl ester de la l-tyrosine et leurs applications |
| CN1257772C (zh) * | 2004-04-20 | 2006-05-31 | 苏州天马医药集团精细化学品有限公司 | 动态离子交换装置 |
| US8247072B2 (en) * | 2006-02-14 | 2012-08-21 | Eastman Chemical Company | Resol beads, methods of making them and methods of using them |
| CN100595232C (zh) * | 2006-05-17 | 2010-03-24 | 张发饶 | 一种高比重树脂的生产方法 |
| CN201735210U (zh) | 2010-06-28 | 2011-02-09 | 濮阳泓天威药业有限公司 | 抗生素生产中使用的萃取多室混合器 |
| PL2588430T3 (pl) | 2010-07-01 | 2017-08-31 | Advanced Fusion Systems Llc | Sposób i układ do indukowania reakcji chemicznych promieniowaniem rentgenowskim |
| US8506797B2 (en) | 2011-04-10 | 2013-08-13 | Therapeutic Proteins International, LLC | Downstream bioprocessing device |
| CN202778300U (zh) | 2012-07-03 | 2013-03-13 | 南京金水环境技术有限公司 | 加药匀流混合器 |
| US9051183B2 (en) | 2012-08-24 | 2015-06-09 | Intelligent Energy Inc. | Hydrogen generator having reactant pellet with concentration gradient |
| JP2014205094A (ja) | 2013-04-11 | 2014-10-30 | アシストＶ株式会社 | ビーターおよびこれを用いた混合器 |
| US9643146B2 (en) | 2013-11-29 | 2017-05-09 | Uop Llc | Unit for processing a liquid/gas phase mixture, mercaptan oxidation system including the same, and method of processing a liquid/gas phase mixture |
| CN103831075B (zh) * | 2013-12-24 | 2016-08-17 | 北京化工大学 | 一种电机内置式超重力旋转床装置及其应用 |
| AU2015207472B2 (en) | 2014-01-20 | 2018-11-22 | Octapharma Ag | A process for manufacturing factor VIII having an improved ratio of FVIII:C/FVIII:Ag |
| US10213759B2 (en) * | 2014-02-20 | 2019-02-26 | Spinchem Ab | Auxiliary reactor for biological or chemical transformation |
| CN104941521A (zh) * | 2014-03-31 | 2015-09-30 | 英尼奥斯欧洲股份公司 | 用于氨氧化反应器的进料分布器设计 |
| CN104998855A (zh) * | 2015-07-27 | 2015-10-28 | 江苏建亚树脂科技有限公司 | 一种离子交换树脂料清洗塔 |
| CN105032225B (zh) | 2015-09-02 | 2017-10-03 | 中冶华天工程技术有限公司 | 旋流混合装置 |
| CN106040196B (zh) * | 2016-06-27 | 2018-11-20 | 新乡医学院 | 一种凝血因子ⅷ亲和层析树脂的制备方法 |
| CN206168387U (zh) * | 2016-10-24 | 2017-05-17 | 张家口原轼新型材料有限公司 | 一种集成式固体催化剂活化处理反应器 |
| CN106914170A (zh) | 2017-04-06 | 2017-07-04 | 中国矿业大学 | 一种生物质型煤粘合剂制备装置及制备方法 |
-
2018
- 2018-07-30 JP JP2020505345A patent/JP7054412B2/ja active Active
- 2018-07-30 KR KR1020237032695A patent/KR20230143193A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-07-30 CN CN202010750093.5A patent/CN111871246B/zh active Active
- 2018-07-30 WO PCT/US2018/044324 patent/WO2019027876A1/en active Application Filing
- 2018-07-30 KR KR1020207005970A patent/KR102584321B1/ko active IP Right Grant
- 2018-07-30 AU AU2018309662A patent/AU2018309662B2/en active Active
- 2018-07-30 BR BR112020001998-4A patent/BR112020001998B1/pt active IP Right Grant
- 2018-07-30 RU RU2020109344A patent/RU2761024C2/ru active
- 2018-07-30 ES ES18842194T patent/ES2968828T3/es active Active
- 2018-07-30 RU RU2021134375A patent/RU2021134375A/ru unknown
- 2018-07-30 US US16/048,999 patent/US11123704B2/en active Active
- 2018-07-30 PL PL18842194.5T patent/PL3661636T3/pl unknown
- 2018-07-30 CN CN201880055007.XA patent/CN110997123A/zh active Pending
- 2018-07-30 EP EP23203872.9A patent/EP4338830A3/en active Pending
- 2018-07-30 SG SG11202000979SA patent/SG11202000979SA/en unknown
- 2018-07-30 CA CA3070724A patent/CA3070724A1/en active Pending
- 2018-07-30 EP EP18842194.5A patent/EP3661636B1/en active Active
-
2021
- 2021-09-16 US US17/476,621 patent/US11969703B2/en active Active
-
2022
- 2022-04-01 JP JP2022061758A patent/JP7455153B2/ja active Active
-
2023
- 2023-12-04 JP JP2023204638A patent/JP2024022632A/ja active Pending
- 2023-12-20 AU AU2023285783A patent/AU2023285783A1/en active Pending
-
2024
- 2024-04-29 US US18/649,403 patent/US20240342680A1/en active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050118343A1 (en) * | 1998-12-29 | 2005-06-02 | Pirelli Cavi E Sistemi S.P.A. | Apparatus for introducing in continuous a substance in liquid phase into plastics granules |
| RU2357790C1 (ru) * | 2008-03-17 | 2009-06-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Балтийский государственный технический университет "ВОЕНМЕХ" им. Д.Ф. Устинова (БГТУ "ВОЕНМЕХ") | Смеситель текучих веществ |
| US20110204533A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-08-25 | Gary Winchester | Emulsion-Based Process for Preparing Microparticles and Workhead Assembly for Use with Same |
| RU2553861C1 (ru) * | 2014-03-12 | 2015-06-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тамбовский государственный технический университет" ФГБОУ ВПО ТГТУ | Гидродинамический смеситель |
| US9340627B1 (en) * | 2014-05-21 | 2016-05-17 | Chevron Phillips Chemical Company, Lp | Elbow and horizontal configurations in a loop reactor |
| RU2618078C1 (ru) * | 2016-04-25 | 2017-05-02 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Тамбовский государственный технический университет" ФГБОУ ВО "ТГТУ" | Гидродинамический смеситель |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240342680A1 (en) | Antibody-resin coupling apparatus and methods | |
| CN104837536B (zh) | 清洁填充床层析柱的方法 | |
| US20170189569A1 (en) | Biodegradable microspheres incorporating radionuclides technical field | |
| CN1582191A (zh) | 提取装置与化学分析装置及化学分析方法 | |
| US20160051353A1 (en) | High-Throughput Organ-Targeted Microinjection System | |
| CN107708673B (zh) | 聚合物微球生产工艺 | |
| WO2021113751A1 (en) | Apparatuses and methods for formation of particles | |
| WO2018200802A1 (en) | Biodegradable microspheres incorporating radionuclides | |
| BR122021014832B1 (pt) | Aparelho de lavagem de resina e método para ativação de uma resina | |
| US5013446A (en) | Chromatographic gel contactor and process | |
| Kim et al. | Calcium-triggered pulsatile delivery of parathyroid hormone from microbeads for osteoporosis treatment | |
| JP2020531247A5 (ru) | ||
| CN209188584U (zh) | 一种防溅洒效果优异的液体兽药混合装置 | |
| JP2024538192A (ja) | 断続的なパーコレーション洗浄 | |
| KR20240095247A (ko) | 간헐적 삼출 세척 | |
| JP4443495B2 (ja) | 精製装置 | |
| JPH05103654A (ja) | カプセルの攪拌装置 | |
| DE2337056A1 (de) | Vorrichtung zum inkontaktbringen von reaktionsteilnehmern | |
| JPH07194955A (ja) | 立形撹拌機 | |
| BRMU8701998U2 (pt) | equipamento que permite avaliar perfil de liberação in vitro de sistemas de liberação controlada | |
| JP2010520995A (ja) | 医薬分析装置および方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20211230 |