JP5572207B2 - ヒト第viii因子および第viii因子様タンパク質に対する結合分子 - Google Patents
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Description
ここにおいて、X1はArg、Phe、HisまたはPro;X2はSer、Gly、LeuまたはHis;X3はGly、Asn、IleまたはSer;X4はSer、TrpまたはGly;X5はTrp、Ile、LeuまたはVal;X6はPhe、TrpまたはSer;X7はProまたはPhe;X8はSer、Leu、ProまたはPhe;X9はAla、Phe、LeuまたはHisである;
II. X10-X11-Cys-X12-X13-Trp-X14-X15-Pro-Cys-X16-X17(配列番号2)、
ここにおいて、X10はArgまたはHis;X11はAla、Arg、Gly、LeuまたはPro;X12はGlyまたはPhe;X13はAlaまたはSer;X14はLeuまたはPhe;X15はArg、AsnまたはHis;X16はAla、Asp、His、Leu、Phe、ProまたはTyr;X17はAla、Arg、Asn、AspまたはHisである;さらに、
III. Phe-Cys-X18-Val-X19-X20-Phe-X21-His-Cys-X22(配列番号3)、
ここにおいて、X18はHisまたはTrp;X19はHisまたはPhe;X20はAla、Asn、HisまたはPro;X21はAla、Asn、Asp、Gln、His、Leu、SerまたはVal;X22はAla、Asp、His、Leu、PheまたはSerである。
His-Ser-Cys-Gly-Ser-Trp-Leu-Phe-Pro-Cys-Phe-Ala(配列番号4);
Phe-Gly-Cys-Ser-Trp-Leu-Phe-Pro-Cys-Pro-Phe(配列番号5);
Pro-His-Cys-Asn-Trp-Leu-Phe-Pro-Cys-Ser-Leu(配列番号6);
Arg-Leu-Cys-Ser-Trp-Ile-Ser-Pro-Cys-Ser-Ala(配列番号7);
Phe-His-Cys-Ile-Gly-Val-Trp-Phe-Cys-Leu-His(配列番号8);
Arg-Leu-Cys-Ser-Trp-Val-Ser-Pro-Cys-Ser-Ala(配列番号9);
His-Pro-Cys-Gly-Ser-Trp-Leu-Arg-Pro-Cys-Leu-His(配列番号10);
Arg-Gly-Cys-Gly-Ser-Trp-Leu-Arg-Pro-Cys-Leu-Asp(配列番号11);
His-Pro-Cys-Gly-Ser-Trp-Leu-His-Pro-Cys-Ala-Ala(配列番号12);
His-Pro-Cys-Gly-Ser-Trp-Phe-Asn-Pro-Cys-Ala-His(配列番号13);
His-Pro-Cys-Gly-Ser-Trp-Phe-Arg-Pro-Cys-Phe-His(配列番号14);
His-Ala-Cys-Gly-Ser-Trp-Phe-Arg-Pro-Cys-His-Ala(配列番号15);
His-Leu-Cys-Gly-Ala-Trp-Phe-Arg-Pro-Cys-Asp-Ala(配列番号16);
His-Leu-Cys-Phe-Ala-Trp-Phe-Arg-Pro-Cys-Asp-Ala(配列番号17);
His-Gly-Cys-Gly-Ala-Trp-Phe-Arg-Pro-Cys-His-Ala(配列番号18);
His-Pro-Cys-Gly-Ala-Trp-Phe-Asn-Pro-Cys-Pro-Arg(配列番号19);
His-Pro-Cys-Gly-Ala-Trp-Leu-Arg-Pro-Cys-Tyr-Asn(配列番号20);
His-Arg-Cys-Gly-Ser-Trp-Leu-His-Pro-Cys-Leu-Ala(配列番号21);
Phe-Cys-Trp-Val-Phe-Ala-Phe-Asp-His-Cys-His(配列番号22);
Phe-Cys-Trp-Val-His-Pro-Phe-Ala-His-Cys-Leu(配列番号23);
Phe-Cys-His-Val-Phe-His-Phe-Ser-His-Cys-Asp(配列番号24);
Phe-Cys-Trp-Val-Phe-Ala-Phe-Asp-His-Cys-His(配列番号25);
Phe-Cys-Trp-Val-Phe-Asn-Phe-Ser-His-Cys-Ser(配列番号26);
Phe-Cys-Trp-Val-Phe-Pro-Phe-Asn-His-Cys-Asp(配列番号27);
Phe-Cys-Trp-Val-Phe-Pro-Phe-Asn-His-Cys-Ser(配列番号28);
Phe-Cys-Trp-Val-Phe-Pro-Phe-Gln-His-Cys-Ala(配列番号29);
Phe-Cys-Trp-Val-Phe-Pro-Phe-His-His-Cys-Phe(配列番号30);
Phe-Cys-His-Val-Phe-Asn-Phe-Val-His-Cys-Ser(配列番号31); 及び
Phe-Cys-His-Val-Phe-Pro-Phe-Leu-His-Cys-Asp(配列番号32)
(a)結合分子が第VIII因子または第VIII因子様ポリペプチドに対して親和性を示し、アフィニティ複合体を形成することが要求される第1溶液条件(すなわち結合条件)を選択すること;
(b)結合分子が第VIII因子または第VIII因子様ポリペプチドから解離することが要求される第2溶液条件(すなわち遊離条件)を選択すること、ただし、第2溶液条件はある点(たとえば、温度、pH、溶媒濃度など)で第1溶液条件とは異なるものであること;
(c)親となる第VIII因子結合ドメインのアナログライブラリーを用意すること、ただし、それぞれのアナログは該ドメイン内の1以上のアミノ酸位置でのアミノ酸配列の変異によって、該当する親の結合ドメインとは異なるものであること;
(d)結合分子と第VIII因子または第VIII因子様ポリペプチドとの間で複合体を形成するのに適した条件下の第1溶液条件で、上記アナログライブラリーを第VIII因子または第VIII因子様ポリペプチドと接触させること;
(e)その溶液から、結合しなかった結合ドメインライブラリーのメンバー(アナログ)を除去すること;
(f)ステップ(e)で残された第VIII因子または第VIII因子様ポリペプチド複合体を、結合分子/第VIII因子(または第VIII因子様ポリペプチド)複合体の一部を解離させるための第2溶液条件下におくこと;
(g)第2溶液条件下で遊離した結合アナログを回収すること、ただし、回収されたアナログが、単離された第VIII因子または第VIII因子様結合分子に合致すること;
を含んでなる。
(a)第VIII因子または第VIII因子様ポリペプチドと、結合分子を含む結合複合体の形成を助ける溶液条件下で、第VIII因子または第VIII因子様ポリペプチドを含有する溶液を、本発明の結合分子と接触させること;
(b)溶液中の非結合成分から複合体を分離すること;
(c)結合分子から第VIII因子または第VIII因子様ポリペプチドを解離すること;および
(d)解離、精製された第VIII因子または第VIII因子様ポリペプチドを回収すること;
を含んでなる。
(a)本発明の結合分子を固相支持体に固定化すること、
(b)第VIII因子含有溶液または第VIII因子様ポリペプチド含有溶液を、上記固相支持体に接触させること、
(c)溶液から非結合成分を除去すること、および
(d)固相支持体から第VIII因子または第VIII因子様ポリペプチドを溶出すること;
を含んでなる。
本明細書で使用される「組換え体」という用語は、天然に存在しない改変された、あるいは操作を加えられた核酸、外来核酸をトランスフェクションされた宿主細胞、または単離されたDNAの操作や宿主細胞の形質転換によって天然に存在しない状態で発現されたポリペプチドを表すために用いられる。組換え体は特に、遺伝子工学の技法を用いてin vitroで構築されたDNA分子をとりわけ包含する用語であり、分子、構築物、ベクター、細胞、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドを説明するために形容詞として「組換え」という用語を使用することは、本質的に天然に存在するそうした分子、構築物、ベクター、細胞、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドを除外する。
結合と遊離に関するあらかじめ選択された特別な性質を示す、第VIII因子結合ペプチドを同定するための手法であるファージ展示法を用いて、本発明のポリペプチド結合分子を単離した。この方法論では、2つの溶液条件、すなわち結合条件および遊離条件を予め選択することができる。結合条件は、発見された結合ポリペプチドが標的である第VIII因子(または第VIII因子様ポリペプチド)と結合することが望ましい一連の溶液条件である;遊離条件は、発見された結合ポリペプチドが第VIII因子と結合しない(すなわち第VIII因子から解離する)ことが望ましい一連の溶液条件である。この2つの条件は、実施者のあらゆる基準(例えば、条件の達成しやすさ、他の精製ステップとの適合性、他のアフィニティ媒体と比較して条件の間を切り替えるコストの安さなど)を満足するように選択することができる。好ましくは、標的タンパク質(第VIII因子または第VIII因子様ポリペプチド)の安定性または活性に悪影響を与えることのないように、および少なくとも1つの溶液パラメーターに関して有意に異なるように2つの溶液条件を選択する。例えば、本明細書に記載の好適な結合ペプチドに対するスクリーニングを行なう際に、エチレングリコール含有バッファーの存在下で、もしくは低いpH条件(すなわちpH2)で、またはそれらを組み合わせた条件で、標的分子から解離する結合物質を選択した。これらの条件は、結合のために用いた条件とは異なっていた。都合よく変更できるもう一つのパラメーターは、結合および溶出バッファー中の塩(例えばNaCl)濃度である。
第VIII因子の所望の結合および遊離を目的とする特別な溶液条件を選択することと併せて、所望の結合能力および遊離能力を示す改変結合分子のための構造鋳型となる親結合ドメインを選択する。該結合ドメインは天然に存在する、もしくは合成のタンパク質、またはタンパク質の領域もしくはドメインである。親結合ドメインは、親結合ドメインと第VIII因子の間の公知の相互作用に関する知見に基づいて選択することができるが、これが決定的ではない。実際、親結合ドメインが第VIII因子に対する何らかの親和性を有することはまったく必須ではない:その目的は、非常に多数のアナログ(「ライブラリー」)がそれから生じるような構造を提供することであり、その多数のアナログは、結合および遊離の所望の特性(および何らかの他の選択された特性)を示す1つ以上のアナログを包含するであろう。上記で論じた結合条件および遊離条件は、親結合ドメインとなる正確なポリペプチドの知識、または親結合ドメインの属するタンパク質またはドメインのクラスの知識を考慮して、あるいは親結合ドメインの選択とはまったく無関係に選択される。同様に結合および/または遊離条件は、結合ドメインと第VIII因子間の既知の相互作用に関連して、例えば一方または両方の溶液条件下での相互作用を助長するために選択することができ、あるいはそうした既知の相互作用とは無関係に選択することもできる。同じように、結合ドメインアナログが結合または遊離条件下で不安定ならば、有用な結合分子は得られないということは考慮されるべきではあるが、親結合ドメインは結合および/または遊離条件を考慮して選択されることもあり、そうでない場合もある。
ひとたび親結合ドメインが選択されたならば、所望の結合条件および(オプションとして)所望の溶出(遊離)条件のもとで、標的、この場合は第VIII因子および/または第VIII因子様タンパク質に対してスクリーニングするために、可能性のある結合分子のライブラリーが作製される。ライブラリーは一連のアナログを作製することによって作製されるが、それぞれのアナログは、1つ以上のアミノ酸の置換をドメインのアミノ酸配列中に有することを除いては、親結合ドメインに一致する。アミノ酸置換によって、少なくともほとんどの置換に関して、構造は有意に変化せずに、ドメインの結合性が変化することが期待される。変異のために選択されるアミノ酸の位置(変異可能なアミノ酸位置)は、表面のアミノ酸位置である、すなわち、ドメインがもっとも安定な立体構造をとった場合、ドメインのアミノ酸配列において、ドメインの外部表面(すなわち溶液に曝される表面)上に現われる位置であることが好ましい。変異すべきアミノ酸位置は、置換の効果を最大にするために隣接する、または互いに接近していることがもっとも好ましい。さらに、余分のアミノ酸を親結合ドメインの構造中に付加することができる。好ましい実施形態において、第VIII因子と他の分子、特に親結合ドメインとの相互作用に関して相当量の情報が利用可能である場合には特に、結合の相互作用に必須であるアミノ酸位置が決定され、アナログライブラリーをつくる工程で保存される(すなわち、結合に必須のアミノ酸は変異しない)。
上記に概説した方法を受けて、第VIII因子および/または第VIII因子様ポリペプチドに対するさらなる結合分子を、本明細書に記載のファージ展示ライブラリーから、または他のファージ展示ライブラリーから、あるいは可能性のある結合分子の集積(例えば、有機化合物の組み合わせライブラリー、ランダムペプチドライブラリーなど)から、単離することができる。一度単離されれば、個々の結合ペプチドの配列または結合分子の構造を分析することが可能であり、その結合物質を既知の方法を用いて所望の量で製造することができる。例えば、本明細書に記載のポリペプチド結合分子は、その配列が現在は明らかであるため、化学合成によって有利に製造することができ、それに続いて、天然に存在する立体構造、すなわち正しいジスルフィド結合を得るために適した酸化条件下で処理を行なう。合成は当業者に公知の方法論によって行なわれる(Kelleyら、Genetic Engineering Principles and Methods, (Setlow, J. K.編), Plenum Press, NY., (1990)、 vol. 12, pp. 1-19;Stewartら、Solid-Phase Peptide Synthesis (1989)、W. H. Freeman Co., San Franciscoを参照)。本発明の結合分子は、化学合成または半合成のいずれかによって作製できる。化学合成または半合成の方法によって、非天然アミノ酸残基の可能性を取り込むことが可能になる。
血液や調整培地のような、第VIII因子および/または第VIII因子様ポリペプチドを含有すると推測される溶液中で、これらの因子を検出するために、本発明の結合分子に検出可能な標識を付し(たとえば、放射能標識または酵素標識)、次にこれを溶液と接触させた後、結合分子と標的第VIII因子との複合体の生成を検出することができる。本発明のファージ結合分子、すなわち第VIII因子結合ポリペプチドを表面に展示する組換えファージは、第VIII因子および/または第VIII因子様ポリペプチドと複合体を形成するが、それを反応試験管内で沈澱として検出することができ、その沈澱を沈降または遠心分離後、目視によって検出することができる。
上記の技術を用いて、組換えによって作成された第VIII因子様ポリペプチドに対する、親和性の高いリガンド用結合分子を単離した。この第VIII因子様ポリペプチドは、米国特許第5,661,008号(Almstedtら)に記載のように、ヒト第VIII因子の2つのセグメント、すなわちヒト第VIII因子のアミノ酸1-743および1638-2332から成り、REFACTO(登録商標)という商品名で、Genetics Institute, Inc. (Cambridge, MA)から購入した。標的のREFACTO(登録商標)は、19.4 mM His、300 mM NaCl、3.4 mM CaCl2および0.1 % Tween 80、pH 7.0に中、約530μg/ml(7800 IU/ml)の濃度で提供される。
上記で提示されたデータに基づいて、9種のペプチドを選択し、アフィニティマトリックス材料に固定化するために合成した。合成されたペプチドを表4に示す。
実施例IIの固定化されたポリペプチドリガンドが、第VIII因子様ポリペプチドREFACTO(登録商標)について観察されたのと同様の条件下で、同様の収率で、天然に存在するヒト第VIII因子(nhfVIII)と結合し、これを遊離することを示すために実験を行なった。
Claims (8)
- 分離用媒体であって、
(a)アミン反応性クロマトグラフィーマトリックス材料と、
(b)以下の配列:
AEGTGDFHCIGVWFCLHDPGPEGGGS-NHNH2;
AEGTGDFGCSWLFPCPFDPGPEGGGS-NHNH2;
AEGTGDFCWVFAFDHCHDPGPEGGGS-NHNH2;
AEGTGDFCWVFPFQHCADPGPEGGGS-NHNH2;
AEGTGDFCWVFPFHHCFDPGPEGGGS-NHNH2;および
アセチル-AEGTGDRLCSWVSPCSADPEGGGSK;
からなる群から選択されるポリペプチドと、
の反応生成物を含んでなる分離用媒体。 - 上記マトリックス材料が、アルデヒド官能性メタクリレートクロマトグラフィー樹脂である、請求項1に記載の分離用媒体。
- 上記樹脂がホルミル置換エチレングリコール-メタクリレートコポリマー支持体である、請求項2に記載の分離用媒体。
- 第VIII因子または第VIII因子様ポリペプチドを、それを含有する溶液から分離する方法であって、
(a)上記溶液を請求項1〜3のいずれか一項に記載の分離用媒体と結合条件下で接触させること、
(b)結合しない物質を除去すること、および
(c)結合した第VIII因子または第VIII因子様ポリペプチドを上記分離用媒体から溶出すること、
を含んでなる方法。 - 前記ポリペプチドがアセチル-AEGTGDRLCSWVSPCSADPEGGGSKである、請求項1に記載の分離用媒体。
- 前記分離用媒体が請求項5に記載の分離用媒体である、請求項4に記載の方法。
- 前記工程(a)が100mM NH4OAc、0.8M NaCl、1M ソルビトール、0.02% Tween 80、3mM EDTA、5mM CaCl2、pH6.3を含んでなる溶液中で行われる、請求項4に記載の方法。
- 前記溶出が50%のエチレングリコールを含んでなる溶液中で行われる、請求項4、6又は7に記載の方法。
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